专利名称：杀外寄生虫组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及环缩肽，特别是24-元环缩肽防治外寄生虫的应用，以及含有所述缩肽的杀外寄生虫组合物。
环缩肽，和它们的制备以及作为抗动物体内蠕虫，线虫和吸虫(内生寄生虫)的杀寄生虫药的用途曾经是很多公开物的主题。
公知的例如有称之为PF1022A的环缩肽及其抗内生寄生虫的作用(EP-A382173和EP-A503538)。此外曾经描述过环缩肽(环八缩肽WO98/55469；WO98/43965；WO93/19053；EP-A634408；WO94/19334；WO95/07272；EP-A626375；EP-A626376；EP-A664297；EP634408；EP-A718298；WO97/09331)；环六缩肽WO93/25543；WO95/27498；EP-A658551；环四缩肽EP-A664297；二氧代吗啉WO96/38165；JP08225552)和开链缩肽(EP-A657171；EP-A657172；EP-A657173；WO97/07093)和它们的杀内生寄生虫作用。
此外，一些24-元环缩肽，例如bassianolide和PF1022A具有抗蚕的杀虫活性已经是公知的(参见M.Kanaoka等，农业生物化学(Agric.Biol.Chem.)43(5),1979,pp.1079-83；JP05271013)。
但是，现有技术化合物的杀虫活性，特别是低施用比例和浓度下的杀虫活性，不是在所有使用领域完全令人满意。此外，迄今为止还没有公开过它们抗外寄生虫，例如蜱，蚤和螨的用途。
本申请提供1．式(Ⅰ)的环八缩肽的用途 其中R1代表氢，C1-4-烷基，特别是甲基，羟基，卤素，特别是氟，C1-4-烷氧基，特别是甲氧基或叔丁基氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，特别是甲氧基甲基，乙氧基乙基，杂环基甲基，特别是吡啶基甲基，四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，杂芳基-C1-2-烷氧基，特别是吡啶基-甲氧基，四氢呋喃基甲氧基，吡咯烷基甲氧基和呋喃基-甲氧基，硝基，-NR3R4,-SO2-NR3R4，R2代表氢，C1-4-烷基，特别是甲基，羟基，卤素，特别是氟，C1-4-烷氧基，特别是甲氧基或叔丁基氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，特别是甲氧基甲基，乙氧基乙基，杂环基甲基，特别是吡啶基甲基，四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，杂芳基-C1-2-烷氧基，特别是吡啶基-甲氧基，四氢呋喃基-甲氧基，吡咯烷基-甲氧基和呋喃基-甲氧基，硝基，-NR3R4,-SO2-NR3R4，R3和R4各自独立地代表氢，任选被取代的C1-4-烷基，甲酰基，C1-4-烷氧羰基，任选被取代的芳基甲基，特另是苄基，或者杂环基甲基，特别是吡啶基甲基，四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，R3和R4与它们所连接的氮原子一起代表任选被取代的单环或多环的、任选是桥接和/或螺环的、饱和的或不饱和的、可以含有一个至三个选自氮，氧和硫的另外的杂原子的杂环，X1,X2,X3和X4各自独立地代表氧或硫，其中，如果R1和R2同时代表氢，则至少X1,X2,X3和X4基团中的一个代表硫。
根据取代基的性质，通式(Ⅰ)的化合物可以以不同组成的几何和/或旋光异构体混合物存在。本发明涉及纯异构体和异构体混合物两者。
式(Ⅰ)提供了可以根据本发明使用的环八缩肽的一般定义。
取代基R1和R2优选处于对位或邻位。特别优选对位。
