专利名称：1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作蛋白酶体抑制剂的硼酸和硼酸酯化合物。本发明还提供包含本发明化合物的医药组合物以及使用所述组合物治疗多种疾病的方法。
背景技术：
硼酸和硼酸酯化合物呈现多种在医药学上有用的生物活性。夏恩韦(Shenvi)等人的美国专利第4，499，082号(1985)揭示肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制剂。科特纳·(Kettner)和夏恩韦的美国专利第5，187，157号(1993)、美国专利第5，242，904号(1993)和美国专利第5，250，720号(1993)描述一类抑制胰蛋白酶样蛋白酶的肽硼酸。克里曼(Kleeman)等人的美国专利第5，169，841号(1992)揭示抑制肾素作用的N末端经修饰的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美国专利第5，106，948号(1992)揭示抑制癌细胞生长的某些硼酸化合物。巴寇弗金(Bachovchin)等人的WO 07/0005991揭示抑制纤维母细胞活化蛋白的肽硼酸化合物。科特纳等人的WO 01/02424揭示抑制C型肝炎病毒蛋白酶的肽硼酸化合物。硼酸和硼酸酯化合物特别有希望成为蛋白酶体抑制剂，蛋白酶体是一种负责大部分细胞内蛋白质周转的多催化性蛋白酶。亚当斯(Adams)等人的美国专利第5，780，454号(1998)描述可用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和硼酸化合物。此参考文献还描述使用硼酸酯和硼酸化合物来降低肌肉蛋白降解速率、降低细胞中NF-κ B的活性、降低细胞内p53蛋白的降解速率、抑制细胞中周期蛋白(cyclin)的降解、抑制癌细胞生长以及抑制NF-K B依赖性细胞粘附。弗雷特(Furet)等人的WO 02/096933、卡特杰(Chatterjee)等人的WO05/016859以及伯纳迪尼(Bernadini)等人的WO 05/021558和WO 06/08660揭示据报导具有蛋白酶体抑制活性的其它硼酸酯和硼酸化合物。切哈诺沃(Ciechanover),细胞(Cell), 79 :13-21 (1994)揭示蛋白酶体是泛素-蛋白酶体路径的蛋白水解组分，在所述路径中蛋白质通过与多个泛素分子结合而成为降解目标。切哈诺沃也揭示泛素-蛋白酶体路径在多个重要生理过程中起关键作用。雷维特(Rivett)等人，生物化学杂志(Biochem. J) · 291 1 (1993)揭示蛋白酶体呈现胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶和肽基谷氨酰肽酶活性。构成26S蛋白酶体催化核心的是20S蛋白酶体。麦克康马克(McCormack)等人,生物化学(Biochemistry) 37 :7792(1998)教示20S蛋白酶体可裂解多种妝底物，包括Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC和Z-Leu-Leu-Glu-2NA，其中Suc为N- 丁二酰基，AMC为7-氨基-4-甲基香豆素，且2NA为
2-萘胺。蛋白酶体抑制是癌症治疗的一个重要新策略。金(King)等人，科学(Science) 274 :1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶体路径在调控细胞周期、赘生性生长和转移中的必要作用。作者教示在细胞周期过程中，泛素-蛋白酶体途径暂时性降解许多关键调控蛋白，包括周期蛋白以及周期蛋白依赖性激酶P21和p27KIP1。细胞需要有序地降解这些蛋白质以进展通过细胞周期进展并经历有丝分裂。此外，转录调控需要泛素-蛋白酶体途径。帕罗贝拉(Palombella)等人，细胞(Cell), 78 =773(1994)教示转录因子NF-κ B的活化是通过蛋白酶体介导的抑制剂蛋白质IkB的降解来调控。NF-κ B又对参与免疫和发炎反应的基因的调控起重要作用。瑞德(Read)等人，免疫(Immunity)2 :493-506(1995)教示泛素-蛋白酶体路径是表达例如E-选择素、ICAM-I和VCAM-I等细胞粘附分子所需的。泽特(Zetter)，癌症生物学研究文辑(Seminars inCancer Biology) 4 :219-229 (1993)教示细胞粘附分子通过导引肿瘤细胞粘附和外渗到血管结构以及白血管结构外渗到体内远端组织位点来参与体内肿瘤转移和血管生成。此外，贝格(Beg)和巴尔蒂莫(Baltimore),科学(Science) 274 :782(1996)教示NF- K B是一种抗细胞凋亡控制因子，并且抑制NF- K B活化使细胞对环境压力和细胞毒性剂更加敏感。 蛋白酶体抑制剂V「I.CAD「.0 (硼替佐米(bortezomib) ;N_2-卩比嗪羰基_L_苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)是获得管理机构批准的第一种蛋白酶体抑制剂。米萨德斯(Mitsiades)等人，药祀研究最新进展(Current Drug Targets), 7 :1341 (2006)评述促成硼替佐米获准用于治疗已接受至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。费舍尔(Fisher)等人，临床肿瘤学杂志(J. Clin. Oncol.), 30 :4867描述一项国际多中心II期研究，其证实硼替佐米在复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者中的活性。石井(Ishii)等人，医药化学中的抗癌剂(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry), 7 :359 (2007)和罗卡洛(Roccaro)等人，当代药物生物技术(Curr. Pharm. Biotech.) ,7 :1341 (2006)讨论了可能有助于硼替佐米的抗肿瘤活性的许多分子机制。沃格斯(Voges)等人，生物化学年鉴(Annu.Rev. Biochem. ), 68 1015 (1999)所报导的结构分析披露，20S蛋白酶体包含28个亚单位，其中催化亚单位β I、β 2和β 5分别负责肽基谷氨酰肽酶、胰蛋白酶肽酶和胰凝乳蛋白酶肽酶活性。雷维特等人，蛋白质和肽科学现状(Curr. Protein Pept. Sci.), 5 153 (2004)揭示当蛋白酶体暴露于某些细胞因子(包括IFN- Y和TNF- α)时，β 、β2和β5亚单位被替代性催化亚单位β 、β 2i和β 5i置换而形成蛋白酶体的变体形式，称为免疫蛋白酶体。奥洛斯基(Orlowski),血液学(Hematology)(美国血液学会教育计划(Am. Soc.Hematol. Educ. Program)) 220 (2005)揭示免疫蛋白酶体也在源自造血前体的一些细胞中组成性表达。作者提出，免疫蛋白酶体特异性抑制剂可允许针对源于血液来源的癌症进行靶向治疗，由此可能使例如胃肠组织和神经组织等正常组织免受副作用影响。如上述参考文献所证明，蛋白酶体是治疗性干预的重要目标。因此，不断需要新颖和/或改良的蛋白酶体抑制剂。
