均质热可逆低粘度多聚甘露糖胶膜输送系统的制作方法

专利名称：均质热可逆低粘度多聚甘露糖胶膜输送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含均质热可逆凝胶膜的输送系统，所述凝胶膜包含(1)成膜量的低粘度多聚甘露糖(polymannan)胶，例如低粘度瓜耳胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中至少任选一种；(2)活性物质。本发明还涉及所述输送系统的制备方法。
背景技术：
近年来，输送系统越来越多地用在爽口片和洁净片等当中，用来投放口腔护理活性成分等。本发明总体上涉及包含凝胶膜的输送系统，它可用来容纳和输送非常广泛的活性物质。
发明概述在第一种实施方式中，本发明涉及包含均质热可逆凝胶膜的输送系统，其中凝胶膜包含(1)成膜量的低粘度多聚甘露糖胶，例如低粘度瓜耳胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中至少任选一种；(2)活性物质。
在第二种实施方式中，本发明涉及制备上述均质凝胶膜的方法，所述方法包括如下步骤(1)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中对低粘度多聚甘露糖胶，例如瓜耳胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中至少任选一种进行加热、水合、混合、增溶和任选的脱气，形成均质熔融组合物，其中温度等于或高于组合物的溶解温度；(2)在形成熔融组合物之前或之后加入有效量的活性物质；(3)冷却含活性物质的熔融组合物至等于或低于其胶凝温度，形成含活性物质的凝胶膜。
附图简述


图1是流体混合设备部分剖开的侧视图，所述设备用来使可用于本发明方法的第一和第二流体与蒸气混合。
发明详述本发明涉及包含低粘度多聚甘露糖胶，如低粘度瓜耳胶的输送系统。瓜耳胶在商业上用作许多领域的乳化剂、稳定剂和增稠剂。瓜耳胶的1％水溶液在25℃时的粘度一般在2-8000mPas范围。本发明人发现，特定类型的瓜耳胶，即低粘度多聚甘露糖胶(如低粘度瓜耳胶)可用来制备本发明的膜。本发明低粘度多聚甘露糖胶和低粘度瓜耳胶，在1％水溶液，25℃时的粘度通常小于8000mPas，较好为2-6000mPas，更好为2-4000mPas，更宜为2-2000mPas，更宜为2-1000mPas，更宜为2-500mPas，最好为2-100mPas。应理解，还测定了较高固体的低粘度瓜耳胶和多聚甘露糖，如ULV 225，当在2％的固体含量测定时粘度为25mPas。这样的低粘度瓜耳胶可从Indian Gum Industries，Ltd.和/或其批发商，如EDICOL COL ULV Guars获得，例如ULV 225、ULV 25、ULV50、ULV 100、ULV 200、ULV 500和ULV 1000。应理解，本发明中还可以采用低粘度多聚甘露糖和瓜耳胶的组合。还应理解，食品级酶改性的瓜耳胶也在本发明范围之内。
注意到，如瓜耳胶一般被认为是“非胶凝”的水胶体。令发明人惊奇的是使用低粘度瓜耳胶显示能提供用于输送系统的有效膜强度的凝胶膜。在此，通过使用低粘度多聚甘露糖/瓜耳胶可以获得加工上的益处等。
本发明中使用成膜量的低粘度多聚甘露糖/瓜耳胶(如，增加膜强度至凝胶膜的量)，区别于痕量低粘度多聚甘露糖/瓜耳胶，痕量低粘度多聚甘露糖/瓜耳胶不能使薄膜增强膜性能。因此，例如，在本发明的凝胶膜中，低粘度多聚甘露糖/瓜耳胶的成膜量是对整个薄膜增加膜强度的量。这种成膜量根据应用，一般至少为干凝胶膜重量的0.25重量％，较好0.5-90重量％，更好0.5-50重量％，还更好为0.25-25重量％。
这里所用“均质膜”是指这样的膜，用肉眼观察时，膜是均匀的，没有块状物、裂隙、应该溶解而未溶解的颗粒、不存在不溶颗粒分布不均匀等。“鱼眼”(液体和固体混合状态)或“胶球”(非均匀凝胶结构)不符合这里所用“均质”的定义。
本发明的凝胶膜是均质热可逆凝胶膜。它们可进行浇铸，作为浇铸膜具有广泛应用。
这里所用“热可逆”是指这样的膜，加热时熔化或流动。这里所用熔化温度是凝胶膜软化或流动时的温度或温度范围。
这里所用词组“凝胶膜”是指由结构化水胶体形成的薄膜。成胶组合物的特征在于胶凝温度，熔融凝胶组合物必须冷却到此温度以下才能形成自支撑结构。任选地，熔融物质可热浇铸，然后冷却，并通过干燥进一步浓缩固体(有控制地除去水分)，直到由凝胶组合物形成凝胶膜。热可逆凝胶膜的熔化温度高于其胶凝温度。
本发明凝胶膜包含活性物质。可包含在凝胶膜中的活性物质是口腔护理剂、呼吸清新剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、维生素、矿物质、着色剂、化妆成分、农用活性成分、甜味剂、调味剂、香料或食物中的至少一种。
