专利名称：轻度认知障碍(mci)和阿尔茨海默氏症的治疗方法
轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默氏症的治疗方法
背景技术：
阿尔茨海默氏症(AD)是一种众所周知但仍未被完全研究的进行性神经退行性疾病，在老龄人群中其影响越来越多的个体。目前阿尔茨海默氏症影响四百万美国人。国立衰老研究所的统计资料显示除非找到预防策略否则到2040年时可能有一千四百万美国人罹患阿尔茨海默氏症。将阿尔茨海默氏症的最早期临床症状描述为称为轻度认知障碍(MCI)的症状。尽管对MCI的检测可以允许对生活方式计划和实施必要的修正，但是目前尚无阻止MCI发展为阿尔茨海默氏症或治疗阿尔茨海默氏症的疗法。早在2007年，美国参议院、FDA官员Andrew C. von Eschenbach博士就预言“预计
当今的四百五十万阿尔茨海默氏症病例到2050年时将增至约一千六百万”。Eschenbach博士说已有五种药物被批准用于治疗AD——他克林、利斯的明、加兰他敏、多奈哌齐、和美金刚胺——其中前四种通过升高脑中的乙酰胆碱水平发挥作用，最后一种是N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。而且，Eschenbach博士指出这五种已批准上市的药物均未显示出阻止或减缓[AD]患者潜在的神经退行性。他又说“我们与世界的其他国家共同期待，[]有一天会出现能够根治这种隐伏性疾病以及其他神经疾病的新药……”。发明概述本发明包括发现硝苯地平及其氧化或亚硝化衍生物能够在体外和体内有效抑制Αβ1-40产生、减少Αβ加工酶以及使相关生化途径失活。更加令人惊讶的是，本发明的发明人发现内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物，如NFD-L1)也能够在体外和体内有效抑制A β 1-40产生、减少A β加工酶以及使相关生化途径失活。不限于任何理论，预计亚硝基硝苯地平很可能是一种一旦在体内给予后能够转化为内酰胺的前药，所述转化可以化学计量。这样，除了其他方面，本发明提供了一种基于硝苯地平及其氧化或亚硝化衍生物，和/或内酰胺及其衍生物(例如，式(Ic)或(Ic-i)所示化合物，如NFD-L1)的新型治疗方法和组合物，其能够有效治疗、减缓或阻止轻度认知障碍(MCI)和/或阿尔茨海默氏症、以及延缓MCI发展成AD。—方面，本发明提供了一种适于在人类对象中治疗、减缓、或阻止神经疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种治疗剂和药学上可接受的载体。在某些实施方式中，神经疾病是神经退行性疾病。在某些实施方式中，神经退行性疾病是轻度认知障碍(MCI)和/或阿尔茨海默氏症。在某些实施方式中，治疗剂是本文所定义和描述的具有通式(Ia)所示结构的治疗剂。在某些实施方式中，治疗剂是本文所定义和描述的具有通式(Ib)所示结构的治疗剂。在某些实施方式中，治疗剂是本文所定义和描述的具有通式(Ic)所示结构的治疗剂。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂选自由硝苯地平、氧化硝苯地平、亚硝基硝苯地平、内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及其组合组成的组。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂是钙通道阻滞剂。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂不是钙通道阻滞剂。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂增加钙内流。
在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括硝苯地平。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括氧化硝苯地平。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括亚硝基硝苯地平。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括亚硝基硝苯地平、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括亚硝基硝苯地平和内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)的混合物。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括55%的亚硝基硝苯地平、11%的氧化硝苯地平、和34%的硝苯地平。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、亚硝基硝苯地平、氧化硝苯地平、和硝苯地平中的一种或多种(例如，两种、三种、四种)。在某些实施方式中，本文中描述的不同治疗剂进一步包括甲状腺素(T4)和/或三碘甲状腺原氨酸(T3)。在某些实施方式中，适于本发明的治疗剂包括硝苯地平、氧化硝苯地平、亚硝基硝苯地平、甲状腺素(T4)和/或三碘甲状腺原氨酸(T3)。
在某些实施方式中，根据本发明所述的药物组合物包括治疗有效量的治疗剂，所述治疗有效量为每剂量约O. 01至约IOOOmg (例如，约O. 01至约200mg、约O. 01至约lOOmg、约O. I至约50mg、约O. 01至约10mg、约O. 01至约5mg、约O. 01至约2. 5mg、约O. 01至约
