专利名称：非平衡增效型醛类抗微生物剂的制作方法
非平衡增效型醛类抗微生物剂
背景技术：
自1990年11月20日美国专利USA Patent 4，971，999公布以来，邻苯二醛(OPA)成为一种值得注意的高水平化学消毒剂。从此，它被广泛接受成为一种内窥镜和可重复使用的金属手术器械消毒用的有效器械消毒化学品。目前全世界都有现成的0.3%或者
0.5% w/w缓冲水溶液销售。它用在全封闭的清洗-消毒机上占有优势，有几种型号这样的机器在市场上有售。OPA在市场上与基于同样供内窥镜消毒用的戊二醛或者过乙酸的化学杀菌剂形成竞争。关于在处理过程中要杀死(或者永久灭活)的微生物的有效范围、化学有害因素、对于金属和外科塑料制品的腐蚀性、作为包装产品的化学稳定性，以及最重要的使用成本，每一种化学类型的配方都有不同的特性。在这些可供选择的化学杀菌剂中，过乙酸尽管腐蚀性最强、毒性最强、最贵，但它具有更广的抗菌谱。OPA尽管在蒸气浓度低时是没有气味的，但毒性还是相当大，它具有很广的抗菌谱，但严重受制于杀孢子的活性差。戊二醛在使用中的问题是当用作一种双组分碱活化溶液时具有强烈的、特殊的刺激气味。美国专利N0.4，748，279所涵盖的使用得更广泛的戊二醛配方含有与乙二醇和非离子表面活性剂复合在一起的戊二醛。它散发出较少的气味，抗菌谱更广。像0ΡΑ，它具有非常广的抗菌谱，是这组化学品中最经济和适应性最强的。当用于封闭式的处理设备和采取所推荐的用法时，每组化学品没有操作上的危害性。
OPA仅微溶于水，现生产出来用作化学消毒剂，包含一种市售的简单水溶液，它含有0.3或0.5% w/w的活性物质。该溶液被缓冲至PH7-8，其中的OPA是最有效的抗微生物齐U，在15-30°C下可以保持化学稳定性达数月之久。Johnson&Johnson公司的市售产品CIDEX的0.5 % OPA的一般抗微生物特性在Alfa M J等的文章中进行了深入的探讨:“邻苯二醛作为高水平内窥镜消毒剂的医院评估，，(In hospital evaluation oforthophthaldehyde as a high level disinfectant forendoscopes).J.HospitalInfection(1994)26,15-26。像其他的二醛类一样，OPA在水中形成几种水合物的平衡混合物，其性质受到PH值的强烈影响。Zhu P C等详尽地描述了 OPA水溶液的化学(”亲脂二醛(OPA)和两性1，3_邻苯二醇中的溶剂或基体介导的分子开关以及OPA消毒机理”，< 当代有机化学 >，2005,1155-1166)(Solvent or Matrix mediated Molecular Switchesin Lipophilic dialdehyde (OPA) and the Ampholytic 1,3-phthaladiol and OPADisinfectionMachanism.Current Organic Chemistry, 2005,1155-1166)。根据浓度、温度和pH值的不同，羰基上的水合物接着解析形成OPA和1，3-邻苯二醇的平衡混合物。该机理被阐述为OPA的0.3和0.5% w/w的稀水溶液的抗微生物局限性，抗微生物的作用是亲脂的还是两性的則取决于在限定PH值范围内的平衡混合物。稀的(0.5% ) OPA水溶液的一项重要特性是其对于医用洗涤剂中通常所存在的表面活性剂类型的敏感性。当与大多数类型的表面活性剂混合时，稀的(0.5% )OPA水溶液与1，3_邻苯二醇平衡混合物的存在受到严重的影响，这是因为OPA分子(及其水性衍生物)被摄取到胶团中去的缘故。这限制了 OPA(及其衍生物)的可用性和与微生物潜在活性表面组分的反应性，当稀的OPA用于清洗器械消毒剂时，器械暴露在OPA之前預清洗洗涤剂去除不充分是在实际操作中经常遇到的一个严重问题。包装的稀OPA在操作上的其他严重缺点是它对存储环境的敏感性以及作为一种现成产品对于使用者的成本问题。最近的研究已经清楚地证实改进的OPA配方能够克服这些后面的缺点，同时又能提供更广的抗微生物谱，这对于内窥镜和金属手术器械的自动清洗和消毒是十分必要的需求。