取代基X1,X2和X3优选代表氧，取代基X4优选代表氧或硫。
可以根据本发明使用的和可以提到的通式(Ⅰ)的化合物特别是从PCT申请WO93/19053,WO97/11064和EP-A634408A1得知的下面的式(Ⅱ)的化合物 其中R1和R2代表相同或不同的选自氢，N-吗啉基，硝基，氨基，一-和二甲基氨基，呋喃基甲氧基，四氢呋喃基甲氧基，吡咯烷基甲氧基或吡啶基甲氧基的基团，但是不同时代表氢。
此外，可以提到从PCT申请WO94/19334得知的化合物。
特别可以提到的是从PCT申请WO94/19334和WO97/11064得知的下面式(Ⅲ)的化合物 其中R2代表羟基，甲氧基或叔丁氧基和呋喃基甲氧基。
最后，可以提到从PCT申请WO95/07272得知的现有技术化合物。
这些公开物中描述的通式和定义，和本文描述的各化合物明确地在此引作参考。
此外且特别地，作为可以根据本发明使用的并且其中取代基X1,X2和X3和/或X4中至少一个代表硫的通式(Ⅰ)的化合物，可以提到通式(Ⅳ)和(Ⅴ)的环缩肽 和 其中R1和R2代表相同或不同的选自氢，N-吗啉基，硝基，氨基，一-和二甲基氨基，呋喃基甲氧基，四氢呋喃基甲氧基，吡咯烷子基甲氧基或吡啶基甲氧基的基团。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)的环缩肽构成本申请人的一个专利申请的主题，该申请是一个先前公开(参见WO98/43965)。这些化合物通过用合适的硫化剂在稀释剂存在下将其中X1,X2和X3和X4代表氧原子的式(Ⅰ)的化合物硫化而制备。这里参照下面的相应的制备实施例。
可以根据本发明使用的环缩肽适于防治畜牧业和家畜饲养，农业生产家禽，饲料，动物园动物，实验室动物，试验中使用的动物和宠物所遇到的动物害虫，例如节肢动物，优选昆虫，蛛形纲，并且对于温血动物有低毒性。它们在害虫发育的所有或一些阶段有活性并且抗抗性和一般敏感性害虫物种。
通过防治动物害虫，目的是预防疾病及其传播，避免家畜死亡并且避免产品量的减少(在例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋的生产中)，因此通过使用本发明活性化合物可以使更经济更简单的动物喂养成为可能。
这些害虫包括来自虱目(Anolpura)，例如，血虱属(Haematopinus spp.)，长颚虱(Linognathus spp.)，管虱属(Solenopotes spp.)，虱属(Pediculus spp.)，阴虱属(Pthirus spp.)。
来自食毛目咬虱(Mallophaga)，例如毛羽虱属(Trimenoponspp.),Menopon spp.,Eomenacanthus spp.，新翎虱属(Menacanthusspp.),Trichodectes spp.,Felicola spp.,Damalinea spp.，牛羽虱属(Bovicola spp.)。
来自双翅目(Diptera)，例如斑虻(Chrysops spp.)，虻属(Tabanus spp.),Musca spp.，齿股蝇属(Hydrotaea spp.),Muscinaspp.，麻虻属(Haematobosca spp.),Haematobia spp.，螫蝇(Stomoxys spp.)，厕蝇属(Fannia spp.),Glossina spp.,Luciliaspp.,Calliphora spp.,Auchmeromyia spp.,Cardylobiaspp.,Cochiomyia spp.,Chrysomyia spp.，别麻蝇(Sarcophagaspp.),Wohlfartia spp.,Gasterophilus spp.,Oesteromyiaspp.,Oedemagena spp.，皮蝇(Hypoderma spp.),Oestrusspp.,Rhinoestrus spp.,Melophagus spp.，虱蝇(Hippoboscaspp.)。
