专利名称：高效低毒农药、医药中间体三氟甲基苯酚的绿色合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于一种合成高效低毒农药、医药中间体3-三氟甲基苯酚和4-三氟甲基苯酚的绿色化学工艺。
对环境污染的治理，末端治理的方法不能从根本上防止污染的发生，并且增加了产品的成本。九十年代，为了从根本上消除化工生产带来的环境污染，人们提出了绿色化学的概念，即利用化学的技术和方法去减少和消除那些对人类健康或环境有害的原料、产物、副产物、溶剂和试剂等的产生和利用，研究设计合理的工艺流程从源头上最大限度地防止污染的发生。本发明即提供了这样一种绿色生产工艺。
含氟生理活性物质的研究起始于20世纪40年代，近十年来，科学家们在农药和医药领域，对含氟物质进行了大量的研究，发现氟原子的引入明显的改善了药物分子的疏水亲脂性，特效性，吸收、传输和转化性能。含氟农药因活性高，毒性低，残留少而日益受到人们的关注。自八十年代以来，以三氟甲基苯酚为主体，研制出了大量的作为杀虫剂、除草剂、昆虫信息素等农药和用于抗惊厥、抗抑郁症、抗关节炎、抗爱滋蛋白酶等的医药，以及增加对其他药物吸收的辅药。三氟甲基苯酚成为一种非常重要，用途广泛的农药、医药中间体。六十年代以来，国外开始研究三氟甲基苯酚的一系列化合物，其合成的方法有富电子芳香化合物被三氟甲烷亚磺酸钠和叔丁基过氧化氢三氟甲基化，得到了三氟甲基苯酚的三种异构体等，但这些反应的选择性和产率都很差，不适合工业化生产。其中适合工业化生产的就是用三氟甲基氯苯作为原料制备成醚再还原，我们将其进行了改进并设计了合理的生产工艺路线。
(1)改用Na代替NaH，通过控制温度130℃～160℃，使制备醚的反应时间由原来的18小时降为4小时左右。
(2)在对生成的醚的催化氢化过程中，通过控温40℃～60℃，使反应时间大大降低，收率由原来的79％提高到100％(3)生产过程采用三釜串联封闭式生产工艺，无需分离出反应中间体1-苯甲氧基-3-三氟甲基苯，不产生有害废弃物，副产物甲苯可以作为工业副产品。生产所需的原料、溶剂皆为在条件控制下对环境和人体无毒害的物质。反应的条件易于控制。目标产物为高效、低毒的农药、医药中间体。实现了工业生产的绿色化。
附图
为本发明的工艺流程示意图。其中A、B为原料槽(VN＝1000L)，C、D为溶剂槽(VN＝1000L)，E、F为成品槽(VN＝1000L)；I，II，III分别为醚化釜(VN＝1000L)，高压釜(VN＝1000L)，蒸馏釜(VN＝1000L)；M，N--离心机(SS-800B)；X，Y-水泵。应用实例如下4-三氟甲基苯酚的合成工艺在反应器I中，加入100～200L的苯甲醇和8～15Kg的金属钠，真空状态下加热机械搅拌至反应结束，加热减压蒸馏出过量的苯甲醇。然后加入200～300L N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和60～80Kg4-三氟甲基氯苯，氮气保护下机械搅拌，130～160℃条件下反应3～5小时，减压蒸出DMA，得到产物为1-苯甲氧基-4-三氟甲基苯和NaCl，加入适量无水乙醇，经离心机M，滤除不溶物NaCl。
滤液由水泵X输入反应器II中，加入5～10Kg的5％钯炭，充入氢气，在4～8atm压力，40～60℃下反应至氢气压力不再下降为止。
取出反应物，经离心机N滤出催化剂钯炭，滤液经水泵Y输入反应器III中常压下蒸出无水乙醇，减压蒸馏出甲苯及3-三氟甲基苯酚。产率80％，用高压液相色谱测其纯度≥98％。
3-三氟甲基苯酚的物理化学性质室温下为无色液体，易氧化变为粉红色，m.p.-2～-1.8℃，b.p.178～179℃，d4201.351，nD201.458；本发明已通过中试生产，进行规模化生产后，可解决当前三氟甲基苯酚类医药农药中间体市场缺乏的境况，并将促进含氟类高效低毒农药医药的研制开发和生产。
权利要求
