专利名称：融合的杂环化合物及其用途的制作方法
融合的杂环化合物及其用途相关申请本申请要求2009年6月12日递交的美国临时申请号61/186，584的优先权。此专利申请的全部内容在此通过引用而并入。
背景技术：
根据美国癌症协会所收集的数据，2008年美国有超过1百43万人被诊断患有癌症。虽然更早的诊断和改善的治疗允许了五年存活率的适度增加，自1950年以来，由于同一时期中数种癌症增加的发病率，总体死亡率/100，000人仅下降了 5% (SEER Cancer Statistics Review 1975-2004, NCI "55-Year Trends in U. S. Cancer Death Rates，，)。面对这种持续的医疗需求，针对癌细胞增殖和存活的机制进行的研究暗示了蛋白激酶的失调。因此，调节或抑制激酶活性的方法(包括使用小分子试剂)代表肿瘤学药物开发中有前景的方向。因此，仍需要抑制一种或多种蛋白激酶活性的化合物，因为可期望它们在癌症的治疗中是有用的。发明概述本发明提供了化合物、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物来治疗或预防与异常或失调的激酶活性相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症特别是涉及 Abl, BCR-Abl, c-kit, PDGFR和Src激酶的异常活化的疾病或病症。此类疾病包括，例如癌症，如胰腺癌、非小细胞肺癌、胃肠道基质瘤或慢性骨髓性白血病。因此，一方面，本申请提供了式I的化合物。在一个实施方式中，式I是被表示为式II。另一方面，本申请提供了式III的化合物。另一方面，本申请提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式I的化合物。所述癌症可选自多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、胰腺癌、非小细胞肺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、胃肠道基质瘤、血液肿瘤、血液恶性疾病、儿童白血病、儿童淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病、淋巴细胞起源的淋巴瘤、皮肤起源的淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、浆细胞肿瘤、淋巴肿瘤以及与AIDS相关的癌症。在另一个实施方式中，所述癌症为胰腺癌或非小细胞肺癌。在又一个实施方式中，所述癌症为胃肠道基质瘤或慢性骨髓性白血病。在另一个实施方式中，所述癌症为急性髓细胞白血病。所述癌症可以是对用格列卫或伊马替尼进行的治疗有抵抗性的，其中治疗抗性可以是由于Abl 激酶、BCR-Abl激酶结构域、c-kit激酶、Src激酶或PDGFR激酶中的一个或多个点突变。另一方面，本申请提供了式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试者中的癌症。另一方面，本申请提供了式III的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗受试者中的癌症。
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又一方面，本申请提供了抑制激酶的活性的方法，所述方法包括利用式I的化合物。在一个实施方式中，所述激酶选自Ab 1，Ab 1 (T3151)，BCR-Ab 1，BRAF，CDK11，CDK5，CDK2， CDK3, CDK7, DDRl，FLTl，FLT3, FLT4, HIPKl，kit, LOK, p38-gamma, PDGFRA, PDGFRB 或 Src， 包括利用式I的化合物。又一方面，本申请提供了抑制激酶的活性的方法，所述方法包括利用式III的化合物。