来自蚤目(Siphonaptera)，例如，Ctenocephalides spp.,Echidnophaga spp.，和角叶蚤(Ceratophyllus spp.)。
来自后胸气门目(Metastigmata)，例如璃眼蜱(Hyalomma spp.)，头蜱属(Rhipicephalus spp.)，牛蜱属(Boophilus spp.)，花蜱属(Amblyomma spp.),Haemophysalis spp.，矩头蜱(Dermacentorspp.)，硬蜱(Ixodes spp.)，隐喙蜱属(Argas spp.)，喙蜱属(Ornithodorus spp.),Otobius spp.；来自中胸气门目(Mesostigmata)，例如，鸡皮刺螨(Dermanyssusspp.),Ornithonyssus spp.,Pneumonyssus spp.。
来自恙螨亚目(Prostigmata)，例如姬螯螨属(Cheyletiellaspp.)，疥螨(Psorergates spp.),Myobia spp.，蠕形螨(Demodexspp.)，新恙螨属(Neotrombicula spp.)；来自Astigmata目，例如粗脚粉螨(Acarus spp.),Myocoptesspp.，恙螨(Psoroptes spp.)，恙螨(Chorioptes spp.),Otodectesspp.，疥螨(Sarcoptes spp.),Notoedres spp.，足螨(Knemi docoptes spp.，),Neoknemi docoptex spp.,Cytodites spp.,和Laminosioptes spp.。
所述农业生产家禽和家畜包括哺乳动物，例如牛，绵羊，山羊，马，猪，狗，猫，骆驼，水牛，驴，兔子，黄占鹿，驯鹿，毛皮动物，例如水貂，灰鼠或浣熊，鸟类，例如鸡，火鸡，野鸡，鹅，鸭。
实验室和试验动物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金黄仓鼠，狗和猫。
宠物包括狗和猫。
给药可以是预防性和治疗性的。
直接或者以合适的制剂形式经肠胃，非经肠胃，皮肤，鼻给药活性物质，通过处理住所或者借助于含有活性化合物的有形物品，例如条带，金属片，带子，颈圈，耳饰，腿带或标记物给药。
例如以粉末剂，栓剂，片剂，胶囊，饮用剂，颗粒剂，顿服药，巨丸剂，有药的饲料或饮用水的形式口服实施活性化合物的经肠给药。例如以浸渍，喷雾，洗浴，冲洗，倒施和点施，擦用和撒粉的形式实施皮肤给药。例如以注射(肌内，皮下，静脉内或腹膜内)或者通过埋入的形式实施非经肠给药。
合适的制剂包括溶液，例如注射液，口服液，用于稀释后口服给药的浓缩液，用于皮肤或在体腔中使用的溶液，涂敷制剂，凝胶；用于口服或皮肤给药和用于注射的乳剂和混悬剂；半固体制剂；其中活性化合物掺入到乳膏基质或者水包油或油包水乳化物基质中的制剂；固体制剂，例如粉剂，预混剂或浓缩物，颗粒剂，丸剂，片剂，巨丸剂，胶囊；气雾剂和吸入剂，含有活性化合物的有形物品。
注射液是静脉内，肌内和皮下给药。
通过将活性化合物溶解于合适的溶剂中，并且如果需要，加入添加剂，例如增溶剂，酸，碱，缓冲盐，抗氧化剂或防腐剂来制备注射液。将溶液灭菌过滤并装入容器中。
合适的溶剂包括生理上可接受溶剂，例如水，醇例如乙醇，丁醇，苯甲醇，甘油，烃类，丙二醇，聚乙二醇和N-甲基吡咯烷酮，及其混合物。
如果合适，活性化合物也可以溶解于生理上可接受的适于注射的植物油或合成油中。
合适的增溶剂包括有利于活性化合物溶解于主要溶剂或者防止活性化合物沉淀的溶剂。增溶剂的例子是聚乙烯吡咯烷酮，多乙氧基化蓖麻油和多乙氧基化脱水山梨糖醇酯。
下面是防腐剂苯甲醇，三氯丁醇，对羟基苯甲酸酯或正丁醇。