本发明均质热可逆凝胶膜可任选包含增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中的至少一种。加入凝胶膜中的组分及其量可根据低粘度瓜耳胶凝胶膜的所需用途而变化。
这种增塑剂的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、聚葡萄糖、增溶油、丙二醇和聚亚烷基二醇，如聚乙二醇。增塑剂的用量可根据凝胶膜输送系统的所需用途和弹性变化。例如，根据输送系统所需的弹性，这种增塑剂的用量占干膜中包括水在内的所有组分的至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。输送系统也可以不含任何增塑剂。可用于本发明的第二成膜剂的例子包括淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物(hydrozylate)、纤维素胶、水胶体、烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚。水胶体的例子包括天然和合成水胶体，如以下物质中的至少一种λ角叉胶，如κ角叉胶、κ-2角叉胶、ι角叉胶，并且很少完全改进的形式，以及它们的组合；粘度高于本发明低粘度多聚甘露糖的多聚甘露糖胶；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；普鲁兰多糖(pullulan)；吉兰糖胶(gellan)(包括高酰基和低酰基吉兰糖胶)；右旋糖苷和果胶。这里所用κ-2角叉胶所具有的36-脱水半乳糖-2-硫酸酯(36AG-2S)与36-脱水半乳糖(36AG)含量的摩尔比为25-50％，ι角叉胶所具有的36AG-2S与36AG含量的摩尔比为80-100％，κ角叉胶所具有的36AG-2S与36AG含量的摩尔比小于κ-2角叉胶。例如，来自耳突麒麟菜(Eucheuma cottonii)(通常已知用作κ角叉胶的海藻来源)的κ角叉胶的36AG-2S与36AG含量的摩尔比约小于10％；来自刺麒麟菜(EucheumaSpinosum)(通常已知用作ι角叉胶的海藻来源)的ι角叉胶的36AG-2S与36AG含量的摩尔比约大于85％。κ角叉胶、κ-2角叉胶和ι角叉胶在结构和功能上彼此不同。如果需要将ι、κ或κ-2角叉胶用作第二成膜剂，这种角叉胶，以溶液总重量为基准，在含1.5％减小分子量角叉胶的0.10M氯化钠溶液中，在75℃的粘度为20cps或更小。这种粘度测定采用Brookfield LVF(BrookfieldEngineering Laboratories，Inc.)粘度计进行，采用#1锭子，转速为60rpm，转6圈后测定粘度。可用于本发明的烷基纤维素醚的一个例子是羟乙基纤维素。可用于本发明的改性烷基纤维素醚的例子包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。当本发明凝胶膜包含第二成膜剂时，低粘度瓜耳胶的含量可以是干凝胶膜中成膜剂总量的至少10重量％，至少40重量％，至少60重量％，或至少80重量％。
注意到第二成膜剂，如角叉胶可含有对角叉胶的凝胶性质和膜强度有正面影响和负面作用的阳离子。这种有益阳离子包括钾和铵。这些阳离子可存在于角叉胶当中，也可从其他有机或无机来源加入。这些有益阳离子的量可以凝胶膜(包括水)中角叉胶干重的20％存在。此量可根据体系中的组分、所需熔化温度和密封温度而变化。
其他阳离子，如钙(如上所述)、镁、铝和铬对角叉胶的稳定性有不利影响，应当使其含量保持最低，如低于凝胶膜(包括水)中藻酸盐干重的10％，低于5％，低于1％。
填充剂的例子包括微晶纤维素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解产物、糖、玉米糖浆和聚葡萄糖。在本说明书和权利要求中所用术语“改性淀粉”包括这样一些淀粉，如羟丙基化淀粉、酸稀释淀粉等。可用于本发明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTMB760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTMB890和Pure-SetTMB965(全部购自Grain ProcessingCorporation，Muscantine，Iowa)，以及C AraTexTM75701(购自Cerestar，Inc.)。淀粉水解产物的例子包括麦芽糖糊精，亦称糊精。未改性淀粉，如马铃薯淀粉，当与本发明范围内的水胶体组合使用时，也可增加膜强度。一般地，改性淀粉是对淀粉进行化学处理得到的产品，例如酸处理淀粉、酶处理淀粉、氧化淀粉、交联淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉优选衍生的，其中侧链用亲水或疏水基团进行改性，侧链之间形成具有强相互作用的更为复杂的结构。