2.Omg、约 O. 01 至约 I. 5mg、约 O. 01 至约 I. Omg、约 0. 01 至约 0. 5mg、约 0. 01 至约 0. Img)。在某些实施方式中，根据本发明所述的药物组合物包括治疗有效量的亚硝基硝苯地平，治疗有效量为每剂量约IOmg至2. 5g(例如，约IOmg至2. 0g、约IOmg至I. 5g、约IOmg至约lOOOmg、约 IOmg 至约 500mg)。在某些实施方式中，根据本发明所述的药物组合物包括治疗有效量的治疗剂，其中治疗有效量不足以在人类对象中诱导不良反应。在某些实施方式中，不良反应是肝毒性。在某些实施方式中，根据本发明所述的药物组合物包括治疗有效量的治疗剂，其中治疗有效量不足以在人类对象中诱导不良反应，其中试剂是亚硝基硝苯地平且不良反应是肝毒性。在某些实施方式中，根据本发明所述的药物组合物被制成制剂以供口服、皮下、静脉、透皮、腹腔、肌内、脑室内、脑实质、鞘内、颅内、口腔、粘膜、鼻内、或直肠给予。在某些实施方式中，根据本发明所述的药物组合物被制成制剂以供口服给予。在某些实施方式中，根据本发明所述的药物组合物被制成制剂以供速释或缓释。在另一个方面，本发明提供了一种治疗、延缓、或阻止人类对象神经疾病的方法，该方法包括向患有或易患有神经疾病的对象给予治疗剂，这样至少一种与神经疾病相关的症状或特征在丰度、强度、严重程度、或频率上降低，或延缓发病。在某些实施方式中，神经疾病是神经退行性疾病。在某些实施方式中，本发明提供了一种治疗、延缓、或阻止人类对象轻度认知障碍(MCI)和/或阿尔茨海默氏症的方法，该方法包括向患有或易患MCI或阿尔茨海默氏症的对象给予治疗有效量的一种或多种治疗剂，这样至少一种与MCI或阿尔茨海默氏症相关的症状或特征在丰度、强度、严重程度、或频率上降低，或延缓发病。在某些实施方式中，症状或特征是认知减退、β淀粉样蛋白产生、β_分泌酶活性、Y-分泌酶活性、双螺旋丝、脑内的tau蛋白磷酸化、和/或中枢神经系统的免疫或炎性状况。在某些实施方式中，中枢神经系统的免疫或炎性状况是病毒性脑膜炎、病毒性脑炎、真菌性脑膜炎、真菌性脑炎、多发性硬化症、精神分裂症、重症肌无力、或夏科氏关节。在某些实施方式中，β淀粉样蛋白产生包括Αβ 1-40的产生。在某些实施方式中，β淀粉样蛋白产生包括Αβ 1-42的产生。在某些实施方式中，通过α-分泌酶活性的增加而减少β淀粉样蛋白的产生。在某些实施方式中，α-分泌酶活性是ADAM-10活性。在某些实施方式中，通过抑制早老素-I (PS-I)、nicastrin、APH-l和/或PEN-2的活性使Y -分泌酶的活性降低。在某些实施方式中，通过抑制孤儿G蛋白-偶联受体3(GPCR-3)活性使Y-分泌酶的活性降低。在某些实施方式中，通过降低中枢神经系统中的一种或多种细胞因子(例如，IL-I、IL_6、TNF-α)的水平减轻免疫或炎性状况。在某些实施方式中，本发明试剂的治疗有效量足以增加人类对象脑内的谷氨酸转运体的水平。在某些实施方式中，谷氨酸转运体水平是神经胶质谷氨酸转运体ΕΑΑΤ2水平。在某些实施方式中，本发明试剂的治疗有效量不足以诱导人类对象的不良反应。在某些实施方式中，不良反应是肝毒性。
在某些实施方式中，在本发明的方法中使用的治疗剂具有如本文定义和描述的式(Ia)所示的结构。在某些实施方式中，在本发明的方法中使用的治疗剂具有如本文定义和描述的式(Ib)所示的结构。在某些实施方式中，在本发明的方法中使用的治疗剂具有如本文定义和描述的式(Ic)所示的结构。在某些实施方式中，适宜的治疗剂选自硝苯地平、氧化硝苯地平、亚硝基硝苯地平、内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及其组合。在某些实施方式中，适宜的治疗剂是钙通道阻滞剂。在某些实施方式中，适宜的治疗剂不是钙通道阻滞剂。在某些实施方式中，适宜的治疗剂增加钙内流。在某些实施方式中，适宜的治疗剂包括硝苯地平。在某些实施方式中，适宜的治疗剂包括氧化硝苯地平。在某些实施方式中，适宜的治疗剂包括亚硝基硝苯地平。在某些实施方式中，适宜的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)。在某些实施方式中，本发明的方法使用的适宜治疗剂包括亚硝基硝苯地平、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。在某些实施方式中，适宜的治疗剂包括亚硝基硝苯地平和内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)的混合物。在某些实施方式中，适宜的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。在某些实施方式中，本发明的方法使用的适宜治疗剂包括55 %的亚硝基硝苯地平、11 %的氧化硝苯地平、和34%的硝苯地平。在某些实施方式中，适宜的治疗剂包括内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)化合物，如NFD-L1)、亚硝基硝苯地平、氧化硝苯地平、和硝苯地平中的一种或多种(例如，两种、三种、四种)。在某些实施方式中，本文所述的适宜的试剂进一步包括T3/T4。在某些实施方式中，本发明的方法使用的适宜试剂包括硝苯地平、氧化硝苯地平、和/或亚硝基硝苯地平，进一步包括甲状腺素(T4)和/或三碘甲状腺原氨酸(T3)。在某些实施方式中，本发明的方法给予所需对象治疗有效量的治疗剂，治疗有效量为每剂量约O. 01至约IOOOmg (例如，约O. 01至约200mg、约O. 01至约lOOmg、约O. 01至约50mg、约O. 01至约10mg、约O. 01至约5mg、约O. 01至约2. 5mg、约O. 01至约2. Omg、约O. 01至约I. 5mg、约O. 01至约I. Omg、约0. 01至约0. 5mg、约0. 01至约0. Img)。在某些实施方式中，本发明的方法给予所需对象治疗有效量的包括亚硝基硝苯地平的治疗剂亚硝基硝苯地平，治疗有效量为每剂量约IOmg至2. 5g (例如，约IOmg至2. 0g、约IOmg至I. 5g、约IOmg至约lOOOmg、约IOmg至约500mg)。在某些实施方式中，本发明的方法使用的试剂通过口服、皮下、静脉、透皮、腹腔、肌内、脑室内、脑实质、鞘内、颅内、口腔、粘膜、鼻内、或直肠给予。