用于改善肝功能的方法
【专利摘要】本发明提供了使用生育三烯酚来改善肝功能的方法。具体地说，可以使用本发明治疗各种肝脏病变，包括肝硬化、肝炎和硬化性胆管炎。本发明还提供了用于增加生育三烯酚的组织浓度的方法。
【专利说明】用于改善肝功能的方法
[0001] 发明人：Chandan K. Sen (凯丹 K 森），Sashwati Roy (萨施瓦特罗伊），Savita Khanna (萨维塔卡纳），Cameron L. Rink (卡梅伦L林克）
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求于2012年5月18日提交的美国临时专利申请号61/648, 782的权益， 其全部披露内容出于所有目的通过引用清楚地结合在此。
[0004] 关于联邦政府资助的研究的申明
[0005] 本发明是在来自国立卫生研究院（National Institutes of Health)的授权 TL1RR025753和NS42617下在美国政府支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。
[0006] 发明背景
[0007] 天然维生素 E家族由八个成员组成，等分为两类：生育酚类（TCP)和生育三烯酚类 (TE)。TCP由一条具有三个手性碳的饱和植基侧链表征，而TE具有一条在碳3、7和11处为 双键的法呢基侧链。在每一类中，根据色原烷醇头部上的甲基化位置和程度，由α、β、 Y 和δ区分异构体。TCP表示维生素 E在绿叶蔬菜中的主要形式，而发现在单子叶植物的种 子中TE的浓度最高，这些单子叶植物包括小麦、水稻、燕麦、大麦以及棕榈。
[0008] 迄今，大部分维生素 E临床试验已经对于一系列疾病报道了可忽略的或不利的结 果。虽然这些试验总体来说是针对维生素 E，但它们主要集中于测试八种天然发生的维生素 E家族成员仅其中之一，a TCP。由于越来越多的文献在证明较少表征的维生素 E家族成员 的独特的生物特性，a TCP和维生素 E视为同义的不当用法代表了现今维生素 E研究中的一 个盲点。维生素 E家族的成员独立于其抗氧化特性而调节特定的细胞信号传导途径。a TE 抑制HMG-CoA还原酶的活性，该还原酶是负责胆固醇合成的肝酶。
[0009] 生育酚转移蛋白（TTP)将膳食性a TCP选择性转运进组织中。通常认为，TTP亲和 力是这八种天然维生素 E家族成员的生物活性的关键决定因素。TTP结合并转运a TE的亲 和力是TTP结合并转运a TCP的亲和力的12%，这导致了生育三烯酚生物活性是可忽略的 这一见解。口服补充的生育三烯酚被转运到生命器官并且在TTP缺陷小鼠中恢复能育性， 这表明TE转运机制是TTP独立的。由于TE的生物重要性日益显现，对于基于证据的配制 品和给予TE的方法存在需要，以促进健康并有助于疾病管理。
[0010] 肝病是一种可以由许多原因引起并且导致严重并发症（包括死亡）的严重病症。 肝脏病症可以包括例如肝炎、肝硬化和肝癌。在临床上使用终末期肝病模型（MELD)评分系 统来决定慢性肝病的严重性并且评估对肝移植分配的优先级和需要。MELD标度范围是从6 至40,其最高分数指示肝功能不佳并且更需要移植手术。MELD分数在10-19、20-29、30-39 的范围内及超过40的终末期肝病（ESLD)患者的三个月死亡率分别为6.0 %、19. 2%、 52. 6%及71. 3%。对于减缓ESLD进展的药剂或营养保健剂存在需要；MELD分数的增长速 度的任何改善或MELD分数的降低为肝移植候选人接受可兼容肝脏提供更多时间。
[0011] 发明概述
[0012] 在此披露了用于改善患有肝脏病变的受试者的肝功能的方法，包括：a.)向患有 肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育 三烯酚；β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)改善该受试者的肝 功能，如通过肝功能小组测试（hepatic function panel test)所测量。