本发明中填充剂的用量通常占干膜重量的20重量％，但若需要，也可用更多的量，例如至少20％，更宜为至少30％。
注意到，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解产物可以是多重功能的。即除了用作填充剂外，它们也可用作第二成膜剂。如果像这样用作填充剂和第二成膜剂，根据输送系统的用途，它们的用量通常占干膜重量的至少10重量％，宜为至少20重量％，更宜为至少30重量％。
用于本发明的pH调节剂的例子包括无机碱和有机碱。优选的pH调节剂包括氢氧化物、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。pH调节剂可以选择作为有益阳离子源，如钾。对于某些组合物，pH调节剂可用来提高凝胶膜的稳定性。pH调节剂的用量占干凝胶膜的0-4重量％，宜为0-2重量％。
研究发现，本发明干凝胶膜(例如含80％固体或更高)的断裂力为(例如)至少250g，至少1000g，至少1500g，至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定。固体含量较低时，凝胶膜的断裂力为至少50g，至少100g，至少200g，测定方法同上。
研究发现，本发明膜的固体含量为凝胶膜中所有组分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。可以理解，凝胶膜中仍有多达15％，10％，5％的水强烈地与固体结合。
本发明膜可能包含非热可逆性胶。但是，为了不对本发明凝胶膜的均质性和热可逆性质造成不利影响，这种非热可逆性膜的含量应当以少于低粘度瓜耳胶重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％存在。这种非热可逆性胶的例子包括交联和部分交联的树胶，如钙固化(例如交联)果胶或藻酸盐。若不存在二价阳离子，钙活性藻酸盐和果胶，以及它们精炼程度稍差的形式被认为热可逆胶。其他非热可逆性胶如黄芪胶有助于κ-2角叉胶的热可逆性，其作用是通过在其结构中吸收水，从而使κ-2角叉胶形成更致密的三维结构，当黄芪胶溶解在较少水中，提供了和满意第二成膜剂时增加低粘度多聚甘露糖/瓜耳胶量同样的效果。
本发明的凝胶膜通常用这样的工艺制备，该工艺采用能提供足够高的剪切力、温度(高于胶凝温度)和足够长的停留时间的设备，以得到均质熔融组合物，冷却后形成凝胶。这通常是在设备中，通过加热、水合、混合、增溶和任选的脱气组合物来完成。这种设备包括但不限于Ross混合器、Stephan处理机、普通射流锅炉、挤塑机和图3所示流体混合设备。Ross混合器、Stephan处理机、挤塑机和普通射流锅炉很容易购得。在冷却之前，可将熔融物送入泵、混合器或排气室中的至少一个。可进行这些功能中任何一项的设备的例子是挤塑机。注意，作为本发明的另一个方面，熔融物不一定要在步骤(1)中达到均质。也就是说，当采用混合器、泵和/或排气室等其他设备时，可在将熔融组合物送入泵、混合器或排气室中的至少一个之前或之后，使熔融物达到均质，因为只要熔融物在胶凝之前达到均质即可。可将挤出熔融物送入成膜或成形设备(例如展涂箱)，有助于均匀浇铸连续膜，或者将挤出熔融物送进模具，以便从熔融物输送设备中直接形成膜或成形挤出物。必须注意，在限定流动/凝胶结构形成开始之前，要保持熔融物的状态。可采用绝热和预热(用以维持合适的温度)输送软管，确保熔融物能够流动，直到所需的凝胶膜形成过程开始。可以用其他处理方法(如预热卸料/活塞状头(discharge/plunger-like head)，像在Ross处理系统中所看到的那样)迫使(通过压力)熔融物通过上面提到的输送软管。其他绝热也可帮助维持熔融物的温度，如移走混合设备后立即在熔融物表面盖上特氟隆片。注意，作为本发明的另一方面，熔融物不一定要在步骤(1)中完全达到均质。即，当采用混合器、泵和/或排气室等其他设备时，可在将熔融组合物送入泵、混合器或排气室中的至少一个之前或之后，使熔融物达到均质，因为只要熔融物在胶凝之前达到均质即可。
这里所用“流体混合设备”是指
图1中的设备。
