癌症的治疗的制作方法

专利名称：：癌症的治疗的制作方法癌症的治疗相互参照本申请涉及并要求2005年7月18日申请的美国临时申请第60/700,446号之优先一又，该临时申请全文以引用的方式并入本文中。
背景技术：
：癌症是现代社会中的一个严重威胁。由于其独特性质，恶性癌生长对现代医学提出了严峻考验。它们的特征包括不可控的细胞增殖导致恶性组织不受调控地生长、侵袭局部甚至远隔组织的能力、缺乏分化、缺乏可检测到的症状，最重要的是缺乏有效的防治手段。癌可在任何年龄段的任何器官的任何组织中发生。癌症病因学尚未阐明，但以下多种机理均与恶性细胞生长和转化相关，如遗传易感性、染色体断裂紊乱、病毒、环境因素和免疫紊乱。癌症包含了众多种类的医疗状况，影响全球数百万患者。癌细胞几乎可在机体的任何器官和/或组织中出现。当机体某个部位的细胞开始不受控制地生长或分化时，癌症即发生了。所有癌症类型均始于异常细胞不受控制的生长。癌症类型众多，包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、子宫颈癌和白血病。当前主要的治疗手段有手术、放射治疗和化学治疗。一般而言手术属于激烈的措施，可能造成严重后果。例如，所有治疗卵巢癌的方法均会导致不孕。某些治疗子宫颈癌和膀胱癌的措施会导致不孕和/或姓功能障碍治疗胰腺癌的手术可能部分或全部切除胰腺从而给患者带来巨大风险。乳腺癌手术无一例外地涉及部分或整个乳房的切除。某些前列腺癌手术可能带来尿失禁和阳病如肺气肺或慢性支气管炎的患者，常在术后出现呼吸困难加重。放射治疗具有杀灭癌细胞的优点，但它同时还会损伤非癌组织。化学治疗包括给患者施用各种抗癌药物，但是通常伴有副作用。全球每年有超过一千万名患者被诊断出癌症，而预计到2020年该数字会增加到每年一千五百万例新发病例。癌症造成全球每年六百万人死亡，或占总死亡数的12%。因此需要寻找出可以治疗癌症的方法。这些方法可以为在预防和治疗人类和其他哺乳动物癌症中有用的药物组合物提供基础。已有一系列抗肿瘤药物经过鉴定。这些药物包括硝基和亚硝基化合物及其代谢物，它们是1995年11月7日授予的名称为"可用作抗病毒和抗肿瘤药的芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物"的美国专利第5,464,871号、1997年9月23日授予的名称为"可用作抗病毒和抗肿瘤药的芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物"的第5,670,518号、1999年12月21日授予的名称为"采用芳香族硝基和亚硝基化合物及其代谢物治疗癌症的方法，，的第6,004,978号专利的主题，这些专利的公开内容以引用的方式并入本文中。
发明内容本发明主要涉及采用芳香族硝基苯曱酰胺化合物及其代谢物治疗肿瘤性疾病的方法。更具体地，它涉及采用硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或它的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药控制和抑制哺乳动物的肿瘤生长。本发明一方面提供了一种治疗癌症和癌症相关疾病的方法，包括施用包4、通式(Ia)的化合物与一种或多种其他药理活性剂的药物组合物。本发明另一方面提供了一种治疗癌症和癌症相关疾病的方法，包括联合施用通式(Ia)的化合物和丁辟u氨酸亚石风胺(ButhionineSulfoximine,BSO)。通式(Ia)的化合物还可与通式(II)的苯并吡喃酮化合物耳关用，可加或不加用BSO。在部分优选实施方式中，癌症为卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胰腺癌、膀胱癌、眼癌、中枢神经系统癌、肾癌、甲状腺癌和肺癌。在部分优选实施方式中，癌症为乳腺导管癌、小叶型乳腺浸润癌、乳腺导管内癌、乳腺粘液癌、外周血早幼粒细胞白血病、卵巢腺癌、已腹腔转移的卵巢腺癌、前列腺腺癌、膀胱移行细胞癌、胰管上皮癌、胰管腺癌、宫颈上皮腺癌和肺癌。在部分优选实施方式中，癌症为小叶型乳腺浸润癌、乳A泉导管内癌和乳腺粘液癌。在部分优选实施方式中，癌症为结肠癌、前列腺癌、肝癌、白血病、神经胶质瘤和黑色素瘤。射治疗、化学治疗、基因治疗、免疫治疗和它们的联用。在部分优选实施方式中，化合物的给药方式为静脉内给药。在部分优选实施方式中，聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)分子被本发明的化合物所抑制。在部分优选实施方式中，受试者在施用本发明的化合物后，肺瘤细胞发生细胞凋亡、细胞周期停滞和/或坏死。本发明涉及用于治疗癌症的物质组合物和药物组合物以及使用方法。例如，本发明的组合物可以是两种或多种本文所述化合物的组合和/或本文所述化合物的两种或多种形式的组合。本发明的药物组合物可以是适合施用于受试者的组合物。附图简述图1表示硝基苯曱酰胺化合物在有或无丁硫氨酸亚砜胺(BSO)共处理时对BT474乳腺癌细月包系的作用。图2表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对Ovcar3和Skov3卵巢癌细胞系的作用。图3A和3B表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对肺癌细胞系的作用。图4表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对肺癌细胞系的作用。图5表示硝基苯甲酰胺化合物对TUCCSUP膀胱癌细胞系的作用。图6表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对前列腺癌细胞系的作用。图7表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对前列腺癌细胞系的作用。图8表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对胰^^癌细胞系的作用。图9表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对胰^^癌细胞系的作用。图IO表示硝基苯甲酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对月夷腺癌细胞系的作用。图11表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对子宫颈癌细胞系的作用。图12表示硝基苯曱酰胺和苯并吡喃酮化合物在有或无BSO共处理时对体内皮下乳腺癌模型的作用。图13表示4-碘-3-硝基苯曱酰胺在OVCAR3(人卵巢腺癌)异种移植棵小鼠模型中的作用。图14表示在OVCAR3(人卵巢腺癌)异种移植棵小鼠模型中评价4-硪-3-硝基苯曱酰胺过程中对体重的影响。图15表示6-氨基-5-碘-2H-l-苯并吡喃-2-酮(BP)对乳腺(MDAMB231)癌裸小鼠异种移植物的作用。图16表示6-氨基-5-碘-2H-l-苯并吡喃-2-酮(BP)和4-硤-3-硝基苯曱酰胺(BA)对乳腺(MDAMB231)癌棵小鼠异种移植物的作用。发明详述定义"硝基苯甲酰胺化合物"是指通式(la)的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中RpR2、R3、R4和Rs独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、(d-C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R,、R2、R3、R4和R5五个取代基中至少有两个总是为氢，五个取代基中至少一个总是为硝基，至少一个位置靠近硝基的取代基总是为硪。R!、R2、R3、R4和R5还可以是卣素基团，如氯、氟或溴。"手术"是指任何治疗性或诊断性操作，其涉及对人体或其他哺乳动物身体的手部条理性动作或应用器械进的手部动作，以达到治疗、纟斧正或i貪断效果。"放射治疗"是指将患者置于高能放射线中，包括但不限于x射线、y射线和中子。此类治疗包括但不限于外照射放射治疗(externalbeamtherapy)、内照射治疗、植入照射、近距离放射治疗、全身放射治疗和放射线治疗。"化学治疗"是指通过各种方法将一种或多种抗癌药如抗肺瘤化疗药、化学预防药和/或其他药剂施用给癌症患者，给药方法包括静脉内、口月l、月几肉内、腹腹内、膀胱内、皮下、经皮、含服或吸入或以栓剂形式给药。化学治疗可在术前进行，以使大肿瘤在手术切除之前萎缩，在手术或》文射治疗后进行，以防止体内任何残留癌细胞的生长。术语"有效量"或"药物有效量"是指药物无毒却又足以产生预期的生物学、治疗和/或预防结果的剂量。该结果可以是疾病的体征、症状或病因减少和/或减轻，或是任何其他预期的生理系统改变。例如，治疗用"有效量"指在临床上显著减轻疾病所需的本文公开的硝基苯甲酰胺化合物本身的用量，或是包含本文中硝基苯曱酰胺化合物的组合物的用量。任何具体情况下的适当的有效量可以由本领域普通技术人员采用常*见实验方法确定。"药学可接受的，，或"药理学可接受的"是指物质不会在生物学上或其他方面不符合要求，即给个体施用该物质后不会产生任何不希望的本文使用的术语"治疗"和它在语法上的等同术语包括获得治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或减轻所治疗的疾病。例如，对于癌症患者，治疗益处包括根除或减轻癌症。治疗益处还可以是根除或减轻与所患疾病相关的一种或多种生理症状，^v而观察到患者症状改善，尽管事实是患者可能仍在经受所患疾病的折磨。为获得预防益险的患者或报告具有该病的一种或多种生理症状的患者，即使此时病情诊断可能尚未进行。硝基苯甲酰胺化合物本发明采用的化合物为通式(Ia)的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药其中R,、R2、R3、R4和Rs独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、(C广C6)烷基、(d-Cj烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中RpR2、R3、114和R5五个取代基中至少有两个总是为氢，五个取代基中至少一个总是为硝基，至少一个位置靠近硝基的取代基总是为碘。R,、R2、R3、R4和R5还可以是卤素基团，如氯、氟或溴。一种优选的通式Ia的化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>4—碘一3_竭基苯曱酰胺(BA)本发明提供将上述硝基苯曱酰胺化合物用于治疗乳腺癌包括乳腺导管癌、其他形式的白血病包括急性外周血早幼粒细胞白血病、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、前列A泉癌、胰腺癌和子宫颈癌，以及本文描述的其他类型的癌(美国专利第5,464,871号、美国专利第5,670，518号和美国专利第6,004,978号全文以引用方式并入本文)。本发明还提供将上述硝基苯曱酰胺化合物用于治疗Gleevac(曱磺酸伊玛替尼)抗性患者群伴、。Gleevac是一种酪氨酸激酶抑制剂。在部分优选实施方式中，本发明的硝基苯曱酰胺化合物用于治疗乳腺癌，特别是乳腺导管癌、小叶型乳腺浸润癌、乳腺导管内癌和乳腺粘液癌。在部分优选实施方式中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗卵巢癌和子宫内膜癌。在更为优选的实施方式中，本发明的硝基苯曱酰胺化合物用于治疗肺癌和结肠癌。在部分优选实施方式中，本发明的硝基苯曱酰胺化合物用于治疗膀胱癌和前列腺癌。在部分优选实施方式中，本发明的硝基苯曱酰胺化合物用于治疗肝癌和胰腺癌。在部分优选实施方式中，本发明的硝基苯曱酰胺化合物用于治疗白血病、子宫颈癌、神经胶质瘤和黑色素瘤。在进一步优选的实施方式中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗来源于干细胞的癌症。在乳腺癌和其他恶性肿瘤中，一部分肿瘤细胞一"癌千细胞"一具有广泛增殖和肿瘤转移的能力。干细胞命运和生长的改变可能在肺瘤发生中发挥作用。上皮干细胞具有至少与生物体相当的生存期，因而被认为易受多种遗传因素影响，这些遗传因素积累起来导致肿瘤形成。许多癌症，如皮肤癌和结肠癌，出现在整个生命周期中始终有细胞不断补充的组织中。但导致疾病的关键性突变可能发生在组织形成时期，此时细胞呈指数分裂。目前已被鉴定几乎存在于每个组织中的干细胞区室，可以^皮定义为稀有细胞亚群，在生物体的整个生存期中具有独有的自我更新和持续存在的特性，其不同于分化的细胞，分化的细胞形成组织实体，但是通常特征是有丝分裂后行为和短生存期。