在某些实施方式中，本发明的方法使用的试剂通过口服给予。在某些实施方式中，根据本发明的方法，每月一次、每两周一次、或，每周一次给予试剂。在某些实施方式中，根据本发明的方法，每日一次给予试剂。在某些实施方式中，根据本发明的方法，每日两次、每日三次、或每日四次给予试剂。在某些实施方式中，通过本发明的方法治疗的对象与对照相比生物标记物(例如，蛋白生物标记物复合物)的水平降低或升高。在 某些实施方式中，适宜的生物标记物是蛋白生物标记物复合物，其包括甲状腺素转运蛋白和/或前列腺素-H2D异构酶蛋白中的至少一种，以及至少一种第二种不同的蛋白，其选自甲状腺素转运蛋白、前列腺素-H2D异构酶、β -2-微球蛋白、胱抑素C、超氧化物歧化酶[Cu—Zn]、血浆视黄醇-结合蛋白、磷脂酰乙醇胺-结合蛋白、碳酸酐酶2、和/或转铁蛋白。在某些实施方式中，适宜的蛋白生物标记物复合物包括前列腺素-D2-合成酶和甲状腺素转运蛋白(PDS/TTR复合物)。在某些实施方式中，适宜的生物标记物复合物包括(i) β淀粉样蛋白40 (Α β 40)、(ii) β淀粉样蛋白42 (Αβ 42)、(iii)AP 40和Αβ 42的比值、和(iv)磷酸化的tau和总tau的比值中的一种或多种。在某些实施方式中，利用来自对象的体液样品(例如，CSF、血清、全血、血浆、尿液、腹水、唾液、组织渗出液、灌洗液、及其组合)确定生物标记物。在某些实施方式中，适宜的对照提示对象中的生物标记物水平，对象选自健康个体、已确定了疾病阶段的阿尔茨海默氏症患者、治疗前的对象、及其组合。在某些实施方式中，拟接受治疗的对象的检测评分指示存在认知障碍。在某些实施方式中，指示认知损伤的检测评分为MMSE评分(例如，低于27，如21-26).在某些实施方式中，指示认知损伤的检测评分为临床痴呆等级(CDR)评分(例如，高于0，如O. 5，如I)。在某些实施方式中，本发明的方法进一步包括首先基于生物标记物和/或认知检测评分的水平确定治疗剂的治疗有效量的步骤。在又一方面，本发明提供了一种包括亚硝基硝苯地平和硝苯地平的固体口服制齐U，并且其中亚硝基硝苯地平和硝苯地平的重量比至少为约I : I (至少约2 I、至少约4 I、至少约8 I、至少约16 I、至少约32 I、至少约64 I、至少约100 I、至少约200 I、至少约500 I、或至少约1000 I)。在某些实施方式中，本发明的固体口服制剂进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如，粘合剂、缓冲剂、稀释剂、分散剂、软化剂、成膜剂、助流剂、遮光剂、防腐剂、溶剂、稳定剂、表面活性剂、混悬剂、和/或张力调节剂)。在某些实施方式中，固体制剂用于控释或缓释。在某些实施方式中，固体制剂用于速释。在又一方面，本发明提供了苯并[c] [2,7]萘啶-5 ^H)-酮化合物。在某些实施方式中，提供的的是通式(Ic)的化合物
权利要求
1.适于在人类对象中治疗神经疾病的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的试剂，以及药学上可接受的载体，所述试剂选自下组硝苯地平、氧化硝苯地平、亚硝基硝苯地平、内酰胺、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及其组合。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其中所述神经疾病是神经退行性疾病。
3.根据权利要求2所述的药物组合物， 其中治疗神经退行性疾病包括治疗、延缓、或阻止轻度认知障碍(MCI)和/或阿尔茨海默氏症。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂不是钙通道阻滞剂。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂增加钙内流。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂包括硝苯地平。
7.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂包括氧化硝苯地平。
8.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂包括亚硝基硝苯地平。
9.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂包括内酰胺。
10.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述内酰胺是式(Ic)所示的化合物。
11.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述内酰胺是式(Ic-i)所示的化合物。
12.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述内酰胺是NFD-L1。
13.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂包含亚硝基硝苯地平、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。
14.根据权利要求13中任意一项所述的药物组合物，其中所述混合物包含55%的亚硝基硝苯地平、11 %的氧化硝苯地平、和34 %的硝苯地平。
15.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂包含亚硝基硝苯地平和内酰胺的混合物。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述内酰胺是式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述内酰胺是NFD-L1。
