紧密连接效应子的制剂的制作方法

专利名称：：紧密连接效应子的制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含某些紧密连接(tightjunction)拮抗剂或激动剂和肠溶包衣的药物剂型。
背景技术：
：肠紧密连接功能障碍在许多临床条件下发生，其包括食物过敏、胃肠道感染、自身免疫性疾病及炎性肠疾病。具有完整紧密连接的健康、成熟的肠粘膜充当大分子通过的主要屏障。在健康的状态下，少量的免疫活性蛋白穿过肠宿主屏障(hostbarrier)。这类蛋白经至少两种途径穿过粘膜而被吸收。大多数被吸收的蛋白(至多90%)经跨细胞途径穿过肠屏障，后经溶酶体降解将蛋白转化成较小的非免疫原肽。其它蛋白通过旁细胞(paracellular)途径以完整的蛋白形式转运，其涉及对细胞间紧密连接的精细而复杂的调节，这导致蛋白(抗原)耐受性。当紧密连接系统的完整性受损害时，如早熟或在接触辐射、化疗和/或毒素后，可能发生对外界抗原的有害应答(包括自身免疫性疾病和食物过敏)。为了应对上皮细胞遭受的各种不同的生理挑战和病理挑战，紧密连接或闭锁小带(ZO)必须能作出快速的、生理的、可逆的、瞬时的、能量依赖的并且协调的应答，所述应答需要复杂的调节系统的存在。由霍乱弧菌产生的闭锁小带毒素已由Fasano等在Proc.Natl.AcadScL，USA，8:5242-5246(1991)中进行了描述，其序列已被确定(GenBank登记号A43864)。霍乱弧菌噬菌体CXTO的ZOT蛋白利用了紧密连接调节的生理机制。ZOT具有多个功能域，其使蛋白具有双重功能作为霍乱弧菌噬菌体CTXO的形态发生噬菌体肽和作为调节肠紧密连接的肠毒素。当对兔回肠粘膜进行检测时，闭锁小带毒素(ZOT)通过调节细胞间紧密连接的结构而增力口肠的通透性。已经发现ZOT能可逆地打开肠粘膜内的紧密连4妻，因而当与治疗剂共同给药时，ZOT能影响治疗剂的肠递送，其中所述治疗剂以口服剂量组合物用于肠药物递送(WO96/37196;美国专利5,665,389;Fasanoetal.，J.Clin.Invest.,99:1158-1164(1997)。在美国专利5，864，014中，ZOT受体已经被确定和从肠细胞系即CaCo2细胞中纯化。另夕卜，在美国专利5,912,323中，源自人的肠、心脏和脑组织的ZOT受体已经纟皮确定和纯化。ZOT通过与肠细胞的表面相互作用来介导细胞内事件的级联。ZOT的结合在小肠的各区域内是不同的，可在空肠和回肠末端中^r测到ZOT的结合，其沿绒毛隐窝轴(villous-cryptaxis)减少，并且在结肠中检测不到ZOT的结合。这种结合分布与ZOT对肠通透性的区域影响相一致。在免疫和功能上与ZOT相关的哺乳动物蛋白已经被确定。在美国专利5,945,510中，在免疫和功能上与ZOT相关并且还能作为哺乳动物紧密连接的在生理上调节剂的新颖哺乳动物蛋白已被确定和纯化。这类哺乳动物蛋白，称为"连蛋白(zonulin)",作为哺乳动物紧密连接的生理效应子。本申请关注的紧密连接激动剂(例如ZOT和/或连蛋白的激动剂)已被确定能与ZOT受体结合。这类激动剂以可逆和可重现的方式打开紧密连接，因而可按与ZOT用作肠递送增强剂相同的方式用于提高治疗剂或免疫原剂(immunogenicagent)的生物利用度，如在以下专利参考文献中所述WO05/010022;W096/37196;美国专利5,827,534;美国专利5,665,389;和美国专利5,908，825。本申请关注的紧密连接拮抗剂(例如ZOT和/或连蛋白的拮抗剂)已经被确定能与ZOT受体结合，然而不能在生理上调节哺乳动物紧密连接的打开。参见美国专利6,458,925。这种肽拮抗剂竟争性地抑制ZOT和连蛋白与ZOT受体的结合，从而抑制ZOT和连蛋白在生理上调节哺乳动物紧密连接的打开的能力。在各种解剖学屏障中抑制紧密连接的打开可用于治疗自身免疫-tt疾病。
发明内容本发明提供包含一种或多种紧密连接效应子(tightjunctioneffector)的组合物。这类组合物可包含核芯颗粒(coreparticle)、在核芯颗粒上的基底包衣(basecoating)和置于基底包衣上的延迟释放(delayed-release)包衣。在一些实施方案中，基底包衣可包含一种或多种紧密连接拮抗剂和/或一种或多种紧密连接激动剂。在一些实施方案中，延迟释放包衣可在胃液中基本稳定。在具体的实施方案中，基底包衣可包含一种或多种紧密连接拮抗剂、一种或多种紧密连接激动剂或一种或多种紧密连接拮抗剂和紧密连接激动剂的组合。在一些实施方案中，延迟释放包衣可包含EudragitL化合物。典型地，延迟释放包衣包含肠溶剂，其在酸性环境中基本稳定且在近中性至碱性环境中基本不稳定。适宜的延迟释放包衣可包含一种或多种甘油三酯和包衣支持剂(coatingsupportagent),其中甘油三酯可选自三硬脂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯和三月桂酸甘油酯。紧密连接激动剂的实例是由霍乱弧菌产生的闭锁'J、带毒素(ZOT)。ZOT受体激动剂是一种被认为能通过ZOT利用的相同受体而介导紧密连接打开的化合物。在另一个实施方案中，紧密连接激动剂可包括连蛋白。连蛋白受体激动剂是一种被认为能通过连蛋白利用的相同受体而介导紧密连接打开的化合物。ZOT受体激动剂和连蛋白受体激动剂都是紧密连接激动剂的实例。抛开理论的束缚，认为ZOT和连蛋白利用相同的受体，都是作为紧密连接激动剂。在具体的实施方案中，本发明的组合物可包含紧密连接拮抗剂，其包含的肽包含SEQIDNO:l。在另一个具体的实施方案中，本发明的组合物可包含紧密连接激动剂，其包含的肽包含SEQIDNO:2。本发明的组合物可包含一种或多种治疗剂和/或免疫原剂。当存在时，治疗剂和/或免疫原剂可置于核芯颗粒、基底包衣和/或延迟释放包衣中。典型地，治疗剂和/或免疫原剂可置于基底包衣和/或核芯颗粒中。适宜的治疗剂的实例包括但不限于葡萄糖代谢剂(例如胰岛素、瑞格列奈(Repaglinide)、醋磺己脲(Acetohexamide)、曱苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、曱磺吖庚脲(Tolazamide)、米格列醇(Miglitol)、格列美脲(Glimepiride)等)、抗生素、抗肺瘤药、抗高血压药、抗癫痫药、中枢神经系统药和免疫系统抑制药。在一个实施方案中，本发明的组合物可包含多种存在于片剂、胶嚢剂或粉末嚢剂(powdersachet)中的延迟释放颗粒。本发明的组合物可用于治疗多种疾病和医学病症。在一个实施方案中，本发明提供治疗胃肠炎症(gastrointestinalinflammation)的方法，其包括对需要这种治疗的患者口服施用包含本发明组合物的药物剂型。在另一个实施方案中，本发明提供治疗人胃肠炎症的方法，其中所述人经执业医师检查为胃肠炎症并被诊断为需要进行胃肠炎症治疗，所述方法包括将包含本发明组合物的药物剂型口服施用于所述人。在另一个实施方案中，本发明提供治疗人糖尿病的方法，其中所述人经执业医师检查为糖尿病并被诊断为需要进行糖尿病治疗，所述方法包括将包含本发明组合物的药物剂型口服施用于所述人，其中本发明的组合物包含紧密连接激动剂(例如连蛋白激动剂)和胰岛素。在另一个实施方案中，本发明提供包含多于一种延迟释放包衣颗粒的组合物。这类颗粒可以相同或不同，例如可包含一种或多种相同或不同的紧密连接效应子、治疗剂和/或免疫原剂及延迟释放包衣。这类组合物的实例可包含第一核芯颗粒、在第一核芯颗粒上的第一基底包衣(其中第一基底包衣包含一种或多种紧密连接效应子)和置于第一基底包衣上的、形成第一延迟释放颗粒的第一延迟释放包衣(其中第一延迟释放包衣在胃液中基本稳定)；和第二核芯颗粒、在第二核芯颗粒上的第二基底包衣(其中第二基底包衣包含一种或多种紧密连接效应子)和置于第二基底包衣上的、形成第二延迟释放颗粒的第二延迟释放包衣(其中第二延迟释放包衣在胃液中基本稳定)。在一些实施方案中，第一延迟释放包衣和第二延迟释放包衣以不同的时间延迟释放。例如，存在于第一延迟释放颗粒中的约一半的紧密连接效应子可在接触肠液约5分钟至约IO分钟后释放，存在于第二延迟释放颗粒中的约一半的紧密连接效应子可在接触肠液约12分钟至约18分钟后释放。在这类组合物中，紧密连接效应子可按任何方式分配，例如存在于第一延迟释放颗粒中的紧密连接效应子可占组合物中紧密连接效应子总量的约60%重量至约90%重量，并且存在于第二延迟释放颗粒中的紧密连接效应子可占组合物中紧密连接效应子总量的约10%重量至约40%重量。类似地，第一延迟释放颗粒可包含紧密连接拮抗剂和/或紧密连接激动剂，而第二延迟释放颗粒可包含紧密连接拮抗剂和/或紧密连接激动剂。用于这类组合物的适宜紧密连接拮抗剂包括但不限于包含SEQIDNO:l的紧密连接拮抗剂。用于这类组合物的适宜紧密连接激动剂包括但不限于包含SEQIDNO:2的紧密连接激动剂。