[0013] 还提供了用于减缓患有肝脏病变的受试者的MELD分数升高的方法，包括：a.) 向患有肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成： α -生育三烯酚；β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)减缓该受 试者的MELD分数的增长。
[0014] 还提供了用于改善患有肝脏病变的受试者的预后的方法，包括：a.)向患有肝脏 病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：d- α -生育三 烯酚；d- β -生育三烯酚；d- Y -生育三烯酚；及d- δ -生育三烯酚；并且b.)改善患有肝脏 病变的该受试者的预后，如通过终末期肝病模型（MELD)分数所测量。
[0015] 还提供了用于减缓患有肝脏病变的受试者的疾病进展的方法，包括：a.)向患有 肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育 三烯酚；β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)减缓该受试者的疾 病进展。
[0016] 还提供了用于减轻患有终末期肝病的受试者的终末期肝病的症状的方法，包括： a.)向患有终末期肝病的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组 成：α -生育三烯酚；β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及δ -生育三烯酚；并且b.)减轻 该受试者的终末期肝病的这些症状。
[0017] 还提供了用于治疗患有肝病的受试者的方法，包括：向患有肝病的受试者给予至 少一种生育三烯酚。
[0018] 还提供了用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的组织浓度的方法，包括：a.) 向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一种生育三烯酚 在该受试者中的组织浓度。
[0019] 还提供了用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的血液浓度的方法，包括：a.) 向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一种生育三烯酚 在该受试者中的血液浓度。
[0020] 还提供了用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的皮肤浓度的方法，包括：a.) 向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一种生育三烯酚 在该受试者中的皮肤浓度。
[0021] 还提供了用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的脂肪浓度的方法，包括：a.) 向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一种生育三烯酚 在该受试者中的脂肪浓度。
[0022] 还提供了用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的脑浓度的方法，包括：a.) 向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一种生育三烯酚 在该受试者中的脑浓度。
[0023] 还提供了用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的心肌浓度的方法，包括：a.) 向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一种生育三烯酚 在该受试者中的心肌浓度。
