专利名称：治疗肝性脑病的方法
治疗肝性脑病的方法相关申请该申请要求2008年10月2日递交的美国临时申请第61/102，349号的权益，其全部内容在此通过弓I用结合到本文中。背景肝性脑病(HE)由与肝衰竭和门体循环静脉分流相关的可逆性神经功能降低引起。在美国(UQ报导的暴发性肝功能衰竭病例中，HE在每3例肝硬变中发生1例，并且在达到终末期肝病的患者中呈现几乎一半。其可发生于任何年龄，但是高峰与暴发性肝病 (高峰=40' s)和肝硬变(高峰=晚期50' s)的那些相类似。HE的发生率可能随着普通人群中丙型肝炎和老年患者硬变的发生率而增加。急性 HE意味着对于有40%可能性生存1年的严肃预测。本领域需要用于治疗和预防HE的组合物和方法。概述在此提供用于预防和治疗肝性脑病的组合物和方法。一个实施方案为在受试者中治疗或预防肝性脑病(HE)的方法，该方法包括给予受试者胃肠(GI)特异性的抗生素。在一个实施方案中，该GI特异性的抗生素为利福昔明。 在另一个实施方案中，利福昔明为IlOOmg/天的利福昔明。另一个实施方案为通过给予患有HE的受试者GI特异性抗生素，以减少受试者肝性脑病HE突破性事件风险的方法。还另一个实施方案为通过给予患有HE的受试者GI特异性抗生素保持减轻肝性脑病的方法。还另一个实施方案为减少HE患者住院治疗就诊次数的方法，该方法包括给予患有HE的受试者GI特异性抗生素。附图简述
图1为在服用安慰剂的受试者与服用利福昔明的受试者之间比较乳果糖日常使用的线形图。图2为显示至突破性HE事件的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。图3为显示至最先HE相关住院治疗的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。图4为显示至最先Corm得分增加的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。图5为显示至最先扑翼样震颤等级增加的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。图6描绘了至最先突破性的明显he事件的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170 天)(ITT 人口 )。图7为在第一项研究(利福昔明与安慰剂组比较)与第二项研究(新的相对于利福昔明组)中至最先突破性的明显he事件的时间比较。图8描绘了在第二项研究中开始利福昔明的第一项研究安慰剂受试者当中，在安慰剂体验(第一项研究)期间和在与利福昔明体验交叉(第二项研究)之后，至最先突破性的明显he事件的时间比较。图9描绘了至最先HE相关住院治疗的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170 天)。
图10描绘了在第一项研究(ITT人口)中至最先HE引起的住院治疗的时间。
图11描绘了至最先Corm得分增加的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170 天)(ITT 人口)。
图12描绘了至最先扑翼样震颤等级增加的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170 天)(ITT 人口)。
图13描绘了对于在第一项研究中没有HE事件的继续利福昔明受试者与安慰剂组相比较，至最先突破性HE的时间分布的Kaplan Meier评估。详细描述HE的主要发病机理与源于肠道的不利地影响脑功能的含氮物质有关。认为这些化合物中最有影响的是氨，一种通常来自肝脏解毒的蛋白质消化副产物。然而，肝硬变中血液水平与精神状态的相关性是不精确的，部分地是因为血脑屏障对氨的渗透性在HE患者中增加。其它源于肠道的毒素也已被认为作为HE的原因。与没有HE的同龄患者相比较，在患有慢性肝疾病的患者中，肝性脑病的发生率与低质量生活有关。明显的HE事件正使人衰弱，可没有预兆地存在，使得患者不能自理，并且通常导致住院治疗。患有HE的患者遭受包括以下的症状疲劳、日间嗜睡和没有意识(Corm 得分1)；以及其显著影响日常功能并降低自理能力的混乱和定向障碍(Corm得分2)。通常，该缺乏自理导致不适当的营养和不坚持治疗并进一步升级为更加严重的症状例如增加的嗜睡、完全定向障碍和昏迷(Corm得分幻或昏睡(Corm得分4)。也发现明显HE事件的历史和HE事件的严重性为慢性肝疾病患者降低生存的预兆。