发明内容
本发明提供作为蛋白酶体的一种或一种以上肽酶活性的有效抑制剂的化合物。这些化合物适用于在体外和体内抑制蛋白酶体活性，并且尤其适用于治疗各种细胞增殖性疾病。本发明化合物是通式⑴化合物
权利要求
1.一种式⑴化合物，
2.根据权利要求I所述的化合物，其中P为Re-C(O)'Rc-O-C(O)-, Rc-N(R4c)-C(O)-,Rc-S (O) 2-或 Rc-N (R4c) -S (O) 2-； K选自由以下组成的群组=CV6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、-Rd、-T1-Rd及-T1-R2e ； T1为经O到2个独立选择的R3a或R3b取代的Cu亚烷基链，其中所述亚烷基链任选间杂有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； Rd为经取代或未经取代的单环、双环或三环系统；R2c 为卤基、-0R5、-SR6、-S (O) R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2^-NR4C(O) R5、-NR4C(O) -N(R4)2、-NR4CO2R6、-N (R4) SO2R6、-N (R4) SO2N (R4) 2、-O-C (O) R5、-OC (O) N (R4) 2、-C (O) R5、-CO2R5 或-C (O)N(R4)2 ； 各R3a独立地选自由以下组成的群组_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) -NH (C1^4 烷基)； 各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的CV3脂肪族基； 各R7为经取代或未经取代的芳香族基；且 R4c为氢、CV4烷基、CV4氟烷基或C6,芳(C1J烷基，其中所述芳基部分经取代或未经取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征为式(I-B)
4.根据权利要求3所述的化合物，其中A为O。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中各Ra2独立地为CV6脂肪族基、CV6氟脂肪族基或-(CH2) m-CH2-RB,且 m 为 O 或 I。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Rb为经取代或未经取代的苯基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中Rd在可取代的环碳原子上经O到2个Rd和O到2个R8d取代； 各Rd独立地选自由以下组成的群组(^_6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、卤基、-Rld、-R2d、-T2-Rld' -T2-R2d ； T2为经O到2个独立选择的R3a或R3b取代的Cu亚烷基链，其中所述亚烷基链任选间杂有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； 各Rld独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；各 R2d 独立地为-N02、-CN、-C (R5) = C(R5)2' -C = C-R5、-0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6、-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N (R4) C ( = NR4) -N(R4)2, -N (R4)C( = NR4)-R6、-NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC(O)N(R4)2, -C(O)R5、H02R5、-C (O)N (R4)2、-C (O)N (R4)-OR5、-C (O)N (R4)C ( = NR4)-N (R4) 2、-N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5 或-C ( = NR4) -N (R4) 2 ； 各R3a独立地选自由以下组成的群组_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) NH (C1^4 烷基)； 各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的Cu脂肪族基，或同一碳原子上的两个取代基R3b连同其所连接的碳原子一起形成3到6元环脂肪族环； 各R7独立地为经取代或未经取代的芳基或杂芳基环； 各R8d独立地选自由以下组成的群组Α_4脂肪族基、Ch氟脂肪族基、卤基、-0Η、-0((ν4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1^4脂肪族基)及-N(C1^4脂肪族基)2 ;且 Rd中的各可取代环氮原子未经取代或经以下取代_C(0)R5、-C(O)N(R4)2' -CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2, C1^4脂肪族基、经取代或未经取代的C6_10芳基，或C6_10芳(CV4)烷基，其中所述芳基部分经取代或未经取代。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中 Rd中的各饱和环碳原子未经取代或经=O、Rd或R8d取代； Rd中的各不饱和环碳原子未经取代或经Rd或R8d取代； 各Rd独立地选自由以下组成的群组(^_6脂肪族基、C1^6氟脂肪族基、卤基、-Rld、-R2d、-T2-Rld' -T2-R2d ；T2为经O到2个独立选择的R3a或R3b取代的Cu亚烷基链，其中所述亚烷基链任选间杂有-C (R5) = C (R5) -、-C E C-或-O-； 各Rld独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；各 R2d 独立地为-N02、-CN、-C (R5) = C(R5)2' -C = C-R5、-0R5、-SR6、-S (O)R6, -SO2R6、-SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O) R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N (R4) C ( = NR4) -N(R4)2, -N (R4)C( = NR4)-R6、-NR4CO2R6, -N(R4) SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2, -0_C(0)R5、-OC(O)N(R4)2, -C(O)R5、H02R5、-C (O)N (R4)2、-C (O)N (R4)-OR5、-C (O)N (R4)C ( = NR4)-N (R4) 2、-N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (0) R5 或-C ( = NR4) -N (R4) 2 ； 各R3a独立地选自由以下组成的群组_F、-0H、-0((ν4烷基)、-CN、-N(R4)2, -C(O) (C1^4烷基)、-CO2H、-CO2 (Ch 烷基)、-C (O) NH2 及-C (O) NH (C1^4 烷基)； 各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的Cu脂肪族基，或同一碳原子上的两个取代基R3b连同其所连接的碳原子一起形成3到6元环脂肪族环； 各R7独立地为经取代或未经取代的芳基或杂芳基环； 各R8d独立地选自由以下组成的群组Α_4脂肪族基、Ch氟脂肪族基、卤基、-0Η、-0((ν4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1^4脂肪族基)及-N(C1^4脂肪族基)2 ;且 Rd中的各可取代环氮原子未经取代或经以下取代_C(0)R5、-C(O)N(R4)2' -CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2, C1^4脂肪族基、经取代或未经取代的C6_10芳基，或C6_10芳(CV4)烷基，其中所述芳基部分经取代或未经取代。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中Rd为经取代或未经取代的单环、双环或三环系统，其选自由以下组成的群组苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、氧代~■氢!喷噪基、氧代~■氢!苯并卩惡嚷基、~■氢!苯并卩惡嚷基、苯并咲喃并批唳基、批唳并喷噪基及苯并呋喃并吡嗪基。
10.根据权利要求3所述的化合物，其特征为式(II)
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Rd具有式-Q-Re；Q 为 _0-、-NH-> -S (O) -、-S (O) 2-、-C (O)-或-CH2-, 1=1. Re为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中Rd为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其经式-O-Re的取代基取代，且Re为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中 Rd为经O到I个Rd取代的苯基，且 Rd为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中P 为 Rd-SO2-； Rd为经I个Rd取代的苯基； Rd为经取代或未经取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基； 其中如果经取代，那么Rd经I个Rdd取代；且 Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中P 为 Rd-SO2-； Rd为经-O-Re取代的苯基， Re为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或口引噪基； 其中如果经取代，那么Re经出现的I到2个的Rdd取代；且 各Rdd独立地为Cp4脂肪族基、C^4氣脂肪族基或齒基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中 Re为经取代或未经取代的吡啶基； 其中如果经取代，那么Re经出现的I个Rdd取代；且 Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
17.根据权利要求10所述的化合物，其中P 为 Rd-SO2-； Rd为经-O-Re取代的苯基， Re为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基； 其中如果经取代，那么Re经出现的I到2个的Rdd取代；且 各Rdd独立地为Cp4脂肪族基、C^4氣脂肪族基或齒基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Re为经取代或未经取代的吡啶基； 其中如果经取代，那么Re经出现的I个Rdd取代；且 Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
19.一种医药组合物，其包含根据权利要求I到18中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂或稀释剂。
20.根据权利要求I到18中任一权利要求所述的化合物，其是用于治疗有需要的患者的癌症。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的群组多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。
22.一种用于治疗有需要的患者的癌症的医药组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求I到18中任一权利要求所述的化合物，和医药学上可接受的载剂或稀释剂。
23.根据权利要求22所述的医药组合物，其中所述癌症选自由以下组成的群组多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。
24.一种根据权利要求I到18中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制备供治疗癌症用的医药组合物。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群组多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。
26.—种有效量的根据权利要求I到18中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于治疗有需要的患者的癌症。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群组多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。
全文摘要
本发明提供可用作蛋白酶体抑制剂的新颖化合物。本发明还提供包含本发明化合物的医药组合物以及使用所述组合物治疗多种疾病的方法。
文档编号A01N55/08GK102892291SQ201180024056
公开日2013年1月23日 申请日期2011年3月30日 优先权日2010年3月31日
发明者保罗·E·弗莱明, 李菁 申请人:米伦纽姆医药公司