细胞需要多次突变才能转化为癌细胞的事实提示多数组织中的突变可能在干细胞中积累。由于癌干细胞可自我更新，」提示他们可能来源于可自我更新的正常干细胞，或者源自更多已获得千细胞独有特性的分化的细胞。由此肿瘤也可被看作一种组织，包括"分化的"细胞和"癌干细胞"亚群，其中含有肿瘤物质，可能是继发肿瘤形成(转移)的原因。因此，本发明的硝基苯曱酰胺可用于靶向干细胞来源的癌。本发明公开了4-碘-3-硝基苯曱酰胺(BA)在人肿瘤和正常原代细胞中以及在小鼠、大鼠和狗中的非临床药理学结果。在体外BA可抑制多种人肿瘤细胞的增殖，包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、卵巢癌、黑素瘤、淋巴瘤和白血病。在体内在多个肿瘤发生动物模型中评价了BA。每日一次或每周两次施用BA可抑制棵小鼠和SCID小鼠的人卯巢腺癌异种移植模型中的肿瘤生长，还可正面影响每日一次或每周两次给药的动物的存活率。每周两次连续3周施用BA,其后为1周的清除期，这是根据对BA功效和安全性的临床前评价结果确定的。有文献报道硝基苯曱酰胺化合物对恶性癌细胞具有选择性的细胞毒性，而对非恶性癌细胞无作用。参见Rice等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:7703-7707(1992)。在一种实施方式中，本发明方法中使用的硝基苯曱酰胺化合物对胂瘤细胞比对非肿瘤细胞具有选择性更强的毒性作用。有文献报道硝基苯曱酰胺和亚硝基苯甲酰胺化合物对肿瘤发生的作用在给癌细胞共施用BSO时得到增强。参见Mendeleyev等人,BiochemicalPharmacol.50(5):705-714(1995)。丁硫氨酸亚砜胺(BSO)可抑制y谷氨酰半胱氨酸合成酶，该酶为谷胱苷肽生物合成的关键酶，谷胱苷肽部分负责细胞对化学治疗的耐受性。参见Chen等人，ChemBiolInteract.Apr24;111-112:263-75(1998)。本发明还才是供一种治疗癌症的方法，包括硝基苯曱酰胺和/或苯并吡喃酮化合物与BSO的联合给药。除BSO以外，其他y谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制剂也可与硝基苯曱酰胺和/或苯并吡喃酮化合物联用。其他适合的BSO类似物包括l旦不限于丙硫氨酸亚砜胺(pr叩rothioninesulfoximine)、曱硫氨酸亚石风胺、乙硫氨酸亚砜胺、甲基丁硫氨酸亚砜胺、Y-谷氨酰-a-氨基丁酸和谷氨酰半胱氨酸。苯并吡喃酮化合物在部分实施方式中，苯曱酰胺化合物与通式II的苯并吡喃酮化合物联合给药。通式II的苯并吡喃酮化合物为通式II其中R!、R2、R3和fU独立地选自H、囟素原子、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的低碳烷基、任选取代的苯基、任选取代的CU-d。杂芳基和任选取代的C3-Q环烷基，或它们的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物或前药(美国专利第5,484,951号，全文以引用的方式并入本文中)。在一种优选实施方式中，本发明涉及下述通式II的苯并吡喃酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>6-氨基-5-碘-苯并吡喃酮(BP)硝基苯甲酰胺化合物的作用机理本文所述化合物的抗癌特性被认为是通过调控聚(ADP-核糖)聚合酶来实现的，但并不仅限于一个作用机理。药物的作用机理涉及它们作为核酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)的配体起作用的能力。参见Mendeleyev等人，同上，(1995)。PARP-1在细胞核中表达，催化卩-烟酰胺腺。票呤二核香酸(NAD+)转化为烟酰胺和聚-ADP-核糖(PAR)。在稳态条件下PARP-1的作用似乎仅限于DNA转录和修复。然而当细胞应激引发DNA损伤时，PARP-1活性急剧升高，这看来是基因组完整性所必需的。Shall等人，MutatRes.Jun30;460(1):1國15(2000)。PARP-1的功能之一是合成生物聚合物一聚(ADP-核糖)。聚(ADP-核糖)和PARP-1均与DNA损伤修复、细胞凋亡、基因组稳定性维持禾口癌症发生有关。参见Masutani等人，Genes,Chromosomes,andCancer38:339-348(2003)。PARP-1在DNA修复中特别是在碱基切除修复(BER)中发挥作用。BER是哺乳动物细胞在单个;咸基DNA断裂时的一种保护性机制。PARP-1通过其锌指结构域以高亲和力与DNA片段末端结合，以此起DNA损伤传感器的作用。Gradwohl等人，Proc.Natl.—Acad:Sd.USA87:29卯-2994(1990);Murcia等人，TrendsBiochemSci19:172-176(1994)。DNA断裂引发PARP-1与断裂位点的结合应答。进而PARP-1的催化活性增加数百倍(参见Simonin等人，JBiolChem278:13454-13461(1993)),并且开始转化自身的聚ADP核糖基化(Desmarais等人，BiochimBiophysActa1078:179-186(1991))和BER蛋白，如DNA-PKcs和分子支架蛋白XRCC-1。参见Ruscetti等人，J.Biol.Chem.Jim5;273(23):14461画14467(1998)和Masson等人，MolCellBiol.Jun;18(6):3563-71(1998)。BER蛋白快速募集至DNA损伤部位。El-Kaminsy等人，NucleicAcidRes.31(19):5526-5533(2003);Okano等人，MolCellBiol.23(11):3974-3981(2003)。接着PARP-1与DNA断裂部位分离，但仍然维持在DNA修复事件的周围。抑制PARP分子活性包括降低这类分子的活性。术语"抑制"和它的语法变化形式如"抑制的"并不是要求完全降低PARP活性。这种降低优选为在无抑制作用时例如在无抑制剂如本发明的硝基苯曱酰胺化合物时的分子活性的至少约50%、至少约75%、至少约90%，更伊0选至少约95%。最优选地，该术语意为活性出现可观测的或可测定的降低。在治疗计划中，抑制优选足以对所治疗疾病产生治疗和/或预防益处。短语"不抑制"和它的语法变化形式并不要求完全缺乏对活性的影响。例如，它表示在有抑制剂如本发明的硝基苯甲酰胺化合物存在时，PARP活性下降低于约20%、低于约10%,优选低于约5%。苯甲酰胺化合物的应用癌症类型本发明提供治疗多种特定癌症或肿瘤的方法。例如，癌症类型包括肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人中枢神经系统脑肿瘤、儿童中枢神经系统脑肿瘤、乳腺癌、巨大淋巴结增生症、子宫颈癌、儿童非何杰金淋巴瘤、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文家族肿瘤、眼癌、胆嚢癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤、妊娠性滋养层细胞病、何杰金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉及下咽癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非何杰金淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔及鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔及口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑色素瘤皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、曱状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。曱状腺癌是内分泌系统最常见的恶性胂瘤。甲状腺癌包括分化型肿瘤(乳头状或滤泡状)和低分化型肿瘤(髓样或退行性)。阴道癌包括鳞状细胞癌、^^癌、黑色素瘤和肉瘤。睾丸癌概括地分为精原细胞瘤和非精原细胞瘤类型。胸腺瘤为胸腺上皮肿瘤，可能被或可能未被非肺瘤淋巴细胞广泛浸润。术语胸腺瘤通常用于描述不显示明显的上皮成分非典型性的肿瘤。显示出不再为胸腺特异性的清晰的细胞学非典型性和组织学特征的胸腺上皮肺瘤被称为胸腺癌(也叫c型胸腺瘤)。联用。选择能够与本发明组合物联用的疗法部分取决于所治疗的疾病。例如，为治疗急性骨髓性白血病，本发明部分实施方式中的苯甲酰胺化合物可与放射治疗、单克隆抗体治疗、化学治疗、骨髓移植、基因治疗、免疫治疗及以上方法的组合联用。乳腺癌一方面，本发明提供了一种治疗乳腺癌、优选治疗乳腺导管组织中的导管癌的方法。有几种类型的乳腺癌可以采用本发明提供的方法治疗。原位小叶癌和原位导管癌是分别发生在小叶和导管中但尚未扩散到乳房周围的脂肪组织或身体其他区域的乳腺癌。浸润型(或侵袭性)小叶癌和导管癌是分别发生在小叶和导管中且已扩散至乳房脂肪组织和/或身体其他部分的癌症。其他可受益于本发明提供的治疗方法的乳腺癌有髓状癌、胶样癌、管状癌和炎性乳腺癌。针对乳腺癌患者的治疗方法有手术、免疫治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗或它们的组合。局部病灶切除术和乳房切除术是可用于乳腺癌患者的两种可选的手术操作。化学治疗采用抗肿瘤药物防止癌细胞增殖、侵袭、转移和致死患者。有多种药物可治疗乳腺癌，包括细胞毒性药物如多柔比星、环磷酰胺、氨甲蝶呤、紫杉醇、塞替派、米托蒽醌、长春新碱或它们的组合。在剩余的乳腺组织仍保持内分泌敏感性的情况下，内分泌治疗可能是一种有效的治疗方法。该疗法所用药物包括他莫昔芬、醋酸甲地孕酮、氨鲁米特、氟曱睾酮、亮丙瑞林、戈舍瑞林和泼尼松。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗或内分泌治疗的联用而给乳腺癌患者带来有益的效果。卵巢癌在另一方面，本发明提供了一种治疗卵巢癌(包括上皮卵巢肿瘤)的方法。优选地，本发明提供了一种治疗卵巢癌的方法，所述卵巢癌选自卵巢内腺癌和已从卯巢转移至腹腔的腺癌。卵巢癌的可行治疗措施有手术、免疫治疗、化学治疗、激素治疗、放射治疗或它们的组合。一些可能的手术操作包括肺块切除、单侧或双侧卵巢切除和/或单侧或双侧输卵管切除。可采用的抗癌药包括环磷酰胺、依托泊苷、六曱蜜胺和异环磷酰胺。应用药物他莫西芬的激素疗法可用于萎缩卵巢肿瘤。放射治疗可选择外照射放射治疗和/或近距离放射治疗。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗或其组合的联用而给卵巢癌患者带来有益的效果。子宫颈癌在另一方面，本发明提供了一种治疗子宫颈癌、优选治疗子宫颈上皮内的腺癌的方法。这种癌主要有两种类型鳞状细胞癌和^^癌。前者占所有子宫颈癌的大约80-90%,在外宫颈(最靠近阴道的部分)与内宫颈(最靠近子宫的部分)连接之处发展。后者在内宫颈的产粘液的腺细胞中发展。某些子宫颈癌具有上述两种特征而被称为腺鳞癌或混合癌。子宫颈癌的主要治疗措施有手术、免疫治疗、放射治疗和化学治疗。一些可能的手术选择有冷冻手术、子宫切除术和子宫根治术。对子宫颈癌患者的放射治疗包括外照射放射治疗或近距离放射治疗。可以作为化学治疗的一部分施用来治疗子宫颈癌的抗癌药包括顺铂、卡铂、羟基脲、伊立替康、博来霉素、长春新碱、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、依托泊苷、氨曱蝶呤和它们的组合。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗或其组合的联用而给子宫颈癌患者带来有益的效果。前列腺癌在另一方面，本发明提供治疗前列腺癌的方法，优选的前列腺癌选自腺癌或已发生骨转移的腺癌。前列腺癌发生在环绕尿道起始部的男性前列腺器官中。前列腺含有中数种细胞型，但99%的肿瘤为腺癌，发生在产生精液的腺细胞中。针对前列腺癌患者的一些治疗措施有手术、免疫治疗、放射治疗、冷冻手术、激素治疗和化学治疗。治疗前列腺癌的可行的手术操作包括耻骨后前列腺癌根治性切除术、会阴前列腺癌根治性切除术和腹腔镜前列腺癌根治性切除术。某些放射治疗选择可以是外照射放射治疗，包括三维适形放射治疗、强度调节放射治疗和适形质子束放射治疗。