在有肝硬变和明显HE事件历史的患者，在经历HE事件之后，存活概率在1年为42%和在3年为23%。在另一项分析中，在肝硬变患者中Corm得分2的HE事件发生率与死亡风险增加4倍相关联。这些有毒化合物由于肝功能或门静脉系统分流降低而进入体循环。一旦在脑组织中，该化合物产生影响意识和行为的神经传递改变。HE被归因于来自含氮化合物的总体中枢神经系统抑制，其导致刺激Y-氨基丁酸(GABA)和降低谷氨酸的神经传递。诱因包括氮血症(四％)、镇静剂、安定药、镇痛剂( %)、胃肠道出血(18%)、过度的食物蛋白质(9% )、代谢性碱中毒(11%)、感染(3%)、便秘(3%)。手术，尤其是经颈静脉肝内门静脉系统分流(TIPS)方法，也可促使HE。HE由于未知原因仅占2%病例。初始症状为亚临床的并且需要用于诊断的心理测试。存在4个称为West Haven 标准(或Corm得分)的损伤进展期，其范围在O期(不存在可发觉的性格变化)-4期(昏迷，去大脑体位，散大的瞳孔)，如以下更详细讨论的。HE表现为连续的精神运动机能障碍、记忆力障碍、反应时间增加、感觉异常、集中差并且在严重的形式中表现为昏迷。可在性格、意识、行为和神经肌肉功能方面观察到变化。神经病学征兆可包括反射亢进、强直、肌阵挛和扑翼样震颤(粗略“拍动”肌震颤)。认知任务例如与线的连接数量可为不正常的。可存在肝病性口臭(甜呼吸味)。脑电图(EEG) 追踪显示主要在额区上非特异性慢的三相波活动性。凝血酶原时间可被延长并且用维生素K不可校正。一种头的计算机体层摄影扫描可为正常或者显示全身萎缩。最后，可注意到肝病的征兆例如黄疸和腹水。基于病史和对于所要求临床要素(为存在的肝病的知识、诱发因素和/或HE之前的历史)的身体与精神状况检查作出HE诊断。EEG可显示慢波活动，即使在轻症中。升高的血清氨水平为特征但是不是必需的，并且与脑病水平相关联不佳。患有慢性HE患者的管理包括1)供应支持性护理，2)确认并除去诱发因素，3)减少来自肠道的含氮载荷，和4)评估对长期治疗的需要。通常采用不可吸收的二糖(乳果糖)和/或抗生素减少来自肠道的含氮载荷。乳果糖在美国被认为是一线治疗，但是目前在美国没有被批准用于治疗或预防 HE。乳果糖通过结肠的肠道细菌代谢，这导致粪便的pH减少，然后产生轻泻剂作用，并最终导致粪便排除。粪便PH减少使氨(NH3)离子化为铵离子(NH4+)，后者被细菌用于氨基酸和蛋白质合成。这降低血清氨水平并改善心理功能。常规疗法目的在于降低氨的产生和吸收。乳果糖通常以每天30-60g的剂量使用。然而，剂量可用滴定法测量高达20_40g TID-QID以影响每天2_3 次半成形排粪。如果乳果糖不能口服或经鼻胃管给予例如3和4期HE患者，其可以以 300cc(200g)保留灌肠给予。对于急性脑病，乳果糖可经口或通过胃管口服，或经保留灌肠给予。通常的口服剂量为30g，随后每1-2小时给药直到出现排泄。在那时，调整给药以达到每天2或3次软的排粪。乳果糖易于以非处方药获得。通常称为“用于口服溶液的乳果糖粉”零售的一种便利和相对无味的配方可例如作为Kristalose 以10和20gm小包得自Bertek Pharmaceuticals, Sugar land, Tex。通常作为轻泻剂销售的乳果糖浆包括C印hulac 、 ChronUlacKTM、Cholac 和Enulose 。通过采用足够的糖浆以提供要求剂量的乳果糖，这些糖浆可替代乳果糖粉；通常，所提到的糖浆在15ml糖浆中包含约IOgm乳果糖。包括新霉素、甲硝唑、万古霉素和巴龙霉素的广谱GI活性抗生素已经与或不与乳果糖一起使用。通用的准则推荐伴随周期性的肾和每年听觉监测以l_2g/天经口给予新霉素或者以250给予甲硝唑。乳果糖可引起导致脱水的腹泻，脱水为HE的诱发因素。另外，与乳果糖的顺应性受到患者厌恶其过度甜味的限制。另外，与大便习惯和胃肠气胀、胃气胀、 腹泻(其导致脱水)的副作用及酸中毒相联系的给药时间表使得乳果糖难以长期使用。用于治疗HE的抗生素受到与长期使用有关毒性的制约。具体地讲，新霉素、甲硝唑和氨苄西林的全身吸收已经导致罕见病例的肾毒性、耳毒性、小肠结肠炎和/或耐药菌株发展。另外，新霉素仅抑制好氧细菌。甲硝唑在肝机能不良患者缓慢代谢，对乙醇相互作用(戒酒硫-样作用)具有潜力，并且高的血液水平可导致癫痫发作。一种胃肠道特异性抗生素为利福昔明。利福昔明为源于利福霉素0的非氨基糖苷半合成抗生素。其为对GI道肠道病菌特异性的非全身、不吸收、广谱、口服抗生素。发现利福昔明在治疗HE中相对于先前所使用的抗生素是有利的；例如可以忽略的全身吸收 (<0.4%)而不管食物摄取量或存在GI病，并且对于高或重复剂量不呈现血浆积聚。没有全身吸收使得利福昔明安全并且很好耐受，因此改善患者顺应性和减少与目前已知治疗相关的副作用。
