螺环异噁唑啉杀寄生虫组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新颖抗寄生虫组合物，其包含a)式（1)化合物、式（I. 1)化合物 或化合物A，b)巨环内酯或其衍生物，和任选地c)至少一种额外兽医剂；其组合物；和一种 用所述组合物治疗动物的寄生虫传染的方法。
【背景技术】
[0002] 式（1)化合物先前显示为有效抗杀寄生虫剂。式（1)化合物和式（I. 1)化合物、 制备、组合物和使用方法描述于W02012/120399中。式（I. 1)化合物的（S)-对映异构体在 本文中称为化合物A。另外，化合物A的晶体形式（形式A)描述于PCT/US2013/56945中。 化合物A还称为（S)-1-(5' -(5-(3, 5-二氯_4_氟苯基）_5_(二氟甲基）-4, 5-二氢异Il惡 唑-3-基）-3' H-螺[氮杂环丁烷-3, Γ -异苯并呋喃]-1-基）-2-(甲磺酰基）乙酮）。
[0003] 本发明的目标具体来说是使用已知杀寄生虫剂，以便制备针对体内寄生虫和体外 寄生虫两者高效的组合物。在许多情况下，杀寄生虫组合用作一种使对不同寄生虫、一般来 说体内寄生虫或体外寄生虫（包括可能会对单一试剂展示抗性的那些）的功效范围变宽的 手段。在一些情况下，所述组合提供出人意料的针对寄生虫的活性范围，其将无法由添加另 一种兽医剂（即协同效应）预期。
【发明内容】
[0004] 本发明涉及一种新颖抗寄生虫组合物，其包含a)式（1)化合物、其立体异构体或 其医药学或兽医学上可接受的盐，b)巨环内酯或其衍生物，和任选地c)至少一种额外兽医 剂，
【主权项】
1. 一种组合物，其包含a)式（1)化合物，
其中 Ria、Rib和R It各自独立地是氨、团基、轻基、氯基、硝基、C I-Ce焼基、C I-Ce团焼基、C i-Ce 焼氧基、Q-Cs焼基C 3-Ce环焼基、C I-Ce团焼氧基、-C (0) NH 2、-SFs或-S (0) pR ; R2是氣、氯或C 1-Ce焼基； R3是氯基、C 1-Ce焼基、C 1-Ce团焼基、-C (0) NR SRb、C2-Ce帰基、C 2-Ce快基、C 2-Ce团帰基或 C厂Cg团快基； R4是氨、C 1-Ce焼基、C厂Ce帰基、C crCe焼基C 3-Ce环焼基、C crCe焼基苯基、C crCe焼基杂 芳基或QrCe焼基杂环； R5是氨、Ci-Ce焼基、轻基、氯基、硝基、-s(0) pRt或Ci-Ce焼氧基； R是任选地经至少一个团基取代基取代的Q-Ce焼基或C 3-Ce环焼基； R3是氨、C 1-Ce焼基或C。-〔3焼基C 3-Ce环焼基；其中所述焼基和焼基环焼基任选地经氯 基或至少一个团基取代基取代； 於是氨、C 1-Ce焼基、C 3-Ce环焼基、C 0-C3焼基苯基、C 0-C3焼基杂芳基或C 0-C3焼基杂环， 其各自在化学可能时任选地经至少一个选自W下的取代基取代：轻基、氯基、团基或-S(0) pR ； r是C 1-Ce焼基、C 1-Ce团焼基、C 1-Ce团焼基C 3-Ce环焼基、C。-〔3焼基C ^Ce环焼基、 Q-Cs焼基苯基、C。-〔3焼基杂芳基或C。-〔3焼基杂环，其各自任选地经至少一个选自W下 的取代基取代：氛基、团基、轻基、氧代、Ci-Ce焼氧基、Ci-Ce团焼氧基、Ci-Ce团焼基、-S(0) pR、-甜、-S (0) pNRaRb、-NRaRb、-Nlfc (0) Rb、-SC (0) R、-SCN 或-C (0) NRaRb; 当R堪C i-Ce焼基或Cu-Ce焼基Cs-Ce环焼基时，那么每个部分可W任选地经至少一个选 自W下的取代基取代：氯基、团基、轻基、氧代、Ci-C術氧基、C i-Ce团焼氧基、C i-Ce团焼基、 Ci-Ce焼基、轻基 C I-Ce焼基-、-S (0) pR。