介素组合物及其在调节不同脊椎动物的行为中的用途
【专利摘要】一种包含介素的组合物，其经描述用于调节多种脊椎动物物种的不希望的或有害的应激相关行为或其他行为或生理，以及在来自与天然产生该介素作为信息素的物种不同的物种的脊椎动物中使用该组合物的方法。
【专利说明】介素组合物及其在调节不同脊椎动物的行为中的用途
[0001]相关申请
[0002]本申请涉及并要求2012年9月20日提交的美国非临时专利申请系列号13/623，319和2011年9月20日提交的美国临时专利申请系列号61/536，673的优先权，其均通过引用全文纳入本文。
【技术领域】
[0003]本发明广泛涉及动物行为和信息素(pheromone)和介素(interomone)的应用的领域。更具体地，本发明涉及兔信息素(2-甲基丁-2-烯醛)作为介素用以在产生信息素的不同脊椎动物物种(例如狗、猫、蛇、鸟或马)中产生不同行为或生理效应(诸如镇静或行为改变效应)的用途。
【背景技术】
[0004]信息素是由活的生物体释放的化学物，其通过气味向相同物种的其他生物体传递信息。信息素响应胁迫、警报、危险、有性繁殖和其他行为情况而释放。根据定义和进化理论，信息素具有物种特异性，即它们只对引发相同物种的成员的先天性反应有效。
[0005]最具特征性的哺乳动物信息素之一是兔乳头“搜寻信息素(searchpheromone)’’。兔幼崽通过它们的主要嗅觉系统来感应该信息素，该信息素引发特征性的乳头搜寻行为，其迅速导致对乳头的定位。(参见Distel，H.和Hudson，R.(1985)，“嗅觉和触觉对新生兔的乳头搜寻行为表现的影响(The contribution of the olfactory andtactile modalities to the performance of nipple—search behavior in newbornrabbits.)’’ J.Comp.Physiol.[A] 157, 599-605)。这个指引线索对于兔是特别重要的，由于雌兔每天仅喂她的幼崽4分钟左右，并且面对同胞竞争时对乳头的快速定位对于存活是至关重要的。据最近显示，该“搜寻信息素’’是单一分子，2-甲基丁-2-烯醛(Schaal等，兔记忆信息素的化学和行为表征(Chemical and behavioural characterization of therabbit memory pheromone), Nature, 424:68-72, 2003),其在兔乳中产生并且当其本身以低至10ng/mL的浓度存在时仍足以引起完全的乳头搜索和抓握行为。
[0006]提供种间交流的化学物被称为异种化感物。一些化合物已知在一个物种中是信息素，但是已经被观察到在其他物种中有强行为效应。例如，由一个物种产生和释放的影响另一个物种的行为或生理以有益于发出者但无益于接受者的化学物在本领域中被称为利己素(参见 Grasswitz, T.R.和 G.R.Jones (2002).“化学生态学(Chemical Ecology)，，.Encyclopedia ofLife Sciences (《生命科学百科全书》).约翰韦利森公司(Johnffiley&Sons,Ltd.)doi:10.1038/npg.els.0001716)。天然环境中的利己素经观察主要在植物物种中产生，其利用利己素，例如用于保护植物防御植食性昆虫。
[0007]益它素是另一种已知的异种化感物。其由一个物种发出并且有益于另一个物种，但无益于或通常伤害发出者。自然环境中产生的益它素主要在昆虫物种中观察到。例如，当西部松大小蠹(Western pine beetle)破坏树木时，黄松(Ponderosa Pine)树产生一种称为桂叶烯的萜。这种化学物的释放然后诱惑更多的蠹虫至树(参见Wyatt，T.D.(2003).《信息素和动物行为:通过嗅觉和味觉的交流》(Pheromones and Animal Behaviour:Communication by Smell and Taste),第一版(英国剑桥:剑桥大学出版社(CambridgeUniversity Press))。
[0008]互利素是由一个物种产生和释放的对发出者和接受者均有益的异种化感物。例如，植物发出作用为吸引蜜蜂的气味。蜜蜂被吸引到植物来采蜜以摄食，然后蜜蜂带走花粉使其他植物/花受精。
[0009]因此，本领域已知的异种化感物包括观察到的由一个物种产生的对另一个物种有效以有益于和/或无益于发出或接受物种的化学物。所述的是影响另一个物种(即接受物种)的行为和/或生理但对发出物种不另具有有益或有害影响并且对接受物种没有新的或不相关的行为或生理影响的异种化感物。