近距离放射治疗(粒子植入或间质放射治疗)也是治疗前列腺癌的可行方法。冷冻手术是用于治疗局部前列腺癌细胞的另一可能的方法。激素治疗也称为去雄激素治疗或抑雄激素治疗，可用于治疗前列腺癌。该疗法的几种方法是可行的，包括睾丸切除，即将产生90%雄激素的睾丸去除。另一种方法是施用促黄体激素-释放激素(LHRH)类似物以降低雄激素水平。可以应用的LHRH类似物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨瑞林。还可施用LHRH拮抗剂如阿巴瑞克。行治疗。这类药物包括氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特。该疗法常与LHRH类似物给药或睾丸切除术联合应用，这被称为联合雄激素阻断(CAB)。化学治疗适用于前列腺肺瘤扩散至前列腺之外及激素治疗无效的情形。可施用抗癌药来延緩前列腺癌生长、减轻症状并改善生活质量，所述抗癌药如多柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、米托蒽醌、长春碱、紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂和泼尼松。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗、激素治疗或其组合的联用而给前列腺癌患者带来有益的效果。在另一方面，本发明提供治疗胰腺癌的方法，优选的胰腺癌选自胰管组织内的上皮癌和胰管内的腺癌。最常见的胰腺癌类型是腺癌，发生在胰管内层。胰腺癌的可行治疗措施有手术、免疫治疗、放射治疗和化学治疗。可能的手术治疗选4奪包括远端或全胰切除术和胰十二指肠切除术(Whipple手术)。放射治疗也是胰腺癌患者的一种选择，特别是外照射放射治疗，该治疗通过体外的仪器将放射线集中到肿瘤上。另一选择是在手术过程中施行的术中电子束放射。化学治疗可用于治疗胰腺癌患者。适合的抗癌药包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素、异环磷酰胺、多柔比星、链佐星、氯脲菌素和4也们的组合。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗或化学治疗的联用而给胰腺癌患者带来有益的效果。膀胱癌在另一方面，本发明提供治疗膀胱癌、优选膀胱内的移行细胞癌的方法。膀胱癌是膀胱上皮癌(移行细胞癌)或位于膀胱内层的膀胱上皮细胞中的胂瘤。其余的膀胱癌类型有鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌。膀胱上皮癌的几种亚型根据其是非侵袭性的还是侵袭性的以及是乳头状的还是扁平状的来划分。非侵袭性肺瘤位于膀胱最里层的膀胱上皮中，而侵袭性肿瘤由膀胱上皮扩散至膀胱主要肌壁的较深层中。侵袭性乳头状膀胱上皮癌呈细指样突起，分支到膀胱的中空的中心部位，还向外生长进入膀胱壁。非侵袭性乳头状膀胱上皮胂瘤向膀胱中心生长。非侵袭性扁平状膀胱上皮肿瘤(也称作原位扁平癌)局限于最靠近膀胱内空心部位的细胞层，而侵袭性扁平状膀胱上皮癌则侵入膀胱的较深层，特别是肌肉层。治疗膀胱癌可采用手术、放射治疗、免疫治疗、化学治疗或上述方法的联用。一些可4于的手术选4奪有经尿道切除、膀胱切除术或膀胱根治术。对于膀胱癌的放射治疗包括外照射放射治疗和近距离》文射治疗。免疫治疗是另一种可用于治疗膀胱癌患者的方法。该方法通常在膀胱内进行，通过导管将治疗药物直接送达膀胱。一种方法是采用卡介苗(BCG),将有时用于结核接种的细菌通过导管直接给予膀胱。才几体产生针对细菌的免疫反应，由此攻击并杀死癌细胞。免疫治疗的另一种方法是施用干扰素、调节免疫反应的糖蛋白。干扰素a常用于治疗膀胱癌。治疗膀胱癌的化学治疗中可以使用的抗癌药包括塞替派、氨曱蝶呤、长春碱、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、卡铂、顺铂、异环磷酰胺、吉西他滨或它们的组合。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、免疫治疗、化学治疗或其组合的联用而给膀胱癌患者带来有益的效果。急性骨髓性白血病在另一方面，本发明提供治疗急性骨髓性白血病(AML)、优选外周血急性早幼粒细胞白血病的方法。AML始发于骨髓但能扩散到身体其他部位包括淋巴结、肝、脾、中枢神经系统和睾丸。急性是指其发展迅速，若在几个月内不治疗则会致死。AML的特征是未成熟的骨髓细胞，通常为粒细胞或单核细胞，它们持续增殖和集聚。治疗AML可采用免疫治疗、放射治疗、化学治疗、骨髓或外周血干细胞移植或上述方法的联合。放射治疗包括外照射放射治疗，可能具有副作用。在治疗AML的化学治疗中可以采用的抗癌药包括阿糖胞苷、蒽环类抗生素、蒽二酮、伊达比星、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、硫鸟噤呤、长春新碱、泼尼松、依托泊苷或它们的组合。单克隆抗体疗法可用于治疗AML患者。小分子或放射性化学物质可在对患者给药前连接于这些抗体上，以提供在体内杀死白血病细月包的工具。单克隆抗体吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)能够结合AML细胞上的CD33，可用于治疗无法耐受现有化学治疗方案的AML患者。骨髓或外周血干细胞移植可用于治疗AML患者。可行的移植方案有同种异体或自体移植。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗或移植治疗的联用而给白血病患者带来有益的效果。还可采用本发明提供的方法治疗的其他类型白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良和骨髓增生障碍。肺癌在另一方面，本发明提供治疗肺癌的方法。最常见的肺癌类型是非小细胞肺癌(NSCLC)，约占肺癌的80-85%,可分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌。小细胞肺癌占肺癌的15-20%。肺癌的治疗选4奪包括手术、免疫治疗、；故射治疗、化学治疗、光动力学疗法或上述方法的联合。治疗肺癌的可行的手术选择有肺段切除术或楔形切除术、肺叶切除术或全肺切除术。放射治疗可选外照射放射治疗或近距离放射治疗。在治疗肺癌的化学治疗中可以采用的部分抗癌药包括顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱、吉非替尼、异环磷酰胺、氨曱蝶呤或它们的组合。光动力学疗法(PDT)可用于治疗肺癌患者。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯甲酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗、光动力学疗法或其组合的联用而给肺癌患者带来有益的效果。皮肤癌在另一方面，本发明提供治疗皮肤癌的方法。有多种类型的癌症始发于皮肤。最常见的类型是属于非黑色素皮肤癌的基底细胞癌和鳞状细胞癌。光化性角化病是一种可能发展为鳞状细胞癌的皮肤病。非黑色素皮肤癌很少扩散到身体其他部位。黑色素瘤是皮肤癌中最罕见的类型，更可能会侵袭相邻组织并扩散至身体其他部位。治疗非黑色素瘤和黑色素瘤皮肤癌及光化性角化病患者的不同类型的治疗方法包括手术、放射治疗、化学治疗和光动力学疗法。治疗皮肤癌的可行的手术选择有莫氏显微外科手术、单纯切除、电干燥法和刮除术、冷冻手术、激光手术。放射治疗可选择外照射放射治疗或近距离放射治疗。其他正在进行临床试验的治疗类型有生物疗法或免疫治疗、化学免疫治疗、氟尿嘧啶局部化学治疗和光动力学疗法。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗、光动力学疗法或其组合的联用而给皮肤癌患者带来有益的效果。眼癌、视网膜母细胞瘤在另一方面，本发明提供治疗眼视网膜母细胞瘤的方法。视网膜母细胞瘤属恶性视网膜胂瘤。尽管视网膜母细胞瘤可在任何年龄段发生，但最常发生在幼龄儿童中，通常在5岁之前。肿瘤可出现在单眼或双眼。视网膜母细胞瘤通常局限于眼部而不会扩散至相邻组织或身体其他部位。治疗患者并保持视力的治疗选择包括摘出术(摘眼手术)、放射治疗、冷冻疗法、光凝固法、免疫治疗、热疗和化学治疗。放射治疗可选用外照射放射治疗或近距离放射治疗。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、冷冻疗法、光凝固法、热疗和化学治疗或其组合的联用而给眼视网膜母细胞瘤患者带来有益的效果。眼癌、眼内黑色素瘤在另一方面，本发明提供治疗眼内(眼)黑色素瘤的方法。眼内黑色素瘤是一种罕见的癌症，在称作眼色素层的眼内部位存在癌细胞。眼色素层包括虹膜、睫状体和脉络膜。眼内黑色素瘤最常发生在中年人中。眼内黑色素瘤的治疗方法包括手术、免疫治疗、放射治疗和激光治疗。手术是最常用的眼内黑色素瘤治疗方法。可行的手术选择有虹膜切除术、虹膜小梁切除术、虹膜睫状体切除术、脉络膜切除术、摘出术和眶内容物摘除术。方文射治疗可选择外照射放射治疗或近距离放射治疗。激光治疗是采用高强度的光束破坏肺瘤，热疗或光凝固法。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗和激光治疗或其组合的联用而给眼内黑色素瘤患者带来有益的效果。子宫内膜癌在另一方面，本发明提供治疗子宫内膜癌的方法。子宫内膜癌是开始于子宫内层一子宫内膜一的癌症。子宫癌和子宫内膜癌的部分实例包括但不限于腺癌、腺角化癌、腺鳞癌、乳头状浆液性腺癌、透明细胞癌、子宫肉瘤、间质肉瘤、混合恶性中胚层瘤和平滑肌肉瘤。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、光动力学疗法、血管生成抑制疗法、免疫治疗或其组合的联用而给子宫内膜癌患者带来有益的效果。肝癌在另一方面，本发明提供治疗原发性肝癌(始发于肝脏的癌症)的方法。原发性肝癌可发生于成人和儿童。针对原发性肝癌患者可使用不同类型的治疗方法。其中包括手术、免疫治疗、放射治疗、化学治疗和经皮乙醇注射。可采用的手术类型有冷冻手术、部分肝切除术、全肝切除术和射频消蚀。放射治疗可选择外照射放射治疗、近距离放射治疗、放射增敏剂或放射性标记抗体。其他类型的治疗方法包括高温疗法和免疫治疗。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗、经皮乙醇注射、高温疗法和免疫治疗、或其组合的联用而给肝癌患者带来有益的效果。肾癌在另一方面，本发明提供治疗肾癌的方法。肾癌(也称为肾细胞癌或肾腺癌)是指在肾小管内层出现恶性细胞的疾病。治疗肾癌可通过手术、放射治疗、化学治疗和免疫治疗进行。治疗肾癌的可行的手术选择有部分肾切除术、单纯肾切除术和根治性肾切除术。放射治疗可选择外照射放射治疗或近距离放射治疗。干细胞移植也可用于治疗肾癌。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗和干细胞移植、或其组合的联用而给肾癌患者带来有益的效果。甲状腺癌在另一方面，本发明提供治疗甲状腺癌的方法。甲状腺癌是指在曱状腺组织中出现癌(恶性)细胞的疾病。曱状腺癌的四种主要类型是乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和退行性癌。治疗曱状腺癌可采用手术、免疫治疗、放射治疗、激素治疗和化学治疗。手术是最常用的甲状腺癌治疗手段。治疗甲状腺癌的可行的手术选择有叶切除术、甲状腺近全切术、曱状腺全切术和淋巴结切除。放射治疗可选择外照射放射治疗或可能需要摄入含放射性碘的液体。激素治疗采用激素来阻断癌细胞生长。在治疗曱状腺癌过程中，激素可用于阻断机体产生其他可能会使癌细胞生长的激素。甲酰胺化合物给药与手术、手术、放射治疗、激素治疗和化学治疗、或其组合的联用而给甲状腺癌患者带来有益的效果。AIDS相关癌症AIDS相关淋巴瘤在另一方面，本发明提供治疗AIDS相关淋巴瘤的方法。AIDS相关淋巴瘤是在患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者的淋巴系统中形成恶性细胞的疾病。AIDS是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的，该病毒攻击并削弱机体免疫系统。造成免疫系统无法对抗侵害枳j体的感染和疾病。HIV病患者发生感染、淋巴瘤和其他类型癌症的风险增加。淋巴瘤是影响淋巴系统白细胞的癌症。淋巴瘤分为两大类何杰金纟林巴瘤和非何杰金淋巴瘤。何杰金;林巴瘤和非何杰金'淋巴瘤都可在AIDS患者出现，但非何杰金淋巴瘤更为普遍。