利福昔明(INN;参见默克索引(The Merck Index)，第XIII版，8304)为属于利福霉素类抗生素例如吡啶并-咪唑并利福霉素的抗生素。利福昔明例如在胃肠道对引起感染性腹泻、肠应激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病和/或胰腺机能不全的局部胃肠道细菌发挥其广泛抗菌活性。已经报导利福昔明其特征在于由于其化学和物理性质可以忽略的全身吸收(Descombe J. J.等.利福昔明在健康志愿者口服给药后的药物动力学 ^Jffl1 (Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers). Int J Clin Pharmacol Res,14(2),51-56, (1994))。利福昔明在意大利专利IT 1154655和EP 0161534中得到描述。EP专利0161534 公开了一种采用利福霉素0作为起始原料用于利福昔明生产的方法(默克索引(The Merck Index)，第XIII版，8301)。US 7，045，620B1公开了利福昔明的多晶型物。在此指的申请和专利在此通过引用以其全部结合到本文中用于所有目的。利福霉素类抗生素例如为具有式I结构的化合物
权利要求
1.一种治疗或预防肝性脑病(HE)的方法，包括给予有需要的受试者胃肠道(GI)特异性抗生素。
2.权利要求1的方法，其中所述GI特异性抗生素在受试者中保持减轻HE。
3.一种降低受试者肝性脑病(HE)突破性事件风险的方法，包括给予患有HE的受试者 GI特异性抗生素。
4.权利要求3的方法，其中对于在给药之前具有等于或大于90天最后HE事件的受试者，所述事件风险减少达约58%。
5.权利要求3的方法，其中对于在给药之前具有等于或大于90天最后HE事件的受试者，所述事件风险减少达约30% -70%之间。
6.权利要求3的方法，其中对于在给药之前具有大于90天最后HE事件的受试者，所述事件风险减少达约60%之间。
7.权利要求3的方法，其中对于在给药之前具有大于90天最后HE事件的受试者，所述事件风险减少达约2% -80%之间。
8.权利要求3的方法，其中对于在给药之前6个月内具有两个或更少HE事件的受试者，所述事件风险减少达约56%。
9.权利要求3的方法，其中对于在给药之前6个月内具有两个或更少HE事件的受试者，所述事件风险减少达约20% -70%之间。
10.权利要求3的方法，其中对于在给予利福昔明之前6个月内具有大于两个HE事件的受试者，所述事件风险减少达约63%。
11.权利要求3的方法，其中对于在给药之前6个月内具有大于两个HE事件的受试者， 所述事件风险减少达约30% -约80%之间。
12.权利要求3的方法，其中所述事件风险减少达约58%。
13.权利要求3的方法，其中所述事件风险减少达约40%-约70%之间。
14.一种在受试者中保持减轻HE的方法，包括给予患有HE的受试者GI特异性抗生素。
15.一种减少HE患者住院治疗就诊次数的方法，包括给予患有HE的受试者GI特异性抗生素。
16.权利要求15的方法，其中给予利福昔明减少住院治疗次数达约48%。
17.权利要求15的方法，其中给予利福昔明减少住院治疗次数达约13%-约69%之间。
18.权利要求1、3、14或15的方法，其中所述GI特异性抗生素包括利福霉素类抗生素。
19.权利要求1、3、14或15的方法，其中所述GI特异性抗生素包括利福昔明。
20.权利要求19的方法，其中给予受试者550mg利福昔明每天两次(BID)。
21.权利要求19的方法，其中给予受试者275mg利福昔明每天四次。
22.权利要求19的方法，其中以两种剂型给予受试者275mg利福昔明每天两次。
23.权利要求1、3、14或15的方法，其中给予受试者GI特异性抗生素6个月。
24.权利要求1、3、14或15的方法，其中给予受试者GI特异性抗生素1年。
25.权利要求1、3、14或15的方法，其中给予受试者GI特异性抗生素2-3年。
26.权利要求1、3、14或15的方法，其中每天给予受试者GI特异性抗生素直到受试者死亡。
27.权利要求1、3、14或15的方法，其中受试者的Corm得分在给予GI特异性抗生素之后超过基准得到改善。
28.权利要求1、3、14或15的方法，其中生存质量(QoL)测量在给予GI特异性抗生素之后从基准得到改善。