口服液直接给药。浓缩液首先稀释到给药浓度后再口服给药。根据上述注射液情况下的说明制备口服液和浓缩液。不需要灭菌过程。
对皮肤施用的溶液是逐滴施用，平敷，涂揉，泼涂或喷施，或者通过浸渍，洗浴或冲洗。这些溶液根据上文有关注射液情况下的说明来制备。
在制备过程中加入增稠剂是有好处的。下面是增稠剂无机增稠剂，例如膨润土，胶体二氧化硅，一硬脂酸铝，或有机增稠剂，例如纤维素衍生物，聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
凝胶被施用到皮肤或平敷到皮肤上或者施用到体腔内。通过向根据对于注射液说明制备的溶液中加入一定量的增稠剂形成澄清的组合物，使具有类软膏剂稠度，来制备凝胶。使用的增稠剂是上文指出的增稠剂。
涂敷和点施制剂是将制剂涂敷或泼涂到有限面积的皮肤上。活性化合物渗透皮肤而在全身起作用或者其自身分布于身体的表面。
通过将活性化合物溶解、悬浮或乳化在合适的为皮肤所耐受的溶剂或溶剂混合物中，来制备涂敷和点施制剂。如果合适，加入其它助剂，例如着色剂，促吸收剂，抗氧化剂，光稳定剂或增粘剂。
合适的溶剂包括水，醇类，二醇类，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳香醇，例如苯甲醇，苯基乙醇或苯氧基乙醇，酯类，例如乙酸乙酯，乙酸丁酯或苯甲酸苯甲酯，醚类，例如亚烷基二醇烷基醚，例如二亚丙基二醇一甲基醚或二甘醇一丁基醚，酮类，例如丙酮或甲基乙基酮，芳烃和/或脂肪烃，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2,2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1,3-二氧戊环。
着色剂是能溶解或悬浮的并且证明适用于动物的所有着色剂。
促生物吸收剂的例子是DMSO，涂敷油，例如十四烷酸异丙酯，壬酸二亚丙基二醇酯，硅油，脂肪酸酯，三甘油酯或脂肪醇。
下面是抗氧化剂亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，例如偏硫酸氢钾，抗坏血酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基苯甲醚或生育酚。
光稳定剂的例子是选自二苯甲酮或novantisolic acid类的物质。
增粘剂是例如纤维素衍生物，淀粉衍生物，聚丙烯酸酯或天然聚合物例如藻酸盐或明胶。
乳剂可以口服，皮肤给药或作为注射剂给药。
乳剂可以是油包水型或水包油型。
通过将活性化合物溶解于疏水或亲水相，并且通过借助于合适的乳化剂，用另一相的溶剂将该相匀化，并且如果合适，借助于其它助剂，例如着色剂，促生物吸收剂，防腐剂，抗氧化剂，光稳定剂和增粘物质，来制备乳剂。
合适的疏水相(油)包括石蜡油，硅油，天然植物油，例如芝麻油，杏仁油或蓖麻油，合成的三甘油酯，例如辛酸/癸酸二甘油酯，具有C8-12链长植物脂肪酸或其它具体选择的天然脂肪酸的三甘油酯混合物，也可以包含羟基的饱和的或不饱和的脂肪酸的部分甘油酯的混合物，和C8/C10-脂肪酸一-和二甘油酯。
脂肪酸酯是例如硬脂酸乙酯，己二酸二正丁酰基酯，月桂酸己酯，壬酸二亚丙基二醇酯，具有中等链长支链脂肪酸与C16-C18-链长饱和脂肪醇的酯，十四烷酸异丙酯，十六烷酸异丙酯，C12-C18-链长饱和脂肪醇的辛酸/癸酸的酯，硬脂酸异丙酯，油酸油酯，油酸癸酯，油酸乙酯，乳酸乙酯，蜡脂肪酸酯，例如人工的鸭尾脂腺脂肪，苯二甲酸二丁酯，己二酸二异丙酯，与后者相关的酯混合物等。
脂肪醇是例如异十三烷基醇，2-辛基十二烷醇，十六烷基十八烷基醇或油醇。
脂肪酸是例如油酸及其混合物。
合适的亲水相包括水，醇，例如，丙二醇，甘油，山梨糖醇及其混合物。
