专利名称：杀微生物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种比单独的杀微生物剂具有更高活性的选择的杀微生物剂的组合。
在一些情况下，由于对某些类型的微生物活性弱，例如，微生物对一些杀微生物剂有抵抗性，即便在高的使用浓度下，商业的杀微生物剂也不能提供对微生物的有效控制。在特殊的最终使用环境中，有时结合使用不同的杀微生物剂以对微生物提供总体的控制。例如，美国专利No.3,929,562公开了以下组合(i)5-氯-2-甲基异噻唑啉-3-酮和2-甲基异噻唑啉-3-酮的3∶1混合物；和(ii)2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺。然而，需要另外的对各种微生物具有增强活性的杀微生物剂的组合以快速并且长期地提供对微生物的有效控制。并且，还需要含有低含量卤化的异噻唑酮(isothiazolone)的组合。本发明解决的问题就是提供这样一种杀微生物剂的另外的组合。
发明概述本发明涉及一种杀微生物的组合物，其包含(a)2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮；和(b)2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺；其中所述组合物含有不高于12％的卤化的4-异噻唑酮-3-酮(4-isothiazolone-3-one)。
发明详述“MI”是2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮，也表示为2-甲基-3-异噻唑酮。“DBNPA”是2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺。
如在这里所使用的，除非上下文明确地指出，以下术语具有指定的含义。术语“杀微生物剂”表示一种能够抑止或控制微生物在场所中增长的化合物；杀微生物剂包括杀细菌剂、杀真菌剂和杀藻剂。术语“微生物”包括，例如，真菌(比如酵母和霉菌)，细菌和藻类。术语“场所”指被微生物污染的工业系统或产品。以下简称在说明书全文中使用ppm＝每百万份的重量部分(重量/重量)，mL＝毫升，ATCC＝美国典型培养物保藏中心，和MIC＝最低抑制浓度。如果没有指明，温度是指摄氏度(℃)，并且百分比(％)是重量百分比。“无盐的”是表示组合物含有0或多至0.5％，优选0或多至0.1％，和更优选0或多至0.01％的金属盐，基于组合物的重量。
出乎意料地发现本发明的组合物在结合的活性组分的含量低于单独的杀微生物剂含量的情况下能够提供增强的杀微生物的效能。本发明的杀微生物组合物含有相对低含量的卤化的3-异噻唑酮，优选不高于5％，更优选不高于2％，更优选不高于1.2％，更优选不高于0.5％，和最优选不高于0.1％。卤化的3-异噻唑酮在本发明组合物中的百分比是基于组合物中活性组分的总重量，即，排除任何含量的溶剂、载体、分散剂、稳定剂或其它可能存在的物质之外的杀微生物剂。相关于存在的卤化的3-异噻唑酮，杀微生物的组合物易于化学降解并且可能需要额外的稳定剂组分，比如，上述的金属盐稳定剂；而盐稳定剂有时会在最终的制剂中产生不能接受的性质。由于这种原因，希望提供基本上不含有卤化的3-异噻唑酮的杀微生物的制剂，但依然提供卤化的3-异噻唑酮所能够提供的杀微生物的保护程度；符合这些条件的就是本发明以2-甲基-3-异噻唑酮为基础的杀微生物的组合物，该组合物不需要金属稳定剂。
优选，2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺的重量比是150∶1到1∶10，更优选100∶1到1∶7，更优选10∶1到1∶1，和最优选6∶1到1∶1。
本发明组合物中的杀微生物剂可以“自身直接”使用或首先与溶剂或固体载体配制后使用。合适的溶剂包括，例如，水；二元醇，比如乙二醇、丙二醇、二甘醇、二丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇；二醇醚；醇类，比如甲醇、乙醇、丙醇、苯乙醇和苯氧基丙醇；酮类，比如丙酮和丁酮；酯类，比如乙酸乙酯、乙酸丁酯、三乙酰基柠檬酸酯和甘油三乙酸酯；碳酸酯，比如异丙二醇碳酸酯和碳酸二甲酯；和其混合物。优选溶剂选自水，二元醇，二醇醚，酯和其混合物。合适的固体载体包括，例如，环糊精、二氧化硅、硅藻土、石蜡、纤维素物质、碱和碱土(例如，钠、镁、钾)金属盐(例如，氯化物、硝酸盐、溴化物、硫酸盐)和活性炭。
