专利名称：曲前列素的深肺部递送的制作方法
技术领域：
本申请总体上涉及治疗方法，具体而言，本申请涉及可包括吸入化合物的肺部递送的治疗方法。这种肺部递送可减少剂量、副作用范围和/或给药的频率。另外，这种递送可在外周肺中提供贮存效果和相关的延长释放进入体循环。
背景技术：
大多数药物一般可以通过一些注射类型来施用。虽然注射药物可以提供许多优势，但是有时对于一些病人而言，它可能是不方便和/或疼痛的。一般通过注射施用的一类药物是前列腺环素及其类似物，例如曲前列素(Treprostinil)。曲前列素是前列腺环素的合成类似物。曲前列素作为曲前列尼尔(Remodulin)在市场上销售。作为前列腺环素PGI2的类似物，曲前列素可以影响血管舒张，这转而可以降低血压。曲前列素也可以抑制血小板聚集，尽管这种现象在与肺动脉高血压相关的现象中起到的作用仍然有待确定。曲前列素首先在美国专利第4，306，075号中描述。美国专利第5，153，222号公开了曲前列素用于治疗肺动脉高血压。美国专利第5，234，953号公开了用曲前列素治疗充血性心力衰竭。美国专利第6，765，117号和第6，809，223号公开了用于曲前列素合成的立体选择方法。美国专利第6，521，212号和第6，756，033号描述通过吸入施用曲前列素来治疗肺动脉高血压、外周血管疾病和其它疾病及病症。美国专利第6，054，486号公开用曲前列素治疗外周血管疾病。美国专利第6，803，386号公开施用曲前列素治疗癌症，例如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。美国专利申请公开第2005/0165111号公开曲前列素治疗缺血性病变。美国专利第7，199，157号公开曲前列素治疗改善肾功能。美国专利申请公开第2005/(^拟903号公开曲前列素治疗糖尿病神经性足溃疡。美国专利申请公开第2008/(^80986号公开用曲前列素治疗间质性肺病。美国专利申请公开第2008/0200449号公开通过计量剂量吸入器来施用曲前列素。美国专利申请公开第2009/0163738号公开制备曲前列素的可选的方法。美国专利第7，417，070 号、第7，384，978号和第7，544, 713号公开曲前列素的口服形式。美国专利申请公开第 2009/0036465号公开与Iiho激酶抑制剂联合施用曲前列素。美国临时申请第61/176，268 号公开曲前列素的固体剂型。曲前列素可以用于治疗和/或预防下列疾病肺动脉高血压，缺血性疾病(例如包括周围动脉疾病在内的外周血管疾病，包括雷诺氏病和雷诺氏综合征在内的雷诺氏现象， 包括全身性硬皮病在内的硬皮病，心肌缺血，缺血性中风，肾机能不全)，包括手指溃疡在内的缺血性溃疡，心脏衰竭(包括充血性心力衰竭)，需要抗凝的病症(例如，心肌梗塞后，心脏手术后)，血栓形成性微血管病，体外循环，视网膜中央静脉闭塞，动脉硬化，炎症疾病 (例如慢性阻塞性肺病，牛皮癣)，高血压(例如先兆子痫)，生殖和分娩，癌症或不受调节的细胞生长的其它病症，细胞/组织保存和前列腺环素治疗表现出具有有益的作用的其他新兴的治疗领域。曲前列素可以通过患者必须一直戴着的小的输液泵来施用。曲前列素可以使用输液器具皮下施用，或者通过非中心静脉导管静脉内施用(如果患者不能忍受皮下施用的可能的疼痛和不适)。以曲前列尼尔为商标的曲前列素可以以20mL的小管形式来提供，浓度为lmg/mL、 2.5mg/ML、5mg/mL和10mg/mL。可以所提供的形式皮下施用曲前列素。对于静脉输注而言， 在施用之前通常用灭菌水或者0. 9%氯化钠溶液稀释曲前列素。对于新患者而言，输注速度通常可以1. 25ng/kg/min开始，但是如果正常的速度引起患者不想要的副作用，可以将输注速度减小至0.625ng/kg/min。可增加曲前列素的输注速度不超过1. 25ng/kg/min/周持续一个月，随后增加曲前列素的输注速度不超过 2. 5ng/kg/min/周持续剩下的输注期间。理想地，输注速度应该高到足以改善肺动脉高血压的症状，同时最小化不舒适的副作用。高百分比的患者报告了输注部位的疼痛或者其它反应。其它副作用可以包括头痛、腹泻、恶心、皮疹、下巴疼痛、血管舒张、头晕、水肿(肿胀)、瘙痒(痒)和低血压。Remodulin (曲前列素钠)注射液可以是用于皮下或静脉给药的无菌钠盐制剂。 曲前列尼尔可以四个浓度以20mL多用途小瓶的形式来提供，所述四个浓度包括lmg/mL、 2. 5mg/mL、5mg/mL或10mg/mL的曲前列素。每mL还包含5. 3mg氯化钠(除了 10mg/mL浓度之外，其含有4. Omg氯化钠)、3. Omg间甲酚、6. !Mg柠檬酸钠和注射用水。