当AIDS病人患上非何杰金淋巴瘤时则被称为AIDS相关淋巴瘤。非何杰金淋巴瘤可能为惰性的(生长緩慢)或侵袭性(生长快速)的。AIDS相关淋巴瘤通常为侵袭性的。AIDS相关淋巴瘤的三种主要类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤。对AIDS相关淋巴瘤的治疗是将淋巴瘤治疗与AIDS治疗相结合。AIDS患者的免疫系统功能减退，治疗可能会带来进一步损伤。鉴于此原因，治疗AIDS相关淋巴瘤患者的给药剂量通常会低于无AIDS的淋巴瘤患者。高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)用于减緩HIV的进展。也使用药物来预防和治疗可能较严重的感染。治疗AIDS相关淋巴瘤可通过化学治疗、免疫治疗、放射治疗和高剂量化学治疗并干细胞移植。放射治疗可选择外照射放射治疗或近距离放射治疗。AIDS相关〉林巴瘤可采用单克隆抗体疗法治疗。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与化学治疗、放射治疗和高剂量化学治疗、或其组合的联用而给AIDS相关淋巴瘤患者带来有益的效果。卡波西肉瘤在另一方面，本发明提供治疗卡波西肉瘤的方法。卡波西肉瘤是在皮下组织或嘴、鼻和肛门内层粘膜中出现癌细胞的疾病。经典的卡波西肉瘤通常在犹太族、意大利或地中海后裔的老年男性中发生。该类型卡波西肉瘤进展緩慢，有时需10至15年。卡波西肉瘤可发生在服用免疫抑制剂的病人身上。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者的卡波西肉瘤被称为传染性卡波西肉瘤。AIDS患者的卡波西肉瘤一4殳比其他类型的卡波西肉瘤扩散迅速，常常会在身体的许多部位出现。治疗卡波西肉瘤可采用手术、化学治疗、放射治疗和免疫治疗。外放射治疗是治疗卡波西肉瘤的常用方法。治疗卡波西肉瘤的一些可行的手术选择有局部切除、电干燥法和刮除术、和冷冻治疗。甲酰胺化合物给药与手术、化学治疗、i文射治疗和免疫治疗、或其组合的联用而给卡波西肉瘤患者带来有益的效果。病毒i秀导的癌症在另一方面，本发明提供治疗病毒诱导的癌症的方法。几种常见病毒是一些特定恶性肿瘤病因学的明确或可能的诱因。这些病毒或通常具有潜伏期，或很少可以变为持续感染。癌症发生可能与被感染宿主体内病毒活化水平增高相关，表现为高病毒载量或免疫控制受损。主要的病毒-恶性胂瘤系统包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；人类1型亲淋巴病毒(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人乳头瘤病毒(HPV)和子宫颈癌。一般来说，这些恶性肺瘤发生在生命的较早期，通常出现在中年或更早。病毒诱导的肝细胞癌HBVA和HCV与肝细胞癌或肝癌的因果关系已由实际的流行病学资料所确定。它们都是通过在肝内的慢性复制而作用，引起细胞死亡与随后的再生。对肝癌患者有不同类型的治疗措施。它们包括手术、免疫治疗、放射治疗、化学治疗和经皮乙醇注射。可采用的手术类型有冷冻手术、部分肝切除术、全肝切除术和射频消蚀。i文射治疗可选择外照射放射治疗、近距离放射治疗、放射增敏剂或放射性标记抗体。其他类型的治疗包括高温疗法和免疫治疗。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与手术、放射治疗、化学治疗、经皮乙醇注射、高温疗法和免疫治疗、或其组合的联用而给病毒诱导的肝细胞癌患者带来有益的效果。病毒诱导的成人T细胞白血病/淋巴瘤HTLV-1与成人T细胞白血病(ATL)的相关性已被确定。与全世界范围内发现的其他致癌病毒不同，HTLV-1具有高度地域限制性，主要出现在日本南部、加勒比海、西非和中非以及南太平洋岛。因果关系的证据包括在几乎所有ATL病例中病毒基因组在载体中的单克隆整合。HTLV-1相关恶性肿瘤的危险因素有围产期感染、高病毒载量和男性。成人T细胞白血病属于血和骨髓的癌症。对成人T细胞白血病/淋巴瘤的标准治疗是放射治疗、免疫治疗和化学治疗。放射治疗可选择外照射放射治疗或近距离放射治疗。治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的其他方法包括免疫治疗和高剂量化学治疗并干细胞移植。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与放射治疗、化学治疗、免疫治疗和高剂量化学治疗并干细胞移植、或其组合的联用而给成人T细胞白血病患者带来有益的效果。病毒诱导的子宫颈癌子宫颈感染人乳头瘤病毒(HPV)是子宫颈癌的最常见原因。但并非所有感染HPV的妇女均会发生子宫颈癌。子宫颈癌一般发展緩慢。在子宫颈出现癌变之前，宫颈细胞出现被称为发育异常的变化，不正常的细胞开始在子宫颈组织中出现。之后，癌细胞开始生长并扩散至宫颈更深处以及临近区域。子宫颈癌的标准治疗有手术、免疫治疗、放射治疗和化学治疗。可采用的手术类型有锥形切除术、全子宫切除术、双侧输卵管-卵巢切除术、根治性子宫切除术、盆腔廓清术、冷冻手术、激光手术和电圏切除术。放射治疗可选择外照射放射治疗或近距离放射治疗。83.6说明书第24/52页本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与放射治疗、化学治疗或其组合的联用而给成人子宫颈癌患者带来有益的效果。中枢神经系统癌大脑和脊髓肺瘤指作为中枢神经系统(CNS)主要成分的组织在颅骨或脊推骨中的异常生长。良性肿瘤是非癌性的，而恶性肿瘤是癌性的。CNS被包围在坚硬的骨骼(即颅骨和脊推)中，因此无论是良性还是恶性的任何异常生长，均会加压于敏感组织上而影响功能。始发于大脑或脊髓的肿瘤被称为原发性胂瘤。大多数原发性肿瘤是由围绕并支持神经元的细胞的不受控制的生长引起的。在少数个体中，原发性肺瘤可由特定遗传病(如神经纤维瘤、结节性硬化症)或暴露于射线或致癌化学物所致。大多数原发性肺瘤的病因尚不明确。诊断脑和脊推肿瘤的第一步是进行神经学检查。还可借助特殊成像技术(计算机断层扫描、磁共振成像、正电子发射断层成像)。实验室检测包括EEG和腰推穿刺。组织活检有助于医生i貪断肿瘤类型，组织活检是从疑似肺瘤中采集组织样品的手术操作。根据肺瘤可能来源的细胞类型对肿瘤分类。最常见的成人原发性脑胂瘤来源于脑内星形胶质细胞，星形胶质细胞组成血脑屏障并对中枢神经系统提供营养。这类肺瘤称为神经胶质瘤(星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)，占所有中枢神经系统肿瘤的65%。这类肺瘤包括但不限于少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、i午旺氏细力包瘤和髓母细力包瘤。CNS神经上皮肺瘤星形细胞的胂瘤，如星形细胞瘤；退行性(恶性)星形细胞瘤，如半球的、间脑的、眼的、脑千的、小脑的；多形性成胶质细胞瘤；毛细胞性星形细胞瘤，如半球的、间脑的、眼的、脑干的、小脑的；室管膜下巨细胞性星形细胞瘤；和多形性黄色星形细胞瘤。少突神经胶质肺瘤，如少突神经胶质瘤；和退形性(恶性)少突神经胶质瘤。室管膜细胞肿瘤，如室管膜瘤；退行性室管膜瘤；粘液乳头型室管膜瘤；和室管膜下瘤。混合型神经胶质瘤，如混合型少突星形细胞瘤；退行性(恶性)少突星形细胞瘤；和其他肺瘤(如室管膜-星形细胞瘤)。未确定来源的神经上皮肿瘤，如极性成胶质细胞瘤；星形母细胞瘤；和大脑神经胶质瘤。脉络丛肿瘤，如脉络丛乳头瘤；和脉络丛癌(退行性脉络丛乳头瘤)。神经元性和混合型神经元-胶质细胞肿瘤，如神经节细胞瘤；发育不良性小脑神经节细胞瘤(Lhermitte-Duclos);神经节神经胶质瘤；间变性(恶性)神经节神经胶质瘤；婴儿结締组织增生性神经节神经胶质瘤，如婴儿结締组织增生性星形细胞瘤；中枢神经细胞瘤；胚胎发育不良性神经上皮瘤；嗅神经母细胞瘤(鼻腔神经胶质瘤)。松果体实质肿瘤，如私、果体细胞瘤；松果体母细胞瘤；和混合型松果体细胞瘤/松果体母细胞瘤。具有神经母细胞或胶质母细胞成分的肺瘤(胚胎性肺瘤)，如髓上皮瘤；具有多能性分化的原发性神经外胚层胂瘤，如髓母细胞瘤；大脑原发性神经外胚层肿瘤；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；和室管膜母细胞瘤。其他CNS肺瘤鞍区肺瘤，如垂体腺瘤；垂体癌；和颅咽管瘤。造血细胞肿瘤，如原发性恶性淋巴瘤；浆细胞瘤；和粒细胞肉瘤。生殖细胞肿瘤，如生殖细胞瘤、胚胎性癌；卵黄嚢瘤(内胚层窦瘤)；绒毛膜癌；畸胎瘤；和混合型生殖细胞瘤。脑膜肺瘤，如脑膜瘤；非典型脑膜瘤；和间变性(恶性)脑膜瘤。脑膜的非脑膜上皮肿瘤，如良性间质瘤；恶性间质瘤；原发性黑素细胞损伤；造血细胞赘生物；和不明确组织来源的肿瘤，如成血管细胞瘤(成毛细血管细胞瘤)。脑神经和脊神经肺瘤，如许旺氏细胞瘤(神经细胞瘤、神经鞘瘤)；神经纤维瘤；恶性外周神经鞘瘤(恶性许旺氏细胞瘤)，如上皮样、分散间质或上皮分化和黑色素瘤。区域肿瘤的局部扩张；如神经节细^^瘤(化学感受器瘤)；脊索瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；癌。转移性肿瘤、未分类的肿瘤和嚢肿及肿瘤样损害，如Rathke裂嚢肿；表皮嚢肿；皮样囊肿；第三脑室胶样嚢肿；肠原性嚢肿；神经胶质嚢肿；颗粒细胞肿瘤(迷芽瘤、垂体细胞瘤)；下丘脑神经元错构瘤；鼻部神经胶质异位；和浆细胞肉芽胂。可用的化疗药包括但不限于烷基化药物，如环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、BCNU、CCNU、氨烯咪胺、丙卡巴肼、白消安和塞替派；抗代谢药，如氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨(Gemzar)、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨和克拉屈滨；蒽环类药物，如柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌；抗生素类药物，如博来霉素；喜树碱类药物，如伊立替康和托泊替康；紫杉烷类药物，如紫杉醇和多西紫杉醇；以及铂类药物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂。治疗手段有手术、放射治疗、免疫治疗、高温治疗、基因治疗、化学治疗和放射治疗耳关合化学治疗。医生还可给予甾体类药物以减轻CNS内部肿胀。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯甲酰胺化合物给药与放射治疗、化学治疗或其组合的联用而给成人子宫颈癌患者带来有益的效果。外周神经系统癌外周神经系统由乂人大脑和脊髓发出分支的神经组成。这些神经组成了连接CNS和身体各部分的通信网络。外周神经系统进一步细分为躯体神经系统和内脏神经系统。躯体神经系统由通向皮月夫和肌肉的神经组成，涉及意识活动。内脏神经系统由连接CNS与内脏器官如心脏、胃和肠的神经组成。它介导非意识活动。听神经瘤为良性纤维生长，来源于平衡神经，也叫做第八脑神经或前庭蜗神经。这类胂瘤是非恶性的，即不会扩散或转移到身体其他部位。该肿瘤位于颅骨内深处，临近脑干中的重要脑中枢。若肿瘤增大，会影响其周围与生命功能有关的结构。在大多数病例中，这类肿瘤在数年的时期内緩慢生长。恶性周围神经鞘瘤(MPNST)是对应于良性软组织肿瘤如神经纤维瘤和许旺氏细胞瘤的恶性肿瘤。其最常见于软组织深处，通常在靠近神经干之处。最常见的部位包括坐骨神经、臂神经丛和骶神经丛。最常见的症状为疼痛，通常促使进行活检。罕见的、侵袭性、致死性眼眶肺瘤通常起源于成人三叉神经感觉支。恶性PNS肿瘤沿神经扩散累及大脑，多数患者在临床诊断后的5年以内死亡。MPNST可以分为三个主要类别上皮样、间质或腺样特征。部分MPNST包括但不分化的恶性腺样许旺氏细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、具有杆状特征的皮肤上皮样恶性神经鞘瘤、表皮上皮样MPNST、蝾螈瘤(伴有横紋肌母细胞分化的MPNST)、伴有一黄紋3几母细胞分化的许旺氏细胞瘤。罕见的MPNST病例包括多发性肉瘤组织型，特别是骨肉瘤、软骨肉瘤和血管肉瘤。它们有时难以与4t组织的恶性间叶瘤相区别。其他类型的PNS癌包括但不限于恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性苗勒管混合瘤。治疗手段有手术、放射治疗、免疫治疗、化学治疗和放射治疗联合化学治疗。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与放射治疗、化学治疗或其组合的联用而给PNS癌患者带来有益的效果。