[0024] 还提供了用于增加至少一种生育三烯酚在受试者中的肝脏浓度的方法，包括：a.) 向受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α -生育三烯酚； β -生育三烯酚；Y -生育三烯酚；及S -生育三烯酚；并且b.)增加至少一种生育三烯酚 在该受试者中的肝脏浓度。
[0025] 还提供了在此的方法，其中该受试者无法忍受标准治疗措施。
[0026] 还提供了在此要求的方法，其中该肝脏病变选自下组，该组由以下各项组成：肝硬 化；肝炎；和胆管炎。
[0027] 还提供了在此的方法，其中该肝脏病变选自下组，该组由以下各项组成：病毒性肝 硬化；酒精性肝硬化；感染性肝硬化；自身免疫性肝硬化；代偿失调性肝硬化；
[0028] 还提供了在此的方法，其中根据表A给予该生育三烯酚。
[0029] 还提供了在此的方法，其中根据表B给予该生育三烯酚。
[0030] 还提供了在此的方法，其中根据表C给予该生育三烯酚。
[0031] 还提供了在此的方法，其中根据表D给予该生育三烯酚。
[0032] 还提供了在此的方法，其中根据表E给予该生育三烯酚。
[0033] 还提供了在此的方法，其进一步包括给予一种另外的药物组合物。
[0034] 还提供了在此的方法，其进一步包括给予一种选自下组的组合物，该组由以下各 项组成：聚乙二醇干扰素 ；a -2b ;和利巴韦林。
[0035] 还提供了在此的方法，其进一步包括在来自该受试者的一种组织中测量该生育三 烯酚浓度，其中该组织选自选自下组，该组由以下各项组成：血液；皮肤；脂肪；脑；心肌； 以及肝脏。
[0036] 还提供了在此的方法，其中至少一种生育三烯酚的组织浓度通过选自下组的乘数 而增加，该组由以下各项组成：大约是，I. 2x ;1. 3x ;1. 4x ;1. 5x ;1. 6x ;1. 7x ;1. 8x ;1. 9x ; 2x ;3x ;4x ;5x ;6x ;7x ;8x ;9x ;10x ;llx ;12x ;13x ;14x ;以及 15x〇
[0037] 还提供了在此的方法，其中给予的该生育三烯酚按总重量百分比计包括少于选自 下组的百分比的生育酚，该组由以下各项组成：50% ;40% ;30% ;20% ;15% ;10% ;5% ;以 及1%。
[0038] 还提供了在此的方法，其中该生育三烯酚基本不含生育酚。
[0039] 还提供了在此的方法，其中给予后至少一种生育三烯酚的组织浓度是选自下组， 该组由以下各项组成：大约是，至少约〇. 5 μ m/L到至少约50 μ m/L ;至少约1 μ m/L到至少 约40 μ m/L ;至少约2 μ m/L到至少约30 μ m/L ;至少约3 μ m/L到至少约25 μ m/L ;至少约 4 μ m/L到至少约20 μ m/L ;以及至少约5 μ m/L到至少约15 μ m/L。
[0040] 还提供了在此的方法，其中给予后至少一种生育三烯酚的脂肪组织浓度是选自下 组，该组由以下各项组成：大约是，至少约4 μ m/L到至少约25 μ m/L ;至少约5 μ m/L到至少 约25 μ m/L ;至少约6 μ m/L到至少约20 μ m/L ;至少约7 μ m/L到至少约15 μ m/L ;至少约 8 μ m/L到至少约15 μ m/L ;以及至少约9 μ m/L到至少约15 μ m/L。
[0041] 还提供了在此的方法，其中给予后至少一种生育三烯酚的脑组织浓度是选自下 组，该组由以下各项组成：大约是，至少约〇. 2 μ m/L到至少约1. 9 μ m/L ;至少约0. 25 μ m/ L到至少约I. 8 μ m/L ;至少约0. 3 μ m/L到至少约I. 7 μ m/L ;至少约0. 4 μ m/L到至少约 I. 6 μ m/L ;至少约0· 5 μ m/L到至少约I. 5 μ m/L ;以及至少约0· 6 μ m/L到至少约I. 5 μ m/L。
[0042] 还提供了在此的方法，其中给予后至少一种生育三烯酚的心脏组织浓度是选自下 组，该组由以下各项组成：大约是，至少约〇. 3 μ m/L到至少约15 μ m/L ;至少约0. 3 μ m/L到 至少约14 μ m/L ;至少约0. 4 μ m/L到至少约12 μ m/L ;至少约0. 5 μ m/L到至少约10 μ m/L ; 至少约0. 7 μ m/L到至少约9 μ m/L ;以及至少约0. 8 μ m/L到至少约7 μ m/L。