这类组合物可进一步包含以任何方式分配的一种或多种治疗剂和/或免疫原剂。例如，第一延迟释放颗粒和/或第二延迟释放颗粒可包含一种或多种治疗剂和/或一种或多种免疫原剂。这类组合物可包含多种第一延迟释放颗粒和/或第二延迟释放颗粒。这类组合物可用于治疗多种疾病和/或医学病症，例如本发明提供治疗胃肠炎症的方法，其包括将包含第一延迟释放颗粒和第二延迟释放颗粒的组合物口服施用于需要这种治疗的患者。在一个具体的实施方案中，本发明提供包含核芯颗粒、在核芯颗粒上的基底包衣(其中所述基底包衣包含紧密连接拮抗剂，其包含SEQIDNO:1)定)的组合物。用于这类组合物的适宜核芯颗粒的大小可以是约25目至约30目。基底包衣可包含粘合剂(例如面包糖(Baker，ssugar)),并且延迟释放包衣可包含EudragitL30D。可使用任何量的一种或多种紧密连接拮抗剂，例如一种或多种紧密连接拮抗剂可占组合物的约0.1wt。/。至约20wt%,可占组合物的约1wt。/。至约20wt%，可占组合物的约1wt%至约10wt%，或可占组合物的约4wt。/。至约6wt%。在另一个具体的实施方案中，本发明提供包含核芯颗粒、在核芯颗粒上的基底包衣(其中所述基底包衣包含紧密连接激动剂，其包含SEQID基本稳定)的组合物。用于这类组合物的适宜核芯颗粒的大小可以是约25目至约30目。基底包衣可包含粘合剂(例如面包糖)，并且延迟释放包衣可包含EudragitL30D。可使用任何量的一种或多种紧密连接激动剂，例如一种或多种紧密连接激动剂可占组合物的约0.1wt。/。至约20wt%，可占组合物的约1wt。/。至约20wt%,可占组合物的约1wt。/。至约10wt%，或可占组合物的约4wt。/。至约6wt%。这类组合物可进一步包含一种或多种治疗剂和/或一种或多种免疫原剂。适宜的治疗剂包括但不限于葡萄糖代谢剂(例如胰岛素、瑞格列奈、醋磺己脲、曱苯磺丁脲、氯磺丙脲、曱磺吖庚脲、米格列醇、格列美脲等)、抗生素、抗肿瘤药、抗高血压药、抗癫痫药、中枢神经系统药和免疫系统抑制药。适宜的免疫原剂包括但不限于疫苗(例如肽疫苗、减毒微生物疫苗和/或减毒病毒疫苗)。图1为在pH为6的溶解介质中从按照本发明的一个实施方案制备的二珠子(bead)制剂中溶解释放的紧密连接效应子的百分比对时间的函数图。
发明内容本发明涉及包含一种或多种紧密连接激动剂和/或紧密连接拮抗剂的组合物。本申请使用的"紧密连接效应子"可用于统指紧密连接激动剂和紧密连接拮抗剂。术语"拮抗剂"定义为能预防、抑制、减少或逆转激动剂触发的应答的化合物。因此，本申请使用的紧密连接激动剂是介导紧密连接打开的化合物(例如诱导紧密连接的生理、瞬时拆散的作用剂)；紧密连接拮抗剂是预防、抑制、减少或逆转紧密连接激动剂介导的紧密连接打开的化合物(例如预防紧密连接的生理、瞬时拆散的作用剂)。在一些实施方案中，紧密连接激动剂可通过与ZOT和/或连蛋白受体结合而起作用，即可以是ZOT和/或连蛋白受体激动剂。在一些实施方案中，紧密连接拮抗剂可通过与ZOT和/或连蛋白受体结合而起作用，即可以是ZOT和/或连蛋白受体拮抗剂。抛开理论的束縳，认为ZOT和连蛋白通过相同的受体调节紧密连接的打开。在一些实施方案中，紧密连接激动剂不包括物理破坏紧密连接结构的作用剂(例如去污剂(detergent))。在一些实施方案中，紧密连接拮抗剂不包括通过直接与紧密连接激动剂结合而起作用的化合物。适宜的紧密连接效应子的实例包括但不限于包含以下一个或多个序列的肽GGVLVQPG(SEQIDNO:l,—种紧密连接拮抗剂，有时称为AT1001)和FCIGRL(SEQIDNO:2，一种紧密连接激动剂)和这类序列的功能衍生物。例如，肽GGVLVQPG的功能衍生物包括但不限于GlyArgValCysValGinProGly(SEQIDNO:3),GlyArgValCysValGinAspGly(SEQIDNO:4)，GlyArgValLeuValGinProGly(SEQIDNO:5)，GlyArgValLeuValGinAspGly(SEQIDNO:6),GlyArgLeuCysValGinProGly(SEQIDNO:7),GlyArgLeuCysValGinAspGly(SEQIDNO:8)，GlyArgLeuLeuValGinProGly(SEQIDNO:9),GlyArgLeuLeuValGinAspGly(SEQIDNO:10),GlyArgGlyCysValGinProGly(SEQIDNO:11),GlyArgGlyCysValGinAspGly(SEQIDNO:12)，GlyArgGlyLeuValGinProGly(SEQIDNO:13),GlyArgGlyLeuValGinAspGly(SEQIDNO:14),GlyGlyValCysValGinProGly(SEQIDNO:15)，GlyGlyValCysValGinAspGly(SEQIDNO:16),GlyGlyVaJLeuValGinAspGly(SEQIDNO:17),GlyGlyLeuCysValGinProGly(SEQIDNO:18)，GlyGlyLeuCysValGinAspGly(SEQIDNO:19),GlyGlyLeuLeuValGinProGly(SEQIDNO:20)，GlyGlyLeuLeuValGinAspGly(SEQIDNO:21),GlyGlyGlyCysVa!GinProGly(SEQIDNO:22)，GlyGlyGlyCysValGinAspGly(SEQIDNO:23)，GlyGlyGlyLeuValGinProGly(SEQIDNO:24)，GlyGlyGlyLeuValGinAspGly(SEQIDNO:25)，及ValAspGlyPheGlyArgIleGly(SEQIDNO:26)。例如，肽FCIGRL的功能衍生物包括但不限于Xaa!CysIleGlyArgLeu(SEQIDNO:27),PheXaa2IleGlyArgLeu(SEQIDNO:28),PheCysXaa3GlyArgLeu(SEQIDNO:29)，PheCysIleXaa4ArgLeu(SEQIDNO:30),PheCysIleGlyXaa5Leu(SEQIDNO:31),及PheCysIleGlyArgXaa6(SEQIDNO:32)。Xaa,可选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Trp、Tyr和Met;Xaa2可选自Gly、Ser、Thr、Tyr、Asn和Gin;Xaa;可选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Trp和Met;Xaa4可选自Gly、Ser、Thr、Tyr、Asn、Ala和Gin;Xaas可选自Lys和His;并且Xaa6可选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Trp和Met。SEQIDNO:2的其它功能衍生物包括Xaa,Xaa2IleGlyArgLeu(SEQIDNO:33)，Xaa,CysXaa3GlyArgLeu(SEQIDNO:34)，Xaa!CysIleXaa4ArgLeu(SEQTDNO:35)，Xaa!CyslieGlyXaa5Leu(SEQIDNO:36)，Xaa!CyslieGlyArgXaa6(SEQIDNO:37)，PheXaa2Xaa3GlyArgLeu(SEQIDNO:38)，PheXaa2lieXaa4ArgLeu(SEQIDNO:39)，PheXaa2lieGlyXaa5Leu(SEQIDNO:40)，PheXaa2lieGlyArgXaa6(SEQIDNO:41)，PheCysXaa3Xaa4ArgLeu(SEQIDNO:42)，PheCysXaa3GlyXaa5Leu(SEQIDNO:43)，PheCysXaa3GlyArgXaa6(SEQIDNO:44)，PheCyslieXaa4Xaa5Leu(SEQIDNO:45),PheCyslieXaa4ArgXaa6(SEQIDNO:46),及PheCyslieGlyXaa5Xaa6(SEQIDNO:47)。Xaa,可选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Trp、Tyr和Met;Xaa2选自Gly、Ser、Thr、Tyr、_Asn禾口Gin;Xaa3选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Trp和Met;Xaa4选自Gly、Ser、Thr、Tyr、Asn、Ala和Gin;Xaa5选自Lys和His;Xaa6选自Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Trp和Met。还可考虑包含紧密连接效应子的组合物，其中所述紧密连接效应子典型地被本领域技术人员分类为基于SEQIDNO:l-47肽的小分子、肽、肽模拟物和肽类似物。当紧密连接效应子为肽时，可使用任何长度的肽。