图1所示为流体混合设备10。流体混合设备10用来混合蒸气2与第一流体或浆液4和第二流体或浆液6，产生熔融物或混合浆料8。流体混合设备10包含第一室22，该室20中配有让蒸气2进入室20的第一进口22，蒸气2离开室20的喷嘴端部24，安置在喷嘴端部24上的喷嘴阀门或杆部26。促动器30与第一室20相连，用以控制第一流体(蒸气)2在喷嘴端部24的出口速率或出口压力。促动器30可以是FisherControls U.S.A.生产的类型。
流体混合设备10还包含第二混合室40，它在第一室20的喷嘴端部24与第一室20相连。第二室40包含让第一流体4进入第二室40的第二进口42和让第二流体6进入第二室40的第三进口44。进口42和44位于第一进口22的下游。如
图1所示，第二进口42和第三进口44位于同一平面内，在径向上彼此相隔，最好是对于混合设备10的中心轴Y完全相对(即相差180°)。第二室40确定了通常呈圆筒形的混合室52，它接着构成沿混合室52轴向长度延伸的流动通道，从混合室52的进口端54开始，到室52的出口端56为止。促动器30可使进口端54上的喷嘴阀门26在固定位置和不固定位置之间移动，以控制蒸气2进入混合室52的流动速率。
第一室20的喷嘴端24将蒸气2导入混合室52的进口端54。第二进口42和第三进口44沿径向分别将第一流体4和第二流体6导入混合室52。蒸气2、第一流体4和第二流体6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后退出混合室52。接下来，熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如将混合物8浇铸到冷却鼓上，或者让混合物8通过挤塑机。
流体混合设备10适合制备用于成膜的混合物，特别是用来制备可食用的输送系统的可食用膜。一般将不相容的膜组分放在不同的流体的进口流中，在流体混合设备的混合室52内，这些不相容的组分在蒸气注射界面上立即碰到一起。虽然
图1示出了蒸气、第一和第二流体的三个进口，但也可以再提供一个或多个进口，供一个或多个其他流体使用。流体混合设备10的室20、40和其他部件宜由高级不锈钢制造。
也可用凝胶膜改变剂型的溶出性质。例如，本发明的凝胶膜中可加入能改进固体剂型的组分，这种剂型具有立即释放、肠道释放或延缓释放的能力。“立即释放”、“延缓释放”和“肠道释放”的定义可在美国药典中找到，在此引为参考。
下面通过实施例更详细地描述本发明，但应当理解，本发明不受限于这些实施例。除非另有说明，所有的份、百分数、比例等都就重量而言。
实施例除非另有说明，下面的过程是用来制备和测定实施例1-3中的材料和膜的。Stephan UMC5处理机是实验室用混合设备，可对将在实验室中浇铸成膜的制剂进行适当的高速剪切混合、加热和脱气。Stephan UMC5处理机合适的批处理规模是1500g。
这样制备淀粉的水分散体将任何盐/缓冲剂和pH调节剂溶解在去离子水中，加入淀粉和/或麦芽糖糊精(M100)，混合，直到它们溶解/分散。Pure CoteiB760和B790淀粉可购自Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa。
在Stephan UMC5处理机中制备水胶体混合物预混合增塑剂直至均匀，分批加入预混合干燥水胶体，每次加入后以200rpm的速度搅拌约30秒。用Sorbitol Special和甘油作增塑剂。Sorbitol Special是山梨糖醇与山梨糖醇酐的水溶液，固体含量为76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)生产。
在无水水胶体混合物中加入淀粉分散体，以300rpm的速度搅拌5分钟。机械搅拌速度增加到2100rpm，在搅拌下将混合物加热到85-95℃。当达到目标温度后，搅拌混合物30分钟，然后在连续搅拌下将样品保持在真空下(50-60巴)45分钟。
在真空和目标温度下的保持时间结束后，将样品倒入经过预热的广口1夸脱Mason玻璃罐中。记录温度和pH。用Brookfield LVF黏度计测定热样品的粘度。
取出小部分样品，冷藏过夜，然后用Atago E系列手持式折射仪(Gardco，Pompano Beach，FL)测定凝胶/熔体性质和固体含量。将一小块经过冷藏的凝胶放在丝线支架上，支架固定在试管中，使凝胶块接触不到试管壁，由此测定凝胶的熔化温度。用铝箔覆盖试管，铝箔上开一小孔，以便用数字温度探头测定凝胶的温度。将试管浸没在加热浴中，使凝胶块处在大约100℃的热水浴表面以下。对于熔化温度高于90℃的样品，采用硅油浴。当凝胶样品看上去变湿、变软并能够搅动时，记录熔化温度(记下温度范围)。样品一旦熔化，将试管转移到装有冷自来水(15℃)的第二个烧杯中。在样品冷却的过程中，用温度探头测定温度，并检查样品表面，看样品是否开始胶凝。胶凝温度是样品在冷却的过程中无法再流动，不能将用探头戳出的凹痕填上时的温度。