[0043] 还提供了在此的方法，其中给予后至少一种生育三烯酚的肝脏组织浓度是选自下 组，该组由以下各项组成：大约是，至少约〇. 01 μ m/L到至少约5 μ m/L ;至少约0. 25 μ m/L 到至少约2 μ m/L ;至少约0. 03 μ m/L到至少约1 μ m/L ;至少约0. 1 μ m/L到至少约0. 8 μ m/ L ;至少约0. 2 μ m/L到至少约0. 7 μ m/L ;以及至少约0. 3 μ m/L到至少约0. 6 μ m/L。
[0044] 还提供了在此的方法，其中该生育三烯酚来源于至少一种选自下组的植物，该组 由以下各项组成：小麦；水稻；大麦；以及棕榈。
[0045] 还提供了在此的方法，其中该生育三烯酚来源于棕榈油。
[0046] 还提供了在此的方法，其中该生育三烯酚是Tocovid SupraBio。
[0047] 还提供了用于治疗患有终末期肝病的患者的终末期肝病的方法，包括：a.)向患 有终末期肝病的患者给予至少一个日剂量的生育三烯酚配制品，其中该生育三烯酚配制品 包括大约123mg d-α生育三烯酚；大约16mg d-β生育三烯酚；大约225mg d-γ生育三烯 酚；及大约51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治疗该患者的终末期肝病。
[0048] 还提供了用于治疗患有肝硬化的患者的肝硬化的方法，包括：a.)向患有肝硬 化的患者给予至少一个日剂量的生育三烯酚配制品，其中该生育三烯酚配制品包括大约 123mg d-α生育三烯酚；大约16mg d-β生育三烯酚；大约225mg d-γ生育三烯酚；及大 约51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治疗该患者的肝硬化。
[0049] 还提供了用于治疗患有病毒性肝炎的患者的病毒性肝炎的方法，包括：a.)向患 有病毒性肝炎的患者给予至少一个日剂量的生育三烯酚配制品，其中该生育三烯酚配制品 包括大约123mg d-α生育三烯酚；大约16mg d-β生育三烯酚；大约225mg d-γ生育三烯 酚；及大约51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治疗该患者的病毒性肝炎。
[0050] 还提供了用于治疗患有原发性硬化性胆管炎的患者的原发性硬化性胆管炎的方 法，包括：a.)向患有原发性硬化性胆管炎的患者给予至少一个日剂量的生育三烯酚配制 品，其中该生育三烯酚配制品包括大约123mg d-α生育三烯酚；大约16mg d-β生育三烯 酚；大约225mg d-γ生育三烯酚；及大约51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治疗该患者的 原发性硬化性胆管炎。
[0051] 还提供了用于治疗患有丙型肝炎的患者的丙型肝炎的方法，包括：a.)向患有丙 型肝炎的患者给予至少一个日剂量的生育三烯酚配制品，其中该生育三烯酚配制品包括大 约123mg d-α生育三烯酚；大约16mg d-β生育三烯酚；大约225mg d-γ生育三烯酚；及 大约51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治疗该患者的丙型肝炎。
[0052] 还提供了用于治疗患有乙型肝炎的患者的乙型肝炎的方法，包括：a.)向患有乙 型肝炎的患者给予至少一个日剂量的生育三烯酚配制品，其中该生育三烯酚配制品包括大 约123mg d-α生育三烯酚；大约16mg d-β生育三烯酚；大约225mg d-γ生育三烯酚；及 大约51mg d-δ生育三烯酚；并且b.)治疗该患者的乙型肝炎。
[0053] 附图简要说明
[0054] 图1A-1B。口服TE补充后人全血a TE (图1A)和a TCP (图1B)浓度。数据表示 在基线（〇周）、6周和12周处的个体值（男性η = 6,女性η = 10)和平均数土SD。在每 个处理组内，不具有共同字母的水平相异，Ρ〈〇. 05。