例如，效应子的长度可以是约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14或约15个氨基酸。在一些实施方案中，当效应子为肽紧密连接激动剂时，所述肽的长度可以是约3至约12、约4至约12、约5至约12、约6至约12、约7至约12、约8至约12、约9至约12、约10至约12、约3至约10、约4至约10、约5至约10、约6至约10、约7至约10、约8至约10、约9至约10个氨基酸。在一些实施方案中，当紧密连接效应子为紧密连接激动剂肽时，所述肽的长度可以是9或更少个氨基酸。在一些实施方案中，当效应子为肽紧密连接拮抗剂时，所述肽的长度可以是约3至约25、约6至约25、约8至约25、约10至约25、约15至约25、约20至约25、约6至约20、约8至约20、约10至约20、约15至约20、约6至约15、约8至约15、约10至约15、约6至约10、约8至约IO或约9至约IO个氨基酸。在一些实施方案中，肽拮抗剂的长度可以是IO或更少个氨基酸。可将本发明的组合物配制成用于肠递送，例如可包含一种或多种包衣(例如包含一种或多种肠溶剂的延迟释放包衣)。典型地，延迟释放包衣在胃液中基本稳定，而在肠液中基本不稳定(例如快速溶解或在物理上不稳定)，从而使紧密连接效应子在十二指肠或空肠中从组合物中基本释放。本发明还考虑组合物可任选包含一种或多种治疗活性分子或免疫原活性分子。本发明的组合物可包含一种或多种紧密连接效应子，其含量为组合物总重的约0.1wt。/。至约20wt。/。、约0.1wt。/。至约18wt。/o、约0.1wtQ/。至约16wt%、约0.1wt。/Q至约14wt%、约0.1wt。/。至约12wt%、约0.1wt。/。至约10wt%、约0.1城％至约8wt%、约0.1wt。/。至约6wt%、约0.1wt。/。至约4wt%、约0.1wt%至约2wt%、约0.1wt。/。至约lwt%、约0.1wt。/。至约0.9wt%、约0.1wt。/c)至约0.8wt%、约0.1wto/o至约0.7wt%、约0.1wto/o至约0.6wt%;约0.1\^%至约0.5wt%、约0.1wt。/。至约0.4wt%、约0.1wt。/。至约0.3wt。/。或约0.1wt。/。至约0.2wt%。本发明的组合物可包含一种或多种紧密连接效应子，其含量基于组合物的总重为约0.1wt%、约0.2wt%、约0.3wt%、约0.4wt%、约0.5wt%、约0.6wt%、约0.7wt%、约0.8wt。/o或约0.9wt%。本发明的组合物可包含一种或多种紧密连接效应子，其含量为组合物总重的约lwt。/。至约20wt。/。、约lwt。/。至约18wt%、约lwt。/。至约16wt%、约lwto/o至约14wt%、约lwt。/。至约12wt%、约lwt。/。至约10wt%、约lwt。/o至约9wt%、约lwt。/。至约8wt%、约lwt。/。至约7wt%、约lwty。至约6wt%、约lwt。/。至约5wt%、约lwt。/。至约4wt%、约lwt。/。至约3wt。/。或约lwt。/o至约2wt%。本发明的组合物可包含一种或多种紧密连接效应子，其含量基于组合物的总重为约lwt%、约2wt。/。、约3wt%、约5wt%、约6wt%、约7wt%、约8wt。/。或约9wt%。术语"在胃液中稳定，，或"在酸性环境中稳定，，指具有以下特征的组合物，所述组合物在pH为5或更低的胃液或pH为5或更低的人工胃液中在约60分钟内释放的在组合物中的紧密连接拮抗剂或激动剂占其总量的30%重量或更少。本发明的组合物在pH为5或更低的胃液或pH为5或更低的人工胃液中在约60分钟内释放的在组合物中的紧密连接拮抗剂或激动剂占其总量的约0%重量至约30%重量、约0%重量至约25%重量、约0%重量至约20%重量、约0%重量至约15%重量、约0%重量至约10%重量、5%重量至约30%重量、约5%重量至约25%重量、约5%重量至约20%重量、约5%重量至约15%重量、约5%重量至约10%重量。本申请使用的用于调节数值的"约"指在所述数值的10%范围内。本发明的组合物在pH为5或更低的胃液或pH为5或更低的人工胃液中在约60分钟内释放的在组合物中的紧密连接拮抗剂或激动剂占其总量的约1%重量、约2%重量、约3%重量、约4%重量、约5%重量、约6%重量、约7%重量、约8°/。重量、约9%重量或约10%重量。术语"在肠液中不稳定，，指具有以下特征的组合物，所述组合物在肠液的70%重量或更多。术语"在近中性至碱性环境中不稳定，，指具有以下特征的组合物，所述组合物在pH为5或更大的肠液或pH为5或更大的人工肠液中在约卯分钟内释放的在组合物中的紧密连接激动剂或拮抗剂占其总量的70%重量或更多。例如，在近中性或碱性环境中不稳定的组合物在pH大于约5的流体(例如pH为约5至约14、约6至约14、约7至约14、约8至约14、约9至约14、约10至约14或约11至约14的流体)中在约5分钟至约90分钟、约10分钟至约90分钟、约15分钟至约90分钟、约20分钟至约90分钟、约25分钟至约90分钟、约30分钟至约90分钟、约5分钟至约60分钟、约10分钟至约60分钟、约15分钟至约60分钟、约20分钟至约60分钟、约25分钟至约60分钟或约30分钟至约60分钟内可释放70%重量或更多的紧密连接激动剂肽或紧密连接拮抗剂肽。在一个实施方案中，延迟释放包衣在胃液中可保持基本完整或可基本不溶。延迟释放包衣的稳定性可以是pH依赖的。pH依赖的延迟释放包衣在酸性环境(pH为5或更低)中基本稳定，而在近中性至碱性环境(pH大于5)中基本不稳定。例如，延迟释放包衣在近中性至碱性环境中(如在小肠中)可基本崩解或溶解。人工胃液和人工肠液的实例包括但不限于在2005Pharmacopeia23NF/28USP的TestSolutions(第2858页)中公开的人工胃液和人工肠液和/或本领域技术人员已知的其它人工胃液和人工肠液(例如制备的不含有酶的人工胃液和/或肠液)。另外，延迟释放包衣的稳定性可以是酶依赖的。酶依赖的延迟释放包衣在不含有特定酶的流体中基本稳定，而在含有所述酶的流体中基本不稳定。延迟释放包衣在含有适宜酶的流体中基本崩解或溶解。酶依赖的控制释放可例如通过以下方法来实现使用仅在接触肠内酶时才释放活性成分'的材料(如半乳甘露聚糖)。本申请使用的紧密连接拮抗剂预防、抑制或减少紧密连接的打开。紧密连接激动剂介导或促进或增加紧密连接的打开。紧密连接拮抗剂可抑制紧密连接激动剂(例如ZOT和连蛋白)与一种或多种受体分子(例如ZOT受体)的结合，从而抑制或减少激动剂在生理上调节紧密连接的打开的能力。从本发明的组合物中释放的紧密连接激动剂或紧密连接拮抗剂的靶器官为小肠，特别是十二指肠和空肠。美国专利6,458,925、5，945，510和5，827，534讨论了经本领域所描述的胃耐受片剂或胶嚢剂对紧密连接拮抗剂、连蛋白或ZOT进行小肠递送的口服剂量组合物的可能性。参见Remington'sPharmaceuticalSciences,16thEd.,Eds.Osol,MackPublishingCo.,Chapter89(1980);Digenisetal,J.Pharm.Sci.,83:915-921(1994);Vantinietal，ClinicaTerapeutica,145:445-451(1993);Yoshitomietal，Chem.Pharm.Bull.,40:1902-1905(1992);Thomaetal,Pharmazie,46:331-336(1991);Morishitaetal，DrugDesignandDelivery,7:309-319(1991);和Linetal，PharmaceuticalRes.,8:919-924(1991);这些参考文献提供了制备上述片剂或胶嚢剂的实例。在一个实施方案中，本发明的肠溶制剂可使用一种或多种延迟释放包衣和惰性核芯，以使紧密连接激动剂或拮抗剂化合物与任选的其它治疗剂和/或免疫原剂一起有效地、延迟地但充分地递送。包衣成分在酸性环境或胃液中基本稳定，而在近中性至碱性流体或肠液中基本不稳定。本发明的组合物在本发明的主旨内还可包含其它化合物，如緩沖剂、赋形剂、滑石粉或粘合剂。包含紧密连接激动剂或拮抗剂和肠溶包衣的颗粒在一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含具有基底包衣的核芯颗粒和置于包衣核芯颗粒上的延迟释放包衣，其中所述基底包衣包含一种或多种紧密连接激动剂和/或一种或多种紧密连接拮抗剂。延迟释放包衣在'酸性环境和/或胃液中可基本稳定，和/或在近中性至碱性环境或肠液中基本不稳定，从而使包衣核芯颗粒接触肠液。包含一种或多种紧密连接激动剂和/或一种或多种紧密连接拮抗剂的基底包衣可进一步包含一种或多种治疗剂。任选地，多种基底包衣可涂布在核芯上，其中每种基底包衣都可含紧密连接效应子和/或治疗剂。任选地，核芯颗粒可包含一种或多种紧密连接效应子和/或一种或多种治疗剂。