专利名称：治疗和动脉粥样硬化有关的心血管障碍的方法
治疗和动脉粥样硬化有关的心血管障碍的方法相关申请的交叉引用本申请为2008年5月21日递交的美国专利申请No.12/124,748的部分继续申请， 其要求2008年2月27日递交的美国临时申请No.60/031,931的优先权。各个优先权申请 的内容以其全文以参考方式结合于本文。领域本发明大体上涉及用于减少哺乳动物受试者中的高胆固醇血症的方法和组合 物。也提供了治疗一种或多种心血管障碍的方法，所述心血管障碍与哺乳动物受试者中 的动脉粥样硬化有关。背景根据美国心脏协会(American HeartAssociation)近期的信息，估计有100,870,000 名美国成年人具有处于200mg/dl到239mg/dl的临界-高风险范围的总胆固醇水平。有 40,600,000名美国成年人有240mg/dl或更高的高风险的胆固醇水平。有多种危险因子可 以指示高胆固醇的倾向，例如年龄、体重、健康状况如糖尿病、抽烟、性别、民族及人 种。上升的血胆固醇水平与心脏和血管的潜在致命的状况有关，所述状况例如动脉粥样 硬化、冠状动脉机能不全及中风。动脉粥样硬化是西方世界最常见的死亡以及严重发病的原因。动脉粥样硬化是 动脉硬化的三种形态学上不同的形式之一。动脉硬化是动脉由于其增厚和弹性损失导致 的变硬。当在弹性动脉的管的内表面中形成不正常分布的脂质沉积时，动脉粥样硬化发 生，所述弹性动脉如主动脉、颈动脉和骨筋，或大的或中等尺寸的肌动脉，例如冠状动 脉和胭动脉。这些脂质沉积，称为动脉粥样斑，引起纤维化以及钙化，后者导致冠心病 及心肌梗塞。所述斑由细胞、巨噬细胞及其他白细胞、结缔组织细胞外基质以及细胞间 和细胞外脂质沉积构成。动脉粥样硬化的发展可以通过减少血浆胆固醇水平及胆固醇 LDL水平减缓。由于细胞和血浆中胆固醇浓度的高胆固醇血症或上升的血液胆固醇水平也在美 国人口中普遍存在。上升的总胆固醇水平及LDL胆固醇水平被认为是冠心病及心肌梗塞 的心血管危险因子。胆固醇是细胞膜中最丰富的类固醇，并对于细胞的生长和存活至关重要。胆固 醇，游离的及酯化的形式，被分类为脂质并为脂蛋白的组分，所述脂蛋白为脂质(磷脂 及甘油三酯)与蛋白质的复合物。有四种主要的脂蛋白乳糜微粒，极低密度脂蛋白 (VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒将一些膳食胆固醇以 及多数来自肠的甘油三酯转运到脂肪组织(也称为脂肪)以及肝脏。VLDL将肝脏产生 的胆固醇及甘油三酯转运到脂肪及其他组织中。LDL是在脂肪细胞从VLDL除去甘油三 酯后留下的副产品，其包括载脂蛋白和胆固醇。LDL将胆固醇转运到外周组织(肝脏和 肠之外的细胞)并调节该处的内源性胆固醇水平。LDL通常被称为“坏的胆固醇”，这 是由于其高的水平提高发展动脉硬化以及高胆固醇血症的风险。HDL被称为“好的胆固 醇”，其将胆固醇从外周组织(以及动脉壁)向肝脏运输。HDL作为好的胆固醇运作，这是由于其具有与LDL相反的功能。据认为HDL的高水平能反转LDL活性的负面影响。 胆固醇合成的主要位点在肝脏中，尽管一些胆固醇在肠中合成。肝脏在此通路中的功能 是从血液中除去胆固醇。血浆LDL是外周组织中胆固醇的主要来源，所述外周组织不从 头开始合成胆固醇。LDL通过LDL受体位点处的胞吞作用被吸收进这些细胞中。LDL 受体的分子遗传学及细胞生物学已经由Goldstein及^Own表征了(Atheroscler Suppl.2004 Oct； 5(3) 57-9)。所述LDL受体对于胆固醇代谢是关键的。