当在溶剂中配制杀微生物剂的组分时，制剂可以非必要地包含表面活性剂。当这种制剂含有表面活性剂时，它们通常采取乳化浓缩物、乳液、微乳化浓缩物或微乳液的形式。一旦加入足够含量的水，乳化浓缩物会形成乳液。一旦加入足够含量的水，微乳化浓缩物也会形成微乳液。这种乳化和微乳化浓缩物一般为本领域所众所周知；优选这种制剂不含有表面活性剂。关于制备各种微乳液和微乳化浓缩物进一步的一般性和具体性细节可以参考美国专利No.5,444,078。
杀微生物剂组分也可以以分散体的形式制备。分散体的溶剂组分可以是有机溶剂或水，优选水。这种分散体可以包含辅助剂，例如，共溶剂、增稠剂、防冻剂、分散剂、填料、色料、表面活性剂、生物分散剂、磺基琥珀酸酯、萜烯、呋喃酮、聚阳离子、稳定剂、防结垢剂和防腐添加剂。
杀微生物剂可以单独配制或者一起配制。当两种杀微生物剂每一种都首先与溶剂配制时，第一种杀微生物剂使用的溶剂与配制另一种商业杀微生物剂的溶剂可以相同，也可以不同。优选两种溶剂可混溶。或者，第一种杀微生物剂可以和另一种杀微生物剂直接结合，然后在混合物中加入溶剂。
本领域的技术人员将认可本发明的杀微生物剂组分可以顺序地、或同时地加入到场所中，或者可以结合后再加入到场所中。优选，第一种和第二种杀微生物剂组分同时加入到场所中，或者结合后再加入到场所中。当杀微生物剂在加入到场所中之前结合时，这种结合可以非必要地包含辅助剂，例如，溶剂、增稠剂、防冻剂、色料、多价螯合剂(比如，乙二胺-四乙酸、乙二胺二琥珀酸、亚氨基二琥珀酸和其盐)、分散剂、表面活性剂、生物分散剂、磺基琥珀酸酯、萜烯、呋喃酮、聚阳离子、稳定剂、防结垢剂和防腐添加剂。
通过在受微生物侵蚀的场所上或场所中施加杀微生物有效量的组合物，本发明的杀微生物的组合物可以用于抑制微生物的增长。合适的场所包括，例如，冷却塔；空气洗涤器；矿物淤浆；废水处理；装饰性喷泉；反渗透过滤；超滤；压舱水(ballast water)；蒸发冷凝器；热交换器；纸浆和纸张加工流体；塑料；乳液；分散体；油漆；胶乳；涂料，比如清漆；建筑产品，比如厚浆涂料，填隙和密封材料；建筑粘合剂，比如陶瓷粘合剂，地毯背胶，和层压粘合剂；工业或消费品粘合剂；照相药品；印刷流体；家用产品，比如浴室和厨房清洁剂；化妆品；化妆用品；洗发剂；肥皂；洗涤剂；工业清洁剂；地板蜡；洗衣漂洗水；金属加工流体；传送带润滑剂；液压流体；皮革和皮革产品；织物；织物产品；木材和木材产品，比如胶合板，粗纸板，刨花板，层压梁，定向线板(oriented strandboard)，硬纸板和碎料板；石油加工流体；燃料；油田流体，比如注射水，压裂液和钻探泥浆；农业辅助防腐剂；表面活性剂防腐剂；医疗设备；诊断试剂防腐剂；食品防腐剂，比如塑料的或纸的食品包装；沉淀池和矿泉(spas)。
优选，本发明的杀微生物组合物在选自乳液、分散体、油漆、胶乳、家用产品、化妆品、化妆用品、洗发剂、肥皂、洗涤剂、机械加工流体和工业清洁剂的一个或多个场所中用于抑制微生物的增长。特别地，该杀微生物的组合物可用于乳液、分散体、油漆和胶乳。
当本发明的协同组合物用于个人护理组合物时，配制的组合物中还可以包含选自UV辐射-吸收剂、表面活性剂、流变改性剂或增稠剂、香料、保湿剂、湿润剂、润肤剂、调节剂、乳化剂、抗静电助剂、色料、颜料、调色剂、着色剂、抗氧化剂、还原剂和氧化剂的一种或多种组分。
本发明的组合物抑制或控制微生物在场所中增长所必需的具体含量依赖于被保护的具体场所。典型地，如果在场所中提供组合物的0.1-10,000ppm的活性组分，本发明组合物控制微生物在场所中增长的含量是足够的。优选，组合物的活性组分在场所中的存在量为至少0.5ppm，更优选至少1ppm，更优选至少10ppm和最优选至少50ppm。优选，组合物的活性组分在场所中的存在量不高于5000ppm，更优选不高于3000ppm，更优选不高于1000ppm，和最优选不高于500ppm。
实施例通过在化合物宽的浓度和比例范围内测试而证实本发明组合物的协同作用。
协同作用的一个测量方法是由Kull，F.C.；Eisman，P.C.，Sylwestrowicz，H.D.和Mayer，R.L.在“Applied Microbiology”(“应用微生物学”)9538-541(1961)中所描述的工业上可接受的方法，其使用下式确定的比例Qa/QA+Qb/QB＝协同指数(“SI”)其中QA＝以ppm计的化合物A(第一组分)的浓度，其单独作用，产生一个端点(化合物A的MIC)。
Qa＝以ppm计的化合物A在混合物中的浓度，产生一个端点。
QB＝以ppm计的化合物B(第二组分)的浓度，其单独作用，产生一个端点(化合物B的MIC)。
Qb＝以ppm计的化合物B在混合物中的浓度，产生一个端点。