29.权利要求1、3、14或15的方法，还包括给予乳果糖。
30.权利要求1、3、14或15的方法，还包括给予align、硝唑沙奈、乳果糖、颇得斯安、考来烯胺、善宁、万古霉素、乳糖、卢比前列酮、灭滴灵、奥美拉唑、兰索拉唑缓释剂或miralax 中的一种或更多种。
31.权利要求1、3、14或15的方法，其中受试者的Corm得分(心理状态等级)降低。
32.权利要求1、3、14或15的方法，其中至受试者Corm得分自基准增加的时间增加。
33.权利要求32的方法，其中至受试者Corm得分增加的时间延迟增加达约M%。
34.权利要求32的方法，其中至Corm得分增加的时间延迟增加约30%-约70%之间。
35.权利要求1、3、14或15的方法，其中给予GI特异性抗生素防止受试者的Corm得分增加。
36.权利要求1、3、14或15的方法，其中存在至受试者的扑翼样震颤等级从基准增加的时间增加。
37.权利要求1、3、14或15的方法，其中存在至扑翼样震颤等级增加的时间延迟。
38.权利要求1、3、14或15的方法，其中存在至受试者的最先HE相关住院治疗的时间增加。
39.权利要求1、3、14或15的方法，其中存在至发展为受试者的特发性细菌性腹膜炎 (SBP)的时间增加。
40.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在血液氨浓度自基准的降低。
41.权利要求40的方法，其中至170天时血液氨浓度自基准的降低为约6μ g/dL。
42.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在临界闪烁频率值自基准的增加。
43.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在每天乳果糖消耗随时间推移而自基准的降低。
44.权利要求43的方法，其中所述每天乳果糖消耗降低在约7剂乳果糖-约2剂乳果糖之间。
45.权利要求44的方法，其中受试者的乳果糖使用自基准初始增加。
46.权利要求45的方法，其中乳果糖使用的初始增加为约1-约30天之间。
47.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在Corm 得分基准随时间推移的变化。
48.权利要求47的方法，其中所述Corm得分基准的变化在约1_约2之间。
49.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在扑翼样震颤等级随时间推移而自基准的变化。
50.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在慢性肝病问卷(CLDQ)得分自基准随时间推移的变化。
51.权利要求1、3、14或15的方法，其中在给予受试者GI特异性抗生素之后存在 Epworth睡眠评分得分自基准随时间推移的变化。
52.权利要求1、3、14或15的方法，其中具有在约I-M之间meld水平的受试者应答于用GI特异性抗生素治疗。
53.权利要求1、3、14或15的方法，其中具有少于或等于10的meld水平的受试者应答于用GI特异性抗生素治疗。
54.权利要求1、3、14或15的方法，其中具有11-18之间meld水平的受试者应答于用 GI特异性抗生素治疗。
55.权利要求1、3、14或15的方法，其中具有19- 之间meld水平的受试者应答于用 GI特异性抗生素治疗。
56.一种治疗或预防HE的方法，包括给予550mg利福昔明多于28天。
57.一种在受试者中降低乳果糖使用的方法，包括 每天给予正在用乳果糖治疗的受试者利福昔明；和逐渐减少乳果糖消耗。
58.权利要求57的方法，其中逐渐减少包括自基准水平减少乳果糖消耗1、2、3、4、5、6 或更多的单位剂量杯乳果糖。
59.权利要求57的方法，其中逐渐减少包括自基准水平减少乳果糖消耗5、10、15、20、 25、30、34、40、45、50、55、60、65 或 70g 乳果糖。
60.权利要求57的方法，其中逐渐减少包括减少乳果糖消耗。
61.权利要求57的方法，其中逐渐减少为从基准至不消耗乳果糖。
62.一种在受试者保持减轻HE的方法，包括给予550mg的利福昔明BID。
63.一种增加至对HE住院治疗的时间的方法，包括给予受试者550mg利福昔明每天两次(BID)。
64.一种治疗患有肝性脑病患者的方法，包括建议患有肝性脑病的患者给予利福昔明可诱导细胞色素P450活性；和给予患者利福昔明以治疗肝性脑病。