当胆固醇在细胞内丰富 时，没有LDL受体的合成，因此从血浆胆固醇的胆固醇摄入被阻断。LDL受体的缺失导 致高胆固醇血症及动脉粥样硬化。通常，普通人每天消耗350-400mg的胆固醇，而建议的摄入量为约300毫克。 增加的饮食胆固醇消耗，尤其和富含饱和脂肪摄取的饮食一起，可以导致上升的血清胆 固醇。具有上升的血清胆固醇水平是已被广泛接受的心脏病危险因子，并因此有需要缓 解胆固醇累积的非期望的效应。高的胆固醇水平通常被认为是那些水平总胆固醇水平 为200毫克或更高，或LDL胆固醇水平为130毫克或更高。通过降低总系统LDL胆固 醇水平，据信特定的健康危险，例如冠心病以及可能地一些癌症，可以以非不显著的量 降低，所述危险通常与高胆固醇水平相关。与改变肠的脂质代谢相关的无数研究证明了这些效应可以降低高的胆固醇水 平(Burnett 等人，Expert Opin Investig Drags.，5(11) 1337-51，2006 ； Wang 等人， Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol., 287(3) G547-54，2004 ； Heidrich 等人，BMC Pharmacology, 4 5，2004 ； Borel 等人，Am.J.Clin.Nufc，49: 1192-1202，1989 ； Malinow 等人，Am.J.Clin，.Nutr.，30: 2061-2067，1977)。妨碍甘油三酯、胆固醇或胆 汁酸的吸收或这些机理的组合导致血清中胆固醇水平的降低(Lewis等人，Journal of Lipid Research, 36: 1098-1105，1995)。存在制药学以治疗上升的胆固醇水平，然而其大多数导致显著的副作用，例如 肝脏问题。例如，高胆固醇血症的患者通常以三种降低脂质的治疗试剂之一开始(1) 胆汁酸结合树脂，(2)尼克酸；或者(3) 3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还 原酶抑制剂。这些药物分别导致(1)便秘，肠胃不适，恶心，痔流血；(2)心律失常， 消化性溃疡疾病，葡糖不耐性，肝机能障碍；以及(3)异常的肝脏功能及肌炎。如果这 些试剂，通常处以治疗的第一选择不成功的话，经常给予贝特酸衍生物如吉非罗齐。这 类药物也有副作用，例如胆结石，恶心，异常的肝脏功能以及肌炎。粘土包括蒙脱石在动物和人类中的饮食摄入在本领域中是已知的(Carretero， App.Clay ScL, 21: 155-163，2002)。有蒙脱石作为降低胆固醇的辅助物有效的附带报 告。然而，尽管关于在体外胆固醇被分层的页硅酸盐材料吸收(Nikkila等人，Arai.Med. Exp.Biol.Fenn., 30: 51-58，1952)和关于大鼠中食物级别的二氧化硅的高胆固醇血症 效应(Peluso等人，J.Nutr.，124 853-860, 1994)有一些报告，没有关于分层的页硅酸 盐材料在动物和/或人中在肠吸收的效果或者其在动脉粥样硬化损伤上的效果的特别报生告。值得关注的是国际专利公开NaWO 2007/038596，其公开了含有膨润土的植物 甾醇营养补充剂。此公开中公开了膨润土及其他硅酸盐赋形剂作为制造植物留醇的药 片、胶囊及悬浮液的传统的悬浮/增稠剂。该公开未公开或暗示这些赋形剂的饮食胆固醇降低活性。尽管在各种药理学类别中提供了巨大的数量的药物，在本领域仍存在对与动脉 粥样硬化有关的高胆固醇血症及冠心病的新的和有效治疗的需要。