专利名称：：用于控制体外寄生虫的凝胶组合物的制作方法
技术领域：
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背景技术：
：一般感染温血动物的节肢动物类体外寄生虫包括扁虱、螨类、白虱、跳蚤、丽蝇、绵羊的体外寄生绿蝇(丄MC!'"'fl^.)、叮咬昆虫(包括羊虱(MeZ叩/iagwoWmw))和迁移性双翅目幼虫(例如牛身上的皮蝇属幼虫(/^"&rma平)和皮蝇属(DemmfoWfl)、马身上的马胃蝇(Ga欲op/u'to)及啮齿动物身上的黄蝇属(CMfew&ra平))。氰氟虫胺可用于在温血动物中预防和控制由体外寄生虫引起的传染。局部投与此活性剂是投与此化合物的优选方法。为了为温血动物提供抵抗体外寄生感染或传染的适宜保护，较理想的是使用具有相对高氰氟虫胺载量的半固体局部调配物。这种调配物可有效地提供易于实施、在皮肤上散布良好、且能防止流失的调配物。然而，调配这些活性成份稳定的组合物并同时保留理想的半固体组合物特性常常很困难。氰氟虫胺是几种可用的杀虫剂之一，其已显示尤其适用于控制动物(尤其是伴侣动物，例如狗、猫和马)身上的跳蚤和扁虱。因为其能在伴侣动物中提供对跳蚤和扁虱4-6周的防护，因此特别有益，然而仍需对其进行调配以便可施用半固体敷剂来保护受试动物，同时避免被受试动物食入及/或流失及浪费活性成份的可能性。但是，因为氰氟虫胺在许多溶剂中不可溶并且在伯醇存在下不稳定，故难以进行调配。本发明的一个目标是提供一种用于局部投与的半固体组合物，其包含相对较高的氰氟虫胺载量，而且其将提供合适时段的防止体外寄生虫传染的保护。本发明另一目标是提供一种用于在温血动物中长时段地预防或治疗体外寄生虫传染的方法。本发明又一目标是通过局部施用活性剂长时段地减少或控制这类昆虫在温血动物中的增殖，该活性成份调配物作用适度且足够温和从而可避免投与时的有害皮肤反应，却能以超过保护所需时间保持于动物皮肤及/或皮毛中。根据下文所给出的阐释及随附权利要求，本发明这些目标和其他目标将更显而易见。
发明内容本发明提供用于局部投与的半固体组合物，其包括以重量比计的约5%至约30%的氰氟虫胺；约1%至约15%的胶凝剂；约0%至约8%的表面活性剂；约45%至约80%的非水性溶剂系统。本发明迸一步提供一种用于在温血动物中预防或治疗体外寄生虫感染或传染的方法，该方法包括向动物局部投与有效量的本发明组合物。具体实施例方式根据本发明，所述半固体组合物包括氰氟虫胺、胶凝剂和非水性溶剂系统。本发明也提供一种通过局部施用前述调配物在温血动物中预防或治疗螨或节肢动物类体外寄生虫感染或传染的方法。本发明优选的半固体组合物包括以重量比计的约5%至约30%的氰氟虫胺；约1%至约15%的胶凝剂；约0%至约8%的表面活性剂；约45免至约80%的非水性溶剂系统。优选的非水性溶剂系统是那些包括至少一种且优选一种以上非水性溶剂的溶剂系统。极优选的溶剂是诸如N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET)、，己内酯(gamma-己内酯)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(可以Miglyol840购得)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酸酯(可以Miglyol829购得)和辛酸/癸酸甘油三酸酯(可以Miglyol812购得)的溶剂。尤其优选的溶剂组合包括约7:1:2重量比的y-己内酯:N，N-二乙基间甲苯甲酰胺:Miglyol840的混合物。尽管不欲受限于任何具体理论，但我们认为特定的溶剂系统可提供利用合适的胶凝剂能够容易且有效地凝为胶体的溶液，并且所述溶液可为活性氰氟虫胺提供稳定的环境，同时使其能保留在动物皮肤、毛发上并经一段时间被释放。独特之处在于，已发现使用这种溶剂系统的半固体组合物还能保持相对较高的氰氟虫胺载量，因此可提供体积相对较小的调配物以便用作擦上型(rub-on)、点上型(spot-on)、挤上型(squeeze-on)或倒上型(pour-on)调配物。有利的是，可对氰氟虫胺从局部凝胶中吸收的速率进行控制以达成持久治疗功效以及对氰氟虫胺自然力去除的抵抗。因为对动物进行了适宜时段的保护，因此所得功效时长是有利的。对自然力去除的抵抗是必需的，因为大部分动物在治疗过程中会经受雨水、洗浴、日照等常见自然力的影响，而且氰氟虫胺的去除会导致调配物无效。氰氟虫胺阐述于美国专利第5,543,573号和美国公开申请案第2004-0122075A1号中，两专利案皆以引用的方式并入本文中。在化学上，其被称为(EZ)-2-[2-(4-氰基苯萄-l-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基廣基甲酰肼用于本发明组合物中的合适胶凝剂包括但不限于胶态二氧化硅、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、羧化乙酸乙烯酯三元共聚物、聚乙烯基丙烯(PVP)/乙酸乙烯酯共聚物。通常，在最终调配物中胶凝剂以约1重量％至约15重量％的量使用，其中优选量处于约2%至约8%的范围内。合适的表面活性剂是那些可与非水性溶剂配伍者、尤其是非离子表面活性剂，其中聚山梨醇酯80(聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯)是尤其优选的表面活性剂。其他可用的表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油或诸如此类、酯类(优选脂肪酯)、及垸氧基化的醇和酯。