可以加入氢氧化钠和盐酸来调节pH为6. O至7. 2。曲前列素在室温和中性pH条件下具有一定程度的稳定性。曲前列素钠是(lR，2R，3aS，9aS)-[[2，3，3a，4，9，9a-六氢化_2_ 羟基-l-[(3S)-3-羟基辛基]-IH-苯基[f]茚-5-基]氧代]乙酸单钠盐。曲前列素钠的分子量为412. 49，分子式为C23H33Na05。曲前列素钠的结构式为 用于肺递送的药物剂型的潜在问题可能是该剂型可以包括相对高浓度的药物以减少体积，从而使得气溶胶的体积可容易地被患者吸入。另一个潜在的问题可能是递送之后，剂型中的所有药物立即对患者起效，这可意味着过多的药物可过快的起效。进一步地， 潜在的问题可为吸入剂型不提供药物随时间的任何持续释放。本发明的剂型致力于解决一些或所有这些问题。
发明内容
在一种实施方式中，治疗或预防曲前列素可治疗或可预防的疾病或病症的方法包括通过吸入将含有曲前列素或其药学上可接受的盐以及肺部递送可接受的载体的气溶胶制剂施用于有需要受治者，所述受治者可以是人类，其中，所述气溶胶制剂为空气动力学直径不大于10微米或不大于5微米或为2至10微米的颗粒或小滴，并且其中所述施用导致深肺(de印lung)中的曲前列素沉积，使得该制剂的中心/外周肺沉积的比例为1至2.0、 或1至1. 9、或1至1. 8、或1至1. 7、或1至1. 6、或1至1. 5、或1至1. 45、或1 1. 4。用曲前列素可治疗或可预防的疾病和病症包括肺动脉高血压，缺血性疾病(例如包括周围动脉疾病在内的外周血管疾病，包括雷诺氏病和雷诺氏综合征在内的雷诺氏现象，包括全身性硬皮病在内的硬皮病，心肌缺血，缺血性中风，肾机能不全)，包括手指溃疡、 糖尿病神经性溃疡和神经缺血性溃疡在内的缺血性溃疡，心脏衰竭(包括充血性心力衰竭)，需要抗凝的病症(例如，心肌梗塞后，心脏手术后)，血栓形成性微血管病，体外循环， 视网膜中央静脉闭塞，动脉硬化，炎症疾病(例如慢性阻塞性肺病，牛皮癣)，高血压(例如先兆子痫)，生殖和分娩，癌症或不受调节的细胞生长的其它病症，细胞/组织保存和前列腺环素治疗表现出具有有益的作用的其他新兴的治疗领域。曲前列素的生理学上可接受的盐包括来源于碱的盐。碱式盐(base salt)包括 铵盐(如季铵盐)、诸如钠盐和钾盐之类的碱金属盐、诸如钙盐和镁盐之类的碱土金属盐、 诸如二环己基胺和N-甲基-D-葡萄糖胺之类的有机碱盐以及诸如精氨酸和赖氨酸之类的
氨基酸盐。季铵盐例如可以通过低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物、碘化物)与二烷基硫酸盐、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物、碘化物)和芳烷基卤化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)的反应来形成。载体必须是“可接受的”，这意味着与制剂的其它成分相容并且对其接受者必须无害。载体可以是液体或固体。气溶胶递送曲前列素可导致肺中的曲前列素分布更加均勻，从而获得深肺部递送。与上呼吸道递送相比，深肺部递送可使得Tmax增加且Cmax减小。在一些实施方式中，所述制剂可以是无脂质体制剂。在又一些实施方式中，曲前列素可以与脂质体一起施用。聚合物涂层或脂质体与曲前列素一同使用可进一步增加Tmax并进一步减小Cmax。减小的Cmax可使得副作用降低，并且增加的Tmax使得递送更加方便。本发明可以涉及药物的吸入递送，所述药物由于肺间质中的螯合、与细胞、膜或受体的结合、被肺泡细胞或巨噬细胞吸收或者通过一些其它机理可以显示出从外周肺部或肺泡空间延迟吸收。特别令人感兴趣的药物是具有全身副作用和/或在深肺部或肺泡空间中显示药理学活性的药物；例如曲前列素。由于药物持续存在于深肺部中的作用位置，本发明的方法提供了在较低剂量条件下增加效力。本发明也提供由减小体循环中Cmax以及延长Tmax而使得副作用减少。可以有多种方式能够使前述药物递送至深肺部并且优化前述药物递送至深肺部。 例如，气溶胶递送系统包括DPI、MDI、喷雾器、溶液吸入器、蒸汽冷凝气溶胶发生器(vapor
5condensation aerosol generators)。递送也可以通过使用包含较低密度或几何学上较小的小滴或颗粒来实现，或者通过较低的吸入流速以减少口咽和中央气道中的阻塞实现。