[0010]例如，虽然已知家犬吠叫属于它们的正常交流方法的部分，狗可能响应外部信号或因厌烦而显示出过度的吠叫/跳跃/聚扰/乞求。聚扰包括反复吠叫和跳跃。当某些狗听见或看见人、动物、汽车或机器时，它们会激动地吠叫和跳跃。一种理论是过度的吠叫是驮畜(pack animal)在它们攻击猎物时所具有的“聚扰’’行为的部分(Lord等，吠叫和聚扰(Barking and mobbing.), Behav.Processes,81:358-368,2009)。
[0011]本领域中使用的使吠叫/跳跃/乞求综合征停止的方法包括电击项圈、气味喷雾和巨大噪音，这些都通过惊吓或使狗从对不希望行为的专注中转移注意力来起作用。本领域中也已使用犬类安抚信息素(包括据信复制了由狗释放的某些镇静信息素的合成组合物)来处理狗的某些行为问题，但是还未在缓解某些狗表现出的吠叫/跳跃综合征方面取得成功。另外，在本领域中使用的信息素还未受指引用于除发出信息素的物种之外的动物物种。
[0012]因此，希望提供包含某一化合物的方法和组合物，该化合物已知是一个物种中的积极调节多个不同脊椎动物物种中的动物行为问题的信息素。具体地，本领域需要用于使多个脊椎动物物种镇静、镇定、减少焦虑或另外积极调节多个脊椎动物物种的行为(包括由一些犬类表现的吠叫/跳跃/乞求综合征)或使焦虑的狗或猫或其他脊椎动物物种镇静的介素。
【发明内容】
[0013]本发明的一个目的是提供用于调节脊椎动物物种行为的新型方法和组合物，其包含已从一种脊椎动物物种中分离的化合物，但令人惊讶的是，其具有调节不同脊椎动物物种的行为的效果。具体地，已经鉴定了某些信息素，其可被制成化合物并且用作方法的部分以作为介素产生跨物种效应。介素是任何天然分泌的或合成产生的作为一个物种的信息素的发出的化学物，其在分离并给予几个不同的脊椎动物物种时，引发不同物种的行为或生物变化而无需有益于和/或损害释放化学物的物种。
[0014]本发明具体涉及介素2-甲基丁-2-烯醛(如上所述是兔泌乳系统中的信息素)及其用于各种组合物中对多种脊椎动物(例如狗、马、猫、蛇和鸟)的行为产生调节作用的用途。2-甲基丁-2-烯醛是由母兔分泌的辅助她的幼崽吃奶的信息素。从本发明中令人惊讶地认识到，2-甲基丁-2-烯醛对其它物种(诸如犬类)具有强力影响，并且经观察其改变狗的行为。
[0015]本发明的组合物可任选地包含必需或所需的其它成分，这取决于终产物的形式和希望的用途。这样的任选的成分可以包含，但不限于，运载体(诸如水、醇类、溶剂等)?’芳香剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂等。所得产物的示例包括但不限于喷雾、扩散体、喷雾项圈或项圈。或者，所得的产物可以是气雾剂、泡沫、浸涂物、擦拭巾、乳膏、凝胶、乳液或织物服装。
[0016]本发明的另一 个目的是提供调节或积极影响脊椎动物行为的方法，该方法包括给予包含影响特定脊椎动物有效量的介素(诸如2-甲基丁-2-烯醛)的组合物，其中行为被调节的脊椎动物与发出该介素作为信息素的动物不同。
[0017]本发明的另一个目的是提供用于积极影响不同脊椎动物物种行为(例如，镇静)的包含介素的制剂。已知是一个物种的信息素的化学物可对其他脊椎动物物种的成员具有强的积极的行为或生理影响是意料之外的和令人惊讶额，因为根据定义，信息素仅对特定物种发挥作用。
[0018]根据以下说明书并结合所示的附图，通过说明和实施例、本发明的某些实施方式，该用途的各种目的和优势将是显而异见的。
[0019]附图简要说明
[0020]图1是对接受市售可得的镇静产品(产品I和产品2)、安慰剂和包含2-甲基丁-2-烯醛的组合物(新发现)处理的狗的比较测试的图示。
[0021]图2是对接受安慰剂和包含2-甲基丁-2-烯醛的组合物(新发现)的狗的比较测试的图示。
[0022]图3示意性地说明了在实施例6的研究I中观察到的统计学显著的(P〈0.05)交互作用。这些交互作用包括狗踱步/走动行为(图3A)、躺倒行为(图3B)和蹲坐行为(图3C)。图3D是在研究I中2小时的时间段内狗的总蹲坐行为的图示。
[0023]图4是狗1-4在项圈或喷雾之前2小时到项圈或喷雾之后2小时的时间段内的平均心率的图示。
[0024]图5是信息素/介素的项圈或喷雾对狗1-4的心率的影响的图示。
[0025]图6是不同的狗对信息素处理(安慰剂、DAP、Serg和RP)的响应的图不。
[0026]图7是狗心率和总活动性之间关系的图示。
[0027]图8是各给予4种处理之一并且受惊吓的8条狗的躺倒行为的图示。
[0028]图9是各给予4种处理之一并且受惊吓的8条狗的蹲坐行为的图示。
[0029]图10是在惊吓后30分钟(1800秒)内4种处理对狗心率的影响的图示。图1OA显示全部的处理组，而图10B-D就各处理组和安慰剂进行比较。
[0030]图11是喷雾形式的DAPS和RP对狗踱步-走动行为的影响的图示。
[0031]图12是喷雾形式的DAPS和RP对狗站立行为的影响的图示。
[0032]图13是喷雾形式的DAPS和RP对受惊吓后躺倒行为的影响的图示。