1.一种高效低毒农药、医药中间体的绿色生产工艺，该医药中间体的化学式为C7H5F3O，包括分子式为a和b的两种异构体(如图)， 其化学名称分别为3-三氟甲基苯酚和4-三氟甲基苯酚，特征在于(1)选择的原料有下列组份构成间位和对位的三氟甲基氯苯，金属钠，苯甲醇，氢气；钯炭为催化剂，氮气为保护气体；(2)生产工艺采用三釜串联的封闭式连续生产方式，符合绿色化工的要求。
2.据权利1所述的农药医药中间体的合成方法如下(1)3-三氟甲基苯酚的合成方法在反应器中，加入100～200ml的苯甲醇和8～15g的金属钠，真空状态下加热机械搅拌至反应结束，加热减压蒸馏出过量的苯甲醇。然后加入适量的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和3-三氟甲基氯苯，氮气保护下机械搅拌，130～160℃条件下反应2～6小时，减压蒸出DMA，得到产物为1-苯甲氧基-3-三氟甲基苯和NaCl，加入适量无水乙醇，滤除不溶物NaCl；滤液置于高压釜中，加入3～8g5％钯炭，充入氢气，在4～8atm压力，40～60℃下反应至氢气压力不再下降为止；取出反应物，滤出催化剂钯炭，滤液在常压下蒸出无水乙醇，减压蒸馏出甲苯及3-三氟甲基苯酚，产率80％，用高压液相色谱测其纯度≥98％。(2)4-三氟甲基苯酚的合成方法在反应器中，加入100～200ml苯甲醇和8～15g金属钠，真空状态下加热机械搅拌至反应结束，加热减压蒸馏出过量的苯甲醇，然后加入适量的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)和4-三氟甲基氯苯，氮气保护下机械搅拌，130～160℃条件下反应2～6小时，减压蒸出DMA，得到产物为1-苯甲氧基-4-三氟甲基苯和NaCl，加入适量无水乙醇，滤除不溶物NaCl；滤液置于高压釜中，加入3～8g5％钯炭，充入氢气，在4～8atm压力，40～60℃下反应至氢气压力不再下降为止；取出反应物，滤出催化剂钯炭，滤液在常压下蒸出无水乙醇，减压蒸馏出甲苯及3-三氟甲基苯酚，产率80％，用高压液相色谱测其纯度≥98％。
3.据权利1，2所述本发明工艺流程阐述如下(1)贮存在原料槽A，B中的原料及溶剂槽C中的溶剂，通过自身重力作用，经过控制阀定量加入醚化釜I中，反应结束后，蒸出未反应的原料、溶剂，经过循环管道，冷凝器冷凝，分别回到原料槽A，B和溶剂槽C，重复使用；(2)将溶剂槽D中的溶剂，加到醚化釜I中，溶解第(1)步产物，经过离心机M，滤除不溶物NaCl，滤液经水泵x打入高压釜II中，加入催化剂，充入氢气反应，反应结束，经过离心机M，将催化剂滤出，重复使用；(3)将第(2)步滤液经过水泵Y，打入蒸馏釜III中，控温，分别蒸出溶剂、产品和副产品。溶剂经过循环管道冷凝重新回到溶剂槽D，重复使用。产品和副产品分别收集在成品槽E、F中。附图为本发明的工艺流程示意图，其中(1)A、B为原料槽，VN＝1000L；C、D为溶剂槽，VN＝1000L；E、F为成品槽，VN＝1000L.(2)I，II，III分别为醚化釜，VN＝1000L；高压釜，VN＝1000L；蒸馏釜，VN＝1000L.(3)M，N--离心机SS-800B.(4)X，Y--水泵.
4.据权利2，3所述本发明提供的合成路线为多釜串联的连续过程，溶剂原料可循环使用。
全文摘要
本发明提供了一种合成高效低毒、农药医药中间体三氟甲基苯酚的绿色合成工艺，给出了工艺流程示意图和生产工艺的应用实例。并简述了三氟甲基类药物中间体在农药医药中的广泛用途，目前的研究生产状况及两种三氟甲基苯酚3－三氟甲基苯酚和4－三氟甲基苯酚进行规模化生产的广阔市场前景。
文档编号A01N31/08GK1425638SQ02117498
公开日2003年6月25日 申请日期2002年5月21日 优先权日2002年5月21日
发明者唐波, 崔官伟, 李平, 范玲超, 李家翰, 陈德展, 张立省, 陈蓁蓁 申请人:山东师范大学