发明概述本发明包括材料(分子，组合物，试剂盒，单位剂量等)和用于治疗性或预防性 处理心血管障碍的方法，以及用于诊断、评估或监控该障碍的方法。类似地，本发明包 括材料的治疗上和预防上的应用，包括用于生产用于心血管障碍的药物的应用。在一些方面，本发明包括用于治疗哺乳动物受试者中与动脉粥样硬化有关的心 血管障碍的方法和组合物，其包括以有效减少在所述受试者中的动脉粥样硬化损伤形成 的量，给予所述受试者分层的页硅酸盐材料。典型的心血管障碍包括但不限于动脉粥样 硬化、冠心病、脑动脉疾病、外周动脉疾病、心肌梗塞、中风、斑块破裂、斑块蚀损、 急性冠状动脉综合征、短暂性脑缺血发作、心绞痛、不稳定心绞痛、血栓症、缺血性心 脏病、冠心病以及移植引发的硬化。在其他的方面，提供了降低哺乳动物中高胆固醇血症的方法，所述方法包括以 有效降低高胆固醇血症的量给予哺乳动物分层的页硅酸盐材料，其中所述分层的页硅酸 盐材料含有分层的页硅酸盐材料(包括但不限于氢质子化的分层的页硅酸盐材料)。在另 一个实施方案中，所述方法还包括向需要治疗的哺乳动物给予治疗试剂的步骤(除了所 述分层的页硅酸盐材料之外)。在一个方面，所述治疗试剂为胆固醇减少试剂。在另一 个方面，所述治疗试剂为甘油三酯减少试剂。在特定的变化中，所述分层的页硅酸盐材 料与治疗试剂一起给予。在其他的变化中，所述分层的页硅酸盐与治疗试剂在不同的时 间给予。在优选的实施方案中，哺乳动物受试者为人类受试者。也涵盖了在其他哺乳动 物受试者中的本发明方法的实践，尤其是通常用于证明在人类中的治疗效果的模型的哺 乳动物(例如，灵长类动物，猪，犬类或兔子动物)。在一个方面，所述受试者是患有动 脉粥样硬化的人类。在另一个方面，所述受试者是对护理标准的胆固醇减少疗法有抗性 的人类。也提供了将治疗试剂递送到哺乳动物的方法，其包括向哺乳动物给予含有分层 的页硅酸盐材料和治疗试剂的组合物，其中所述分层的页硅酸盐材料包括分层的页硅酸 盐材料(包括但不限于氢质子化的分层的页硅酸盐材料)，其中所述治疗试剂为降低脂 质的治疗试剂或者减少胆固醇的治疗试剂。涵盖的治疗试剂描述于此并包括但不限于核 酸、蛋白、多糖、药物及小分子药物。在具体的变化中，所述治疗试剂插入于分层的页 硅酸盐材料中。在一些实施方案中，在此描述的方法进一步包括向需要治疗的受试者给予护理 标准治疗的步骤。在本发明的方法的环境下，“护理标准”指临床医师对于诊断为某 种疾病的具体类型的患者所通常采取的治疗。例如对于心脏障碍来说，本发明的一个方 面是使用此处描述的分层的页硅酸盐材料的综合疗法改进护理标准疗法。在一些实施方 案中，所述护理标准治疗包括减少胆固醇的试剂，所述试剂选自斯达汀相关试剂(包括 但不限于洛伐他汀、阿伐他汀、帕伐他丁、辛伐他汀及氟伐地汀)，烟酸，贝特(包括但 不限于苯扎贝特、环丙贝特、安妥明、吉非罗齐及非诺贝特)，胆汁酸树脂(包括但不限于消胆胺、降脂树脂II号及cholsevelam)，胆固醇吸收抑制剂(包括但不限于依泽替米 贝)，水杨酸，植物留醇(包括但不限于豆留醇、谷留醇、二氢谷留醇及甘蔗脂肪醇)， 藻酸盐或果胶，卵磷脂及与减少胆固醇相关的营养食品(包括但不限于儿茶素没食子酸 盐(EGCG)、Cholest-Arrest 、Cholestaway 、CholestOff 及 Kyolic )。在一些实施 方案中，所述治疗试剂为甘油三酯减少试剂。在具体的变化中，所述分层的页硅酸盐材 料与护理标准疗法一起给予。在其他的变化中，所述分层的页硅酸盐材料以及护理标准 疗法在不同的时间给予(即，顺序地)。