当Qa/QA与Qb/QB之和大于1时，表明两种组分的对抗性。当之和等于1时，表明二者的加和性；当其小于1时，证明二者的协同性。SI值越低，由其特定混合物显示的协同性越高。最低抑制浓度(MIC)是在防止加入的微生物增长的一组具体条件下测试得到的最低浓度。
使用标准的微量滴定板分析和使测试的微生物获得最佳增长的介质进行协同作用测试。使用全强度营养介质(胰胨豆胨培养液，TSB)或者加入酵母提取物的无机盐-葡萄糖介质(M9G)进行细菌的测试。通过在微量滴定板的一个柱中加入不同含量的杀微生物剂并且随后使用自动液体处理系统进行10倍稀释以获得一系列端点范围从2ppm到10,000ppm的活性组分而测定高分辨率的MIC。测试本发明的组合物对假单胞杆菌属铜绿菌素(P.铜绿菌素—ATCC#15442)、肠杆菌属产气细菌(ATCC #13048)和克雷伯氏杆菌属肺炎球菌(ATCC#13883)3种细菌的防护。使用的细菌浓度为约108个细菌/毫升。这些微生物是许多消费品和工业用途中天然污染物的代表性微生物。目测滴定板中的微生物增长(混浊度)以测定在30℃的各种不同培养时间之后的MIC。
为了评价“杀死速度”，将30g的pH为8的TSB等分试样分配在无菌的2盎司(60ml)容器中。将杀虫剂储液加入到每一个容器中以获得最终的浓度。测试的样品采用0.3ml混合的细菌培养液进行培养(使每毫升测试溶液中的细菌浓度为106/毫升)。然后将样品放置在30℃的震荡水浴中。使用BECKMAN AUTOMATIC 2000Workstation以微量滴定MPN法分别在30分钟，1、4、24、48、72小时，以及6-7天的接触时间后检测细菌的增长。微量滴定板在30℃培养2天。
证明本发明的杀微生物剂组合物协同作用的测试结果示于下表。在每一个测试中，第一个组分(A)是MI，第二个组分(B)是DBNPA。“NG”表示没有观察到细菌增长。每一个表显示了MI和第二个组分的具体组合；随培养时间改变的防备微生物的测试结果；通过MIC测定的以ppm计的MI单独(QA)的端点活性，第二组分单独(QB)的端点活性，MI在混合物中(Qa)的端点活性，和第二组分在混合物中(Qb)的端点活性；计算的SI值；和每一种组合测试的协同作用比例的范围(MI/第二组分或A/B)。
表I TSB介质中单独的MI和MI与DBNPA的组合对细菌的防护结果
log减少以细菌相对零时间未处理样品的减少为基础计算。
检测极限＝1.1log细菌增长负(-)的log减少值表明细菌增长。
表II.杀死速度测试中TSB中MI与DBNPA组合相对混合细菌的协同作用(对于协同作用使用5-log减少值的标准)
*单独的最低有效浓度通过Lazonby方法测定(当没有测量到端点值，即，单独的最高含量没有测到，表中报道的代表最低有效含量的数值是2×测试到的最高含量)，参见，例如，美国专利No.5,980,758。
表III.使用最低抑制浓度(MIC)测试的MI和DBNPA对混合细菌的协同作用结果
MIC值在30℃下24小时后测定。
权利要求
1.一种杀微生物的组合物，其包含(a)2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮；和(b)2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺；其中所述组合物含有不高于12％的卤化的4-异噻唑酮-3-酮。
2.权利要求1的组合物，其中2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺的重量比为150∶1-1∶10。
3.权利要求2的组合物，其中组合物含有不高于2％的卤化的4-异噻唑酮-3-酮。
4.权利要求3的组合物，其中2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺的重量比为100∶1-1∶7。
5.权利要求4的组合物，其中组合物含有不高于1.2％的卤化的4-异噻唑酮-3-酮。
6.权利要求5的组合物，其中2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮与2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺的重量比为10∶1-1∶1。
7.权利要求6的组合物，其中组合物含有不高于0.5％的卤化的4-异噻唑酮-3-酮。
全文摘要
一种杀微生物的组合物，其包含(a)2－甲基－4－异噻唑啉－3－酮；和(b)2，2－二溴－3－次氮基丙酰胺。
文档编号A01N43/80GK1575656SQ20041006964
公开日2005年2月9日 申请日期2004年7月15日 优先权日2003年7月24日
发明者T·M·威廉斯, 贾沈力良 申请人:罗姆和哈斯公司