在一个实施方式中，所述激酶选自:Abl, Abl(T315I)，BCR-Ab 1, BRAF, CDKl 1, CDK5， CDK2, CDK3, CDK7, DDRl，FLTl，FLT3, FLT4, HIPKl，kit, LOK, p38-gamma, PDGFRA, PDGFRB 或 Src，包括利用式III的化合物。另一方面，本申请提供了抑制Abl激酶，BCR-Abl激酶，c_kit激酶，PDGFRA或 PDGFRB激酶，或者Src激酶的活性的方法，所述方法包括利用式I的化合物。在又一个实施方式中，本申请提供了治疗受试者中的疾病的方法，其中疾病病因或进展至少部分地是由 Abl激酶，BCR-Abl激酶，c-kit激酶，Src激酶或PDGFR激酶的活性所介导的，所述方法包括向受试者施用式I的化合物。在另一个实施方式中，本申请提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式I的化合物，与药学上有效量的其它抗癌试剂相组合。所述其它抗癌试剂可以是伊马替尼或尼罗替尼。另一方面，本申请提供了抑制Abl激酶，BCR-Abl激酶，c_kit激酶，PDGFRA或 PDGFRB激酶，或者Src激酶的活性的方法，所述方法包括利用式III的化合物。在另一个实施方式中，本申请提供了治疗受试者中的疾病的方法，其中疾病病因或进展至少部分地是由Abl激酶，BCR-Abl激酶，c-kit激酶，Src激酶，或PDGFR激酶的活性介导的，所述方法包括向受试者施用式III的化合物。在另一个实施方式中，本申请提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式III的化合物，与药学上有效量的其它抗癌试剂相组合。所述其它抗癌试剂可以是伊马替尼或尼罗替尼。另一方面，本申请提供了抑制FLT3激酶的活性的方法，所述方法包括利用式III 的化合物。在另一个实施方式中，本申请提供了治疗受试者中的疾病的方法，其中疾病病因或进展至少部分地是由FLT3激酶的活性介导的，所述方法包括向受试者施用式III的化合物。在另一个实施方式中，本申请提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式III的化合物，与药学上有效量的其它抗癌试剂相组合。
图IA显示了化合物2(表A)的化学结构。图IB显示了化合物2的激酶选择性。 图IC显示了化合物2与Src激酶结构域的晶体结构，其显示出ATP-结合位点。发明详述本发明的化合物本发明涉及化合物、其中间体及其衍生物，以及含有所述化合物的药物组合物， 用于治疗蛋白激酶相关的病症。本发明的化合物或其组合物可用作激酶c-Abl，c-kit, BCR-Abl，PDGFR及其组合的抑制剂。此外，本发明的化合物或其组合物可被用于治疗癌症， 例如胰腺癌，非小细胞肺癌，胃肠道基质瘤或慢性骨髓性白血病。本发明还涉及使用本发明的化合物或药物组合物与其它的抗癌试剂相组合而抑制细胞中蛋白激酶活性的方法，或用于治疗、预防或减轻癌症的一种或多种症状的方法。
一方面，本发明提供式I的化合物及其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构
体、旋转异构体、互变异购体、非对映异构体或外消旋体；
权利要求
1.式I的化合物
2.上述权利要求的化合物，其中RSR3和R4的芳基，杂芳基和杂环基团可任选地独立地用0H，C1^6-烷基，C1^6-烷氧基，C1^6-烷基-杂环，C (0) -C1^6-烷基，CO2-Ch6-烷基，芳基，杂芳基，杂环，SO2-杂环，SO2-芳基，SO2-杂芳基，Cp6-烷基-杂环，C1^6-烷基-芳基，C1^6-烷基-杂芳基，CF3或卤素取代一次或多次；其中取代基芳基，杂芳基和杂环基团可进一步独立地用0H，Cp6-烷基，CV6-烷氧基， C (O)-CV6-烷基，CO2-CV6-烷基，芳基，杂芳基，杂环，SO2-杂环，SO2-芳基，SO2-杂芳基， CV6-烷基-杂环，C1^6-烷基-芳基，CV6-烷基-杂芳基，CF3或卤素取代一次或多次。