解决將OPA用作化学消毒剂时所遇到的大部分问题是R Kffhiteley等最近的国际专利申请公开文本WO 2008/116271A的基础，该公开文本详细描述了一些组合物，它们含有至少一种一元醛或二醛(包括0ΡΑ)、至少一种二元醇或多元醇或者它们的衍生物、一种非离子型第一表面活性剂、一种浊点范围为30-50°C的第二表面活性剂，其中第二表面活性剂为四价化合物。众所周知，醛可以与醇反应生成缩醛。就1，2_ 二醇和1，3-二醇而论，它们与醛反应时基本上会生成环状缩醛，环状缩醛会比非环状缩醛更稳定。由于这是一个平衡过程，当醇的摩尔数大量过剩时，有利于生成缩醛，而当有大摩尔量的水存在时，平衡將有利于游离醛的生成(见图1)。当没有酸存在时，该平衡过程会受到抑制。就诸如OPA那样的二醛而论，在酸催化条件下可以建立一组更复杂的平衡关系，导致形成游离醛、单缩醛和缩酮衍生物的平衡混合物。该混合物也有可能含有半缩醛。前面已经描述了从醛基消毒剂溶液中生成缩醛，这已经被用作一个控制戊二醛基消毒剂气味的手段。例如 ，澳大利亚专利N0.562017描述了抗微生物组合物，其中戊二醛与诸如聚乙二醇、二甘醇或者三甘醇之类多元醇反应形成气味减淡的抗微生物组合物。根据澳大利亚专利AU 562017给出的资料，含有缩醛的组合物配方的活性与戊二醛本身类似。但是应该注意到，在澳大利亚专利AU 562017中描述的配方的pH值低于7，因此，推测所描述的产品是以平衡混合物形式存在的。已经描述了 OPA缩醛的应用，虽然是作为一种获得游离OPA水溶液的方法，例如，美国专利N0.5，872，153描述了一种制备OPA-戊二醛消毒组合物的方法，其中包括將OPA缩醛加入到戊二醛的水溶液中，將混合物在减压下蒸馏，去除从缩醛中释放出来的醇。由于最终的抗微生物混合物是游离OPA与戊二醛的混合物，所以没有资料能暗示任何抗微生物功效可以归因于OPA缩醛。
图1为醛与醇反应生成缩醛的示意图。图2图示了 OPA与丙二醇反应生成单缩醛和缩酮的反应。图3为从实施例1所获得的高效液相色谱(HPLC)图形。图4为从实施例2所获得的高效液相色谱(HPLC)图形。图5为从实施例3所获得的高效液相色谱(HPLC)图形。
发明内容
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种高水平的消毒剂或者灭菌剂，它是基于二醛与该二醛的单缩醛和缩酮非平衡混合物的一种增效混合物。根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种制备OPA与OPA单缩醛和缩酮衍生物的增效掺和物的方法，这些衍生物对于抗诸如土分枝杆菌那样的分枝杆菌属特别有效。基于OPA的消毒剂溶液在市场上有售，用于对柔性内窥镜之类热敏感医疗器械的高水平消毒和/或灭菌。为了能归类到高水平的消毒剂，大多数管理机构，例如美国食品药品管理局(FDA)和澳大利亚治疗用品管理局(TGA)，要求其溶液能实现对于一组微生物最低限度减少6个数量级，这组微生物包括细菌、分枝杆菌、一批病毒、真菌和形成孢子的需氧及厌氧细菌，包括绿脓杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及土分枝杆菌之类分枝杆菌的細菌种类。对于消毒剂的测试是测试活性成分的最低有效浓度(MEC)。实现所要求的6个数量级的减少所需的时间被推荐用作消毒剂与待消毒的器械相接触的最短时间。对于高水平的消毒剂而言，最具挑战的生物通常是分枝杆菌属，因为这些微生物外面包着一层蜡似的外衣，这使得细菌对于化学消毒剂不那么敏感。一种有市售的消毒剂Cidex OPA(Johnson and Johnson公司出品)的MEC为0.3%0ΡΑ，最短高水平消毒时间为20°C下人工消毒10分钟，当用于自动内窥镜处理机时为25°C下5分钟。假定一件特定的器械在一天中需要使用数次，假定每次使用之前需要所述范围的高水平消毒，显然，在尽可能短的时间内完成安全可靠的消毒是绝对必要的。显然，任何溶液能在较低的温度下完成所需的消毒也占有明显的市场优势，因为这样避免了一定要加热并且要将消毒剂维持在一个设定的温度下。发明者們已经发现了包含醛`、多元醇以及醛与多元醇的相应单缩醛和缩酮反应产物的消毒剂水溶液，它与没有缩醛类的消毒剂溶液相比，抗分枝杆菌属的效力有着显著的提闻。在本发明的一个优选实施方案中，该醒是一种芳族醒，在一个特别优选的实施方案中，该醛是一种芳族二醛。最优选的是该醛为邻苯二醛(OPA)。消毒溶液的最终醛含量范围为 0.2% w/v 至 5% w/vo该多元醇可选自下面的非限制性列表，包含乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，