合适的乳化剂包括非离子表面活性剂，例如多乙氧基化蓖麻油，多乙氧基化脱水山梨糖醇一油酸酯，脱水山梨糖醇一硬脂酸酯，甘油一硬脂酸酯，聚氧乙基硬脂酸酯或烷基苯酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，及单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的一乙醇胺盐；阳离子表面活性剂，例如十六烷基三甲基氯化铵。
合适的其它助剂包括提高粘度和乳剂稳定性的物质，例如羧甲基纤维素，甲基纤维素和其它纤维素和淀粉衍生物，聚丙烯酸酯，藻酸盐，明胶，阿拉伯胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，聚乙二醇，蜡，胶体二氧化硅，或者所列物质的混合物。
混悬剂可以口服给药，皮肤给药或作为注射剂给药。它们通过将活性化合物悬浮于液体赋形剂来制备，如果需要，加入其它助剂，例如湿润剂，着色剂，促生物吸收剂，防腐剂，抗氧化剂和光稳定剂。
合适的液体赋形剂包括所有均匀溶剂和溶剂混合物。
合适的湿润剂(分散剂)包括上文指出的表面活性剂。
合适的其它助剂包括上文指出的那些助剂。
半固体制剂可以口服给药或皮肤给药。它们只是根据其较高的粘度区别于上述混悬剂和乳剂。
为了制备固体制剂，将活性化合物与合适的赋形剂混合，如果合适，加入助剂，并且根据需要配制混合物。
合适的赋形剂包括所有的生理可接受固体隋性物质。适于该目的的是无机和有机物质。无机物质是例如食盐，碳酸盐，例如碳酸钙，碳酸氢盐，氧化铝，硅酸盐，粘土，沉积的或胶体二氧化硅，和磷酸盐。
有机物质是例如糖，纤维素，食物和动物饲料，例如奶粉，动物粉，谷粉，粗谷粉和淀粉。
助剂是上文已经提到的防腐剂，抗氧化剂和着色剂。
其它合适的助剂是润滑剂和滑动剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，膨润土，崩解剂例如淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂例如淀粉，明胶或线性聚乙烯吡咯烷酮，以及干粘合剂例如微晶纤维素。
在制剂中，活性化合物也可以与增效剂或其它活性化合物的混合物存在。
即用型制剂含有10ppm至20％重量，优选0.1-10％重量浓度的活性化合物。
使用前稀释的制剂含有0.5-90％重量，优选5-50％重量浓度的活性化合物。
一般情况下，每天每千克体重施药量大约1-100毫克的活性化合物对于获得有效结果是有利的。
下面给出了可以根据本发明使用的缩肽的制剂的合适的实施例，但不在任何方面限制本发明实施例
LC-MS(酸性)m/z(％):1135(M+,56)；361(100).
C60H90N6O13S(1135.4)Rt(HPLC):16.53分钟
C-MS(酸性)m/z(％):1056(M+H,38).
C52H74N6O15S(1055.3)Rt(HPLC):17.38分钟
13C NMR(CDCl3,δ):204.9；205.8ppm(-NMe-C=S)/2证实的异构体LC-MS(酸性)m/z(％):1158(M+H,100).
C62H84N4O15S(1157.4)Rt(HPLC):17.85分钟得到的粗产物经硅胶柱(硅胶60-Merck，粒度0.04-0.063mm)进行色谱，首先用二氯甲烷洗脱，后用环己烷∶丙酮(4∶1)洗脱。得到46.1毫克(11.4％理论量)的环(-N-甲基-L-亮氨酰基-D-硫代乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-4-(呋喃-2-基-甲氧基)-苯基乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-乳酰基-N-甲基-L-亮氨酰基-D-苯基乳酰基-)。
LC-MS(loop)n/z(％):1061(M+,100).