18.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂包含内酰胺、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述内酰胺是式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述内酰胺是NFD-L1。
21.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂进一步包括甲状腺素(T4)和/或三碘甲状腺原氨酸(T3)。
22.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O. 01至约lOOOmg。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约200mg。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.Ol至约lOOmg。
25.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约50mg。
26.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约10mg。
27.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约5mg。
28.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约2. 5mg。
29.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约2. Omg。
30.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约I. 5mg。
31.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约I. Omg。
32.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约O. 5mg0
33.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约O. Img。
34.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量不足以在人类对象中诱导不良反应。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述不良反应是肝毒性。
36.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂是亚硝基硝苯地平且治疗有效量的范围为每剂量约IOmg至约2. 5g。
37.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述试剂是亚硝基硝苯地平且治疗有效量不足以诱导肝毒性。
38.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物制成制剂通过一定途径给予，所述途径选自口服、皮下、静脉、透皮、腹腔、肌内、脑室内、脑实质、鞘内、颅内、口腔、粘膜、鼻内或直肠给予。
39.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制成制剂以供口服给予。
40.根据前述权利要求中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制成速释制剂。
41.根据权利要求1-39中任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制成缓释制剂。
42.在人类对象中治疗、延缓、或阻止神经疾病的方法，所述方法包括 向患有或易患神经疾病的对象给予治疗有效量的试剂，所述试剂选自下组硝苯地平、氧化硝苯地平、亚硝基硝苯地平、内酰胺、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及其组合，这样至少一种与所述神经疾病相关的症状或特征在丰度、强度、严重程度、或频率上降低，或延缓发病。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述神经疾病是神经退行性疾病。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述神经退行性疾病是轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默氏症。
45.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述试剂不是钙通道阻滞剂。
46.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述试剂增加钙内流。
47.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述至少一种症状或特征是认知减退。
48.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述至少一种症状或特征是产生β淀粉样蛋白。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述β淀粉样蛋白的产生包括Αβ1-40的产生。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述β淀粉样蛋白的产生包括Αβ1-42的产生。
51.根据权利要求48-50中任意一项所述的方法，其中通过增加α-分泌酶的活性减少β淀粉样蛋白的产生。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述α-分泌酶活性为ADAM-10活性。