本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物受试者中与动脉粥样硬化有关的心血 管障碍的方法，其包括以有效减少在所述受试者中的动脉粥样硬化形成的量给予所述受 试者分层的页硅酸盐材料，其中所述受试者对于护理标准的减少胆固醇的试剂是有抗性 的。典型护理标准的减少胆固醇治疗包括但不限于斯达汀相关的试剂、烟酸、贝特、胆 汁酸树脂、胆固醇吸收抑制剂、水杨酸、植物留醇、藻酸盐或果胶、卵磷脂及与减少胆 固醇有关的营养食品。在另一个方面，本发明提供哺乳动物受试者的预防性治疗的方法，所述哺乳动 物处于发展与动脉粥样硬化有关的心血管障碍的风险，所述方法包括以有效减少在所述 受试者中动脉粥样硬化伤害累积的量，给予所述受试者分层的页硅酸盐材料。在又一个方面，本发明提供治疗哺乳动物受试者中与动脉粥样硬化有关的心血 管障碍的方法，在所述受试者中使用本文所述的护理标准治疗的治疗是治疗不当的，其 中所述方法包括以在所述受试者中有效减少动脉粥样硬化损伤形成的量给予所述受试者 分层的页硅酸盐材料。在此处描述的方法中有用的分层的页硅酸盐材料包括以下的粘土矿物蒙脱 石，特别是钠蒙脱石，质子化的氢蒙脱石，镁蒙脱石和/或钙蒙脱石；绿脱石；贝得 石；锂皂石；绿铜膨润石；五角石；铬岭石；锂蒙脱石；皂石；铁皂石；锌蒙脱石； 锂钠钛硅石；脂肪結石；sobockite ；硅镁石；svinfordite ；蛭石；合成粘土 ；混合的分 层的伊利石/蒙脱石矿物，例如累托石(reetorite)、tarosovite、伊利石；伊利石与上述 粘土矿物的掺和物，以及硅酸镁铝。上述粘土矿物的任一种或者两种或更多种的任意混 合物能够吸收和/或离子地结合或以某种方式相互作用来减少胆固醇的吸收。在一个 方面，所述分层的页硅酸盐材料为蒙造石粘土，其选自膨润土、蒙脱石、绿脱石、贝得 石、锂皂石、锂蒙脱石及皂石。在一些实施方案中，基于间层可交换的阳离子的总数，所述分层的页硅酸盐材 料包含具有至少80%间层可交换的同素阳离子的蒙脱石粘土，所述阳离子优选为氢离 子。在其他的实施方案中，基于间层可交换的阳离子的总数，所述分层的页硅酸盐材 料包含具有至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至 少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少 98%,至少99%或更多的间层可交换的同素阳离子的蒙脱石粘土。在一个实施方案中， 所述间层可交换阳离子为氢离子。其他的涵盖的分层的页硅酸盐材料包括质子化的氢 离子交换的分层的页硅酸盐材料；质子化的鐺离子交换的分层的页硅酸盐材料(质子化 的有机土)；具有小于74μιη的粒度的蒙脱石粘土，优选地小于50μιη，更优选地小于 20ym；以及剥落的蒙脱石粘土，包括单独的粘土板以及5层或更少板层的类晶团聚体。
在一个实施方案中，分层的页硅酸盐材料可以以粉末或含水的和/或有机液体 溶液或悬浮液的形式摄入，所述分层的页硅酸盐材料可以进一步地填入胶囊或压缩成 片，以与已经摄取或即将摄取的膳食胆固醇在肠胃道内相互作用。所述胆固醇保持被吸 附于粘土上并防止被吸收到血流中。也提供了包括分层的页硅酸盐材料及药学上可接受的载剂、稀释剂或佐剂的药 物组合物。在另一个方面，提供了减少哺乳动物中高胆固醇血症的方法，其包括给予所述 哺乳动物治疗有效量的联合治疗，其包括(a)分层的页硅酸盐材料以及(b)护理标准疗法。