3.上述权利要求中任一项的化合物，其中RSR3和R4的芳基，杂芳基和杂环基团可任选地独立地用Cp6-烷基，Cp6烷氧基，SO2-杂环，Cp6-烷基-杂环，杂环，CF3或杂芳基取代一次或多次；其中取代基杂环和杂芳基可任选地进一步独立地用0H，Cp6-烷基，Cp6-烷氧基，CV6-烷基-OH或C(O)-Cp6-烷基取代一次或多次。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为H，C (0) -C3_6-环烷基，嘧啶基，C (0) N (H)-哌啶基，C (0)-哌啶基，C (0) -C1^6-烷基， c3_6-环烷基，吡啶基，苯基，C (0)-苯基，C (0) -C1^6-烷基-哌嗪基或C (0)-噁唑烷酮；其中R1的嘧啶基，哌啶基，吡啶基和苯基可任选地独立地用0H，Cp6-烷基，CV6-烷氧基，C (0) -CV6-烷基，CO2-Ch6-烷基，芳基，杂芳基，杂环，SO2-杂环，SO2-芳基，SO2-杂芳基， CV6-烷基-杂环，C1^6-烷基-芳基，CV6-烷基-杂芳基，CF3或卤素取代一次或多次；以及其中取代基芳基，杂芳基和杂环基团可任选地进一步独立地用0H，CV6-烷基，Ch6-烷氧基，Cp6-烷基-OH或C (0) -CV6-烷基取代一次或多次。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中R3 为 H，C (0) -N (H)-苯基，C (0) -N (H) - (CH2) 2_ 吗啉基，C (0) -N (H) -C1^6-烷基-吗啉基或C (O)-N(H)-Cu-烷基-咪唑；其中R3的吗啉基，咪唑和苯基可任选地独立地用0H，CV6-烷基，CV6-烷氧基， C (O)-CV6-烷基，CO2-CV6-烷基，芳基，杂芳基，杂环，SO2-杂环，SO2-芳基，SO2-杂芳基， CV6-烷基-杂环，C1^6-烷基-芳基，CV6-烷基-杂芳基，CF3或卤素取代一次或多次；以及其中取代基芳基，杂芳基和杂环基团可任选地进一步独立地用0H，CV6-烷基，Ch6-烷氧基，Ch6-烷基-OH或C (0) -CV6-烷基取代一次或多次。
6.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4 为 H，C(O)N(H)Ph, N(H)C(O)N(H)Ph, C(O)N(H) -C1^6-烷氧基，C (0)-N(H) _C3_6_ 环烷基，C(O)N(H) -C1^6-烷基-吗啉基，C(O)N(H) (CH2)3-吗啉基，CO2-C1^6-烷基，CO2H, C(O)-N(H)-CV6-烷基-咪唑，N(H) CO2CV6-烷基，NH2, N(H)C(O)Ph, N(H)C(O)N(H)Ph, N(H) C (0) N (H) -CV6-烷基-吗啉基或 N (H) C (0) Ph ；其中R4的吗啉基，咪唑和苯基可任选地独立地用0H，CV6-烷基，CV6-烷氧基， C (O)-CV6-烷基，CO2-CV6-烷基，芳基，杂芳基，杂环，SO2-杂环，SO2-芳基，SO2-杂芳基， CV6-烷基-杂环，C1^6-烷基-芳基，CV6-烷基-杂芳基，CF3或卤素取代一次或多次；其中取代基芳基，杂芳基和杂环基团可任选地进一步独立地用0H，CV6-烷基，Ch6-烷氧基，Ch6-烷基-OH或C (0) -CV6-烷基取代一次或多次。
7.上述权利要求中任一项的化合物，其中R3和R4中的至少一个不是H。
8.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为C(O)-C3^6-环烷基，嘧啶基，C(O)N(H)-哌啶基，C(O)-哌啶基，C (0)。-烷基，H, C3_6_环烷基，吡啶基，Ph-SO2-哌嗪基，C (0) -PhCH2-哌嗪基-CV6-烷基，C (0) -C1^6-烷基-哌嗪基，Ph-哌嗪基-CV6-烷基，C(0)-噁唑烷酮-Ch6-烷基-吗啉基，其中嘧啶基任选地独立地用Ch6-烷基或哌嗪基取代一次或多次，其中哌嗪基任选地用Ch6-烷基-OH取代；并且其中C (0) -C1^6-烷基-哌嗪基任选地用C (0) C1^6-烷基取代。