口腔及口咽癌中枢神经系统(CNS)癌症患者的治疗仍是一项艰巨的任务。诸如下咽癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌等癌症曾采用手术、免疫治疗、化学治疗、化学治疗联合放射治疗进行治疗。两种常用的抑制拓朴异构酶II的抗癌药依托泊苷和放线菌素D在可用的剂量下不能透过血脑屏障。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯甲酰胺化合物给药与放射治疗、化学治疗或其组合的联用而给口腔及口咽癌患者带来有益的效果。胃癌胃癌是胃内层中细胞发生改变的结果。胃癌有三种主要类型淋巴瘤、胃间质肿瘤和类癌瘤。淋巴瘤属免疫系统组织的癌症，有时可出现在胃壁中。胃间质肿瘤从胃壁组织发展。类癌瘤是胃的激素产生细胞的胂瘤。胃癌的病因仍有争议。遗传和环境(饮食、吸烟等)因素的结合均被认为起一定的作用。常用的治疗方法包括手术、免疫治疗、化学治疗、；改射治疗、化学治疗联合放射治疗或生物治疗。本发明提供的方法可通过硝基苯曱酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与放射治疗、化学治疗或其组合的联用而给胃癌患者带来有益的效果。睾丸癌睾丸癌是通常在年轻男性的单侧或双侧睾丸中发生的癌症。睾丸癌发生在被称为生殖细胞的特定细胞中。在男性中发生的生殖细胞肿瘤(GCT)的两种主要类型是精原细胞瘤(60%)和非精原细胞瘤(40%)。肿瘤还可发生于睾丸的支持和产激素组织或间质内。这类肿瘤被称为性腺间质肿瘤。两种主要类型是莱迪希细胞瘤和塞尔托利细胞瘤。继发性睾丸肺瘤是指始发于其他器官而后扩散至睾丸的肿瘤。淋巴瘤是最常见的继发性睾丸癌。常规治疗方法包括手术、免疫治疗、化学治疗、放射治疗、化学治疗联合放射治疗或生物治疗。有几种药物常用于睾丸癌治疗Platinol(顺賴)、凡毕士或VP-16(依托泊苷)和Blenoxance(硫酸博来霉素)。此外，Ifex(异环磷酰胺)、Velban(硫酸长春碱)等也可使用。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与放射治疗、化学治疗或其组合的联用而给睾丸癌患者带来有益的效果。胸腺癌胸腺是位于胸腔上/前部的小器官，从喉底延伸至心脏前。胸腺含有两种主要的细胞类型胸腺上皮细胞和淋巴细胞。胸腺上皮细胞是胸腺瘤和胸腺癌的原发细胞。胸腺或淋巴结中的淋巴细胞可变为恶性的，并且发展为被称为何杰金病和非何杰金淋巴瘤的癌症。胸腺还含有另一种更少见的细胞类型，叫做Kulchitsky细胞，或通常释放某些激素的神经内分泌细胞。这类细胞可发展成被称为类癌或类癌肿瘤的癌症，这种胂瘤通常会释放相同类型的激素，与来源于体内其他部位的神经内分泌细胞的其他肺瘤相似。常规治疗方法包括手术、免疫治疗、化学治疗、放射治疗、化学治疗联合放射治疗或生物治疗。曾用于治疗胸腺瘤和胸腺癌的抗癌药有多柔比星(亚德里亚霉素)、顺铂、异环磷酰胺和皮质类固醇(泼尼松)。通常会联合应用这些药物以提高有效性。治疗胸腺癌的药物联用包括顺铂、多柔比星、依托泊苷和环磷酰胺联用，以及顺铂、多柔比星、环磷酰胺和长春新石威联用。本发明提供的方法可通过硝基苯甲酰胺化合物给药或采用硝基苯曱酰胺化合物给药与放射治疗、化学治疗或其组合的联用而给胸腺癌患者带来有益的效果。联合治疗本发明一方面提供釆用不同的治疗方案组合治疗癌症的方法。例如，这种组合包括但不限于，一种或多种硝基苯曱酰胺化合物与一种或多种不同的抗肺瘤化疗药、化学预防药、和/或副作用限制药联用。抗胂瘤化疗药本发明中采用的适宜的抗肿瘤化疗药包括但不限于烷基化药、抗代谢药、天然抗肺瘤药、激素抗胂瘤药、血管生成抑制剂、促分化剂、RNA抑制剂、抗体或免疫治疗药、基因治疗药、小分子酶抑制剂、生物反应调节剂和抗转移药。烷基化药物已知烷基化药物是通过对大分子如癌细胞DNA进行烷基化而起作用的，通常是强亲电子物质。该活性可破坏DNA合成和细胞分裂。适合本文应用的烷基化药物实例包括氮芥及其类似物和衍生物，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、雌莫司汀、盐酸双氯乙基曱胺、美法仑和尿嘧啶氮芥。其他烷基化药物实例包括烷基磺酸盐类(如白消安)、亚硝基脲类(如卡莫司汀、洛莫司汀和链佐星)、三氮烯类(如达卡巴。秦和替莫唑胺)、乙撑亚胺/甲基蜜胺类(如六甲蜜胺和塞替派)和甲基肼衍生物(如丙卡巴肼)。烷基化药物类还包括类烷基化含铂药物，包括卡铂、顺铂和奥沙利铂。抗代谢药抗代谢抗肿瘤药在结构上与天然代谢物相似，可参与癌细胞的正常代谢过程，如核酸和蛋白质合成。但他们又与天然代谢物有充分的区别，从而干扰癌细胞的代谢过程。本发明中使用的合适的抗代谢抗肺瘤药可以根据其影响的代谢过程进行分类，包括但不限于叶酸、嘧啶、。票P令和月包苷的类似物和书f生物。适合本文应用的叶酸家族药物成员包括但不限于氨曱蝶呤(氨克生)、培美曲塞和它们的类似物和衍生物。适合本文使用的嘧啶类药物包括但不限于阿糖胞苷、氟尿苷、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、卡培他滨、吉西他滨和它们的类似物和书亍生物。适合本文使用的噤呤类药物包括但不限于巯基噤呤(6-巯基。票呤)、喷司他丁、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和它们的类似物和衍生物。适合本文使用的胞苷啶类药物包括但不限于阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖苷)、阿扎胞苷(5-氮杂胞苦)和它们的类似物和衍生物。天然抗肿瘤药天然抗肺瘤药包括抗有丝分裂药、抗生素抗肿瘤药、喜树碱类似物和酶。适合本文使用的抗有丝分裂药物包括但不限于长春花生物碱如长春石威、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和它们的类似物和衍生物。上述药物来源于马达加斯加长春花植物，通常对于M期是细胞周期特异性的，与癌细胞微管中的微管蛋白结合。其他适合本文使用的抗有丝分裂药物有鬼臼毒素类，包括但不限于依托泊苷、替尼泊苷和它们的类似物和衍生物。这类药物主要针对细胞周期中的G2期和S期晚期。天然抗肺瘤药的药物还包括抗生素抗肿瘤药。抗生素抗肿瘤药是具有抗肿瘤特性的抗微生物药，通常可与癌细胞DNA相互作用。适合本文使用的抗生素抗肿瘤药包括但不限于博来霉素、更生霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、丝裂霉素、米托蒽醌、喷司他丁、普卡霉素和它们的类似物和衍生物。天然抗肿瘤药分类还包括喜树石威类似物和书于生物，它们适合在本发明中使用，包括喜树碱、托泊替康和伊立替康。这类药物主要通过靶向核酶拓朴异构酶I而起作用。天然抗肺瘤药的另一个亚类是酶，L-天冬酰胺酶及其变体。L-天冬酰胺酶通过催化循环中的天冬酰胺水解为天冬氨酸和氨，去除某些癌细胞内的L-天冬酰胺而发挥作用。激素抗肿瘤药激素抗肺瘤药主要作用于激素依赖的与前列腺组织、乳腺组织、子宫内膜组织、卵巢组织、淋巴瘤和白血病有关的癌细胞。这些组织可对诸如糖皮质激素类、黄体酮类、雌激素类和雄激素类的药物类别产生反应并依赖于这些药物。作为激动剂或拮抗剂的类似物和衍生物均适合在本发明中用于治疗肿瘤。适合本文应用的糖皮质激素激动剂/拮抗剂的实例有地塞米松、氢化可的松、皮质酮、泼尼松、米非司酮(RU486)、它们的类似物和衍生物。适合本文应用的黄体酮激动剂/拮抗剂亚类药物包括但不限于羟孕酮、甲羟孕酮、醋酸曱地孕酮、米非司酮(RU486)、ZK98299、它们的类似物和书亍生物。适合本文应用的雌激素激动剂/拮抗剂亚类药物的实例包括但不限于雌激素、他莫西芬、托瑞米芬、RU58668、SR16234、ZD164384、ZK191703、氟维司群、它们的类似物和衍生物。适合本文应用的抑制雌激素产生的芳香酶抑制剂的实例包括但不限于雄甾烯二酮、福美坦、依西美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、来曲唑、它们的类似物和书t生物。适合本文应用的雄激素激动剂/拮抗剂亚类药物的实例包括但不限于睾酮、双氢睾酮、氟甲睾酮、睾内酯、庚酸睾酮、丙酸睾酮、促性腺激素释放激素激动剂/拮抗剂(如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)、己烯雌酚、阿巴瑞克、环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、它们的类似物和书于生物。血管生成抑制剂血管生成抑制剂通过抑制肿瘤的血管生成而发挥作用。血管生成抑制剂包括种类广泛的药物，包括小分子药物、抗体药物和针对RNA功能的药物。适合本文应用的血管生成抑制剂的实例包括但不限于兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗、SU11248、PTK787、ZK222584、CEP-7055、angiozyme、达肝素、沙利度胺、苏拉明、CC-5013、考布他汀A4磷酸酯、LY317615、大豆异黄酮、AE-941、干扰素a、PTK787/ZK222584、ZD6474、EMD121974、ZD6474、BAY543-9006、塞来考昔、氬溴酸卣夫酮、贝伐单抗、它们的类似物、变体或书t生物。促分化药促分化药通过诱导癌细胞分化的机制抑制肿瘤生长。适合本文应用的该类药物的一个亚类包括4旦不限于维生素A类似物或维甲酸类，和过氧化物酶体增生物活化受体激动剂(PPAR)。适合本文应用的维甲酸类包括但不限于维生素A、维生素A醛(视黄醛)、视黄酸、芬维A胺、9-顺式-视黄酸、13-反式-视黄酸、全反式视黄酸、异维A酸、维A酸、棕榈酸一见黄酯、它们的类似物和书t生物。适合本文应用的PPAR激动剂包括但不限于曲格列酮、环格列酮、tesaglitazar、它们的类似物和衍生物。RNA4中制剂某些RNA抑制剂可用于抑制与癌症表型相关的信使RNA("mRNA，，)的表达或翻译。适合本文应用的这类药物的实例包括但不限于短干扰RNA("siRNA")、核酶和反义寡核苷酸。适合本文应用的RNA抑制剂的具体实例包括但不限于Cand5、Sima-027、福米韦生和angiozyme。抗体/免疫治疗药物抗体药物可与癌细胞中选择性表达的靶标结合，从而利用复合物杀死与该耙标相关的细胞，或引起机体免疫应答而;皮坏癌细胞。免疫治疗药物包括多克隆抗体或单克隆抗体。抗体包括非人类的动物(如小鼠)和人类的组分，或包括完全为人类的组分("人源化抗体，，)。适合本文应用的单克隆免疫治疗药物的实例包括但不限于利妥昔单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗，其靶标为CD-20蛋白。适合本文应用的其他实例包括曲妥珠单抗、依决洛单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、癌胚抗原抗体、吉妥珠单抗、阿仑珠单抗、mapatumumab、帕尼单抗(panitumumab)、EMD72000、TheraCIMhR3、2C4、HGS-TR2J和HGS-ETR2。基因治疗药物基因治疗药物将基因拷贝插入特定的一组患者细胞中，并可同时耙向癌细胞和非癌细胞。基因治疗的目标是将改变的基因替换为功能基因、刺激患者对癌症的免疫应答、使癌细胞对化学治疗更为敏感、放置"自杀，，基因于癌细胞中、或抑制血管生成。基因可通过病毒、脂质体或其他媒介物或载体递送至目标细胞。这可如下实现将基因-载体组合物直接注射到患者体内，或在体外将来自体内的细胞感染后再输回患者体内。这些组合物均适合本发明应用。小分子酶抑制剂一些小分子治疗药物能耙向于酪氨酸激酶酶活性或某些细胞受体如表皮生长因子受体("EGFR，，)或血管内皮生长因子受体("VEGFR")的下游信号转导信号。小分子治疗剂的这种靶向可起到抗癌作用。适合本文应用的这类药物的实例包括但不限于伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼(lapatinib)、卡纽替尼(canertinib)、ZD6474、索拉非尼(BAY43-9006)、ERB-569和它们的类似、#勿禾口书r生物。生物反应调节药物一些蛋白质或小分子药物可用于抗癌治疗，它们通过直接的抗肿瘤作用或间接作用发挥作用。适合本文应用的直接作用药物的实例包括但不限于促分化药如维曱酸类和维甲酸衍生物。适合本文应用的间接作用药物包括但不限于调节或增强免疫或其他系统的药物如千扰素、白介素、造血生长因子(如促红细胞生成素)和抗体(单克隆抗体和多克隆抗体)。抗转移药物癌细力包从原发胂瘤部位扩散至身体其他部位的过程称为癌症转移。