在一些实施方案中，所述护理标准疗法包括减少胆固醇的试剂，所述试剂选 自斯达汀相关试剂(包括但不限于洛伐他汀、阿伐他汀、帕伐他丁、辛伐他汀及氟伐 地汀)，烟酸，贝特(包括但不限于苯扎贝特、环丙贝特、安妥明、吉非罗齐及非诺贝 特)，胆汁酸树脂(包括但不限于消胆胺、降脂树脂II号及cholsevelam)，胆固醇吸收抑 制剂(包括但不限于依泽替米贝)，水杨酸，植物留醇(包括但不限于豆留醇、谷甾醇、 二氢谷留醇及甘蔗脂肪醇)，藻酸盐或果胶，卵磷脂及与减少胆固醇有关的营养食品(包 括但不限于儿茶素没食子酸盐(EGCG)、Cholest-Arrest 、Cholestaway 、CholestOff 及Kyolic )。在一些实施方案中，所述治疗试剂为甘油三酯减少试剂。在一些变化中， 所述分层的页硅酸盐材料与护理标准疗法一起给予。在其他的变化中，所述分层的页硅 酸盐材料以及护理标准疗法在不同的时间给予(即，顺序地)。上述总结不用来定义本发明的每一个方面，以及描述于其他的部分中的附加的 方面，例如在发明详述中。期待整个文件作为完整的公开涉及，以及应该理解此处描述 的特征的所有组合应该被涵盖，即使特征的组合未共同发现于本文同一句，同一段，或 同一节。除了前述的，作为附加方面，本发明可以包括比此处具体的段落所定义的变化 以任何方式在范围上更窄的本发明的所有实施方案。例如，描述为一类的本发明的具体 的方面，应当理解一类的各种成员，各个地为本发明的方面。同时，描述为类或选择类 中的成员的方面应该被理解为包括该类中两种或更多的成员的组合。应当理解尽管在说明书中不同的实施方案以使用“包括”的语言给出，在不同 的环境下，相关的实施方案也可以使用“由......组成”或“基本上由......组成”描述。
应该注意术语“一种(a)”或“一种(an)”指一个或者多个，例如“分层的页硅酸盐 材料”理解为代表一种或多种分层的页硅酸盐材料。依其本身，术语“一种(a)”(或
“一种(an)”)，“一种或多种”以及“至少一种”在此可以互换使用。附图简述
图1显示在药物处理之前饲喂高脂肪/胆固醇四周的受试者的总血浆胆固醇水平。图2显示在药物处理之前饲喂高脂肪/胆固醇四周的受试者的ApoB胆固醇水 平。图3显示在药物处理之前饲喂高脂肪/胆固醇四周的受试者的HDL胆固醇水 平。
图4显示在药物处理之前饲喂高脂肪/胆固醇四周的受试者的总血浆甘油三酯水 平。图5显示相比对照，化合物A、B、C及辛伐他汀在总血浆胆固醇水平上的效应。图6显示相比对照，化合物A、B、C及辛伐他汀在总血浆甘油三酯水平上的效应。图7显示相比对照，化合物A、B、C及辛伐他汀在HDL胆固醇水平上的效应。图8显示相比对照，化合物A、B、C及辛伐他汀在总ApoB水平上的效应。图9显示相比对照，各种分层的页硅酸盐材料在严重血脂异常模型中的效应。
图10显示相比对照，各种氢质子化的分层的页硅酸盐材料在严重血脂异常模型 中的效应。
图11显示相比对照，各种分层的页硅酸盐材料在严重血脂异常模型中的效应 (按照曲线下面积数值计)。
图12显示相比对照，各种氢质子化的分层的页硅酸盐材料在严重血脂异常模型 中的效应(按照曲线下面积数值计)。
图13显示相比豆留醇和依泽替米贝，氢质子化的分层的页硅酸盐材料在严重血 脂异常模型中的效应(按照曲线下面积数值计)。
图14显示在使用化合物A及多种对照处理的小鼠中的平均总血浆胆固醇(mg/ dL)。
图15为显示各种处理组在动脉粥样硬化损伤形成上的效应的图。
图16为显示相比未处理的对照，处理化合物A(1.4% w/w)在动脉粥样硬化损伤 形成上的效应的图。
图17显示在HF饮食中，使用1.4% w/w的化合物A处理12周后的代表性的主 动脉弓(
图17A)以及未处理的对照的主动脉弓(