特别感兴趣的应用是Aradigm的AERx Essence系统和AERx家族的设备的应用， 它们在例如美国专利第5，497，763号和第6，123，068号以及相关的美国和非美国专利和出版物中描述，这些专利文献通过引用并入本文以公开和描述递送设备、保存药物的包装以及给药的方法。在现在的人Hi和Y闪烁法的临床试验中，以交叉方式在14个健康受治者中使用吸入曲前列素钠来比较AERx Essence系统和Nebu-Tec 0ΡΤΙΝΕΒ喷雾器。与喷雾器 (平均中心/外周肺(C/P)比例为3.96)相比，AERx系统提供更深的深肺部递送(来自平面的Y闪烁显像的平均中心/外周肺(C/P)比例为1.39)，这与AERx Essence系统(平均21分钟)的Tmax比喷雾器(平均9分钟)的Tmax更加延迟有关。AERx (平均0. 64ng/mL) 的Cmax也比喷雾器的Cmax (平均0. 762ng/mL)更低，甚至AERx的曲前列素肺剂量比喷雾器大 20%，这表明AERx Essence吸入产品的不良事件可以减少。 一般而言，不良事件与血流中的曲前列素的峰浓度相关(Voswinckel et al.，“严重肺动脉高压中吸入曲前列素的有益效果来自随机对照试点研究的结果 (Favorable Effects of Inhaled Treprostinil in Severe Pulmonary Hypertension Results from Randomized Controlled Pilot Studies) ” J. Am. Coll. Cardiol.，48 (8) 1672-1681 Q006))，并且作者表明“全身血浆浓度可以决定全身副作用范围，而局部肺组织浓度决定肺血管舒张效果”。Voswinckel等人比较和对比了吸入伊洛前列素与吸入曲前列素，并且说明如下“在曲前列素的单次吸入后的较长的肺血管扩张持续时间可以部分地由这种类前列腺素的稳定性来解释。我们推测在吸入后曲前列素储存于肺组织中，提供从肺泡衬里层或间质肺腔(interstitial compartment)缓慢释放到肺血管平滑肌细胞。在吸入后10至 15分钟观察到曲前列素的血浆峰浓度。这与吸入的伊洛前列素相比显著延迟，在吸入期间完成后立即发现伊洛前列素的血浆峰水平并且血浆半衰期仅大约8分钟。这可以解释肺血管舒张效果的发作速度较慢以及事实上不存在全身性副作用，尽管施用了较高剂量的曲前列素。类似于吸入的伊洛前列素，曲前列素的血液学效果比血浆浓度长久……前列腺素-E 受体和前列腺素-I受体的结合特性的差异有助于吸入曲前列素与伊洛前列素药效学特性的差异也是可能的。基于类前列腺素受体对类似物的特异性和在各自的血管床中的受体分布，类前列腺素和它们的类似物选择性地结合到它们的7种同源类前列腺素受体，这引起导致血管舒张或血管收缩的第二信使信号传导。曲前列素和伊洛前列素在类前列腺素受体特异性和机能以及组织结合特性方面的差异可以解释吸入的曲前列素的改善的肺选择性……，，。在以上的描述中，作者说明了许多可能性来解释为什么曲前列素和伊洛前列素在它们的吸收和副作用范围方面不同，主要由于药物特异性的因素；例如，在各自的药物稳定性特性和/或影响在肺和身体中的沉积的药物结构方面的差异。两种药物都被认为是有效的。然而，这些作者没有预见到吸入模式可以改善药物的药代动力学、药效学和副作用范围。在我们的临床研究中，通过在肺中更均勻和更深地沉积曲前列素，例如，与使用喷雾器相比较，使用AERx系统，血浆峰浓度进一步地延迟了两倍。在喷雾器研究中有一个受治者显示约20分钟的延迟的Tmax，并且γ闪烁法图像显示1. 5的C/P比例，指示外周肺沉积，不同于典型地喷雾器图像。这个发现证实了深肺部渗入与较慢的吸收进入体循环的联系。 在喷雾器研究中的一个受治者中较深的肺部渗入(和相关的延迟的全身吸收)的实现不是由于那个受治者的喷雾器气溶胶的粒度分布不同，而可能是因为吸入动作或气道或肺几何形状不同。本发明可以通过使用特定的剂型药剂或者与其他递送策略联合来改进。例如，多种制剂、聚合物、凝胶、乳剂、颗粒或悬浮液(单独或者联合)可以用于增加深肺中的持续释放特性和加强全身吸收的延迟。释放速度可以被设计为提供随着小时、天数或周数的给药。 这可以多种方式完成，例如，通过用在肺的水性环境中缓慢溶解的赋形剂(例如，PLGA、聚合物等等)包被气溶胶颗粒，或者通过用缓慢释放药物的赋形剂(例如，脂质体、表面活性剂等等)包被或包裹药物分子。也存在用于延迟或延长肺中药物的释放特性的其它制剂策略。即使在这些方案中仍然可将相同量的药物递送到肺，在吸入后吸收进入血流中的药物峰浓度将会减小，导致副作用范围减小或者消除。这种递送形式的潜在的额外特征是便于患者使用。给药的频率也可以降低，由此大大增加患者的方便性或者对治疗的依从性，并且由此增加疗效。