9.上述权利要求中任一项的化合物，其中R3为H，C(O)-N(H)-Ph,C(O)-N(H)-CV6-烷基-吗啉基，C (0) -N (H) -CV6-烷基-吗啉基或C (0) -N (H) -CV6-烷基-咪唑，其中Ph任选地用CF3, C1^6-烷基-哌嗪基-Cu-烷基或咪唑-CV6-烷基取代一次或多次。
10.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4为H，C(0)N(H)Ph,N(H)C(0)N(H)Ph, C(0) N(H) CV6-烷氧基，((0)巧01)-(3_6_环烷基，C (O)N(H)-CV6-烷基-吗啉基，CO2-Ch6-烷基， CO2H, N (H) CO2-Ch6-烷基，NH2或N (H) C (0) N (H) -(^6-烷基-吗啉基，其中Wi基团任选地独立地用CF3, CV6-烷基-哌嗪基-Cu-烷基，咪唑-CV6-烷基，咪唑，四唑，吡唑，哌嗪基， (V6-烷基-哌嗪基-CV6-烷基，吗啉基，C1^6-烷基，CV6-烷氧基，C1^6-烷基-咪唑，C1^6-烷基-吗啉基，CV6-烷基-哌啶基-0H，CV6-烷基-哌嗪基-CV6-烷基)，咪唑-Ch6-烷基，哌嗪基-Ch6-烷基-OH或0-哌啶基-Ch6-烷基取代一次或多次。
11.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为C(O)-环丙基，嘧啶基，C(O)N(H)-哌啶基，C(O)-哌啶基，C(O)CH3, H，环丙基，批啶基，Ph-SO2-哌嗪基，C (0) -PhCH2-哌嗪基-CH2CH 3，C (0) - (CH2) 2_ 哌嗪基，Ph-哌嗪基-CH3或C (0)-噁唑烷酮-(CH2) 3"吗啉基，其中嘧啶基用CH3和哌嗪基取代且该哌嗪基任选地用 (CH2) 20H取代，并且其中C (0) - (CH2) 2-哌嗪基的哌嗪基任选地用C (0) CH3取代；R2 为 H，CH3, F 或 Cl ；R3 为 H，C(O) -N(H) -Ph, C(O) -N(H)-(CH2)2-吗啉基，C(O)-N(H)-(CH2)3-吗啉基或 C (0) -N (H) - (CH2) 3-咪唑，其中Wi用CF3和CH2-哌嗪基-CH2CH3取代或者用CF3咪唑-CH3取代；以及R4 为 H，C (0) N (H) Ph-CF3, N (H) C (0) N (H) Ph (CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3)，C (0) N (H) Ph (CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3)，C(O)N(H) OCH3, C(O)N(H) Ph (CF3)(咪唑-CH3)，C(O)-N(H)-环丙基，C(O)N(H) (CH2)2-吗啉基，C(O)N(H) (CH2)3-吗啉基，(X)2CH2CH3, C(O)N(H) Ph-咪唑，C(O) N(H)Ph-四唑，C(O)N(H)Ph- 口比唑，C(O)N(H)Ph (CF3)(哌嗪基)，CO2H, C(O)N(H)Ph-CH2-哌嗪基-CH2CH3, C(O) -N(H) Ph-吗啉基，C(0)-N(H)Ph_t-丁基，-C (O)N(H) Ph (OCH2CH3)(吗啉基)，C (0) N(H) Ph (OCH3)(吗啉基)，C (0) N(H) Ph (OCH3) 2，C (0) -N(H) - (CH2) 3_ 咪唑，C (0) N(H) (CH2)2-吗啉基，N(H)C02-t-丁基，NH2,N(H)C(0)Ph(CF3) (CH2-哌啶基-OH) ,N(H)C(0)Ph(CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3), N(H)C(0)N(H)Ph(CF3)(咪唑-CH3), N(H)C(0)N(H)-(CH2)2_ 吗啉基， N (H) C (0) N (H) - (CH2) 3_ 吗啉基，N (H) C (0) Ph (CF3)(哌嗪基-(CH2) 20H)或 N (H) C (0) Ph (CF3) (0-哌啶基-CH3)。