图17B)。发明详述本发明的一个实施方案涉及给予此处描述的分层的页硅酸盐材料在哺乳动物受 试者中减少动脉粥样硬化损伤形成的惊人发现，所述哺乳动物受试者遭受与在人类中观 察到的那些症状在分布和表现上类似的严重高胆固醇血症和动脉粥样硬化损伤。相应 地，具体地涵盖了此处描述的分层的页硅酸盐材料的应用(包括但不限于氢质子化分层 的页硅酸盐材料)，所述分层的页硅酸盐材料作为疗法用于治疗与动脉粥样硬化损伤形成 有关的心血管障碍。本发明的另一实施方案涉及此处描述的分层的页硅酸盐材料给药降低了具有严 重血脂异常的哺乳动物受试者的总血浆胆固醇的发现，并因此可被用作治疗学上的辅助 物以减少和/或改变哺乳动物中的胆固醇水平。所述的分层的页硅酸盐材料可以可选地 配方于组合物中，所述组合物包括护理标准疗法，该疗法通过相同或不同的机理减少哺 乳动物中的动脉粥样硬化损伤形成(或胆固醇)。本发明因此描述了多种使用分层的页硅 酸盐材料的治疗组合物及方法。本发明的所述分层的页硅酸盐材料的一个特别的好处是 由于其表面电荷及分子尺寸的事实，该页硅酸盐材料无法被细胞摄取或通过粘膜，并因 此可以避免在小分子药物中发现的毒性反应。
无论在说明书中何时使用，下列术语应该具有以下的含义范围可以在此被表示为从“约”或“近似地” 一个具体的值和/或到“约”或 “近似地”另外一个具体的值。当表达该范围时，另一实施方案包括从一个具体的值和
/或到另外一个具体的值。类似地，当数值表示为近似值时，通过使用先行词“约”， 应该理解该具体值形成另一个实施方案。如此处所用的，术语“吸附(sorption)”或者“吸附(sorp)”指吸收或者吸附
的动作。如此处所用的，术语“治疗上有效的”或者“足够量的”指当本发明的组合物 或方法被合适地在体内给予到包括人类的哺乳动物受试者时，发生可测量的有益效果。 典型的有益效果包括哺乳动物受试者中动脉粥样硬化损伤形成的可测量的减少；哺乳动 物血液中胆固醇和/或LDL和/或甘油三酯水平的可测量的减少；高胆固醇和/或LDL 和/或甘油三酯水平的临床可证实的和/或患者报告的减少或上升的LDL和/或胆固醇 和/或甘油三酯状况或其他疾病的完全消退或治愈。血液中总胆固醇、LDL和甘油三酯 的正常的和上升的水平列于表1。胆固醇水平可以通过从患者抽血并随后执行标准血液化 学测试进行测量。表1.人类血液中总胆固醇、LDL和甘油三酯的正常的和上升的水平。
权利要求
1.治疗哺乳动物受试者中与动脉粥样硬化有关的心血管障碍的方法，其包括以有效 减少所述受试者中动脉粥样硬化损伤形成的量给予所述受试者分层的页硅酸盐材料。
2.权利要求1所述的方法，其中所述心血管障碍选自动脉粥样硬化、冠心病、脑动脉 疾病、外周动脉疾病、心肌梗塞、中风、斑块破裂、斑块蚀损、急性冠状动脉综合征、 短暂性脑缺血发作、心绞痛、不稳定心绞痛、血栓症、缺血性心脏病、冠心病以及移植 引发的硬化。
3.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有心血管动脉粥样硬化、脑血 管动脉粥样硬化、外周血管动脉粥样硬化、冠状动脉心脏动脉硬化或其组合。
4.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有肥胖、胰岛素抵抗、糖尿 病、高血压、高胆固醇血症或其组合。
5.权利要求1所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料包括相对于所有间层可交换 阳离子的至少90%同素离子的间层可互换阳离子，并具有小于74 μ m的颗粒尺寸。