虽然到目前为止我们仅讨论用曲前列素治疗PAH患者，但是无意将这种知识产权限定于治疗PAH患者，也没有限定将药物选为曲前列素。事实上，这种治疗的改进对于许多患者和适应症是有益的，所述适应症包括肺癌、囊性纤维化、支气管扩张、肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺纤维化和其他肺部疾病。还有多种可以从本发明中受益的潜在药物，包括 各种抗生素，例如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮(fluroquinolone)、四环素或大环内酯。阅读以下更完整地描述的制剂、方法和设备的细节后，本发明的这些和其它目的、 优势和特征对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
当结合附图阅读时，根据以下详细描述本发明最好理解。需要强调的是，按照惯例，附图的各种特征是不是按比例的。相反，各种特征的尺寸为清晰起见被任意地扩大或减少。在附图中包括以下图图1是示出受治者的安排的框图。
图2是示出平均血药浓度的图。
图3是示出平均血药浓度的图。
图4是人口统计学数据的总结表。
图5是示出标记药物的回收的总结表。
图6是示出发出放射性标记药物的回收百分比的总结表。
图7是示出经过AERx递送的放射性标记药物的回收的总结表。
图8是示出经过喷雾器递送的放射性标记药物的回收的总结表。
图9是经过AERx递送的药物的肺剂量的偏差的总结。
图10是经过喷雾器递送的药物的肺剂量的偏差的总结。
图11是单独的药物的药代动力学参数的总结。
图12是单独的药物剂量调节药代动力学的总结表。
图13是示出不良事件的总结表。
图14是示出不良事件的总结的第二表。图15是示出不良事件的总结的第三表。图16是示出每个受治者的异常的实验室值的列表。图17是示出范围外结果的血液学表。图18是示出范围外结果的尿分析表。图19A-H是每一个示出肺功能测试结果的表。定义Cmax是给药后体内药物的最大浓度。Tmax是给药后Cmax出现所花费的时间。在文本中使用的缩写
AE不良事件
ALP碱性酸酶
ALT丙氨酸转氨酶
ANOVA方差分析
AST天冬氨酸转氨酶
ARSAC放射性物质管理咨询委员会
ATS美国胸腔学会
AUC曲线下面积(农度-时间)
BID每天两次
BMI体重指数
8
权利要求
1.一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症是用曲前列素可治疗或可预防的，所述方法包括通过吸入将含有曲前列素或其药学上可接受的盐和肺部递送可接受的载体的气溶胶制剂施用于有此需要的受治者，其中，所述气溶胶制剂具有空气动力学直径不大于10微米的颗粒或小滴，并且其中所述给药使得所述曲前列素在深肺部中沉积，因此，所述制剂的中心/外周肺沉积的比例为1至2. 0。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在肺上所述制剂的中心肺沉积与外周肺沉积的比例为1至1. 5。
3.如权利要求1所述的方法，其中，在肺上所述制剂的中心肺沉积与外周肺沉积的比例为1至1.45。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述受治者为人类。
5.如权利要求1所述的方法，所述方法用于治疗肺动脉高血压。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述制剂包括曲前列素钠。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述空气动力学直径为2微米至10微米。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述空气动力学直径为不大于5微米。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述制剂是无脂质体制剂。
全文摘要
气溶胶曲前列素制剂的施用可以提供曲前列素的更均匀的肺沉积，从而使得深肺递送成为可能。
文档编号A01N37/10GK102164487SQ200980137941
公开日2011年8月24日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月25日
发明者伊戈尔·贡达, 保罗·布鲁内恩贝尔格, 戴维·C··奇波拉, 理查德·莫里希盖, 通德·奥图拉纳 申请人:阿拉迪姆公司