12.权利要求1的化合物，其中式I由式II表示
13.权利要求12的化合物，其中R1 为 C(0)-C3_6-环烷基； R2和R3为H;以及R4为C(O)N(H)Ph,其中Wi基团任选地独立地用0H，C1^6-烷基，CV6-烷氧基， C (O)-CV6-烷基，CO2-CV6-烷基，芳基，杂芳基，杂环，SO2-杂环，SO2-芳基，SO2-杂芳基， CV6-烷基-杂环，Cu-烷基-芳基，C1^6-烷基-杂芳基，CF3或卤素取代一次或多次，其中取代基芳基，杂芳基和杂环基团可任选地进一步独立地用0H，C1^6-烷基，C1+烷氧基，C1+烷基-OH或C(O)-Cp6-烷基取代一次或多次。
14.权利要求12-13中任一项的化合物，其中 R1 为 C(0)-C3_6-环烷基；Q^C(H)；R2和R3为H;以及R4为C (O)N(H) W1，其中W1基团任选地独立地用CF3, C1^6-烷基-哌嗪基或咪唑取代一次或多次；其中取代基哌嗪基或咪唑任选地独立地用CV6-烷基取代一次或多次。
15.权利要求12-14中任一项的化合物，其中Wi任选地独立地用CF3，哌嗪基，C^6-烧基-哌嗪基，Cp6-烷基-哌嗪基-CV6-烷基，CH2CH3,咪唑或咪唑-CV6-烷基取代一次或多次。
16.式III的化合物
17.权利要求16的化合物，其中R12 为 H，CH3, F 或 Cl ；R13 为 H，C (0) -N(H) -Ph，C (0) -N(H) - (CH2) 2-吗啉基，C (0) -N(H) - (CH2) 3_ 吗啉基或 C (0) -N (H) - (CH2) 3-咪唑，其中Ph用CF3和CH2-哌嗪基-CH2CH3取代或者用CF3和咪唑-CH3 取代；以及R14 为 H, C(O)N(H) Ph-CF3, N(H)C(O)N(H) Ph (CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3), C(O)N(H) Ph (CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3)，C (0) N (H) OCH3, C (0) N (H) Ph (CF3)(咪唑-CH3)，C (0) -N (H)-环丙基，C (0) N(H) (CH2) 2-吗啉基，C (0) N(H) (CH2) 3_ 吗啉基，CO2CH2CH3, C (0) N (H) Ph-咪唑，C (0) N(H)Ph-四唑，C(O)N(H)Ph- 口比唑，C(O)N(H)Ph (CF3)(哌嗪基)，CO2H, C(O)N(H)Ph-CH2-哌嗪基-CH2CH3, C(O) -N(H) Ph-吗啉基，C(0)-N(H)Ph_t-丁基，-C (O)N(H) Ph (OCH2CH3)(吗啉基)，C (0) N(H) Ph (OCH3)(吗啉基)，C (0) N(H) Ph (OCH3) 2，C (0) -N(H) - (CH2) 3_ 咪唑，C (0) N(H) (CH2)2-吗啉基，N(H)C02-t-丁基，NH2,N(H)C(0)Ph(CF3) (CH2-哌啶基-OH) ,N(H)C(0)Ph(CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3), N(H)C(0)N(H)Ph(CF3)(咪唑-CH3), N(H)C(0)N(H)-(CH2)2_ 吗啉基， N (H) C (0) N (H) - (CH2) 3_ 吗啉基，N (H) C (0) Ph (CF3)(哌嗪基-(CH2) 20H)或 N (H) C (0) Ph (CF3) (0-哌啶基-CH3)。
18.上述权利要求中任一项的化合物，其中式I的化合物选自表A中所列出的化合物。