[0055] 图2Α-2Β。口服TE补充后人皮肤a TE (图2Α)和a TCP (图2Β)浓度。数据表示 在基线（〇周）和12周处的个体值（男性η = 6,女性η = 10)和平均数土SD。在每个处 理组内，不具有共同字母的水平相异，Ρ〈〇. 05。
[0056] 图3A-3C。相对于维生素 E补充的长度，TCP患者（图3Α)、TE患者（图3Β)的拟 合MELD分数以及补充TCP和TE的患者的平均拟合MELD分数（图3C)。数据表示MELD分 数相对于时间的累进。未发现补充之前平均拟合MELD分数斜率的显著差异。在每个补充 后组内，不具有共同字母的平均拟合MELD分数斜率相异，P〈0. 05。
[0057] 图4A-4C。口服TE补充后的人血a -TE、Y -TE和a -TCP浓度。
[0058] 图5A-5C。口服TE补充后的人皮肤TE和TCP浓度。
[0059] 发明详细说明
[0060] 本发明部分基于以下发现，口服TE补充增加测试的每种生命器官（包括肝脏）中 的a TE。口服TE补充增加组织水平超过治疗水平，显示膳食性TE摄取和补充在人类健康 中发挥重要作用。
[0061] 如在测试的其他生命器官中，从移植患者中收集肝脏的最初目的是确定长期口服 补充后的组织TE含量。在补充TE的患者与补充TCP的患者相比终末期肝病模型（MELD)分 数的升高更缓慢的临床反馈的基础上，诸位发明人在终末期肝病（ESLD)患者中研究了 TE 在MELD分数结果上的意义。
[0062] 在1999年引入了 MELD分数，以量化肝硬化患者在经颈静脉肝内门体分流术后的 预后。MELD标度范围是从6至40,其最高分数指示肝功能不佳并且更需要移植手术。MELD 使用患者的血清胆红素值、血清肌酐值和凝血酶原时间的国际标准化比率（INR)来预测存 活。MELD分数在10-19、20-29、30-39的范围内及超过40的ESLD患者的三个月死亡率分别 为 6· 0%、19· 2%、52· 6%及 71. 3%。
[0063] 终末期肝病。在当前研究中，50%接受口服TE补充的ESLD参与者的MELD分数降 低。相比之下，一项Huo (霍）等人的研究证明接受标准护理处理的参与者的MELD随时间 仅有16 %降低。
[0064] 护理数据标准。关于ESLD的最近文献的综述揭示了本发明的潜在临床影响。在 一项用于评估在移植前一年期间MELD分数的变化性的研究中评价的124个ESLD患者中， 评估的124个患者中仅仅有一个患者的MELD分数的降低大于5。MELD分数是死亡率的一 个可靠标志
[0065] 病毒性肝硬化。口服TE在减弱MELD的时间依赖性升高方面的作用在患有病毒性 肝硬化的患者中是最明显的。
[0066] 病毒性肝炎。口服TE补充证明了在患有病毒性肝炎的患者中的作用。在补充TE 的组的ESLD患者中，六分之四患有丙型肝炎的参与者和患有乙型肝炎的唯一受试者在治 疗后MELD分数降低。
[0067] 护理数据标准：本发明的意义由以下研究突出，该研究比较了用或不用标准的护 理疗法治疗的丙型肝炎肝硬化患者的MELD分数。在129个合格的患者中，66个患者接受 聚乙二醇干扰素 、a -2b和利巴韦林24周，同时63个患者不接受治疗。治疗的患者的MELD 分数在24周疗法后显著下降（14. 1+/-2. 9对10. 5+/-2. 3)，而未治疗的对照组中的患者的 MELD分数增加（14. 5+/-3. 4对16. 7+/-3. 2)。然而，治疗组中仅有27个患者耐受疗法，26 个患者由于毒性减少了其剂量，并且13个患者由于不耐受中断了治疗。不管此类副作用如 何，在代偿失调性肝硬化中，疗法的丙型肝炎病毒清除拯救生命并且减少疾病进展。
[0068] 辅助疗法。用于减缓不耐受标准治疗措施的患者的疾病进展或允许减少疗法的辅 助疗法中的TE在本发明的范围内。
[0069] TE的组织和器官可用性。本发明披露了口服补充后TE在成人的生命器官中的组 织可用性，并且表征了 TCP在成人中的多种生命器官浓度。即使补充持续最短持续时间的 患者在组织中也具有可检测的TE水平。TE在人类生命器官中递送并积累证明，口服TE补 充富集其在全血、脂肪、皮肤、脑、心肌及肝脏中的浓度。