2-丁二醇、I，3- 丁二醇、I，4- 丁二醇、I，2-环丙二醇、I，2-环己二醇。在一个优选的实施方案中，该多元醇应为1，2_ 二醇或者1，3_ 二醇，在一个高度优选的实施方案中，该多元醇应为1，2-二醇。最优选的是1，2-丙二醇(以下称之为丙二醇，或者PG)。在最终的消毒剂溶液中的醛与多元醇的摩尔比以2-20为宜，更优选的为10-20。消毒剂溶液最好还含有表面活性剂。这些表面活性剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性离子型。如申请人的待批申请W02008116271所披露的，表面活性剂优选非尚子型的。在一个优选的实施方案中，醛与微量的酸一起溶解在过量的多元醇中，缓慢加热该混合物使其形成一个包含该醛、该多元醇及由该醛与该多元醇获得的缩醛的混合物。然后将该混合物加入到含有缓冲盐类、表面活性剂以及其他可任选成分(例如防腐剂、消泡齐U、着色剂等)的水溶液中去。消毒剂溶液的pH值最好维持在7.00至10.00之间，或者，更优选地，7，00至8，00
之间。PH值由一种或者多种缓冲剂来控制，缓冲剂选自但不限于:磷酸、磷酸二氢钠，磷酸氢二钠、磷酸三钠、硼酸、四硼酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸三钠。业内有经验的人士会认识到其他盐类同样适用。在一个更加优选的实施例中，將醛溶解在多元醇中，用酸(例如磷酸)来处理该溶液，并将该溶液加热至30-50°C。然后将所得到的含缩醛衍生物及少量游离醛混合物的溶液加入含有水、游离醛、缓冲盐类和表面活性剂的溶液中去。该溶液还可以含有其他可选成分，诸如着色剂、消泡剂、防腐剂和螯合剂。还可以将第二种抗微生物剂掺入该配方中去。第二种抗微生物剂不受限制的例子包括诸如三氯生、邻苯基苯酚等苯酚衍生物，诸如氯苄烷铵(洁尔灭)、聚六亚甲基双胍(PHMB)等季铵盐抗微生物剂。实施例1將46.0克丙二醇置于烧杯中，加热至30_40°C，搅拌下加入5.75克0ΡΑ。在该温度下搅拌该混合物直至所有的OPA都溶解。然后将溶液冷却至室温并静置过夜。酸催化剂是由存在于丙二醇中的微量乙酸所提供的。同时，准备11.34克磷酸氢二钠和0.96克磷酸二氢钠在918.77克去离子水中的溶液。往该溶液中加入21.56克 Neodol 91-6和7.19克Pluronic PE 6200，將混合物搅拌至均匀。然后加入OPA在丙二醇中的溶液。分析所获得的溶液，显示OPA浓度为0.307%w/v。再加入另外3.35克0ΡΑ，將混合物搅拌至溶解。用滴定法分析之，显示OPA浓度为
0.575% w/v0最终产物的pH值为7.80。实施例2將5.75 克 OPA 加入到 21.56 克 Neodol 91-6 和 7.19 克 Pluronic PE6200 的混合物中。室温下将该混合物搅拌至OPA完全溶解(3小时)。同时，准备好11.34克磷酸氢二钠、0.96克磷酸二氢钠和46.0克丙二醇在918.77克去离子水中的溶液。往该溶液中加入表面活性剂-OPA的溶液。將混合物搅拌至均匀。分析所得到的溶液，显示OPA浓度为0.575% w/v。最终产物的pH值为7.82。用滴定法检定时发现两个实施例的消毒剂样品具有相同的OPA浓度。但是，当用气液色谱法(GLC)检定时，观察到OPA浓度的明显差异(见表I)。表1-批次分析的比较
权利要求