[0033]图14是与惊吓前30分钟相比，各30分钟期间狗1_4的体表温度(图14A)和心率(图14B)变化的图示。(时间O =惊吓后0-30分钟；30 =惊吓后30-60分钟；60 =惊吓后60-90分钟；并且90 =惊吓后90-120分钟)。
[0034]图15是由室内扩散体递送的气味对狗5-8的站立行为的影响的图示。[0035]图16是由室内扩散体递送的气味对狗5-8的饮水行为的影响的图示。
[0036]图17是当使用室内扩散体持续24小时时，狗5-8的心率(图17A)和体表温度(图17B)的图示。
[0037]图18是对由包含全部4个处理组的3个研究(研究1、2和4)的元分析(Meta-Analysis)的结果的图示。
[0038]图19是24小时后安慰剂、DERG, DAP或兔信息素项圈对狗的心率的影响的图示。
[0039]图20是惊吓后安慰剂、DERG, DAP或兔信息素项圈对狗的心率的影响的图示。
[0040]图21是惊吓后2小时安慰剂、DERG, DAP或兔信息素项圈对狗的心率的影响的图
/Jn ο
[0041]图22是24小时内收集的信息素项圈对狗心率的影响的图示。所述信息素项圈包含安慰剂、Serg, RP,以及Serg与RP的组合。
[0042]图23是各处理项圈对个体狗的影响的图示。所述信息素项圈包含安慰剂、Serg,RP,以及Serg与RP的组合。
[0043]图24是惊吓时信息素项圈对狗心率的影响的图示。图24A显示Serg和RP项圈的主要影响。图24B显示Serg、RP和Serg/RP组合项圈的影响。
[0044]图25是狗响应RP项圈的图示。
[0045]发明详述
[0046]广义上，本文使用的介素是指在一个脊椎动物物种中作为信息素发出的化学物，其影响不同物种的行为或生理而无需有益于和/或损害发出者或接受物种(尽管介素可能有益于或损害发出或接受物种)。在此之前还没有开发出具有跨物种效应而对发出物种不具益处或害处的特定信息素的令人惊讶的用途。
[0047]本发明涉及2-甲基丁-2-烯醛作为介素而非本领域已知或已经利用的兔信息素在组合物中的用途，以影响不同脊椎动物物种(诸如，例如，狗、猫、马、蛙、蛇、鸟等)的行为。本领域技术人员会理解，可能发现本文未具体公开的其它信息素在其他物种中具有不同或可能有益的影响，所述其它信息素诸如来自其他哺乳动物(例如，猫、虎、狮、象、仓鼠、小鼠和大鼠)的信息素、来自爬行动物(例如，蛇和蜥蜴)的信息素、来自鸟类的信息素或来自两栖类的信息素。2-甲基丁-2-烯醛已作为介素被配制成组合物以给予不同物种(诸如，例如，马、狗、猫和其他脊椎动物)，从而积极调节不同物种的成员的行为。
[0048]具体地，向狗给予作为介素的2-甲基丁-2-烯醛令人惊讶地导致使表现出焦虑行为的狗的活动性减少或对于所述狗的行为的积极调节。
[0049]本发明提供了包含介素的组合物，该介素是由一个物种发出的已知是该物种的信息素但调节不同脊椎动物物种行为的化学物或其相关化合物。当对不同脊椎动物物种或其附近施用包含该介素的组合物时，所述动物镇定一段时间。在一种脊椎动物物种中发现的天然化合物可对另一个脊椎动物物种的成员具有巨大、有意义的影响是意料之外且令人惊讶的，因为根据定义，信息素具有物种特异性。雄烯酮(2012年9月20日提交的美国专利申请号13/623，279所述)和2-甲基丁 _2_烯醛是以跨物种方式作用的两个示例。按照本发明的教导，其他化学物及其跨物种有益用途对于本领域技术人员会是显而易见的。
[0050]1.制剂
[0051 ] 本发明的制剂可以包含天然分泌的、从分泌物分离的或从脊椎动物物种合成复制的化学物。可按照本发明使用的化学物是对分泌它们的物种产生某种影响但当用于另一个物种时产生不同影响的那些化学物。
[0052]本发明的制剂包括介素。在优选的实施方式中，2-甲基丁-2-烯醛被用作介素。所述组合物中使用的2-甲基丁 -2-烯醛可以是从兔直接分泌或分离的天然信息素，或由以
下结构式表示的合成的化合物(包括其对映异构体、非对映体或其外消旋体):
[0053]
【权利要求】
1.一种给予动物用于调节行为的组合物，该组合物包含约0.001%-约1% (w/w)的介素和约0.5%-99.99% (w/w)的至少一种运载体溶剂，其中给予所述动物的介素的量为约1.0pg/mL-约 1.0g/mL。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述介素是2-甲基丁-2-烯醛。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，2-甲基丁-2-烯醛以所述组合物约0.01% -约 0.1% (w/w)的量存在。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述至少一种溶剂选自下组:亲脂性有机稀释剂、醇类、乙二醇、丙二醇、双丙甘醇、醚、氯仿、苯、二硫化碳、非挥发性油类、挥发性液体、水，及其组合。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述至少一种溶剂包含选自下组的醇:乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和苯乙醇。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述醇选自下组:乙醇或异丙醇。