在一个实施方案中，可为需要治疗的患者提供呈片剂或胶嚢剂形式的含有包衣核芯颗粒的上述组合物。这类片剂或胶嚢剂可口服给药。另外，可为患者提供包含包衣核芯颗粒和任选的一种或多种辅料(如甜味剂或调味剂)的粉末嚢剂。患者可然后将粉末与液体混合并口服此混合物。核芯颗粒可包括圆球或籽粒(seed)，其平均粒度为约5至约50目、约5至约45目、约5至约40目、约5至约35目、约5至约30目、约5至约25目、约5至约20目、约5至约15目、约5至约10目、约10至约50目、约10至约45目、约10至约40目、约10至约35目、约10至约30目、约10至约25目、约10至约20目、约10至约15目、约15至约50目、约15至约45目、约15至约40目、约15至约35目、约15至约30目、约15至约25目、约15至约20目、约20至约50目、约20至约45目、约20至约40目、约20至约35目、约20至约30目、约20至约25目、约25至约50目、约25至约45目、约25至约40目、约25至约35目、约25至约30目、约30至约50目、约30至约45目、约30至约40目或约30至约35目。核芯颗粒可用包衣成分进行包衣，所述包衣成分可包含本申请描述的一种或多种紧密连接激动剂和/或一种或多种紧密连接拮抗剂和/或一种或多种治疗剂。核芯颗粒可以是包含不同氧化物、纤维素、有机聚合物和其它物质及其混合物的水不溶性颗粒，或可以是包含不同无机盐、糖、Non-pareils和其它物质及其混合物的水溶性颗粒。核芯颗粒可占最终颗粒组合物的约25至约75、约30至约75、约35至约75、约40至约75、约45至约75、约50至约75、约55至约75、约60至约75、约65至约75、约70至约75、约25至约70、约25至约65、约25至约60、约25至约55、约25至约50、约25至约45、约25至约40、约25至约35、约25至约30、约30至约60、约35至约55、约40至约50、约42至约47或约42至约45wt%。在一个实施方案中，核芯颗粒可占最终颗粒组合物的约43.2wt%。普通形式的这类核芯颗粒可在市场上买到，如Celpheres或Non-pareils。核芯颗粒可任选包含一种或多种紧密连接效应子化合物和/或一种或多种治疗剂。核芯颗粒可使用本领域已知的技术进行包衣，例如在美国专利6，248，363(特别是实施例)和6,294,192(特别是实施例)中描述的技术。本发明的组合物还可包含本领域技术人员已知的一种或多种以下制剂助剂(如表面活性剂、填充剂、崩解剂、碱性物质和/或粘合剂)。剂。适用于本发明组合物的各类表面活性剂包括但不限于聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和PEG-脂肪酸二酯的混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油转酯基产物、聚甘油化脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯-甘油酯的混合物、甘油单酯和甘油二酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脱水山梨醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、离子型表面活性剂及它们的混合物。在一些实施方案中，本发明的组合物可包含一种或多种表面活性剂，其包括但不限于十二烷基硫酸钠、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80及枸橼酸三乙酯。表面活性剂存在的含量基于最终颗粒組合物的总重可以是约0.1wt。/。至约5wt。/。、约0.1wto/。至约4.5wt%、约0.1wto/o至约4.0wt%、约0.1wt。/o至约3.5wt%、约0.1wt。/o至约3.0wt%、约0.1wt。/o至约2.5wt%、约0.1wtQ/o至约2.0wt%、约0.1wt。/。至约1.5wt%、约0.1wto/o至约1.0wt%、约0.1wt。/o至约0.5wt%、约0.5wt。/o至约5.0wt%、约1.0wto/o至约5.0wt%、约1.5wt。/o至约5.0wt%、约2.0城％至约5.0wt%、约2.5wt。/。至约5.0wt%、约3.0至约5.0wt%、约3.5wt%至约5.0wt%、约4.0wt。/o至约5.0wt%、约4.5wto/o至约5.0wt°/o、约0.25wt%至约2.5wt%、约1.0wt。/。至约2.0wt。/。或约1.5wt。/。至约2.0wt%。在一些实施方案中，存在于本发明组合物中的表面活性剂的含量基于最终颗粒组合物的总重可以是约1.0wt%、约l.lwt%、约1.2wt%、约1.3wt%、约1.4wt%、约1.5wt%、约1.6wt%、约1.7wt%、约1.8wt%、约1.9wt。/o或约2.0wt%。在一个实施方案中，本发明的组合物基于最终颗粒组合物的总重可包含约1.8城％的表面活性剂。适用于本发明组合物的碱性物质包括但不限于酸(如磷酸、碳酸和枸橼酸)的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐及其它铝/镁化合物。此外，碱性物质可选自抗酸物质(如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁和氧化镁)。碱性剂的含量基于包衣成分的总重可以是约lwt。/。至约20wt%、约lwt。/。至约18wt%、约lwt。/。至约16wt%、约lwt。/。至约14wt%、约lwt。/。至约12wt%、约lwt%至约10wt%、约1wt。/。至约8wt%、约1wt。/。至约6wt%、约1wt。/。至约4wt%或约lwt。/。至约2wt%，这取决于碱性物质的相对强度。在一些实施方案中，存在于本发明组合物中的碱性物质的含量基于包衣成分的总重可以是约lwt%、约2wt%、约3wt%、约4wt%、约5wt%、约6wt%、约7wt%、约8wt%、约9wt%、约10wt%、约llwt%、约12wt%、约13wt%、约14wt%、约15wt%、约16wt%、约17wt%、约18wt%、约19wt。/。或约20wt%。适用于本发明组合物的粘合剂包括但不限于任何可药用无毒粘合剂。粘合剂可以是水溶性聚合物。在一些实施方案中，粘合剂可包含一种或多种选自以下的粘合剂聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、羟丙基纤维素、羟曱基纤维素等。当使用水溶性粘合剂时，其可用含水介质(如水)来施用。本发明的组合物可包含一种或多种粘合剂，其含量基于包衣成分的总重为约lwt。/。至约15wt%，这取决于碱性物质的相对强度。填充剂，例如糖(如乳糖、右旋糖、蔗糖和麦芽糖)、^t晶纤维素等，也可含在包衣成分中。优选的市售填充剂为面包专用糖(BakersSpecialSugar)。在将延迟释放包衣涂布在包衣核芯颗粒前，所述颗粒可任选用一种或多种包含药物赋形剂的隔离层覆盖，其中所述药物赋形剂包括碱性化合物例如pH緩沖化合物。隔离层将包衣核芯颗粒与延迟释放包衣基本隔离。隔离层可通过包衣或层覆方法涂布在包衣核芯颗粒上，所述包衣或层覆方法典型地使用包衣设备如包衣锅或包衣制粒机或在流化床设备中使用水和/或有机溶剂来进行包衣操作。可替换地，隔离层可通过粉末包衣技术涂布在核芯材料上。隔离层的物质为可药用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧曱基纤维素钠及其它化合物，这些化合物单独使用或以混合物的形式使用。隔离层还可包括添加剂如增塑剂、着色剂、色素、填充剂、抗粘着齐'j(anti-tackingagent)和抗静电剂例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉及其它添加剂。在一个实施方案中，延迟释放包衣包含肠溶剂，其在酸性环境中基本稳定，而在近中性至碱性环境中基本不稳定。可将延迟释放包衣成分分散或溶解在水或适宜的有机溶剂中，然后通过本领域普通技术人员熟知的方法涂布在核芯颗粒上。可将一种或多种延迟释放包衣涂布在包衣核芯颗粒上。此外，如本申请所描述，可在涂布延迟释力l包衣前将任选的隔离层涂布在包衣核芯颗粒上。肠溶剂可选自例如曱基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二曱酸纤维素、邻苯二曱酸羟丙基曱基纤维素、聚乙酸邻苯二曱酸乙烯酯、羧曱基乙基纤维素和Eudragit型聚合物(聚(曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯))、乙酸琥珀酸羟丙基曱基纤维素、乙酸偏苯三曱酸纤维素、虫胶或其它适宜的肠溶包衣聚合物的溶液或分散液。Eudragit型聚合物包括EudragitL、NE、RL和RS。优选EudragitL聚合物。肠溶剂可以是上述溶液或分散液的组合。