[0070] 表A.生育三烯酚日剂量，以晕克计：
[0071]
【权利要求】
1. 一种用于改善患有肝脏病变的受试者的肝功能的方法，包括： a. )向患有肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育H帰酷，该组由W下各项 组成；d- a -生育立帰酷；d-目-生育立帰酷；d- Y -生育立帰酷；及d- 5 -生育立帰酷；并 且 b. )改善该受试者的肝功能，如通过肝功能小组测试所测量。
2. -种用于改善患有肝脏病变的受试者的预后的方法，包括： a. )向患有肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育H帰酷，该组由W下各项 组成；d- a -生育立帰酷；d-目-生育立帰酷；d- Y -生育立帰酷；及d- 5 -生育立帰酷；并 且 b. )改善患有肝脏病变的该受试者的预后，如通过终末期肝病（MELD)分数模型所测 量。
3. -种用于减缓患有肝脏病变的受试者的疾病进展的方法，包括： a. )向患有肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育H帰酷，该组由W下各项 组成；d- a -生育立帰酷；d-目-生育立帰酷；d- Y -生育立帰酷；及d- 5 -生育立帰酷；并 且 b. )减缓该受试者的疾病进展。
4. 一种用于治疗患有肝病的受试者的方法，包括；向患有肝病的受试者给予至少一种 生育H帰酷。
5. 如权利要求4所述的方法，其中该受试者患有终末期肝病并且其中该治疗包括： a. )向患有终末期肝病的受试者给予至少一种选自下组的生育H帰酷，该组由W下各 项组成；d- a -生育立帰酷；d-目-生育立帰酷；d- Y -生育立帰酷；及d- 5 -生育立帰酷； 并且 b. )减轻终末期肝病的症状。
6. 如权利要求4所述的方法，进一步包括： a. )向受试者给予至少一种选自下组的生育H帰酷，该组由W下各项组成；d-a -生育 S帰酷；d-目-生育；帰酷；d- Y -生育S帰酷；及d- 5 -生育S帰酷；并且 b. )增加至少一种生育H帰酷在该受试者中的肝脏组织浓度。
7. 如权利要求4所述的方法，其中该受试者无法忍受标准治疗措施。
8. 如权利要求2所述的方法，其中将该受试者的MELD分数与一种对照进行比较并且该 受试者的MELD分数低于该对照。
9. 如权利要求8所述的方法，其中该对照是患有一个阶段的肝病的患者的MELD分数的 一个综合，该阶段对应于该受试者的疾病阶段。
10. 如权利要求8所述的方法，其中该受试者的MELD分数W低于该对照的速度增加。
11. 如权利要求2所述的方法，其中该受试者的MELD分数在开始TE疗法的24周内稳 定。
12. 如权利要求4所述的方法，其中该受试者的MELD分数在开始TE疗法的24周内下 降。
13. 如权利要求4所述的方法，其中该肝病是一种病变，该病变选自下组，该组由W下 各项组成：肝硬化；肝炎；和胆管炎。
14. 如权利要求4所述的方法，其中该肝脏病变选自下组，该组由W下各项组成；肝细 胞癌；病毒性肝硬化；酒精性肝硬化；感染性肝硬化；自身免疫性肝硬化；代偿失调性肝硬 化；隐源性肝硬化；病毒性肝炎；丙型肝炎；己型肝炎；W及原发性硬化性胆管炎。
15. 如权利要求4所述的方法，其中根据W下各项至少之一的一个剂量给予该生育H 帰酷康A ;表B ;表C ;表D ; W及表E。
16. 如权利要求4所述的方法，其进一步包括给予一种另外的药物组合物。
17. 如权利要求4所述的方法，其进一步包括给予一种选自下组的组合物，该组由W下 各项组成；聚己二醇干扰素；a -2b ;和利己韦林。
18. 如权利要求1所述的方法，进一步包括；在来自该受试者的一种组织中测量该生育 H帰酷浓度，其中该组织选自下组，该组由W下各项组成；血液；皮肤；脂肪；脑；也肌；W 及肝脏。
19.如权利要求1所述的方法，其中，至少一种生育H帰酷的组织浓度通过选自下组 的乘数而增加，该组由W下各项组成；大约是，1. 2x ;1. 3x ;1. 4x ;1. 5x ;1. 6x ;1. 7x ;1. 8x ; 1. 9x曲；3x；4x南；6x；7x；8x；9x；10x ；llx；12x；13x；14x；W及15x。