7.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述醇以所述组合物的约1%(w/w)-约20% (w/w)存在于所述组合物中。
8.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述至少一种溶剂包含水。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，水以所述组合物的约70%-约99.99%(w/w)存在于所述组合物中。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含选自下组的额外组分:表面活性剂、增稠剂、芳香剂，及其组合。
11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含至少一种额外的信息素或信息素组合物。
12.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述动物选自下组:狗、猫、马和蛇。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物以喷雾、扩散体或缓释基质的形式给予。
14.一种以积极方式调节动物行为的方法，所述方法包括:给予所述动物介素组合物一段时间，所述组合物包含约0.001% -约1% (w/w)的介素和约0.5% -99.99% (w/w)的至少一种运载体溶剂，其中向所述动物给予的介素的量为约1.0pg/mL-约1.0g/mL,并且其中所述动物选自下组:狗、猫、马和蛇。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述介素包括2-甲基丁-2-烯醛。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述给予方法是吸入给予。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物被配制成喷雾、扩散体或缓释基质。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述喷雾组合物的给予包括对所述动物喷射或对所述动物的环境喷射所述组合物。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述一段时间为至少I秒。
20.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述一段时间为至少I周。
21.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述一段时间为至少I个月。
22.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述组合物包含至少一种额外的信息素或信息素组合物。
23.—种以积极方式调节动物行为的方法，所述方法包括:给予所述动物有效量的介素喷雾组合物一段时间，所述喷雾组合物包含约0.01% (w/w)的2-甲基丁-2-烯醛、约10% (w/w)的异丙醇和约89.49% (w/w)的水,其中所述动物选自下组:狗、猫和马。
24.一种以积极方式调节动物行为的方法，所述方法包括:给予所述动物有效量的介素扩散体组合物一段时间，所述扩散体组合物包含约0.02% (w/w)的2-甲基丁-2-烯醛、约15% (w/w)的棕榈酸异丙酯和约84.48% (w/w)的娃酮液,其中所述动物选自下组:狗、猫和马。
25.一种以积极方式调节动物行为的方法，所述方法包括:给予所述动物有效量的介素缓释基质组合物一段时间，所述缓释基质组合物包含约0.02% (w/w)的2-甲基丁-2-烯醛和约99.780% (w/w) 的共聚物，其中所述动物选自下组:狗、猫和马。
【文档编号】A23K1/18GK103957728SQ201280056852
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月20日 优先权日:2011年9月20日
【发明者】约翰·麦格隆, 拉里·努韦尔 申请人:军士宠物护理用品股份有限公司, 约翰·麦格隆, 拉里·努韦尔