1.一种消毒剂溶液，包含: a.一种醛； b.一种多元醇； c.由所述醛与所述多元醇反应所生成的一种或多种缩醛衍生物； d.一种或多种表面活性剂，它们选自普通级别的阴离子、阳离子或者非离子表面活性剂； e.一种或多种pH缓冲剂，它们选自由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、四硼酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸、硼酸和柠檬酸组成的一组PH缓冲剂。
2.如权利要求1所述的消毒剂溶液，其中所述醛是一种二醛。
3.如权利要求2所述的消毒剂溶液，其中所述二醛是一种芳族二醛。
4.如权利要求3所述的消毒剂溶液，其中所述二醛是邻苯二醛。
5.如权利要求1-4的任意一项所述的消毒剂溶液，其中所述多元醇是一种二醇。
6.如权利要求5所述的消毒剂溶液，其中所述二醇是1，2_二醇。
7.如权利要求5所述的消毒剂溶液，其中所述二醇是1，3_二醇。
8.如权利要求1所述的消毒剂溶液，其中所述多元醇选自由乙二醇、丙二醇、丁二醇和环己二醇组成的一组多元醇。
9.如权利要求1所述的消毒剂溶液，其中所述多元醇选自由丙二醇、丁二醇和环己二醇组成的一组多元醇。
10.如权利要求5-7的任意一项所述的消毒剂溶液，其中所述缩醛是由所述醛与所述二醇的酸催化反应所生成的。
11.如权利要求5-7的任意一项所述的消毒剂溶液，其中所述单缩醛和缩酮均由所述二醛与所述二醇的酸催化反应所生成。
12.如权利要求11所述的消毒剂溶液，其中所述溶液的pH值保持在pH7.0与pH 10.0之间。
13.如权利要求11所述的消毒剂溶液，其中所述游离醛与缩醛衍生物的比例保持在非平衡比例上。
14.如前述权利要求任意一项所述的消毒剂溶液，其中，在pH3条件下用滴定法所得到的醛测定值大于中性条件下用气-液色谱法所得到的醛测定值。
15.如权利要求12所述的消毒剂溶液，它比无缩醛衍生物的消毒剂溶液证明有更高数量级的分枝杆菌减少作用。
16.如权利要求12所述的消毒剂溶液，它比一种消毒剂溶液证明有更高数量级的分枝杆菌减少作用，那种消毒剂溶液在PH 3条件下用滴定法所得到的醛测定值等于中性条件下用气-液色谱法所得到的醛测定值。
17.如前述权利要求任意一项所述的消毒剂溶液，它含有一种或者多种可任选的成分，它们选自由着色剂、消泡剂、防腐剂、第二种抗微生物剂和螯合剂组成的一组成分。
18.权利要求1-17任意一项所述消毒剂的制备方法，其特征在于，使所述醛与所述多元醇反应后再加入剩下的成分。
19.权利要求1-18任意一项所述消毒剂的制备方法，其特征在于，向所述醛与所述多元醇的混合物中加入酸。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述醛与所述多元醇之间反应进行的程度通过调整多元醇与醛的摩尔比至2-20之间来控制。
21.如权利要求20所述的方法，其中调整多元醇与醛的摩尔比至2-5之间。
22.权利要求1-17任意一项所述消毒剂的制备方法，其特征在于，向所述醛的水溶液中加入所述多元醇与所述醛的酸性溶液。
23.对热敏感医疗器械进行消毒和/或灭菌的方法， 该方法包含用权利要求1-17任意一项所述的消毒剂溶液处理所述的医疗器械。
全文摘要
一种消毒剂溶液，它包含醛；多元醇；由所述醛与所述多元醇反应生成的一种或多种缩醛衍生物；选自普通类别的阳离子、阴离子或非离子表面活性剂的一种或多种表面活性剂；选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、四硼酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸、硼酸和柠檬酸的一种或多种pH缓冲剂。本发明还涉及制造该消毒剂溶液的方法，以及对于热敏性医疗装置进行消毒和/或灭菌的方法，包含用本发明的消毒剂溶液来处理医疗设备。
文档编号A01N25/30GK103079600SQ201180028484
公开日2013年5月1日 申请日期2011年4月27日 优先权日2010年4月27日
发明者T·O·格拉斯贝, G·D·普罗伯特, G·S·怀特利, R·K·怀特利 申请人:怀特利集团控股有限公司