接下来，用带有3mm宽间隙的刮板将热样品浇铸到177mm×177mm×5mm金属板上，金属板上预先喷有PAM(卵磷脂)，以方便移动膜材料。盖上涂布凝胶的金属板，以防浇铸膜中的水分散失。浇铸膜一般要冷藏(低于8℃)至少半小时，然后将膜取下进行测试。成膜的过程中不需要冷藏。在40℃鼓风炉中干燥涂层板，制备干燥膜条。膜在40℃干燥2小时，达到平均固体含量约为60％。如果膜在40℃干燥过夜，则一般得到80％或以上的固体含量。除非另有说明，一般在室温下(约20℃)测定样品性质。干膜的固体百分数通过其固体制剂的浇铸膜与干膜的重量差来确定。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定浇铸膜条和干膜条的断裂力(BF)。
除非另有说明，Maltrin M100购自Grain Processing Corporation，PureCote B760购自Grain Processing Corporation，Sorbitol Special购自SPIPolyols，甘油购自VWR(EP/USP级)。
实施例1下面表II列出了用低粘度瓜尔ULV 50、低粘度瓜耳胶和κ-2角叉胶制备的制剂的组成和膜性质。
Cgn A是κ-2角叉胶，是比值为1.5至3.0∶1的κ角叉胶和ι角叉胶的天然无规共聚物，分别作为杉藻(Gigartina skottsbergii)(主要的单倍体(配子体)植物)碱加工的澄清提取物获得。Cgn A中还存在少量(少于总量的5％)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ角叉胶。Cgn A中的二价阳离子含量低，钾离子含量也低，如表I所示。
Cgn B是κ-2角叉胶，是作为杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothalia crispate(主要为单倍体(配子体)植物)的混合物碱加工的澄清混合提取物获得的。还包含约10-20％(相当于总量)来自二倍体(四分孢子体)植物的λ和θ角叉胶。
κ-2角叉胶的性质如表I所示。使用Brookfield LVF粘度计，以适当的速度和锭子，在75℃测定有1.5重量％固体的水溶液的粘度。使用TXTM Texture分析仪，测定使用2重量％样品Cgn A-B但没有加入阳离子(#1)，加入0.2重量％KCl的(#2)，和加入0.2％KCl和0.2％CaCl2的(#3)的性能。在25℃测试凝胶，记录断裂力(以克为单位)和穿透性(以毫米为单位)。
表I κ-2角叉胶的性质
表II 用瓜耳胶和κ-2角叉胶形成的制剂和膜
*熔融物在浇铸之前的温度和粘度所有的膜在贮存过程中未脱水收缩，保持了它们的相对弹性。
实验发现，粘度通常都处在或接近所用测试设备和条件的最大限度。因此，用补充设备配合开始的水合/活化装置可提供额外的剪切和固体浓度效应，同时保持处理温度高于它们在高固体含量下的固化/胶凝温度(＞100℃)。这种补充设备的例子包括但不限于挤塑机型设备，它足以保持均质混合所需的温度和剪切力，并保持所需的固体浓度，以便将熔融物成形为所需形式。
实施例2用低粘度瓜耳胶ULV50和κ角叉胶或者κ角叉胶和/或ι角叉胶的组合的混合组合物制备，所述膜性质列于表III和表IV。下面描述了使用的角叉胶。角叉胶L是粘度为10-15cP的κ角叉胶。
表III 用低粘度瓜耳胶和κ角叉胶制备的膜
*熔融物在浇铸之前的温度和粘度与单独使用瓜耳胶(实施例1-1)相比，κ角叉胶和瓜耳胶组合使用(实施例2-2)增加了膜的强度。
加入KCl(实施例2-3)提高了胶凝温度，也增加了40％固体的凝胶强度。此外，加入KCl并改变成膜组分的比例可控制浇铸膜强度和凝胶熔化温度。当κ角叉胶与本发明的低粘度瓜耳胶组合使用时，控制二价阳离子可有利地防止/尽可能减少凝胶硬化和变脆。
表IV列出用低粘度瓜耳胶ULV50与κ和ι角叉胶形成的膜的组成和性质。Cgn C是从Kappaphycus alverezii(耳突麒麟菜)经碱处理得到的澄清κ角叉胶提取物。Cgn D是从细齿麒麟菜(Eucheuma denticulatum)(刺麒麟菜)的碱处理的澄清ι角叉胶提取物，二价含量低。Cgn C和Cgn D的二价含量都很低。
表IV 用瓜耳胶、κ角叉胶和ι角叉胶制备的膜
*熔融物在浇铸之前的温度和粘度上述实施例说明加入其他角叉胶如何增加低粘度瓜耳胶膜的强度。通过加入适量的阳离子，可进一步加强和控制胶凝/熔化温度。
实施例3表V列出了用瓜耳胶与藻酸钾和/或角叉胶的混合物形成的膜的组成和性质。藻酸盐是包含甘露糖醛酸(M)和古洛糖醛酸(G)单元的多糖醛酸共聚物。KAHG是一种藻酸钾，其中藻酸盐含有高水平的G单元，是从海带(Laminariahyperborean)提取的。KAHM是一种藻酸盐，其中藻酸盐具有高水平的M单元，是从横条雷松藻(Lessonia trabeculata)提取的。