53.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述至少一种症状或特征是β -分泌酶活性。
54.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述至少一种症状或特征是Y -分泌酶活性。
55.根据权利要求54所述的方法，其中通过抑制早老素-I(PS-I)、nicastrin、APH-I和/或PEN-2的活性使Y -分泌酶的活性降低。
56.根据权利要求54所述的方法，其中通过抑制孤儿G蛋白-偶联受体3(GPCR-3)的活性使Y-分泌酶的活性降低。
57.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述至少一种症状或特征是形成双螺旋丝。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述至少一种症状或特征是脑内tau蛋白磷酸化。
59.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述至少一种症状或特征是中枢神经系统的免疫或炎性状况。
60.根据权利要求59所述的方法，其中通过降低中枢神经系统中一种或多种细胞因子的水平使得所述免疫或炎性状况减轻。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述一种或多种细胞因子包括IL-I。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述一种或多种细胞因子包括IL-6。
63.根据权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种细胞因子包括TNF-α。
64.根据权利要求42-63中任意一项所述的方法，其中所述试剂包括硝苯地平。
65.根据权利要求42-63中任意一项所述的方法，其中所述试剂包括氧化硝苯地平。
66.根据权利要求42-63中任意一项所述的方法，其中所述试剂包括亚硝基硝苯地平。
67.根据权利要求42-63中任意一项所述的方法，其中所述试剂包括内酰胺。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述内酰胺是式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述内酰胺是NFD-Ll。
70.根据权利要求42-63中任意一项所述的方法，其中所述试剂包括亚硝基硝苯地平、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述混合物包括55%的亚硝基硝苯地平、11%的氧化硝苯地平、和34%的硝苯地平。
72.根据权利要求42-63中任意一项所述的方法，其中所述试剂包括亚硝基硝苯地平和内酰胺的混合物。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述内酰胺是式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物。
74.根据权利要求72所述的方法，其中所述内酰胺是NFD-Ll。
75.根据权利要求42-63中任意一项所述的方法，其中所述试剂包括内酰胺、氧化硝苯地平、和硝苯地平的混合物。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述内酰胺是式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物。
77.根据权利要求75所述的方法，其中所述内酰胺是NFD-Ll。
78.根据权利要求64-77中任意一项所述的方法，其中所述试剂进一步包括甲状腺素(T4)和/或三碘甲状腺原氨酸(T3)。
79.根据权利要求42-78中任意一项所述的方法，其中所述试剂的治疗有效量足以增加人类对象脑内的谷氨酸转运体水平。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述谷氨酸转运体的水平为神经胶质谷氨酸转运体EAAT2的水平。
81.根据权利要求42-80中任意一项所述的方法，其中所述治疗有效量不足以在人类对象中诱导不良反应。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述在人类对象中的不良反应是肝毒性。
83.根据权利要求42-82中任意一项所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O. 01至约IOOOmg0
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约200mgo
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约IOOmg0
86.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约50mgo
87.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约IOmg0
88.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约5mg。
89.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约.2.5mg。
90.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约2.Omg0
91.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约I. 5mg0