一些药物具有抗转移性质，可用于抑制癌细胞扩散。适合本文应用的这类药物的实例包括但不限于马立马司他、贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔抗体、埃罗替尼、MMI-166、GRN163L、捕获-杀伤肽(hunter-killerpeptide)、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)、它们的类似物、书f生物和变体。化学预防药一些药物能够用于预防癌症的最初发生，或防止复发或转移。这类化学预防药与一种或多种其他抗癌药(包括硝基苯曱酰胺化合物)联用能够治疗和预防癌症的复发。适合本文应用的化学预防药的实例包括但不限于他莫西芬、雷洛昔芬、替勃龙、二碳磷酸盐化合物、伊班膦酸盐、雌激素受体调节剂、芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)、黄体激素释放激素激动剂、戈舍瑞林、维生素A、视黄醛、视黄酸、芬维A胺、9-顺式-视黄酸、13-顺式-视黄酸、全反式视黄酸、异维A酸、维A酸、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、环加氧酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAID)、阿司匹林、布洛芬、塞来考昔、多酚、多酚E、绿茶提取物、叶酸、葡萄糖二酸、干扰素a、anetholedithiolethione、锌、吡哆醇、非那雄胺、多沙唑。秦、竭、吲哚—3-甲醇、a-二氟曱基鸟氨酸、类胡萝卜素、(3-胡萝卜素、番茄红素、抗氧化剂、辅酶QIO、类黄酮、槲皮素、姜黄素、儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、N-乙酰半胱氨酸、吲哚-3-甲醇、六磷酸肌醇、异黄酮、葡萄糖酸、迷迭香、大豆、沙巴棕和钙。另一种适合本发明应用的化学预防药的实例是癌症疫苗。这可以通过用接种程序所靶向的所有或部分癌细胞类型对患者进行免疫而产生。副作用限制药在硝基苯曱酰胺化合物单独使用或联合其他抗肺瘤化合物治疗癌症时，可同时施用能够减轻抗肿瘤药产生的副作用的药物。适合本文应用的此类药物包括但不限于止吐剂、抗粘膜炎药、疼痛控制药物、感染控制药物和抗贫血/抗血小板减少药。适合本文应用的止吐剂的实例包括但不限于5-羟色胺3受体拮抗剂、甲氧氯普胺、类固醇、劳拉西泮、昂丹司琼、大麻酚类、它们的类似物和衍生物。适合本文应用的抗粘膜炎药的实例包括但不限于帕利夫明(角化细胞生长因子)、胰高血糖素样肽2、替度鲁肽(teduglutide)、L-谷氨酰胺、氨磷汀和成纤维细胞生长因子20。适合本文应用的疼痛控制药物的实例包括但不限于阿片样物质、阿片制剂和非甾体抗炎化合物。适合本文应用的用于控制感染的药物的实例包括但不限于抗菌药如氨基糖甙类、青霉素类、头孢菌素类、四环素类、克林霉素、林可霉素、大环内酯类、万古霉素、碳青霉烯类、单酰胺菌素类、氟喹诺酮类、磺胺类、呋喃妥因类、它们的类似物和书于生物。适合本文应用的可治疗化学治疗相关贫血或血小板减少的药物实例包括但不限于促红细胞生成素和促血小板生成素。还有几种另外的疗法适合与本文描述的硝基苯曱酰胺化合物和其他化合物联用。例如，参见Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeuticsllthed.BmntonLL，LazoJS,andParkerKX,ed.McGraw-Hill,NewYork,2006。制剂、给药途径和有效剂量本发明的另一个方面涉及包含硝基苯曱酰胺化合物的药物组合物的制剂及给药途径。这些药物组合物可用于按照以上详述的方法治疗癌症。通式la的化合物可以作为前药提供，和/或可以允许在给药后在体内互变为亚硝基苯曱酰胺形式。因此，硝基苯甲酰胺形式和/或亚硝基苯甲酰胺形式、或药学可接受的盐均可用于开发在本发明中应用的制剂。并且，在部分实施方式中，该化合物可与一种或多种其他化合物联合使用，或以一种或多种其他形式使用。例如，一种制剂可包含特定比例的硝基苯甲酰胺化合物和它的酸形式，该比例根据各自形式的相对功效和预期适应症来确定。两种形式可共同配制在同一剂量单元中，如在一份乳膏、栓剂、片剂、胶嚢或欲溶于饮料的粉包中；或可以将每种形式分别配制于独立的单元中，如两^^'L膏、两伤^全剂、两份片剂、两份胶嚢、一份片剂与一份溶解该片剂的液体、一份粉包与一份溶解该粉末的液体等等。包含硝基苯曱酰胺化合物与另一种活性药物的组合的组合物是有效的。两种化合物和/或一种化合物的两种形式可共同配制在同一剂量单元中，如在一份乳膏、栓剂、片剂、胶嚢或欲溶于饮料的粉包中；或可以将每种形式分别配制于独立的单元中，例如两份乳膏、栓剂、片剂、两份胶嚢、一份片剂与一份溶解该片剂的液体、一份粉包与一份溶解该粉末的液体等等。术语"药学可接受的盐"是指本发明中使用的保留了化合物的生物学有效性和特性的盐，并且它在生物学方面或其他方面是符合需要的。例如，在治疗癌症时药学可接受的盐不会干扰本发明化合物的有益效果。典型的盐为无机离子盐，例如钠离子、钾离子、钙离子和镁离子盐。这些盐包括无机酸或有^f几酸的盐，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、曱磺酸、对曱苯磺酸、醋酸、延胡索酸、丁二酸、乳酸、苦杏仁酸、苹果酸、枸橼酸、酒石酸或马来酸的盐。此外，若本发明使用的化合物含有羧基基团或其他酸性基团，则可利用无机碱或有机碱将其转化为药学可接受的加成盐。合适的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。对于经口给药，可将活性化合物与本领域公知的药学可接受的载体组合，从而容易地配制该化合物。这些载体可使本发明的化合物制成片剂(包括咀嚼片)、丸剂、锭剂、胶嚢、糖4t、硬糖剂、液体剂、凝胶剂、糖浆、膏剂、粉剂、混悬剂、酏剂、薄片等，供所治疗的患者经口摄取。该制剂可包含药学可接受的载体，包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。通常，所包含的本发明化合物的浓度水平占口服剂量形式组合物总重量的约0.5%、约5%、约10%、约20°/。、或约30%至约50%、约60%、约70°/。、约80%或约90%,其量应足以提供预期的剂量单位。水性混悬剂可含有硝基苯曱酰胺化合物和药学可接受的赋形剂，如悬浮剂(如曱基纤维素)、湿润剂(如卯磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)、以及着色剂、防腐剂、香味剂等。在部分实施方式中，由于(例如)存在大的亲脂性部分，可能需要采用油或非水性溶剂将化合物制成溶液。可选地，可以使用乳剂、混悬剂或其他制剂，例如脂质体制剂。对于脂质体制剂，任何制备治疗疾病的脂质体的已知方法均可采用。参见，例如Bangham等人，J.Mol.Biol,23:238-252(1965)和Szoka等人，Proc.NatlAcad.Sci75:4149-4198(1978),以引用方式并入本文。还可在脂质体上连4妾配体，以将组合物引导至特定的作用部位。本发明的化合物也可添加到食品中，如奶油干酪、黄油、色拉调料或冰淇淋，以利于溶解、给药和/或某些患者群体的依从性。口服用药物制剂可以应用固体赋形剂获得，任选地在加入适当的辅料(需要时)后，研磨所得混合物并加工颗粒混合物，得到片剂或糖衣丸核心。适合的赋形剂尤其包括填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；调味成分，纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或它的盐如海藻酸钠。所述化合物也可制成緩释制剂。糖衣丸核心可以进4于适当包衣。为此目的，可采用浓缩糖溶液，任选地可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和适合的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣丸的包衣中可加入染料或色素以区分或辨别活性化合物剂量的不同组合。可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的推合胶嚢，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的封闭软胶嚢。推合胶嚢可包含活性成分与填充剂的混合物，所述填充剂例如是乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁、和任选的稳定剂。在软胶嚢中，活性化合物可以溶解或混悬于适当的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外还可加入稳定剂。所有口服制剂的剂量都应适合服用。为进行注射，本发明的抑制剂可以在水溶液中配制，优选地在生理相容的緩冲液如Hank's液、Ringer's液或生理盐水中配制。该组合物还可包含一种或多种赋形剂，例如防腐剂、增溶剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、白蛋白等。配制方法在本领域内乂>知，例如MackPublishingCo.,EastonP出X反的Remington'sPharmaceuticalSciences最新版本中公开的方法。所述化合物还可配制用于经粘膜给药、含服给药、吸入给药、胃肠外给药、经皮给药和直肠给药。除上述制剂外，所述化合物还可配制成储库型(depot)制剂。这种长效制剂可以通过才直入或经皮递送(例如皮下或月几肉内)、肌内注射或使用透皮贴来施用。例如，化合物可与以下成分一同配制，适合的多聚物或疏水物质(例如在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂、或微溶性衍生物例如微溶的盐。适合本发明应用的药物组合物包括这样的组合物其中的活性成分以有效量存在，即，其含量在本文描述的至少一种癌症中有效获4寻治疗和/或预防益处。用于特定应用的实际有效量取决于以下因素所治疗的疾病、治疗对象的状况、制剂和给药途径，以及本领域技术人员熟知的其他因素。本领域技术人员根据本文公开内容可以很容易地确定硝基苯曱酰胺化合物的有效量，并且可采用常规优化技术进行确定。实施例实施例1体外实验-细胞毒性检测不同来源不同类型的癌细胞系或原代_细月包4秦种于48孔*反(5xl04)或96孔板(2xl04)中。细胞在适宜培养基中培养。培养物置于37°C、充满95%02/5%C02潮湿空气的孵箱中。细胞接种后(24小时)，去除培养基，换用含不同浓度IN02BA或INH2BP的培养基在含或不含200pMBSO的情况下继续培养。37。C孵育6天后，采用CellTiter-Blue,CellViabilityAssay(Promega)测定细胞活力。(参见O，Brien，J.等人(2000)InvestigationoftheAlamarBlue(resazurin)fluorescentdyefortheassessmentofmammaliancellcytotoxicity.Eur.J.Biochem.267,5421-26和Gonzalez,R.K.和Tarloff，J.B.(2001)EvaluationofhepaticsubcellularfractionsforAlamarBlueandMTTreductase)。该检测方法引入荧光比色/比色生长指示剂，其原理是基于活体染料还原而进行检测。细胞毒性通过生长抑制来测定。细胞毒性还采用活细胞计数进行检测。用PBS沖洗单层细胞，然后加入0.25%胰蛋白酶和0.02%EDTA短时间醉育，由此收集细胞。然后合并细胞，通过离心洗涤2次，并重悬在PBS中。用0.2%台盼蓝盐溶液染色少量细胞混悬液，在血细胞计数仪上检查细胞，确定细月包It和活力。参见Kerley-Hamilton等人(2005)p53-dominanttranscriptionalresponsetocisplatinintesticulargermcelltumor-derivedhumanembyronalcarcinoma,和Cheol等人(2005)Inductionofapoptosisandinhibitionofcyclooxygenase-2expressionbyN-methyl-N，-nitro-N-nitrosoguanidineinhumanleukemiacells。不同细胞系的细胞增殖测定结果列于图1-10中。实施例2采用BrdU-ELISA检测细胞增殖在不同浓度的试验物质(药物)的存在下，细胞在37。