表V 用低粘度瓜耳胶、藻酸钾和角叉胶制备的膜
*熔融物在浇铸之前的温度和粘度表VI列出用低粘度瓜耳胶UVL50与藻酸钠制备的凝胶膜的组成和性质。ProtanalLFR5/60，ProtanalLF20/40和ProtanalSF120RB是购自FMC公司(Philadelphia，PA)的藻酸钠。
表VI 用瓜耳胶和藻酸盐制备的膜
*熔融物在浇铸之前的温度和粘度表VII列出了用低粘度瓜耳胶UVL 50和藻酸丙二醇酯制备的组合物和凝胶膜。Protanal酯BV4830和Protanal酯SLF3是藻酸丙二醇酯，可分别购自FMC公司(Philadelphia，PA)和Kibum。
表VII 用低粘度瓜耳胶UVL 50和藻酸丙二醇酯制备的膜
*熔融物在浇铸之前的温度和粘度实施例4 图3所示流体混合设备以下实施例说明了用图3所示流体混合设备制备的膜。在这些实施例中，部分A和部分B分别在室温下从各自储存容器作为两股独立的物流4、6用泵送入两个不同的入口42、44，从这两个入口可将物流送入注入蒸气的流体混合设备10中。两股独立的物流4、6在流体混合设备10的混合区52中的蒸气界面上会合。部分A和部分B各自的溶液容易泵入流体混合设备10并与蒸气2混合。蒸气2以120psi的压力进入混合区。所得熔融物或混合浆料8从流体混合设备10的出口56流出。将混合物8倒到光滑表面上，刮涂成均质膜9。
为测定混合物8的粘度，从出口56收集约500ml混合物8的样品，倒入罐中。在95℃测定此样品的温度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度计测定粘度。采用合适的速度和杆组合，这样可取读数。将标度上的读数转换为动态粘度(cP)。
为测定膜强度和固体含量，从出口56收集熔融物8，用间隙设定为3mm的刮板浇铸到不锈钢板上。收集初始膜9或“新鲜膜”。将几份新鲜膜9放入40℃通风炉，使新鲜膜9干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig测定浇铸膜条和干燥膜条的断裂力。测定新鲜膜的初始重量和干燥膜的最后重量间的差异来确定固体百分含量。
为测定胶凝温度，从混合设备10的出口56收集一部分熔融物8，放入试管，试管的一半是空的。将玻璃温度计插入熔融物8。在室温条件下让材料8冷却。每冷却一度，将温度计从材料8中取出。当观察到材料8的表面上有一个小小的临时凹痕，记录此温度。将温度计重新插入材料8，让材料进一步冷却。每冷却一度就将温度计取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，即凹痕不会被填满。记录形成永久性凹痕时的温度。所报告的胶凝温度是记录的两个温度的范围。
表VIII 包含LV瓜耳胶的混合物
下面的表IX和X进一步描述了以上实施例中所述的组分。
表IX 对组分的描述
下面的表X对此实施例中所用各种角叉胶作出了描述。
表X 对角叉胶的描述
实施例5本发明的输送膜用以下方法制备将瓜耳胶(Edicol ULV2-25，Indian GumIndustries，Ltd)和κ角叉胶干混合形成树胶混合物。麦芽糖糊精Maltrin M100(Grain Processing Corporation，Muscantine，Iowa)与树胶混合物干混合。在1.2升不锈钢烧杯中定量加入去离子水和甘油。在充分搅拌下将干燥预混物加入水中，然后加热到90℃，并在90-95℃范围内保持15分钟，以使树胶充分水合。补充因蒸发而损失的水后，加入输送成分，搅拌2分钟以进行分散。用于试验的输送组分有(1)天然和人工草莓香料(Dragoco，0.1％)，(2)二氧化钛，(3)咖啡因。将热溶液快速倒入容器。将浇铸在培养皿中的溶液冷却到室温，形成膜，然后在45℃鼓风炉中干燥过夜，以达到恒重。将样品冷却，然后冷藏(低于8℃)过夜，再用Atago E系列手持式折射仪(Gardco，PompanoBeach，FL)测定凝胶/熔体性质和固体含量。将一小块经过冷藏的凝胶放在丝线支架上，支架固定在试管中，使凝胶块接触不到试管壁，由此测定凝胶的熔化温度。用铝箔覆盖试管，铝箔上开一小孔，以便用数字温度探头测定凝胶的温度。将试管浸没在加热浴中，使凝胶块处在大约100℃的热水浴表面以下。对于熔化温度高于90℃的样品，采用硅油浴。当凝胶样品看上去变湿、变软并能够搅动时，记录熔化温度(记下温度范围)。样品一旦熔化，将试管转移到装有冷自来水(15℃)的第二个烧杯中。在样品冷却的过程中，用温度探头测定温度，并检查样品表面，看样品是否开始胶凝。胶凝温度是样品在冷却的过程中无法再流动，不能将用探头戳出的凹痕填上时的温度。用Texture AnalyzerTA-108S Mini Film Test Rig测定浇铸膜条和干膜条的断裂力(BF)和穿透值。断裂力除以穿透值，就可计算出硬度。