在另一个实施方案中，延迟释放包衣当在水溶液中时可发生降解，其为时间的函数，而与溶液中的pH和/或酶的存在无关。这类包衣可包含水不溶性聚合物。因此，其在水溶液中的溶解度与pH无关。本申请使用的术语"非pH依赖"指聚合物的透水性及其释放药物成分的能力不是pH的函数和/或仅极轻微地依赖于pH。这类包衣可用于制备緩释制剂。适宜的水不溶性聚合物包括在含水介质(例如水)中基本不溶的可药用无毒聚合物，其不依赖于溶液的pH。适宜的聚合物包括但不限于纤维素醚，纤维素酯或纤维素醚—酯(即其中纤维素骨架上的一些羟基被烷基取代而一些羟基用烷酰基改性的纤维素衍生物)。实例包括乙基纤维素、乙酰基纤维素、硝酸纤维素等。不溶性聚合物的其它实例包括但不限于漆(lacquer)、丙烯酸和/或曱基丙烯酸酯聚合物、含有少量季铵的丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯的聚合物或共聚物或它们的混合物等。不溶性聚合物的其它实例包括EUDRAGITRS、EUDRAGITRL⑧和EUDRAGITNE。用于本发明的不溶性聚合物包括聚乙烯酯、聚乙烯缩醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物等。在另一个实施方案中，延迟释放包衣含有在胃液中基本稳定的肠溶剂。所述肠溶剂对胰脂肪酶敏感。对胰脂肪酶敏感的肠溶剂包括甘油三酯、三硬脂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯和三月桂酸甘油酯。一种或多种这类甘油三酯与包衣支持剂(例如纤维素型物质如乙基纤维素)的组合用于制备延迟释放包衣成分，然后将其涂布在包衣核芯颗粒上。延迟释放包衣成分可包含0.1wt。/。至5wtQ/。的甘油三酯或甘油三酯的混合物和0.5wt。/。至10wt。/。的包衣支持剂。另一种延迟释放包衣成分包含0.5wt。/。至3wt。/o的甘油三酯或甘油三酯的混合物和lwt。/。至5wt。/。的包衣支持剂。可将一种或多种延迟释放包衣涂布在包衣核芯颗粒上。例如，除对胰脂肪酶敏感的肠溶剂外，还可将其它延迟释放包衣涂布在包衣核芯颗粒上。这类其它包衣可包括本申请描述的在酸性环境中基本稳定的肠溶剂。此外，如本申请所描述，在涂布延迟释放包衣前可将任选的隔离层涂布在包衣核芯颗粒上。延迟释放包衣成分还可包含一种或多种惰性加工助剂，其量基于包衣成分的总重为10-80wt%。惰性加工助剂包括细微分散形式的滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁等。延迟释放包衣成分还可包含可药用增塑剂以获得期望的机械性质(如柔性和硬度)。这类增塑剂包括但不限于三醋精、枸橼酸酯、邻苯二曱酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它增塑剂。就每种延迟释放包衣而言，相对于所选择使用的肠溶剂来优化增塑剂的量。就期望的延迟释放包衣的机械性质即柔性和硬度而言，优化所选择的增塑剂和肠溶剂的涂布量。延迟释放包衣的硬度通常以维氏硬度(Vickershardness)表示，并且调节其硬度使最终包衣颗粒的耐酸性在将颗粒压制成片剂的过程中不会显著降低。其它化合物可添加到延迟释放包衣成分中以增加膜厚度和增加对胃内酸性胃液的抵抗性。延迟释放包衣成分还可包括一种或多种涂布溶剂。一些可用于涂布延迟释放包衣成分的较常规的溶剂包括异丙醇、丙酮、二氯曱烷等。通常，肠溶剂和惰性加工助剂占包衣成分(包括溶剂的重量)的5wt。/。至60wt%。带有延迟释放包衣的包衣颗粒可进一步被外部包衣层覆盖。外部包衣层可如就其它包衣成分所描述的那样来涂布。外部包衣材料为可药用化合物，如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧曱基纤维素钠及其它化合物，这些外部包衣材料单独使用或以混合物的形式使用。外释放包衣在压制过程中免于开裂或促进制片加工。应理解最终产品的总体释放特性可通过将具有不同释放特性的两种或多种颗粒类型进行组合来调节。例如，在一个实施方案中，约一半的包衣核芯颗粒为第一包衣核芯颗粒类型，其具有的肠溶包衣在约5分钟至约10分钟后使紧密连接激动剂或拮抗剂与肠液接触，而约一半的包衣核芯颗粒为第二包衣核芯颗粒类型，其具有的肠溶包衣在约12分钟至约18-60分钟后使紧密连接激动剂或拮抗剂与肠液接触。在另一个实施方案中，第一包衣颗粒占组合物中紧密连接效应子总量的60%重量至90%重量，而第二包衣颗粒占组合物中紧密连接效应子总量的10%重量到40%重量。包含一种或多种紧密连接拮抗剂的组合物在一个实施方案中，本发明的组合物可包含一种或多种紧密连接拮抗物，特别是具有一个或多个保守性氨基酸替换(conservativeamioacidsubstitution)的衍生物。这类组合物可用于治疗很多种疾病，其包括但不限于自身免疫性疾病。可使用本发明组合物治疗的自身免疫性疾病的实例包括但不限于乳糜渴(celiacdisease)、原发性胆汁性肝硬变(primarybiliarycirrhosis)、IgA肾病、韦格纳肉芽月中病(Wegener'sgranulomatosis)、多发性硬化、硬皮病、系统性硬化(systemicsclerosis)、I型糖尿病、风湿性关节炎、克隆病(Crohn'sdisease)、红斑狼疮、桥本病(Hashimoto'sdisease)(曱状腺活性不足)、格雷夫斯病(Gmves，disease)(曱状腺活性过度)、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)、德维克综合征(Devic，ssyndrome)、古德、帕,斤补刀综合4正(Goodpasture，ssyndrome)、朗-爱二氏月几无力综合征(Lambert-Eatonmyasthenicsyndrome,LEMS)、自身免疫性淋巴增生综合征(ALPS)、瘤外综合征(paraneoplasticsyndrome)、多腺性自身免疫综合^正(PGA)和斑先(alopeciaareata)。本发明的组合物可用作消炎剂以治疗导致肠通透性增加的胃肠炎症。因此，这类拮抗剂可用于例如治疗导致蛋白丟失性肠病(proteinlosingenteropathy)的肠疾患。蛋白丢失性肠病可由以下疾病导致感染，例如艰难梭菌(C.difficile)感染、小肠结肠炎、志贺菌病、病毒性胃肠炎、寄生虫感染、细菌过度生长、惠普尔病(Whipple，sdisease);伴有粘膜糜烂或溃疡的疾病，例如胃炎、胃癌、胶原性结肠炎(collagenouscolitis)、炎性肠病；和不伴有溃疡的粘膜疾病，例如门内特里埃病(Menetrier，sdisease)、乳糜泻、嗜酸性胃肠炎。可用本发明的组合物和方法治疗的其它疾病包括但不限于以淋巴闭塞为标志的疾病，例如先天性肠淋巴管扩张、结节病淋巴瘤、肠系膜结核及在对先天性心脏病进行外科^斧正后；和免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮或食物过l文(主要是只于奶过每文)(参见PediatricGastrointestinalDiseasePathophysiologyDiagnosisManagement,Eds.Wyllieetal,SaundersCo.(1993)的第536-543页的表40-2，在此将其全文引入作为参考)。连蛋白拮抗剂的药物有效量根据所治疗的疾病或病症及所治疗患者的年龄、体重和性别而变化。通常，用于抑制胃肠炎症例如抑制连蛋白生物活性的拮抗剂的量为约l.O吗至IOOO吗，优选为约l.O(ig至IOO吗。肽紧密连接拮抗剂可利用熟知的技术和肽合成仪来化学合成和纯化，所述技术如在HighPerformanceLiquidChromatographyofPeptidesandProteins:SeparationAnalysisandConformation,Eds.Mantetal,C.R.C.Press(1991)中描述的技术，所述肽合成4义如Symphony(ProteinTechnologies,Inc);或利用重组DNA技术，即将编码上述肽的核苷酸序列插入到适宜的表达载体例如E.coli或酵母表达载体中，在各自的宿主细胞中表达，然后使用熟知的技术来纯化。包含一种或多种紧密连接激动剂的组合物在一个实施方案中，紧密连接激动剂可包含肽序列。适宜的肽序列的实例是FCIGRL(SEQIDNO:2)及其衍生物，特别是具有一个或多个保守性氨基酸替换的衍生物。肽序列可单独使用，或可以是大分子(例如多肽)的部分。当连蛋白的激动剂包括多肽时，这类多肽的长度典型地小于IOO个氨基酸残基，或小于50、40、30、20、10或8个氨基酸残基。多肽可只含有6个氨基酸即FCIGRL(SEQIDNO:2),或它可包含其它氨基酸。其它氨基酸可提供其它功能(例如有助于纯化的抗原标签)。