C的潮湿空气中以终体积100pl/孔于黑色96孔MP(组织培养级别；透明平底)中孵育。若细胞以100jul/孔培养，则以10pl/孔加入BrdU标记溶液(终浓度]0pMBrdU)，细胞于37。C继续孵育2至24小时(若细胞以200ial/孔培养，则以20(il/孔加入BrdU标记溶液)。MP以300xg离心10分钟，用吸管吸取去除标记的培养基。细胞用吹风机干燥约15分钟，或于6(TC干燥1h。以200pl/孔向细胞中加入FixDenat,于15-25。C孵育30分钟。通过轻弹并轻叩完全去除FixDenat溶液。以100)al/孔加入抗-BrdU-POD工作液。于15-25。C孵育约90分钟。可选地，孵育时间可根据具体要求在30-120分钟之间。通过轻弹除去抗体偶联物，各孔用200-300nl/孔洗液冲洗三次。轻叩去除洗液。透明底部用黑色粘合箔封上，用多通道移液器以100ni/孔向各孔加入底物溶液。采用带光电倍增管的微孔板光度计测量样品的光发射。使用不同细胞系和药物的该细胞增殖^r测的结果示于图11中。实施例3实验设计<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>沐BP+BSO与BA联用向100只雌性NU/NU-nuBR小鼠(CharlesRiver,5-6周)中植入0.72mg17-P雌二醇(人)丸(pellet)，用夹子进行耳部标记，于肿瘤细胞植入前24-48小时称重。将胂瘤细胞BT474(2xl07纟田月包/小鼠)注射到肩胛下乳腺脂肪垫中(0.2ml体积)。第21天开始测径，此后每周测量三次(周一、周三、周五)。动物按有无肿瘤以及肿瘤体积分开。从植入后第3周开始每周测量动物体重2次(周一和周五)。当肿瘤大小在150-250mm3(长x宽x高)时开始进行药物处理。药物和载体施用方式为管饲每天两次(BP+BSO)，腹膜内注射每天一次(BA)，连续5天。下个循环开始前有两天的休息期。实验计划若不出现意料之外的毒性，则动物接受三个周期(每个5天)的处理。动物安乐死标准为体重减轻超出初始重量的15%或出现某些症状。药物以5ml/kg的体积通过管饲和腹膜内给药。药物和载体在箔纸覆盖的小瓶中于4。C保存。该实验的结果示于图12中。实施例4采用人印巢癌细胞(OVCAR)异种移植棵小鼠评价化合物的作用。雌性NU/NU37-BU-04画BAC小鼠(CharlesRiver,5-6周)用夹子进行耳部标记，于胂瘤细胞植入前24-48小时称重。将胂瘤细胞Ovcar3(5xl06纟田胞/小鼠)皮下植入到雌性棵小鼠宿主的肩胛下乳腺脂肪垫中。肿瘤细胞才直入后7天开始测径，此后每周测量两次(周一和周五)。动物按有无肺瘤以及胂瘤体积分开。动物每周称重一次。当肿瘤的最大直径在0.4-0.5cm时开始进行药物处理。4-碘-3-硝基苯曱酰胺(BA)(溶于50pl100%DMSO/小鼠)和载体(50pl100%DMSO/小鼠)腹膜内注射每天两次，连续5天。下个循环开始前有两天的休息期。实验设计<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>实验结果示于图13和14中。实施例5本实验的目的是评价香豆素类似物6-氨基--5-碘-211-1-苯并吡喃-2-酮(BP)对乳腺(MDAMB231)癌棵小鼠异种移才直物的功效。雌性荷瘤小鼠采用BP(2个剂量水平)每周处理5天，周一至周五。实-睑分为两项任务任务1是测试肿瘤才直入前用BP预处理动物的效果，任务2是测试胂瘤形成后开始处理的效果。在任务1中，雌性棵小鼠用BP(300或1000mg/kg)预处理一周，接着皮下植入肺瘤细胞，继续用口服剂量的玉米油PEG400或BP处理动物4-8周。在任务2中，BP与临床4吏用的化疗药进行对比。荷瘤20-30mm3(MDAMB231)的雌性棵小鼠用口服剂量的玉米油PEG400、BP或环石岸酰胺(CTX,MDAMB231的阳性对照)处理，每周5次。对MDAMB231肺瘤的处理一直持续到每只动物的肿瘤达到^1600mm3或发生溃烂。任务2中某些MDAMB231肿瘤未达到1600mm3。对缩小的肿瘤的追踪持续3个月。MDAMB231乳A泉肿瘤对BP和CTX(阳性对照)处理发生响应。在任务1中,300mg/kg和1000mg/kg的BP分别抑制2/9的动物和2/10的动物中的肿瘤形成。8只对照动物全部形成肿瘤。在任务2中，BP(1000mg/kg或2000mg/kg体重)处理动物4吏3/5的肿瘤缩小。一般方法将MDAMB231人乳腺癌细胞皮下注射到雌性棵小鼠右胁部。任务1中，在肿瘤细胞植入前进行BP给药连续5天，之后继续每周5天给药，连续4-8周。在任务2中，当肿瘤平均体积达50-60mn时进行癌细胞注射，小鼠按每组8只分组，采用玉米油PEG400(对照)、BP或CTX(MDAMB231的阳性对照)进行处理。药物处理开始后监测胂瘤体积90天(对于MDAMB231)。实验程序细胞系MDAMB231是在1973年由一名患者的胸腔积液建立的人乳腺癌细胞系，该患者在开始建立细胞系前3个月曾接受5-FU、多柔比星、氨甲蝶呤和CTX治疗。该细胞系为雌激素受体阴性，曾用于筛选非激素拮抗剂靶向的抗癌药。MDAMB231在含1.5gNaHC03/L、10%胎牛血清(FBS)和2mML-谷氨酰胺的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中生长，保持在37°C5%C02/空气的潮湿孵箱中。培养基中不加抗生素。动物肺瘤模型4-5周龄的SwiisNCr雌性棵小鼠(nu/nu)购自Taconic(Germantown,NY)。动物在购自BioBubble,Inc.(FortCollins,CO)的清洁隔离房中的带顶部无菌过滤器的笼中饲养，每笼3只。到达后，在使用前隔离四个工作日。保持室温72士5华氏度，相对湿度35-70%，12小时的光照/黑夜循环。小鼠采用符合标准的高压灭菌的Purina啮齿动物食物任意喂食。饮用水为高压灭菌的酸化水，水源经再循环、去离子、UV照射和5^M过滤处理。在动物隔离结束后，向小鼠右胁部皮下注射l或5xl06MDAMB231细胞(0.1ml注射体积)。任务1中小鼠在细胞注射前接受5天预处理。每周测量2次紳瘤尺寸和体重。采用游标卡尺测量肿瘤三个平面的尺寸，肺瘤体积(V)按下式计算V=兀(xxyxz)/6,其中x、y和z为肺瘤测量值减去皮肤厚度。实验结束时，通过C02吸入然后颈脱^立法处死小鼠。药物BP采用玉米油PEG400配制(2:1,V/V),浓度为30mg/ml和100mg/ml。药物在该浓度时为混悬液。阳性对照药物用磷酸盐缓冲液(PBS)和15mg/ml的CTX配制。药物使用前均过滤除菌(0.2,uM滤器)。处理方案任务1中，将要植入MDAMB231肿瘤细月包的小鼠采用BP(300或1000mg/kg)预处理5天，之后皮下注射细胞混悬液，药物处理继续每周5天(周一至周五)，最少持续4周。任务2中，当胂瘤体积达到预定大小(肿瘤平均体积50-60mm3)后，将小鼠分成各个处理组，每组8只小鼠。所有BP处理均为每周给药5次(周一至周五)，连续至少4周。CTX仅按150mg/kg剂量腹膜内给药一次。所有BP处理均为经口给药；对于植入MDAMB231细胞的小鼠，剂量为1000mg/kg或2000mg/kg。对于每项任务，所有处理于同一天开始。首次药物处理后，每周2次测量肺瘤，至少持续9周(MDAMB231)。计算各组在每个时间点的肺瘤平均体积。采用非配对双尾t检验对各组的特定时间点进行比较，结果采用方差分析(ANOVA)进行分析。任务2中，每个肿瘤体积(V)表示为与第0天(处理第一天)的肿瘤体积(V。)相比的分数。各组的平均比值V/Vo以处理后时间为函数作图。根据肿瘤对处理的反应，用两种方法测定对处理的反应。对于对处理有反应的组，对log(肿瘤体积)-时间函数图进行线性回归，/人而确定每个肿瘤的体积加倍时间(VDT)和体积增四倍时间(VQT)。测定各处理组的肿瘤生长延迟，采用ANOVA分析组间差异。系统毒性根据治疗后的体重减轻进行评价。观测期结束时处死小鼠，或者肿瘤体积达到1600mmS或肿瘤出现溃烂时可提前处死。统计学分析采用InStat(GraphpadSoftware,SanDiego，CA)进行上述统计学分析。肿瘤生长MDAMB231肿瘤在肺瘤细胞注射后3周内均可测量到，生长很緩慢，加倍时间是7天。这些数值由对照组数据计算而得到。处理开始时的平均肺瘤体积和体重列于表1(任务l)和表2(任务2)中。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>SEM=均值的标准误肺瘤对处理的反应预处理MDAMB231植入小鼠的结果是，阻止了1/9的小鼠中的肿瘤形成，并有一个小肿瘤出现消退，该肿瘤在消失前已长至10mm3的大小。1000mg/kgBP预处理小鼠阻止2/10的动物(20%)中的肿瘤生长，并且一个在第63天长至195mmS的肿瘤在实验结束的第86天缩小为93mm3。若假定未形成肿瘤的动物存活6个月(180天)，贝'J1000mg/kgBP预处理的动物的平均存活时间为115天，与之相比对照组为72天(p=0.01)。任务2中MDAMB231肿瘤对两种处理均有反应。CTX(150mg/kg)和BP(1000或2000mg/kg)基本上可减缓肿瘤生长，两种药物治疗均引起完全消退。1000mg/kgBP处理的2只动物与对照相比未显示胂瘤生长率降低，而2个肿瘤完全消退。2000mg/kgBP处理组的全部3只动物的植入胂瘤均有缩小。处理在第42天停止，此时2个肿瘤已完全消退，一个相对较大的胂瘤开始缩小(第31天为310mm3,第45天为163mm3)。在3个月的追踪期内，完全消退的肺瘤均没有再开始重新生长，然而部分消退的肿瘤在处理结束后开始重新生长并在实验终止时达到1835mm3的大小。2000mg/kgBP处理组动物的存活时间有延长的趋势。实验结果示于图15和16中。实施例6非临床毒理学支持4-碘_3-硝基苯甲酰胺(BA)的肿瘤学应用的非临床毒理学项目包括大鼠和狗的急性(单剂量)、两周(多剂量)、剂量范围和多剂量(4周)毒理学实验，其中BA为静脉内给药。实验中使用的BA在羟丙基环糊精(25%)(Kleptose)中配制。确定的4周实验研究包括BA以60mg/kg/天的剂量每周2次给药，包括全面的临床评价和/或所列全部组织的显微镜检查。狗的多剂量实验包括心电图检查和身体4全查，包括心律、呼吸频率和体温测量。还在大鼠和狗的4周多剂量研究中采集了毒物代谢动力学数据。此外，还进行了两项特殊实验，一项是采用狗和人的血液及血浆进行的体外溶血能力/血浆相容性研究，另一项为兔的静脉内局部耐受性研究。还利用大鼠进行了单剂量研究，以评价在该模型中给药速率对BA引起的神经行为作用的影响。在大鼠和狗中，单次静脉内剂量高至50mg/kg时仍可良好耐受BA。在单次静脉内推注剂量为100mg/kg时，观察到临床体征，包括大鼠抽搐和狗的共济失调。100mg/kg重复剂量引起狗的临床改变，主要包括唾液分泌过多、体重减轻及食物摄取减少。实施例7标题A期1,标签公开的人体剂量递增研究的第一阶段，在晚期实体肿瘤患者中评价BA的安全性和药代动力学。研究阶段1适应症晚期实体胂瘤的治疗首要目的选择组织学证明为晚期实体肺瘤且标准治疗无效或无标准疗法的成年患者，静脉内施用BA后，评价BA的安全性，建立最大耐受剂量(MTD)，建立BA的药代动力学曲线。第二目的评价患有可检测疾病的研究对象的反应(根据RECIST标准)。确立安全性曲线显著的实验室改变和未定义为剂量限制性毒性(DLT)的不良事件(AE)。探索性目的评价治疗对肺瘤状态的生物标志物的作用。实验设计A期1,标签公开的人体剂量递增的研究的第一阶段，设计为确定BA的安全性、MTD和PK曲线。BA静脉内给药，每周两次(每周的第1天和第4天)，连续3周，接着是一周的不进行BA治疗的休息期，每28天为一个周期。周期一(第1天至第28天)定义为实验安全期，其间确定药物的MTD。实-验的其余时间称为维持期。实验对象可一直参与该研究，直至出现药物不耐受或疾病进展。安全性评价遵循2003年12月的CancerTherapyEvaluationProgramCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents(CTCAE)第3.0版的指导进4亍。对于可检测的疾病，其胂瘤反应的第一次评^介在研究第8周进行，此后约每8周进行一次。采用修订的ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)标准建立疾病进程。对于不可检测的疾病，则利用最好的医学实践确定疾病进展时间。第一终点和第二终点:第一终点是安全性/耐受性，用于表征DLT和PK曲线BA半衰期(t1/2)、最大观测浓度(Cmax)、血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和清除率(CL)。