表XI 低粘度多聚甘露糖输送系统
实施例6本发明的速溶输送膜用如下方法制备将瓜耳胶(Edicol ULV2-25，IndianGum Industries，Ltd)和ι角叉胶干混合形成树胶混合物。麦芽糖糊精MaltrinM 100(Grain Processing，Muscantine，Iowa)或Clintose VF右旋糖苷(ADMCorn Processing)与AvicelPH105微晶纤维素(FMC Corp，Philadelphia PA)混合，然后加入树胶混合物，干混合得到干燥预混物。在1.2升不锈钢烧杯中定量加入去离子水。在充分搅拌下将干燥预混物加入水中，然后加热到90℃，并在90-95℃范围内保持15分钟，以使树胶充分水合。补充因蒸发而损失的水后，将热溶液沉积到载体，如聚酯膜或培养皿上。当一开始就冷却到室温时，制剂A和C不发生胶凝，而B和D形成软的凝胶。在常温常压条件下空气干燥过夜的右旋糖苷膜容易从载体上取下。膜A和B具有弹性，但没有充分干燥。膜C和D比较脆，但可以从载体上剥离。在45℃鼓风炉中干燥的膜全部又硬又脆。用显微镜观察时，将一小片膜放入视场，加一滴水，发现在炉子中干燥的膜溶解。在偏振光下观察到微晶纤维素颗粒从水合膜上剥离。水合1分钟后，用亚甲基蓝试剂将样品染色，观察到可溶角叉胶。这些输送膜组合物的性质是组成的函数，例如，降低树胶的含量可提高溶解速率，加入甘油等增塑剂可提高膜的弹性。
表XII 速溶输送系统
实施例7用5％树胶混合物、5％AVICEL PH 105微晶纤维素、10％右旋糖苷和80％蒸馏水制备另一些速溶多聚甘露糖凝胶膜。以固体含量为1.5％的水溶液在75℃测定时，ι角叉胶的Brookfield粘度为30-50cP，κ角叉胶的粘度为10-15cP。如实施例6所述制备混合物。将膜浇铸到板上。冷藏过夜后，测定膜的胶凝温度和熔化温度。45℃干燥过夜后，干燥膜稍具弹性，在膜上滴一滴水后在显微镜下观察，发现膜快速溶解。
表XIII 速溶多聚甘露糖制剂及其性质
虽然已经结合具体实施方式
详细描述了本发明，但本领域的技术人员不难理解，在不背离本发明主旨和范围的前提下，可以做出各种变化和改进。
权利要求
1.一种包含均质热可逆凝胶膜的输送系统，其特征在于所述凝胶膜包含(i)成膜量的低粘度瓜耳胶，以及任选的至少一种增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂；和(ii)活性物质。
2.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述活性物质是下组中的至少一种口腔护理剂、呼吸清新剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、化妆成分、农用活性成分、维生素、矿物质、着色剂、甜味剂、调味剂、香料或食物。
3.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述瓜耳胶的含量占凝胶膜干重的至少0.25％。
4.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述瓜耳胶的含量占凝胶膜干重的0.25％-25％。
5.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述瓜耳胶的含量占凝胶膜中成膜剂总干重的至少10％。
6.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述瓜耳胶的含量占凝胶膜中成膜剂总干重的至少40％。
7.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述瓜耳胶的含量占凝胶膜中成膜剂总干重的至少60％。
8.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述瓜耳胶的含量占凝胶膜中成膜剂总干重的至少80％。
9.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述瓜耳胶是凝胶膜中的唯一成膜剂。
10.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述第二成膜剂选自下组淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、κ角叉胶、ι角叉胶、藻酸盐、藻酸丙二醇酯、多聚甘露糖胶、普鲁兰多糖、吉兰糖胶、右旋糖苷、果胶、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚。