在一个实施方案中，本发明的组合物可包含一种或多种紧密连接激动剂和一种或多种治疗剂和/或免疫原剂。在一个实施方案中，本发明的组合物可包含用于治疗、改善或预防一种或多种疾病的治疗剂和/或免疫原剂和人连蛋白受体的激动剂和霍乱弧菌噬菌体CTXO)ZOT蛋白。还可考虑本发明的組合物以药物试剂盒的形式存在，其中激动剂和治疗剂被联合包装用于同时、几乎同时或先后给药。在先后给药的情况下，激动剂和治疗剂相互间隔12、8、4、2或1小时给药，或相互间隔5、10或15分钟》会药。的治疗剂。用于组合物的特定治疗剂或免疫原剂可以是任何小分子化合物、生物活性肽、疫苗或任何其它不能通过跨细胞途径充分吸收的物质(不论大小或电荷如何)。可用于本发明的药物化合物的实例包括但不限于作用于心血管系统的药物、作用于中枢神经系统的药物、抗肿瘤药和抗生素。作用于心血管系统的药物的实例包括但不限于抗高血压药、他汀类、腺苷、多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、去曱肾上腺素和酚妥拉明(Phentolamine)。也可使用本领域已知的其它药物。作用于中枢神经系统的药物的实例包括但不限于多沙普仑(Doxapram)、阿芬4也尼(Alfentanil)、地佐辛(Dezocine)、纟内布啡(Nalbuphine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、纳洛酮(Naloxone)、酮p各酸(Ketorolac)、。米达峻仑(Midazolam)和异丙酚(Propofol)。其它实例包括但不限于抗精神病药、抗抑郁药、抗癲痫药和用于治疗阿尔茨海默病的药物。也可使用本领域已知的其它药物。抗肿瘤药的实例包括但不限于阿糖胞苷、丝裂霉素、多柔比星、长春新碱和长春碱、卡铂、顺铀、草酸铂(oxaloplatin)、长春瑞滨、多西紫杉醇、紫杉醇、紫杉烷、5-氟尿苷相关药物、希罗达(Xeloda)、吉西他滨(Germcitabine)和蒽环(Anthracline)。其它实例包括但不限于Erbitux，Herceptin,Avastin及雌激素受体拮抗剂和激动剂。也可使用本领域已知的其它药物。抗生素的实例包括但不限于曱氧西林、美洛西林(Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)、头孢西丁(Cetoxitin)、头孢尼西(Cefonicid)、头孢曱氧氰唑(Cefinetazole)和氨曲南(Aztreonam)。也可使用本领域已知的其它药物。任何类型的治疗剂和/或免疫原剂都可用于实施本发明。特定类型的治疗剂和/或免疫原剂的实例包括但不限于RNAi、治疗适体(treatmentaptamer)、抗病毒药(例如金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦(Zanamivir)和奥塞米韦(Oseltamivir))、免疫抑制药(例如环孢霉素A)、HIV融合抑制剂(例如恩夫韦地(Enfuvirtide))及HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦(Ritonavir)、沙查那韦(Saquinavir)、茚地那韦(Indinavir)、安泼那韦(Amprenavir)、那非那韦(Nelfinavir)、洛匹那韦(Lopinavir)、阿扎那韦(Atazanavir)、恩曲他滨(Entricitabine)牙口腾沙、刃卩韦4丐(FosamprenavirCalcium))。生物活性肽的实例包括激素、淋巴因子、球蛋白和白蛋白。可用于本发明的激素的实例包括睾酮、诺龙(Nandrolene)、促卵泡激素、胰岛素、生长激素、曱状旁腺激素(PTH)和尿促卵泡素(Urofolltropin)。也可使用本领域已知的其它药物。若生物活性成分为胰岛素，则口服剂量组合物可用于治疗糖尿病。可用于本发明的淋巴因子的实例包括干扰素-a、干扰素-(3、干扰素-y、白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-4和白细胞介素-8。球蛋白的实例包括a-球蛋白、(3-球蛋白和y-球蛋白(免疫球蛋白)。可用于本发明的免疫球蛋白的实例包括多价IgG或特异性IgG、IgA和IgM(例如抗破伤风抗体)。可使用的白蛋白的实例是人血清白蛋白。也可使用本领域已知的其它药物。可用于本发明组合物的疫苗的实例包括肽和减毒微生物和减毒病毒。肽抗原的实例包括肠产毒性大肠杆菌(enterotoxigenicE.coli)的不耐热肠毒素的B亚单位、霍乱毒素的B亚单位、肠病原体的荚膜抗原、肠病原体的伞毛(fimbriae)或菌毛(pili)、HIV表面抗原、粉尘过敏原及螨过敏原。也可使用本领域已知的其它免疫原化合物。可用于本发明组合物的减毒微生物和减毒病毒的实例包括肠产毒性大肠杆菌、肠病原性大肠杆菌、霍乱弧菌、弗氏志贺菌、伤寒沙门菌及轮状病毒(Fasanoetal,In:LeVaccinazioniinPediatria,Eds.Vieruccietal,CSH,Milan,pages109-121(1991);Guandalinietal,In:ManagementofDigestiveandLiverDisordersinInfantsandChildren,Elsevior，Eds.Butzetal，Amsterdam,Chapter25(1993);Levineetal,Sem.Ped.Infect.Dis.,5.243-250(1994);和Kaperetal,Clin.Micrbiol.Rev.,8:48-86(1995),在此将以上参考文献全文引入作为参考)。本发明的药物组合物可用于治疗、改善和/或预防疾病。所述疾病可选自癌症、自身免疫性疾病、脉管疾病、细菌感染、胃炎、胃癌、胶原性结肠炎、炎性肠病、骨质疏松症、系统性红斑狼瘠、食物过敏、哮喘和肠应激综合征(irritablebowelsyndrome)。在另一个实施方案中，本发明的组合物可在治疗连蛋白表达相对于对照健康个体增加的患者的方法中使用。在这种情况下，治疗剂可以是从氨基酸制备的抗体SLIGKVDGTSHVTG(SEQIDNO:48)。例如，所述抗体可与CaCo2细胞表达的蛋白结合，其中所述蛋白与合成抑制剂肽SEQIDNO:1结合的蛋白位于相同的区域(co-localize)。所述抗体不与表达重组人PAR-2的人或大鼠细胞结合。所述抗体不是SAMI1。应理解可对本申请描述的任何拮抗剂肽和激动剂肽进行一个或多个保守性替换，其中将氨基酸换成另一个具有相似性质的氨基酸。可在连蛋白的激动剂肽及连蛋白的拮抗剂肽中对某些氨基酸进行保守性替换。例如，可在具有SEQIDNO:l-47中任一序列的激动剂肽中进行保守性替换。保守性替换的实例包括但不限于Gly<~~^Ala、Val<~~^Ile<~~HLeu、Asp<~~<}lu、Lys<~~^Arg、Asrn~~^Gln及Phe<~~>Trp<~~^Tyr。保守性氨基酸替换典型地在约1至2个氨基酸残基的范围内。原则可利用本领域熟知的计算机程序(如DNASTAR软件)或参见Dayhoffetal.(1978)inAtlasofProteinSequenceandStructure(Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,D.C.)来得到。氨基酸替换定义为一对一的氨基酸置换。当替换的氨基酸具有相似的结构和/或化学性质时，它们在本质上是保守的。保守性置换的实例是亮氨酸与异亮氨酸的置换或缬氨酸、天冬氨酸与谷氨酸的置换或苏氨酸与丝氨酸的置换。特别优选的寡肽类似物包含保守性替换即在一类侧链相关氨基酸之间进行的替换。具体而言，氨基酸通常被分为以下类(l)酸性的一天冬氨酸和谷氨酸；(2)碱性的一赖氨酸、精氨酸和组氨酸；(3)非极性的一丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、曱硫氨酸和色氨酸；(4)不带电的极性的一甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸；和(5)芳香族氨基酸一苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸。例如，可合理地预测，亮氨酸与异亮氨酸的单独置换或缬氨酸、天冬氨酸与谷氨酸的单独置换或苏氨酸与丝氨酸的单独置换或氨基酸与结构相关氨基酸的相似保守性置换不会对生物活性有很大影响。本发明的组合物可每天给药一次至数次。连蛋白激动剂或拮抗剂的典型每日剂量是不同的，并且取决于多种因素如患者的个体需要、给药模式和疾病。在一个实施方案中，连蛋白的拮抗剂在饭前给药。这类给药的用途包括乳糜泻的治疗。通常，ZOT和/或连蛋白的激动剂或拮抗剂的每日剂量为1-1000mg活性物质。实施例实施例1包含紧密连接拮抗剂的延迟释放颗粒的制备含有紧密连接拮抗剂SEQIDNO:l的基底包衣通过混合2000g水、缓慢添加15g拮抗剂肽来制备。