第二终点是根据RECIST标准评价的肿瘤反应；安全性曲线；显著实验室改变和其他AE(未被定义为DLT的)。探索研究为循环肿瘤细胞(CTC)水平的降低。样本量预计有36名对象参与该研究。研究对象被分配到不同剂量水平的1、3或6名对象的连续队列(cohort)中。可能需要10个剂量队列来确定MTD。研究对象合格标准的概括加入标准包括:(a)^18岁，病理学证明为晚期实体肺瘤且经标准治疗无效或无标准疗法，(b)东方肺瘤学协作组(EasternOncologyCooperativeGroup，ECOG)表现状态S2，和(c)纟色对中性粒细胞数(ANC)$1.5xl09/L(研究第1天的前2周内无GCF支持)；血小板数^100.0xl0"L(研究第1天的前2周内未输血)；和血红蛋白>9.0g/dL(允许^吏用促红细胞生成药物)。淘汰标准包4舌:研究对象参与另外的研究设计或药物试-险、或正4妾受其他试-验药物；血液恶性疾病；有症状的或未治疗的脑转移需要同时治疗，包括但不限于手术、放射治疗和皮质类固醇；有癫痫疾病史；研究第1天的前6个月内MI、不稳定的心绞痛、充血性心力衰竭(CHF),纽约心脏协会(NewYorkHeartAssociation,NYHA)〉11级、不能控制的高血压；正在或之前(研究第1天的前7天内)进行抗凝治疗；正在进行特定药物治疗(见4.2.3小节)；血清肌酸酐〉1.5xULN;肝酶升高(AST/ALT)>2.5xULN,或〉5.0(若为肝转移继发)，碱性磷酸酶〉2.5xULN,或>5.0(若为肝或骨转移继发)；总胆红素〉L5xTJLN;研究第1天的前28天内(对于BCNU或丝裂霉素C，在42天的清除期内)有全身性化学治疗；研究第1天的前28天内有过放射治疗；研究第1天的前1个月内有过针对所患恶性病的抗体治疗；和正在用BA以外的其他任何药物进行化学治疗或在研究期间未经允许进行了放射治疗。试验性药物的剂量和给药BA以浓度10mg/mL在10mL小瓶中提供。估计需要IO个队列用于确定MTD。起始剂量(队列A):队列A中，一个研究对象接受剂量水平0.5mg/kg(基于筛选时称量的体重)的BA给药，一周两次。如果该对象出现2级或以上毒性反应，则另外3名对象加入该队列。若该队列在此剂量下没有另外的对象出现DLT，则如下进行剂量递增。若最初的对象未出现DLT,则如下进行剂量递增。2级毒性之前的剂量递增(可能队列B-J):除非研究对象出现2级或以上的毒性，一个对象将从开始纳入全部连续队列中，其具有计划的100%的剂量水平增加，如队列A所述可能出现队列的扩大。经6个BA剂量后需检查安全性数据，若无对象出现2级或以上毒性，则可决定增加到下个队列。如果在该队列中有一名对象出现2级或以上毒性，则加入另外3名对象到本队列中。如果该队列在此剂量下这另外三个对象中没有再出现DLT，则可进行进一步的剂量递增。如果这3人中有1人出现DLT,则再加入3名对象到相同剂量的相同队列中。若这3人中没有人出现DLT则继续剂量递增。如果队列中一个或多个对象出现DLT,则前一个较低的剂量水平被确定为MTD。如果需要可以增加MTD下的研究对象，以保证该研究中至少有18名对象4妄受BA治疗。2级毒性水平之后的剂量递增(可能的队列B-J):在为了向下一水平进行剂量递增而扩大并清除与初始2级毒性相关的剂量之后，三名对象将/人开始时加入以后的所有队列(队列B、C、D、E、F、G、H、I或J)研究之中。若3名初始对象中没有人发生DLT,则向下个队列进行剂量递增。若3人中1人出现DLT，则另加入3名对象到相同剂量的相同队列中。若此3人中没有人出现DLT,则继续递增。如果队列中另夕l、一个或多个对象出现DLT,则前一个较低的剂量水平被确定为MTD。如果需要可以增加MTD下的研究对象，以保证该研究中至少有18名对象接受BA。对象内的剂量递增:一旦根据上述标准确认一个BA剂量水平是安全的和可耐受的，所有正接受较低剂量的对象都应适当地递增到最高安全剂量(由主要研究者确定)。一旦确定了MTD,研究中的所有对象均应适当地递增到4妾受该MTD。总剂量递增限制:如果观察到2级毒性且随后清除了该剂量水平，那么队列之间的个体剂量递增应更加保守，应限制为比前一剂量水平最高增加40%左右，直到观察到3级毒性，接下来的剂量递增应限制为25%左右的剂量增强。绝对剂量递增应该由安全观察组在参考所有已得数据后决定。对照组无程序筛选:只有在得到每名对象签名的书面InstitutionalReviewBoard(IRB)批准的知情同意书之后，才能进行加入前筛选试验和评价。如无特别说明，整个程序应在研究第l天的前2周内进行。临床评价包括完整病史、体纟全、ECOG状态、身高、体重、生命体征和同时用药资料。实验室检查包括血液学(分类的、网织红细胞计数和血小板)；凝血酶原时间(PT)和部分促凝血酶原激酶时间(PTT);生化全套(钠、钾、氯、C02、肌酸酐、钙、磷、镁、BUN、尿酸、白蛋白、AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、胆固醇、HDL、和LDL),经显微镜检查的尿液分析、血清肿瘤标志物、对可能怀孕的妇女进行血清或尿孕检。心功能检查包括肌酸激酶(CK)和12道心电图(EKG)。临床分期包括在研究第1天的前4周内通过计算机断层扫描(CT)或磁共振(MR1)对可才全测的疾病进行成像。可能出现对不可检测的疾病的临床分期资料。处理:合格的对象纳入研究中，在第一天接受研究药物。如研究方案所述ii行纟会药前和纟合药后试纟全。BA每周两次给药，每个28天循环中的第1、4、8、11、15和18天给药；给药的输注时间为2小时。第29天，实验对象开始第2个循环，继续在该循环和以后每个循环的第1、4、8、11、15和18天给药。对象可以始终参与该研究，直到出现药物不耐受或疾病进展或表示退出意愿。符合疾病进展的RECIST修订标准的实验对象若证明有临床益处，可继续进行研咒。对于可检测的疾病，计划的第一个肺瘤反应测量应在本研究的第8周进行(研究第50±5天)，此后每8周进行一次。通过CT或MRI(必须使用与筛选时相同的技术)，利用基于修订的ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)标准的肺瘤反应建立疾病进展。对于不可检测的疾病，则利用最好的医学实践确定疾病进展时间。研究的结束:按实验方案所述，每个对象都应结束研究程序，在最后一次BA给药后30天内完成。此外，如果在最后一次BA给药前30天内未作评价，则实验对象还需通过临床成像进行总体肿瘤反应的评价。统计学描述描述性统计学将计算安全性、PK和PD终点。建立进展时间的反应数据以列表形式进行描述性报告。肿瘤进展数据根据修订的RECIST标准分类。采用非室模型估计PK参数。PK参数通过算术平均值、标准差、变异系数、最大值、最小值、中值和几何平均值进行描述。采用SPlus5.1版本(或更新版本)进行统计学计算。适当时，还可通过非线性混合效应才莫建法(群体法)至区室分析法进行数据分析。其他分析适当地描述性进行。在所有对象都接受至少一轮循环(6次给药)的MTD剂量水平(或在该研究中接受的最高剂量水平)的BA后，对结果进行分析。这与该研究的安全期的结束相符。根据需要还可对正在进行的基础进行其他分析，为以后的试验设计提供信息。以上实施例绝非限制本发明的范围。此外，本领域普通技术人员可意识到，在不背离附加权利要求书的宗旨或范围的情况下，能够对其做许多改动和调整，这些改动和调整均在本发明的范围之内。对本领域普通技术人员来说显而易见的是，可以进行诸多改动和调整而不会背离附加权利要求书的宗旨或范围权利要求1.一种治疗癌症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的组合物，该组合物包含通式(Ia)的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5五个取代基中至少有两个总是为氢，五个取代基中至少一个总是为硝基，至少一个位置靠近硝基的取代基总是为碘，其中上述癌症选自类别包括卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胰腺癌、膀胱癌、眼癌、中枢神经系统癌、肾癌、甲状腺癌和肺癌。2.—种治疗癌症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的组合物，该组合物包含通式(Ia)的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药其中R!、R2、R3、R4和Rs独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C广C6)烷基、(C广C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中R!、R2、R3、R4和R5五个取代基中至少有两个总是为氢，五个取代基中至少一个总是为硝基，至少一个位置靠近硝基的取代基总是为碘，其中所述癌症选自乳腺导管癌、小叶型乳腺浸润癌、乳腺导管内癌、乳&泉粘液癌、外周血早幼粒细胞白血病、卵巢腺癌、已腹腔转移的卵巢腺癌、前列腺腺癌、膀胱移行细胞癌、胰管上皮癌、胰管腺癌、宫颈上皮腺癌和肺癌。3.—种治疗癌症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的组合物，该组合物包含通式(Ia)的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R!、R2、R3、R4和Rs独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C广C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(C3-C)环烷基和苯基，其中RpR2、R3、R4和Rs五个取代基中至少有两个总是为氢，五个取代基中至少一个总是为硝基，至少一个位置靠近硝基的取代基总是为碘，jt由W2症^白小口+滑J$1.日食、;*'超症宰l,始專菩内症4口.f!盒4'上滋癌。4.一种治疗癌症的方法，包括给需要这种治疗的患者施用有效量的组合物，该组合物包含通式(Ia)的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、R3、R4和Rs独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C广C6)烷基、(d-Cj烷氧基、(CVC7)环烷基和苯基，其中R!、R2、R3、114和Rs五个取代基中至少有两个总是为氩，五个取代基中至少一个总是为硝基，至少一个位置靠近硝基的取代基总是为碘，其中所述癌症选自结肠癌、前列A泉癌、肝癌、白血病、神经月交质瘤和黑色素瘤。5.如4又利要求1、2、3或4^壬一项所述的方法，还包4舌手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、免疫治疗或它们的联合。6.如权利要求1、2、3或4任一项所述的方法，还包括施用有效量的丁硫氨酸亚砜胺。7.如权利要求1、2、3或4任一项所述的方法，其中所述化合物为如下通式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>8.如权利要求1、2、3或4任一项所述的方法，其中所述施用为l争脉内施用。9.如权利要求1、2、3或4任一项所述的方法，其中所述化合物在所述患者中抑制聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)分子。10.如权利要求1、2、3或4任一项所述的方法，其中所述患者中的肿瘤细胞发生细胞凋亡、细胞周期停滞和/或坏死。11.如权利要求1、2、3或4任一项所述的方法，还包括施用有效量的通式(II)的苯并吡喃酮化合物或其盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物或前药通式II其中RpR2、113和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-do杂芳基和任选取代的C3-Q环烷基。全文摘要本发明提供了用于治疗癌症的物质组合物、试剂盒和方法。特别地，本发明提供了通过抑制聚-ADP-核糖聚合酶以治疗患者癌症的组合物和方法，还提供了该组合物的制剂以及给药方式。文档编号A01N37/18GK101242822SQ200680030583公开日2008年8月13日申请日期2006年7月18日优先权日2005年7月18日发明者C·巴斯鲍姆,E·K·库恩,H·莱姆雅巴尔-阿拉奥伊,J·门德莱耶夫,V·奥索夫斯卡雅申请人:彼帕科学公司