65.权利要求64的方法，其中所述细胞色素P450活性为细胞色素P4503A4(CYP 3A4) 活性。
66.权利要求64的方法，其中给予利福昔明包括每天给予患者IlOOmg利福昔明。
67.权利要求64的方法，其中给予利福昔明包括给予患者利福昔明每天两次。
68.权利要求64的方法，还包括建议患者服用细胞色素P450底物以寻找另外的医疗指导。
69.权利要求64的方法，其中建议患者包括提供给患者书面材料。
70.权利要求69的方法，其中所述书面材料在药品标签上。
71.—种给予利福昔明作为肝性脑病治疗的方法，包括建议卫生保健工作者待给予利福昔明作为肝性脑病治疗的患者可诱导细胞色素P450 活性；和给予患者利福昔明以治疗肝性脑病。
72.权利要求71的方法，其中所述卫生保健工作者为医生、护士或者药剂师。
73.权利要求71的方法，其中建议卫生保健工作者包括提供给卫生保健工作者书面建议。
74.权利要求71的方法，其中所述细胞色素P450活性为细胞色素P4503A4(CYP3A4) 活性。
75.—种增加患有肝性脑病患者突破性事件之间时间的方法，包括给予患者延长肝性脑病突破性事件之间时间的有效量的利福昔明。
76.权利要求75的方法，其中患者突破性事件之间的时间被延长至大于6个月。
77.权利要求75的方法，其中患者突破性事件之间的时间被延长至大于12个月。
78.权利要求75的方法，其中所述有效量的利福昔明包括每天IlOOmg的利福昔明。
79.一种当用抗菌组合物长期治疗时降低抗菌耐药性风险的方法，包括长期给予利福昔明以治疗肠应激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、胰腺炎、胰腺机能不全、腹膜炎、肝性脑病、囊炎、感染性腹泻、炎性肠病、憩室病、梭菌属、艰难梭菌病、幽门螺杆菌感染、肠炎和结肠炎及其它相关病症。一种减轻看管人负担的方法，包括给予有需要的受试者利福昔明以治疗肝性脑病。
80.一种减少住院治疗比例的方法，包括给予有需要的受试者利福昔明以治疗肝性脑病。
81.权利要求80的方法，其中所述受试者与没有给予利福昔明的受试者相比较，较少可能具有营养不良。
82.权利要求80的方法，其中与没有给予利福昔明的受试者相比较，不坚持治疗的比例在受试者被降低。
83.权利要求80的方法，其中所述受试者与没有给予利福昔明的受试者相比较，较少可能进一步逐步发展为更加严重的症状。
84.权利要求80的方法，其中所述更加严重的症状包括增加嗜睡、严重定向障碍和昏迷中的一种或更多种。
85.一种减少与肝硬变和/或相关HE有关的经济成本的方法，包括给予患有HE的受试者利福霉素类抗生素。
86.—种增加受试者心理状态的方法，包括给予受试者利福昔明，从而增加受试者的心理状态。
87.权利要求86的方法，其中所述心理状态采用Corm得分测量。
88.权利要求86的方法，其中所述心理状态采用扑翼样震颤等级测量。
89.在受试者降低明显HE事件数目的方法，包括给予受试者利福昔明，从而降低明显 HE事件的数目。
90.权利要求89的方法，其中所述受试者具有肝病。
91.权利要求89的方法，其中所述受试者具有降低数目的明显HE事件至少2年。
92.权利要求89的方法，其中所述有效量的利福昔明包括每天1650mg的利福昔明。
93.一种增加有HE的受试者的生存机会的方法，包括给予受试者利福昔明，从而增加受试者的生存机会。
94.一种给予利福昔明作为肝性脑病治疗的方法，包括 建议卫生保健工作者利福昔明不增加QT延长的风险；和给予患者利福昔明以治疗肝性脑病。93.权利要求94的方法，还包括建议卫生保健工作者在hERGIC50值与未结合Cmax值中存在大于30倍差异的步骤。94.一种给予利福昔明作为肝性脑病治疗的方法，包括建议卫生保健工作者利福昔明不显著改变咪达唑仑的CmaxJUCVt或AUCchoo ；和给予患者利福昔明以治疗肝性脑病。
95.权利要求94的方法，其中所述受试者被给予1650mg/天的利福昔明。
96.权利要求95的方法，其中所述受试者被给予1650mg/天的利福昔明至少7天。
全文摘要
本申请描述了采用胃肠道特异性抗生素治疗肝性脑病。胃肠道特异性抗生素的一个实例为利福昔明。
文档编号A01N43/42GK102245615SQ200980149079
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月2日
发明者W·福布斯 申请人:萨利克斯药品有限公司