C57H80O13S(1061.3)Rt(HPLC):17.55分钟下面的实施例证实了可以根据本发明使用的化合物的杀虫和杀螨活性。在这些实施例中，使用了下面表中的活性化合物表1其中X1,X2,X3和X4代表氧的通式(Ⅰ)的环缩肽的实例。
※)实施例14参见WO93/19053；EP-A634408实施例15,16,17,18参见WO97/11064
向含有大约1cm3马肉和0.5ml要测试的活性化合物的制剂的试管中加入大约20只丝光绿蝇cuprina幼虫。24小时和48小时后测定活性化合物制剂的药效。将试管转移到底部覆盖砂子的烧杯中。又两天后，取出试管，并计数蛹数。
未处理对照物的发育时间的1.5倍时间后，通过计数孵化的蝇来评价活性化合物制剂的效果。100％表示没有蝇孵化出；0％表示所有的蝇正常孵化。
在该项试验中，与现有技术相比，例如下面制备实施例的化合物表现出卓越的活性
该项试验重复5次进行。向腹部注射1μl该溶液，将动物转移到皿中并且放在气候化室内。7天后，通过对能育卵的位置的检查测定活性。将从外部看不出可育性的卵放在环境控制的厨中的玻璃管中直到大约24天后孵化出幼虫。100％的活性表示蜱没有产出任何可育卵。
在该项试验中，与现有技术相比，例如下面制备实施例的化合物表现出卓越的活性
向顶部和底部都用棉纱密封的小室(φ2.5cm)放入20只没有喂食的成虫蚤(Ctenocephalides felis,“Georgi”品系)。向该小室中放入下面盖着保护膜的金属圆筒。圆筒中盛有蚤可以通过保护膜摄取的3毫升血/活性化合物制剂。血液温热至37℃，而蚤室范围的温度调节到25℃。对照物中混合有相同体积的DMSO，没有加入化合物。测试重复三次。
24小时后，使用吡虫啉为标准物，测定以％表示的死亡率(=死亡蚤)。
24小时内杀死至少24％的蚤的化合物认为是有效的。
现有技术
根据本发明
实施例D对扁虱的体内试验/在牛身上少许浸渍试验目标所有成长期的合成除虫菊酯抗性品系Boophilusmicroplus(幼虫，变态幼虫，动蛹，变态动蛹和成虫)溶剂活性化合物浓度为30％的1∶1比例甲基乙二醇和乳化剂NP10溶液对于处理牛，使用了200毫升体积内的1000,300,100,30,10和1ppm的浓度。将要处理的牛的皮用该活性化合物溶液湿润1分钟。
14x，以2天间隔，牛感染大约3000只14-至28-天龄的没有喂食的B.microplus幼虫。p.i.第23天，用上述活性化合物制剂湿润确定面积的牛皮表面。p.i.第24-45天，计数生长的雌性成虫扁虱，并且检查这些扁虱产的卵的可育性，用来测定活性化合物制剂的活性。100％表示没有发现产出可育卵的扁虱；0％表示扁虱的数目和产出的卵的可育性与对照物相当。
在该项试验中，化合物14,15,16和18在1000ppm活性化合物浓度下表现出100％抗牛B.microplus的活性。
现有技术
根据本发明
权利要求
1.式(Ⅰ)的环八缩肽防治外寄生虫的用途 其中R1代表氢，C1-4-烷基，羟基，卤素，C1-4-烷氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，杂环基甲基，特别是吡啶基甲基，四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，杂芳基-C1-2-烷氧基，特别是吡啶基-甲氧基，四氢呋喃基-甲氧基，吡咯烷基-甲氧基和呋喃基-甲氧基，硝基，-NR3R4,-SO2-NR3R4，R2代表氢，C1-4-烷基，羟基，卤素，C1-4-烷氧基，C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，杂环基甲基，特别是吡啶基甲基，四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，杂芳基-C1-2-烷氧基，特别是吡啶基-甲氧基，四氢呋喃基-甲氧基，吡咯烷基-甲氧基和呋喃基-甲氧基，硝基，-NR3R4,-SO2-NR3R4,R3和R4各自独立地代表氢，任选被取代的C1-4-烷基，甲酰基，C1-4-烷氧羰基，任选被取代的芳基甲基，特别是苄基，或者杂环基甲基，特别是吡啶基甲基，四氢呋喃基甲基，吡咯烷基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，R3和R4与它们所连接的氮原子一起代表任选被取代的单环或多环的任选是桥接和/或螺环的，饱和的或不饱和的可以含有一个至三个选自氮，氧和硫的另外的杂原子的杂环，X1,X2,X3和X4各自独立地代表氧或硫，其中，如果R1和R2同时代表氢，则至少X1,X2,X3和X4基团中的一个代表硫。
2.杀外寄生虫组合物，特征在于它们含有权利要求1的式(Ⅰ)的环缩肽和常规的扩充剂和/或稀释剂，和如果适当，其它的制剂助剂。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的环缩肽防治外寄生虫的用途。X
文档编号A01N43/84GK1306394SQ99807711
公开日2001年8月1日 申请日期1999年6月11日 优先权日1998年6月24日
发明者P·杰施克, A·图尔贝格, N·门克, O·汉森 申请人:拜尔公司