一旦肽分散，就添加15g面包专用糖。用额外的水将总重调节至2107g。本领域技术人员可理解的是，可使用面包专用糖以外的粘合剂。适宜的粘合剂典型地是可药用粘合剂，其包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或(3-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧曱基纤维素、聚乙二醇、蜡等。其它适宜的粘合剂包括可药用粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚曱基丙烯酸酯、蜡等。也可使用上述粘合剂的混合物。在完全溶解后涂布基底包衣。使用的基底包衣的量取决于期望的肠溶包衣珠子的最终重量。就上述量而言，将3270g基底包衣在以下条件下添加到装有lOOOgNon-pareils25/30目的Wurster单元中(比例为3.27g基底包衣/克Non-pareils)直至完成包衣135-150°F，ProcessAirVolume(SCFM)为10-25，调节至维持流化；喷雾速率为3-10g/分钟/喷嘴；及气压为25psi。还制备了含有EudragitL30D的延迟释方t包衣。将15g滑石粉添加到500g水中并剧烈搅拌10分钟。将850克EudragitL30D(C型)通过60目筛过筛到涡流的混合容器内而不夹带空气。然后緩慢添加30g药物级的枸橼酸三乙酯并在相似的条件下混合10分钟，继续混合直至完全溶解和分散。加水使总量至1500g。然后将延迟释放包衣在以下条件下添加到Wurster单元(含有基底包衣颗粒)中直至完成包衣135-150°F,ProcessAirVolume(SCFM)为10-25，调节至维持流化；喷雾速率为3-10g/分钟/喷嘴；及气压为25psi。最终成分如下表1<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例2对含有4-6。/。紧密连接拮抗剂肽(SEQIDNO:l)的延迟释放颗粒的稳定性进行试验。使如上所述制备的延迟释放颗粒在控制的温度(37。C士0.5。C)下接触含有0.1%v/v吐温80K的人工胃液(SGF)并在溶解仪中搅拌1小时。将珠子从SGF中取出并接触含有0.1%v/v吐温80K的人工肠液(SIF)。将样品从浴(bath)中取出并通过HPLC在带有Inertsil0DS-2HPLC保护柱(20mmx4.6,，5—的InertsilODS-2HPLC柱(150mmx3mm,5拜)上在220nm处进行分析。流动相A为92:8水ACN(含有0.1%TFA)，流动相B为ACN(含有0.1%TFA)。色谱条件如下,<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>运行时间17分钟检测220nm响应时间0.5秒柱温40。C士1。C自动采样器温度10°C±2°C注射体积5^1溶液释放的总紧密连接效应子的百分比通过与所述效应子的参考标准进行比较来确定。在含有0.1%v/v吐温80K的人工胃液(SGF)的存在下历时60分钟释放少于8%的拮抗剂肽即SEQIDNO:1。人工胃液可如下制备就每升而言，将以下物质置于容器中2.0克氯化钠、7.0mL浓盐酸和1.0L水。搅拌直至完全溶解。检查pH并用稀HCl或NaOH调节至1.2±0.1。对介质进行脱气。向此溶液中添加吐温80至0.l%(v/v)。另外，可使用市售的SGF(RiccaChemicalCompany,Arlington,Texas)并添加吐温80K。在含有0.1%v/v吐温80K的人工肠液(SIF)的存在下在15分钟内释放90%以上的拮抗剂肽即SEQIDNO:l，并且在60分钟内释放基本所有的肽。SIF可如下制备将以下物质置于容器中1.9kg蒸馏水、136g磷酸二氢钾和18.1克氢氧化钠。搅拌直至完全溶解。用18.0kg水稀释此溶液。检查pH并用稀HC1或NaOH调节至6.8±0.1。对介质进行脱气。向此溶液中添加吐温80K至0.1%(v/v)。另外，可使用市售的SIF(RiccaChemicalCompany,Arlington,Texas)并添加吐温80K至0.1%(v/v)。实施例3使紧密连接效应子延迟释放的多颗粒肠溶包衣珠子制剂的制备此实施方案提供了对多种(例如2种、3种、4种、5种等)不同肠溶包衣珠子的组合进行包封的方法。可对任何量的每类珠子进行包封。在一些实施方案中，两种不同的珠子可按任何比例进行包封。在一个具体的实施方案中，可对比例几乎相等的两种珠子进行包封。每种珠子都可用任何适宜的包衣材料以任何适宜的包衣水平进行包衣。在一些实施方案中，两种珠子可用EudragitL30D55以20%和70%包衣水平进行包衣。包含20%和70%包衣水平的制剂允许一种或多种紧密连接效应子(例如ATI001)延迟释放到十二指肠和空肠内。为了计算重量百分比，在将两种物质合在一起前测量重量。例如，70%包衣水平是将70g包衣聚合物添加到100g珠子中。EudragitL30D是在pH>5.5时开始降解的聚合物包衣。因此，用EudragitL30D55对珠子进行包衣，其目的是当它们通过胃时保持完整而一旦它们进入十二指肠就开始溶解。这是用20%EudragitL30D55包衣的珠子的情况。用70%EudragitL30D55包衣的珠子在pH为6.0的溶解介质中在约30分钟后溶解，其目的是一旦它们进入空肠就开始释放。图l显示了按照此实施方案制备的珠子的溶解分布。珠子可基本按两步制备。使第一药物层覆到Non-pareils珠子上。然后药物层覆珠子可用L30D55进行肠溶包衣至期望的水平。发现在体外在人工胃液(pH为l.l)中EudragitL30D55小于20%的包衣开始溶解，因此其在胃内不会保持不溶。由于包衣材料的限制，大于70%的包衣是不可能的。在一个实施方案中，珠子可以是聚曱基丙烯酸酯，其为1:l的聚曱基丙烯酸和乙酸乙酯(例如EudragitL30D55)。实施例4紧密连接效应子的稳定性(既包括化学稳定性又包括溶解稳定性)(例如在40°〇/75%相对湿度的条件下测量的稳定性)，可改变各种参数。在一些实施方案中，可将一种或多种额外的包衣涂布在本发明的制剂上。例如，可使用一种或多种密封包衣(sealcoat)和/或外部包衣(topcoat)。在具体的实施方案中，密封包衣可涂布在药物层上。在这类实施方案中，核芯颗粒可用含有紧密连接效应子的层进行包衣，其可进一步用密封包衣进行包衣。在涂布密封包衣后，可涂布一种或多种延迟释放包衣(例如EudragitL30D55)。在涂布延迟释》史包衣后，可涂布密封包衣。可使用本领域技术人员已知的任何适宜的密封包衣。适宜的密封包衣的实例包括但不限于HPMC(羟丙基曱基纤维素)如SeppifilmTM、Opadry⑧AMB(聚乙烯醇和卵磷脂)和&011化(^@1"(^(^(聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物和聚乙烯醇)。可使用本领域技术人员已知的任何其它适宜的密封包衣。在一些实施方案中，本发明的制剂可在珠子的外周包含外部包衣。这类制剂也可含密封包衣。例如，这类实施方案可包含核芯颗粒、药物层、密封包衣、聚合物包衣和外部包衣。在本发明的一些实施方案中，药物层可包含非还原性糖(例如海藻糖(trehalose))作为粘合剂。这类制剂可包含核芯颗粒、含有紧密连接效应子且含有海藻糖的层及延迟释放聚合物层。如上所述，这类制剂可进一步包含在含有紧密连接效应子的层上的密封层和/或在延迟释放层上的外部包衣层。延迟释放包衣(例如含有EudragitL30D55的包衣)可利用本领域已知的任何技术来配制。在一些实施方案中，延迟释放包衣可包含滑石粉。按用于涂布包衣的溶液的重量计，滑石粉可按约0.5%至约15%、约1%至约15%、约2%至约15%、约3%至约15%、约4%至约15%、约5%至约15%、约6%至约15%、约7%至约15%、约8%至约15%、约9%至约15%、约10%至约15%、约11%至约15%、约12%至约15%、约13%至约15%或约14%至约15%的量存在。因此，用于涂布延迟释放包衣的溶液按重量计可包含约0.5%、约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%、约11%、约12%、约13%、约14%或约15%的滑石粉。本发明的制剂可进一步包含一种或多种添加剂，其可在涂布延迟释放包衣后、在涂布任何外部包衣后、在药物层后或代替肠溶包衣而涂布在珠子上，所有这些情况都作为非限制性实例。这类添加剂可包含一种或多种提供期望的溶解特性或其它特性的物质，其非限制性实例公开于AsgharetalJPharmPharmSci(2006)9(3)的第327-338页。