19.治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用权利要求1-18中任一项的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤，慢性骨髓性白血病，胰腺癌，非小细胞肺癌，肺癌，乳腺癌，结肠癌，卵巢癌，前列腺癌，恶性黑色素瘤，非黑色素瘤皮肤癌，胃肠道基质瘤，血液肿瘤，血液恶性疾病，儿童白血病，儿童淋巴瘤，多发性骨髓瘤，霍奇金病，淋巴细胞起源的淋巴瘤，皮肤起源的淋巴瘤，急性白血病，慢性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病，慢性髓细胞白血病，浆细胞肿瘤，淋巴肿瘤和与AIDS相关的癌症。
21.上述权利要求19-20中任一项的方法，其中所述癌症为胰腺癌或非小细胞肺癌。
22.上述权利要求19-21中任一项的方法，其中所述癌症为胃肠道基质瘤或慢性骨髓性白血病。
23.上述权利要求19-22中任一项的方法，其中所述癌症为对于用格列卫或伊马替尼治疗有抗性的。
24.上述权利要求19-23中任一项的方法，其中治疗抗性是由于Abl激酶，BCR-Abl激酶结构域，c-kit激酶，Src激酶或PDGFR激酶中的一个或多个点突变。
25.权利要求1-18中任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于治疗受试者中的癌症。
26.权利要求25的用途，其中所述癌症选自多发性骨髓瘤，慢性骨髓性白血病，胰腺癌，非小细胞肺癌，肺癌，乳腺癌，结肠癌，卵巢癌，前列腺癌，恶性黑色素瘤，非黑色素瘤皮肤癌，胃肠道基质瘤，血液肿瘤，血液恶性疾病，儿童白血病，儿童淋巴瘤，多发性骨髓瘤，霍奇金病，淋巴细胞起源的淋巴瘤，皮肤起源的淋巴瘤，急性白血病，慢性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病，慢性髓细胞白血病，浆细胞肿瘤，淋巴肿瘤以及与AIDS相关的癌症。
27.上述权利要求25-26中任一项的用途，其中所述癌症为胰腺癌或非小细胞肺癌。
28.上述权利要求25-27中任一项的用途，其中所述癌症为胃肠道基质瘤或慢性骨髓性白血病。
29.抑制激酶活性的方法，包括利用权利要求1-18中任一项的化合物。
30.抑制激酶活性的方法，其中所述激酶选自Ab1，Ab 1 (T3151)，BCR-Ab 1，BRAF，⑶K11， CDK5，CDK2,CDK3,CDK7，DDRl，FLTl，FLT3，FLT4，HIPKl,kit,LOK,p38-gamma,PDGFRA,PDGFRB 或Src，所述方法包括利用权利要求1-18中任一项的化合物。
31.抑制Abl激酶，BCR-Abl激酶，c-kit激酶，PDGFRA或PDGFRB激酶或者Src激酶的活性的方法，包括利用权利要求1-18中任一项的化合物。
32.治疗受试者中的疾病的方法，其中所述疾病病因或进展至少部分地是由Abl激酶， BCR-Abl激酶，c-kit激酶，Src激酶或PDGFR激酶的活性介导的，所述方法包括向受试者施用权利要求1的化合物。
33.治疗癌症的方法，包括向有需要的受试者施用权利要求1-18中任一项的化合物， 其与药学上有效量的其它抗癌试剂相组合。
34.权利要求33的方法，其中另一种抗癌试剂为伊马替尼或尼罗替尼。
35.权利要求33-34中任一项的方法，其中另一种抗癌试剂为伊马替尼。
36.权利要求33-35中任一项的方法，其中另一种抗癌试剂为尼罗替尼。
全文摘要
本申请涉及治疗性有机化合物；包含有效量的治疗性有机化合物的组合物；以及用于治疗和预防疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的治疗性有机化合物。
文档编号A01N43/78GK102480966SQ201080031345
公开日2012年5月30日 申请日期2010年6月14日 优先权日2009年6月12日
发明者E·卫斯伯格, H·G·周, J·W·常, J·张, N·格雷, T·申, W·周 申请人:达娜-法勃肿瘤研究所公司