11.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述增塑剂为选自下组中的至少一种甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、聚葡萄糖、增溶油和聚亚烷基二醇；所述第二成膜剂为选自下组的至少一种淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解产物、纤维素胶、κ角叉胶、ι角叉胶、藻酸盐、藻酸丙二醇酯、多聚甘露糖胶、普鲁兰多糖、吉兰糖胶、右旋糖苷、果胶、烷基纤维素醚和改性烷基纤维素醚；且所述填充剂为选自下组的至少一种微晶纤维素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、菊粉、和淀粉水解产物。
12.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少2500g的断裂力强度。
13.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少4000g的断裂力强度。
14.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少5000g的断裂力强度。
15.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少6000g的断裂力强度。
16.一种制备权利要求1-15中任一项所述的均质凝胶膜输送系统的方法，所述方法包括如下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中，对所述低粘度瓜耳胶、和任选的至少一种增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂进行加热、水合、混合、增溶和任选的脱气，以形成均质熔融组合物，其中所述温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)在形成熔融组合物之前或之后加入有效量的活性物质；和(iii)冷却含所述活性物质的所述熔融组合物至等于或低于其胶凝温度，以形成含所述活性物质的所述凝胶膜。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述活性物质是选自下组的至少一种口腔护理剂、呼吸清新剂、药剂、营养剂、唾液分泌刺激剂、维生素、矿物质、化妆成分、农用活性成分、着色剂、甜味剂、调味剂、香料、食物。
18.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，所述输送系统具有至少250g的断裂力强度。
19.如权利要求1所述的输送系统，其特征在于，它具有至少1000g的断裂力强度。
20.一种包含均质热可逆凝胶膜的输送系统，其特征在于，所述凝胶膜包含(i)成膜量的低粘度多聚甘露糖胶、以及任选的至少一种增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂；和(ii)活性物质。
21.一种制备均质凝胶膜输送系统的方法，所述方法包括如下步骤(i)在提供足够剪切力、温度和停留时间的设备中，对低粘度多聚甘露糖胶、以及任选的至少一种增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂进行加热、水合、混合、增溶和任选的脱气，以形成均质熔融组合物，其中所述温度等于或高于所述组合物的溶解温度；(ii)在形成熔融组合物之前或之后加入有效量的活性物质；(iii)冷却含所述活性物质的所述熔融组合物至等于或低于其胶凝温度，以形成含所述活性物质的所述凝胶膜。
全文摘要
本发明涉及包含均质热可逆凝胶膜的输送系统，其中凝胶膜包含(1)成膜量的低粘度多聚甘露糖胶，例如低粘度瓜耳胶，以及增塑剂、第二成膜剂、填充剂和pH调节剂中至少任选一种；(2)活性物质。本发明还涉及所述输送系统的制备方法。
文档编号A01N43/04GK1791417SQ200480013896
公开日2006年6月21日 申请日期2004年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者A·D·巴拉德, C·休厄尔, J·J·莫德里奇斯基, W·R·布莱克摩尔, P·J·利雷 申请人:Fmc有限公司