这类实例包括获得不同的pH依赖性释放的物质(如EudragitL-100、EudragitS-100、乙酸邻苯二曱酸纤维素(CAP)、虫胶、乙基纤维素)、获得不同的时间依赖性释放的物质(例如羟丙基曱基纤维素、羟乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖/山嵛酸(behinicacid)、羟丙基曱基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基曱基纤维素)或获得不同的细菌依赖性释放的物质(例如壳聚糖、果胶、瓜尔胶、硫酸软骨素、直链淀粉、藻酸盐)。其它添加剂可包括使混合物更均匀的物质，例如二氧化硅或微粉硅胶(syloid)。以上所有物质都是本领域已知物质的非限制性实例本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请都表示本发明所属领域技术人员的技术水平，并且将它们引入本文作为参考，如同各出版物、专利或专利申请被明确和单独地引入作为参考。权利要求1.一种组合物，其包含核芯颗粒；在所述核芯颗粒上的基底包衣，其中所述基底包衣包含一种或多种紧密连接拮抗剂和/或一种或多种紧密连接激动剂；和置于所述基底包衣上的延迟释放包衣，其中所述延迟释放包衣在胃液中基本稳定。2.权利要求l的组合物，其中所述基底包衣包含紧密连接拮抗剂。3.权利要求1的组合物，其中所述基底包衣包含紧密连接激动剂。4.权利要求1的组合物，其进一步包含治疗剂。5.权利要求l的组合物，其中所述延迟释放包衣包含肠溶剂，所述肠溶剂在酸性环境中基本稳定而在近中性至碱性环境中基本不稳定。6.权利要求l的组合物，其中所述延迟释放包衣包含一种或多种甘油三酯和包衣支持剂，所述甘油三酯选自三硬脂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯和三月桂酸甘油酯。7.权利要求2的组合物，其中所述紧密连接拮抗剂包括含SEQIDNO:l的肽。'8.权利要求3的组合物，其中所述紧密连接激动剂包括含SEQIDNO:2的肽。9.权利要求4的组合物，其中所述治疗剂置于所述基底包衣内。10.权利要求4的组合物，其中所述治疗剂置于所述核芯颗粒内。11.权利要求4的组合物，其中所述治疗剂选自葡萄糖代谢剂、抗生素、抗肺瘤药、抗高血压药、抗癫痫药、中枢神经系统药和免疫系统抑制药。12.权利要求11的组合物，其中所述葡萄糖代谢剂选自胰岛素、瑞格列奈、醋磺己脲、曱苯磺丁脲、氯磺丙脲、曱磺吖庚脲、米格列醇和格列美脲。13.权利要求1的组合物，其进一步包含存在于片剂、胶嚢剂或粉末嚢剂中的多种包衣核芯颗粒。14.权利要求1的组合物，其中所述延迟释放包衣包含EudragitL化合物。15.权利要求2的组合物，其中所述紧密连接拮抗剂为ZOT和/或连蛋白受体拮抗剂。16.权利要求3的组合物，其中所述紧密连接激动剂为ZOT和/或连蛋白受体激动剂。17.治疗胃肠炎症的方法，其包括对需要这种治疗的患者口服施用包含权利要求1的组合物的药物剂型。18.治疗人胃肠炎症的方法，所述人经执业医师检查为胃肠炎症并纟皮诊断为需要对所述胃肠炎症进行治疗，所述方法包括将包含权利要求1的组合物的药物剂型口服施用于所述人。19.治疗人糖尿病的方法，所述人经执业医师检查为糖尿病并被诊断为需要对所述糖尿病进行治疗，所述方法包括将包含权利要求12的组合物的药物剂型口服施用于所述人。20.—种组合物，其包含第一核芯颗粒；在所述第一核芯颗粒上的第一基底包衣，其中所述第一基底包衣包含一种或多种紧密连接效应子；置于所述第一基底包衣上的、形成第一延迟释放颗粒的第一延迟释放包衣，其中所述第一延迟释放包衣在胃液中基本稳定；第二核芯颗粒；在所述第二核芯颗粒上的第二基底包衣，其中所述第二基底包衣包含一种或多种紧密连接效应子；和置于所述第二基底包衣上的、形成第二延迟释放颗粒的第二延迟释放包衣，其中所述第二延迟释放包衣在胃液中基本稳定；其中所述第一延迟释放包衣和所述第二延迟释放包衣以不同的时间延迟释放。21.权利要求20的组合物，其中存在于所述第一延迟释放颗粒中的约一半的所述紧密连接效应子在接触肠液约5分钟至约10分钟后释放，并且存在于所述第二延迟释放颗粒中的约一半的所述紧密连接效应子在接触肠液约12分钟至约18分钟后释放。22.权利要求20的组合物，其中存在于所述第一延迟释放颗粒中的所述紧密连接效应子占所述组合物中紧密连接效应子总量的约60%重量至约90%重量，并且存在于所述第二延迟释放颗粒中的所述紧密连接效应子占所述组合物中紧密连接效应子总量的约10%重量至约40%重量。23.权利要求20的組合物，其中所述第一延迟释放颗粒包含紧密连接拮抗剂。24.权利要求20的组合物，其中所述第一延迟释放颗粒包含紧密连接;敫动剂。25.权利要求20的組合物，其中所述第二延迟释放颗粒包含紧密连接拮抗剂。26.权利要求20的组合物，其中所述第二延迟释放颗粒包含紧密连接激动剂。27.权利要求20的组合物，其中所述第--延迟释放颗粒包括含SEQIDNO:l的紧密连接拮抗剂。28.权利要求20的组合物，其中所述第--延迟释放颗粒包括含SEQIDNO:2的紧密连接激动剂。29.权利要求20的组合物，其中所述第二二延迟释放颗粒包括含SEQIDNO:l的紧密连接拮抗剂。30.权利要求20的组合物，其中所述第」二延迟释放颗粒包括含SEQIDNO:2的紧密连接激动剂。31.权利要求20的组合物，其中所述第-一延迟释放颗粒和/或所述第二延迟释放颗粒进一步包含治疗剂。32.治疗胃肠炎症的方法，其包括对需要这种治疗的患者口服施用权利要求20的组合物。33.权利要求20的组合物，其包含多种第一延迟释放颗粒。34.权利要求20的组合物，其包含多种第二延迟释放颗粒。35.权利要求20的组合物，其包含多种第一延迟释放颗粒和多种第二延迟释放颗粒。36.权利要求23的组合物，其中所述紧密连接拮抗剂为ZOT和/或连蛋白受体拮抗剂。37.权利要求24的组合物，其中所述紧密连接激动剂为ZOT和/或连蛋白受体激动剂。38.—种组合物，其包含核芯颗粒；在所述核芯颗粒上的基底包衣，其中所述基底包衣包括含SEQIDNO:l的紧密连接拮抗剂；和置于所述基底包衣上的延迟释放包衣，其中所述延迟释放包衣在胃液中基本稳定。39.权利要求38的组合物，其中所述核芯颗粒的大小为约25目至约30目。40.权利要求39的组合物，其中所述基底包衣包含选自面包糖和海藻糖的糖。41.权利要求40的组合物，其中所述延迟释放包衣包含EudragitL30D。42.权利要求38的组合物，其中所述紧密连接拮抗剂占所述组合物的约(UwtQ/。至约20wt%。43.权利要求38的组合物，其中所述紧密连接拮抗剂占所述组合物的约lwt。/。至约20wt%。44.权利要求38的组合物，其中所述紧密连接拮抗剂占所述组合物的约lwt。/。至约10wt%。45.权利要求38的组合物，其中所述紧密连接拮抗剂占所述组合物的约4wt。/。至约6wt%。46.—种组合物，其包含核芯颗粒；在所述核芯颗粒上的基底包衣，其中所述基底包衣包括含SEQIDNO:2的紧密连接激动剂；和置于所述基底包衣上的延迟释放包衣，其中所述延迟释放包衣在胃液中基本稳定。47.权利要求46的组合物，其中所述核芯颗粒的大小为约25目至约30目。48.权利要求47的组合物，其中所述基底包衣包含选自面包糖和海藻糖的糖。49.权利要求48的组合物，其中所述延迟释放包衣包含EudragitL30D。50.权利要求46的组合物，其中所述紧密连接激动剂占所述组合物的约0.1wt。/。至约20wt%。51.权利要求46的组合物，其中所述紧密连接激动剂占所述组合物的约lwt。/。至约20wt%。52.权利要求46的组合物，其中所述紧密连接激动剂占所述组合物的约lwt。/o至约10wt%。53.权利要求46的组合物，其中所述紧密连接激动剂占所述组合物的约4wty。至约6wt%。54.权利要求46的组合物，其中所述组合物进一步包含治疗剂。55.权利要求54的组合物，其中所述治疗剂选自葡萄糖代谢剂、抗生素、抗胂瘤药、抗高血压药、抗癫痫药、中枢神经系统药和免疫系统抑制药。56.权利要求55包含组合物，其中所述葡萄糖代谢剂选自胰岛素、瑞格列奈、醋磺己脲、曱苯磺丁脲、氯磺丙脲、曱磺吖庚脲、米格列醇和格列美脲。57.权利要求46的组合物，其进一步包含免疫原剂。58.权利要求57的组合物，其中所述免疫原剂为疫苗。59.权利要求58的组合物，其中所述疫苗选自肽疫苗、减毒微生物疫苗和减毒病毒疫苗。全文摘要本发明提供包含一种或多种紧密连接激动剂和/或一种或多种紧密连接拮抗剂的肠溶组合物。本发明的组合物可包含置于紧密连接激动剂和/或紧密连接拮抗剂层上的延迟释放包衣，其中所述紧密连接激动剂和/或紧密连接拮抗剂层可置于惰性核芯上。延迟释放包衣可在胃液中基本稳定，而在肠液中基本不稳定，从而在十二指肠或小肠的空肠内从组合物中充分释放紧密连接激动剂和/或拮抗剂。文档编号A01N37/18GK101420850SQ200780012817公开日2009年4月29日申请日期2007年2月9日优先权日2006年2月9日发明者布莱克·佩特森,马克·J·金斯基申请人:阿尔巴医疗公司