20. 如权利要求4所述的方法，其中，给予的该生育H帰酷按总重量百分比计包括少于 选自下组的百分比的生育酷，该组由W下各项组成；50% ;40% ;30% ;20% ;15% ;10% ;5% ; W 及 1%。
21. 如权利要求4所述的方法，其中该生育H帰酷基本不含生育酷。
22. 如权利要求1所述的方法，其中，给予后，至少一种生育H帰酷的组织浓度是选自 下组，该组由W下各项组成；大约是，至少约0. 5 y m/L到至少约50 y m/L ;至少约1 y m/L到 至少约40 y m/L ;至少约2 y m/L到至少约30 y m/L ;至少约3 y m/L到至少约25 y m/L ;至少 约4 y m/L到至少约20 y m/L ; W及至少约5 y m/L到至少约15 y m/L。
23. 如权利要求1所述的方法，其中，给予后，至少一种生育H帰酷的脂肪组织浓度是 选自下组，该组由W下各项组成；大约是，至少约4 y m/L到至少约25 y m/L ;至少约5 y m/L 到至少约25 y m/L ;至少约6 y m/L到至少约20 y m/L ;至少约7 y m/L到至少约15 y m/L ;至 少约8 y m/L到至少约15 y m/L ; W及至少约9 y m/L到至少约15 y m/L。
24. 如权利要求1所述的方法，其中，给予后，至少一种生育H帰酷的脑组织浓度是 选自下组，该组由W下各项组成；大约是，至少约0.2 ym/L到至少约1.9 ym/L;至少约 0. 25 y m/L到至少约1. 8 y m/L ;至少约0. 3 y m/L到至少约1. 7 y m/L ;至少约0. 4 y m/L到 至少约1. 6 y m/L ;至少约0. 5 y m/L到至少约1. 5 y m/L ; W及至少约0. 6 y m/L到至少约 1. 5 y m/L。
25. 如权利要求1所述的方法，其中，给予后，至少一种生育H帰酷的也脏组织浓度 是选自下组，该组由W下各项组成；大约是，至少约0. 3 y m/L到至少约15 y m/L ;至少约 0. 3 U m/L到至少约14 U m/L ;至少约0. 4 U m/L到至少约12 U m/L ;至少约0. 5 U m/L到至少 约10 y m/L ;至少约0. 7 y m/L到至少约9 y m/L ; W及至少约0. 8 y m/L到至少约7 y m/L。
26. 如权利要求1所述的方法，其中，给予后，至少一种生育H帰酷的肝脏组织浓度 是选自下组，该组由W下各项组成；大约是，至少约0. 01 y m/L到至少约5 y m/L ;至少约 0. 25 y m/L到至少约2 y m/L ;至少约0. 03 y m/L到至少约1 y m/L ;至少约0. 1 y m/L到至少 约0. 8 y m/L ;至少约0. 2 y m/L到至少约0. 7 y m/L ; W及至少约0. 3 y m/L到至少约0. 6 y m/ L。
27. 如权利要求1所述的方法，其中该生育H帰酷来源于至少一种选自下组的植物，该 组由W下各项组成；小麦，水稻，燕麦，大麦，W及踪搁。
28. 如权利要求1所述的方法，其中该生育H帰酷来源于踪搁油。
29. 如权利要求1所述的方法，其中该生育H帰酷是Tocovid SupraBio。
30. 如权利要求4所述的方法，进一步包括： a. )向对其有需要的患者给予至少一个日剂量的生育H帰酷配制品，其中该生育H帰 酷配制品包括大约123mg d-a生育H帰酷；大约16mg d-目生育H帰酷；大约225mg d-y 生育H帰酷；及大约51mg d- 5生育H帰酷；并且 b. )治疗该患者的肝病，其中该肝病选自下组，该组由W下各项组成；终末期肝病；肝 硬化；病毒性肝炎；W及原发性硬化性胆管炎。
【文档编号】A01N43/16GK104470358SQ201380037884
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年5月20日 优先权日:2012年5月18日
【发明者】C·森, S·罗伊, S·克哈纳, C·林克 申请人:俄亥俄州立大学