6.权利要求1所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料包括主要为质子化的氢阳离 子的间层可交换阳离子。
7.权利要求1所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料包括主要为钠阳离子的间层 可交换阳离子。
8.权利要求1所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料阻碍胆固醇在肠胃道内或从 肠胃道的合成和吸收，从而减少所述受试者中的动脉粥样损伤形成。
9.权利要求1所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料还包括药学上可接受的载 体、稀释剂或佐剂。
10.权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物受试者为人类。
11.权利要求10所述的方法，其还包括给予所述受试者护理标准治疗。
12.权利要求11所述的方法，其中所述护理标准治疗为减少胆固醇的试剂。
13.权利要求12所述的方法，其中所述减少胆固醇的试剂选自斯达汀相关的试剂、烟 酸、贝特、胆汁酸树脂、胆固醇吸收抑制剂、水杨酸、植物留醇、藻酸盐或果胶、卵磷 脂及与减少胆固醇相关的营养食品。
14.权利要求13所述的方法，其中所述斯达汀相关的试剂选自洛伐他汀、阿伐他汀、 帕伐他丁、辛伐他汀以及氟伐地汀。
15.权利要求13所述的方法，其中所述贝特选自苯扎贝特、环丙贝特、安妥明、吉非 罗齐及非诺贝特。
16.权利要求13所述的方法，其中所述胆汁酸树脂选自消胆胺、降脂树脂II号及 cholsevelam。
17.权利要求13所述的方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
18.权利要求13所述的方法，其中所述植物留醇选自豆留醇、谷留醇、二氢谷留醇以 及甘蔗脂肪醇。
19.权利要求13所述的方法，其中所述降低胆固醇相关的营养食品选自儿茶素没食子 酸盐(EGCG)、Cholest-Arrest 、Cholestaway 、CholestOff 及 Kyolic 。
20.权利要求11所述的方法，其中所述护理标准治疗为减少甘油三酯的试剂。
21.权利要求11所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料与治疗试剂一起给予。
22.权利要求11所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料与护理标准治疗顺序给予。
23.治疗哺乳动物受试者中与动脉粥样硬化有关的心血管障碍的方法，其包括给予所 述受试者联合治疗，所述联合治疗包括(a)分层的页硅酸盐材料和(b)护理标准治疗，其中所述联合治疗以有效减少所述受试者中动脉粥样硬化损伤形成的量给予。
24.权利要求23所述的方法，其中所述心血管障碍选自动脉粥样硬化、冠心病、脑 动脉疾病、外周动脉疾病、心肌梗塞、中风、斑块破裂、斑块蚀损、急性冠状动脉综合 征、短暂性脑缺血发作、心绞痛、不稳定心绞痛、血栓症、缺血性心脏病、冠心病以及 移植引发的硬化。
25.权利要求23所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有心血管动脉粥样硬化、脑 血管动脉粥样硬化、外周血管动脉粥样硬化，冠状心脏动脉粥样硬化或其组合。
26.权利要求23所述的方法，其中所述哺乳动物受试者患有肥胖、胰岛素抵抗、糖尿 病、高血压、高胆固醇血症或其组合。