其中，优选者是那些诸如垸氧基化脂肪醇和垸氧基化壬基苯酚者，其中乙氧基化的脂肪醇，每个分子中包括平均少于20个、更优选少于15个环氧乙烷单元。优选的是，非离子表面活性剂具有低吸湿性，以便在2rC及75免相对湿度的空气中处于平衡状态时，每100g表面活性剂干物质吸收少于25g、更优选少于20g水分，而且在2rC及32免相对湿度的空气中处于平衡状态时，每100g表面活性剂干物质吸收少于10g、更优选少于5g水分。表面活性剂的优选量处于约0%至约8%范围内，其中尤其优选处于约3至约5%范围内之量。为制造本发明组合物，将氰氟虫胺溶解于表面活性剂与溶剂系统中，并随后边搅拌边加入胶凝剂。优选使用真空系统，因为其可提供无裹入空气的凝胶。用于向温血动物局部投与的尤其优选的半固体组合物包括按重量比计为约50%至约80%的非水溶剂系统，其中所述溶剂系统包含约7:1:2比例的y-己内酷:N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺:Miglyol840。本发明组合物可进一步包括业内已知的其他试剂，例如抗脱水收缩剂(anti-syneresisagent)、防腐剂、着色剂、抗氧化剂、及诸如此类。一般而言，这些试剂以重量比计应以达约10%的量存在于所述组合物中。典型的抗脱水收縮剂包括诸如胶态二氧化硅和乙基纤维素等抗脱水收縮剂。典型的防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵和硫柳汞等，或其混合物，这些防腐剂可以常用量使用。其他可选成分也可以那些业内熟练的技术人员所熟知的量纳入。优选的是，施用本发明组合物使得可实行处于5-10mg/Kg体重范围内的剂量。当局部投与时，在牛、绵羊、马、骆驼、鹿、猪、山羊、狗、猫、鸟、及诸如此类的温血动物中，本发明组合物能极其有效地长时段用于预防或治疗体外寄生虫感染和传染。为便于进一步理解本发明，给出以下实例，主要用于例示本发明具体实施例。除权利要求中所界定者外，不应认为本发明受这些实例的限制。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>利用以上根据实例1制程的成份可形成透明的黄色凝胶，其不含裹入的空气。实例3氰氟虫胺半固体组合物C的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>利用以上根据实例1制程的成份可形成透明的黄色凝胶，其不含裹入的空气。实例4马的研究为比较本发明组合物功效的持续时间，对马实施研究。用苍蝇传染马并随后通过将调配物擦在头部、背部及腿部对马进行治疗。具体而言，将如在实例1中制备的包含25%(w/v)氰氟虫胺凝胶的调配物以5mg/kg(以0.2mL/10kg调配)的量施用，并与市售的为保护动物所施用的驱蝇喷雾剂(约300mL)相比较。将24匹马随机分成3组(未经处理的对照组一A组、市售苍蝇喷雾剂组一B组、氰氟虫胺凝胶组一C组)。结果表明使用氰氟虫胺凝胶相对于使用市售的苍蝇喷雾剂产生了持续更长时间的活性。被投与各种氰氟虫胺调配物的马的角蝇数<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>权利要求1、一种用于局部投与的组合物，其包括以重量比计的约5％至约30％的氰氟虫胺；约1％至约15％的胶凝剂；约0％至约8％的表面活性剂；和约45％至约80％的非水性溶剂系统。2、如权利要求1所述的组合物，其包括约5%至约20%的所述氰氟虫胺化合物。3、如权利要求1或权利要求2所述的组合物，其包括约2%至15%的所述胶凝剂。4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述胶凝剂选自由以下各物组成的群组胶态二氧化硅、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、羧化乙酸乙烯酯三元共聚物、PVP/乙酸乙烯酯共聚物或相当的可溶于非水性溶剂的聚合物。5、如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中所述表面活性剂是非离子表面活性剂。6、如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚氧乙烯20山梨糖醇单油酸酯。7、如权利要求1至6中任一权利要求所述的组合物，其中所述表面活性剂的量为约3%至约5%。8、如权利要求1至7中任一权利要求所述的组合物，其中所述溶剂系统包括约7:1:2重量比的，己内酯:N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺:Miglyol840的混合物。9、如权利要求1至8中任一权利要求所述的组合物，其另外含有达到约8重量％的一或多种防腐剂、着色剂、抗氧化剂或稳定剂。10、如权利要求1至9中任一权利要求所述的组合物，其另外包含抗脱水收縮剂。11、一种用于在温血动物中预防或治疗体外寄生虫感染或传染的方法，所述方法包括向所述动物局部投与杀体外寄生虫有效量的权利要求1至10中任一权利要求的组合物。12、如权利要求11所述的方法，其中所述动物选自由下列动物组成的群组牛、绵羊、马、骆驼、鹿、猪、山羊、狗、猫和鸟。全文摘要本发明涉及包括氰氟虫胺(metaflumizone)、胶凝剂和非水性溶剂的半固体组合物。本发明半固体组合物可向动物局部投与，并可用于在温血动物中长时间地预防或治疗体外寄生虫传染。文档编号A01N47/34GK101179937SQ200680017765公开日2008年5月14日申请日期2006年5月19日优先权日2005年5月24日发明者德博拉·L·吉多,纳拉·法托希,肖芭恩·萨布尼斯申请人:惠氏公司