92.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约I.Omg0
93.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约O. 5mg。
94.根据权利要求84所述的方法，其中所述治疗有效量的范围为每剂量约O.01至约O. Img0
95.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述试剂是亚硝基硝苯地平且治疗有效量的范围为每剂量约IOmg至约2. 5g。
96.根据权利要求42-44中任意一项所述的方法，其中所述试剂是内酰胺且治疗有效量的范围为每剂量约IOmg至约2. 5g。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述内酰胺是式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物。
98.根据权利要求96所述的方法，其中所述内酰胺是NFD-Ll。
99.根据权利要求42-98中任意一项所述的方法，其中所述试剂通过一定途径给予，所述途径选自口服、皮下、静脉、透皮、腹腔、肌内、脑室内、脑实质、鞘内、颅内、口腔、粘膜、鼻内、和直肠给予。
100.根据权利要求42-100中任意一项所述的方法，其中所述试剂通过口服给予。
101.根据权利要求42-100中任意一项所述的方法，其中所述试剂每月给予一次。
102.根据权利要求42-100中任意一项所述的方法，其中所述试剂每两周给予一次。
103.根据权利要求42-100中任意一项所述的方法，其中所述试剂每周给予一次。
104.根据权利要求42-100中任意一项所述的方法，其中所述试剂每日给予一次。
105.根据权利要求42-100中任意一项所述的方法，其中所述试剂每日给予两次。
106.根据权利要求42-100中任意一项所述的方法，其中所述试剂每日给予三次。
107.根据权利要求42-100中任意一项所述的方法，其中所述试剂每日给予四次。
108.根据权利要求42-107中任意一项所述的方法，其中与对照相比所述对象的生物标记物水平异常，其中所述生物标记物包括 甲状腺素转运蛋白和/或前列腺素-H2D异构酶蛋白中的至少一种，以及 至少一种第二种不同的蛋白，所述第二种不同的蛋白选自甲状腺素转运蛋白、前列腺素-H2D异构酶、β -2-微球蛋白、胱抑素C、超氧化物歧化酶[Cu—Zn]、血浆视黄醇-结合蛋白、磷脂酰乙醇胺-结合蛋白、碳酸酐酶2、和/或转铁蛋白。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述生物标记物包括前列腺素-D2-合成酶和甲状腺素转运蛋白(PDS/TTR复合物)。
110.根据权利要求42-107中任意一项所述的方法，其中与对照相比所述对象的生物标记物水平异常，其中所述生物标记物包括(i) β淀粉样蛋白40(Αβ 40)、( ) β淀粉样蛋白42(Αβ42)、(iii)AMO与Αβ42的比率、和(iv)磷酸化的tau和总tau的比率中的一种或多种。
111.根据权利要求108-110中任意一项所述的方法，其中在来自所述对象的液体样品中确定所述生物标记物。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述液体样品选自CSF、血清、全血、血浆、尿液、腹水、唾液、组织渗出液、灌洗液、及其组合。
113.根据权利要求108-112中任意一项所述的方法，其中所述对照提示对象中的生物标记物水平，所述对象选自健康个体、患有已确定阶段的阿尔茨海默氏症的患者、治疗前的对象、及其组合。
114.根据权利要求108-113中任意一项所述的方法，其中与所述对照相比所述对象的生物标记物水平降低。
115.根据权利要求108-113中任意一项所述的方法，其中与所述对照相比所述对象的生物标记物水平升高。
116.根据权利要求108-115中任意一项所述的方法，其中所述方法进一步包括首先基于所述生物标记物的异常水平确定所述试剂的治疗有效量的步骤。
117.根据权利要求108-116中任意一项所述的方法，其中所述对象的检测评分提示存在认知障碍。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述检测评分是MMSE(简易精神状况检查(Mini Mental Status Examination))评分。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述丽SE评分低于27。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述MMSE评分范围为21-26。
121.根据权利要求117所述的方法，其中所述检测评分是临床痴呆等级(CDR)评分。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述CDR评分高于O。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述CDR评分是O.5或I。
124.包含亚硝基硝苯地平和硝苯地平的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约I : I。
125.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约2 I。
126.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约4 I。
127.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约8 I。
128.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约16 I。