27.权利要求23所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料包括相对于所有间层可交 换阳离子的至少90%同素离子的间层可互换阳离子，并具有小于74 μ m的颗粒尺寸。
28.权利要求23所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料包括主要为氢阳离子的间 层可交换阳离子。
29.权利要求23所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料包括主要为钠阳离子的间 层可交换阳离子。
30.权利要求23所述的方法，其中所述哺乳动物受试者为人类。
31.权利要求23所述的方法，其中所述护理标准治疗为减少胆固醇的试剂。
32.权利要求31所述的方法，其中所述减少胆固醇的试剂选自斯达汀相关的试剂、烟 酸、贝特、胆汁酸树脂、胆固醇吸收抑制剂、水杨酸、植物留醇、藻酸盐或果胶、卵磷 脂及与减少胆固醇相关的营养食品。
33.权利要求32所述的方法，其中所述斯达汀相关的试剂选自洛伐他汀、阿伐他汀、 帕伐他丁、辛伐他汀及氟伐地汀。
34.权利要求32所述的方法，其中所述贝特选自苯扎贝特、环丙贝特、安妥明、吉非 罗齐及非诺贝特。
35.权利要求32所述的方法，其中所述胆汁酸树脂选自消胆胺、降脂树脂II号及 cholsevelam。
36.权利要求32所述的方法，其中所述胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
37.权利要求32所述的方法，其中所述植物留醇选自豆留醇、谷留醇、二氢谷留醇以 及甘蔗脂肪醇。
38.权利要求32所述的方法，其中所述降低胆固醇相关的营养食品选自儿茶素没食子 酸盐(EGCG)、Cholest-Arrest 、Cholestaway 、CholestOff 及 Kyolic 。
39.权利要求23所述的方法，其中所述护理标准治疗为减少甘油三酯的试剂。
40.权利要求23所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐与护理标准治疗一起给予。
41.权利要求23所述的方法，其中所述分层的页硅酸盐材料与护理标准治疗顺序给予。
42.治疗哺乳动物受试者中与动脉粥样硬化有关的心血管障碍的方法，在所述受试者 中使用护理标准治疗的治疗是治疗不当的，其中所述方法包括以有效减少所述受试者中 动脉粥样硬化损伤形成的量给予所述受试者分层的页硅酸盐材料。
43.权利要求42所述的方法，其中所述护理标准治疗为降低胆固醇的试剂。
44.权利要求42所述的方法，其中所述护理标准治疗为植物甾醇。
全文摘要
分层的页硅酸盐对于吸收和/或结合胆固醇是有用的，并因此，减少患者中的血液胆固醇。与此相应地，此处提供了降低哺乳动物中高胆固醇血症的方法，所述方法包括以有效降低所述哺乳动物中高胆固醇血症的量单独地给予所述哺乳动物质子化的以及至少部分剥落的分层的页硅酸盐材料，以及与其他减少胆固醇的试剂的组合给予。同时提供了治疗哺乳动物受试者中与动脉粥样硬化有关的心血管障碍的方法，包括以有效减少所述受试者中的动脉粥样硬化损伤形成的量给予所述受试者分层的页硅酸盐材料。
文档编号A01N59/06GK102014636SQ200980114822
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月27日
发明者J·W·小达灵顿 申请人:安姆科尔国际公司