129.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约32 I。
130.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约64 I。
131.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约100 I。
132.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约200 I。
133.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约500 I。
134.根据权利要求124所述的固体口服制剂，其中所述亚硝基硝苯地平与硝苯地平的质量比为至少约1000 I。
135.包含内酰胺和硝苯地平的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约1:1。
136.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约2 I。
137.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约4 I。
138.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约8 I。
139.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约16 : I。
140.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约32 I。
141.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约64 I。
142.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约100 I。
143.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约200 I。
144.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约500 I。
145.根据权利要求136所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺与硝苯地平的质量比为至少约1000 I。
146.根据权利要求136-145中任意一项所述的固体口服制剂，其中所述内酰胺是NFD-Ll。
147.根据权利要求136-146中任意一项所述的固体口服制剂，其进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
148.根据权利要求147所述的固体口服制剂，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂包括粘合剂、缓冲剂、稀释剂、分散剂、软化剂、成膜剂、助流剂、遮光剂、防腐剂、溶剂、稳定剂、表面活性剂、混悬剂、和/或张力调节剂中的至少一种。
149.根据权利要求136-148中任意一项所述的固体口服制剂，其中所述固体口服制剂被制成制剂用于缓释。
150.根据权利要求136-148中任意一项所述的固体口服制剂，其中所述固体口服制剂被制成制剂用于速释。
151.一种式(Ic)所示的化合物
152.根据权利要求151所述的化合物，其中所述化合物为式(Ic-i)所示的化合物
153.根据权利要求151所述的化合物，其中R1是甲基。
154.根据权利要求151所述的化合物，其中R2是甲基。
155.根据权利要求151所述的化合物，其中R1和R2是甲基。
156.根据权利要求151所述的化合物，其中R3是甲基。
157.根据权利要求151所述的化合物，其中η为O。
158.根据权利要求151所述的化合物，其中所述化合物是NFD-Ll。
159.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求151-158中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
160.在人类对象中治疗、延缓、或阻止神经疾病的方法,所述方法包括向患有或易患神经疾病的对象给予权利要求151-158中任意一项所述的化合物。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述神经疾病是神经退行性疾病。
162.根据权利要求161所述的方法，其中所述神经退行性疾病是轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默氏症。
163.在人类对象中抑制β分泌酶(βACE)的方法，所述方法包括向人类对象给予权利要求151-158中任意一项所 述的化合物。
164.在人类对象的中枢神经系统中调节炎性状况的方法，所述方法包括向人类对象给予权利要求151-158中任意一项所述的化合物。
全文摘要
本发明提供了，除了其他方面以外，能够有效治疗、延缓或阻止神经疾病(例如，神经退行性疾病，如轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默氏症(AD))的治疗组合物和方法，具体而言是基于治疗有效量的硝苯地平、氧化或亚硝基硝苯地平衍生物、内酰胺(例如，式(Ic)或(Ic-i)所示的化合物，如NFD-L1)、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)及其组合。
文档编号A01N43/40GK102984938SQ201080068004
公开日2013年3月20日 申请日期2010年11月18日 优先权日2010年5月13日
发明者M·洛弗尔, B·林恩 申请人:肯塔基大学研究基金会