、-甜、-S (0)pNRaRb、-NRaRb、-Nlfc (0) Rb、-SC (0) R、-SCN 或-C 做 NRaRb; 当R4是C a-Ce焼基苯基、C a-C術基杂芳基或C a-C術基杂环时，那么每个部分可w进一 步任选地经至少一个选自W下的取代基取代；氯基、团基、氧代、二S、= NR5、轻基Ci-Ce焼 基-、轻基、Ci-Ce焼氧基、C i-Ce焼基、C i-Ce团焼基、-甜、-S (0) pR和Ci-Ce团焼氧基； n是整数0、1或2,并且当n是2时，每个R2可W彼此相同或不同；并且 P是整数〇、1或2 ; 其立体异构体或其医药学或兽医学上可接受的盐；b)巨环内醋或其衍生物；和任选地
C)至少一种额外兽医剂。
2. -种治疗需要其的动物的寄生虫传染的方法，其包含向所述动物投与治疗有效量的 一种组合物，所述组合物包含a)根据权利要求1所述的式（1)化合物、其立体异构体或其 医药学或兽医学上可接受的盐；b)巨环内醋或其衍生物；和任选地C)至少一种额外兽医 剂。
3. -种组合物，其包含a)式（1. 1)化合物的S-异构体，
或其医药学或兽医学上可接受的盐；b)巨环内醋或其衍生物；和任选地C)至少一种额 外兽医剂。
4. 根据权利要求3所述的组合物，其中所述巨环内醋或其衍生物选自由W下组成的 群组；阿己汀、依立诺克汀、伊维菌素、莫昔克汀、司拉克汀、多拉克汀、米尔贝霉素和米尔贝 巧。
5. 根据权利要求1、3或4所述的组合物，其进一步包含一种额外兽医剂。
6. 根据权利要求5所述的组合物，其中所述额外兽医剂选自由W下组成的群组：喔嚼 巧、奧克太尔、莫仑太尔、化虫晰、诺伐隆、非班太尔、化唾丽、依西太尔、氯硝柳胺、芬苯达 哇、奧苯达哇、甲苯达哇、氣苯达哇、禄芬隆或帰巧虫胺或其任何混合物。
7. 根据权利要求1、3、4、5或6中任一项所述的组合物，其进一步包含兽医或医药可接 受的载剂。
8. -种治疗需要其的动物的寄生虫传染的方法，其包含向所述动物投与治疗有效量的 一种组合物，所述组合物包含a)式（1. 1)化合物的S-异构体，
或其医药学或兽医学上可接受的盐；b)巨环内醋或其衍生物；和任选地C)至少一种额 外兽医剂。
9. 根据权利要求2或8所述的方法，其中所述巨环内醋或其衍生物选自由W下组成的 群组；阿己汀、依立诺克汀、伊维菌素、莫昔克汀、司拉克汀、多拉克汀、米尔贝霉素和米尔贝 巧。
10. 根据权利要求2、8或9中任一项所述的方法，其进一步包含一种额外兽医剂。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述额外兽医剂选自由W下组成的群组：喔嚼 巧、奧克太尔、莫仑太尔、化虫晰、诺伐隆、非班太尔、化唾丽、依西太尔、氯硝柳胺、芬苯达 哇、奧苯达哇、甲苯达哇、氣苯达哇、禄芬隆或帰巧虫胺或其任何混合物。
12. 根据权利要求2、8、9、10或11中任一项所述的方法，其中投药是口服、表面或通过 注射的。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述动物是伴侣动物或牲畜。
14. 一种组合物，其包含a)式（1. 1)化合物的S-异构体，
或其医药学或兽医学上可接受的盐；b)莫昔克汀、司拉克汀或米尔贝霉素或米尔贝 巧；和任选地C)双轻蔡酸喔嚼巧。
15. -种治疗需要其的动物的寄生虫传染的方法，其包含向所述动物投与治疗有效量 的一种组合物，所述组合物包含a)式（1. 1)化合物的S-异构体，
或其医药学或兽医学上可接受的盐；b)莫昔克汀、司拉克汀或米尔贝霉素或米尔贝 巧；和任选地C)双轻蔡酸喔嚼巧。
【专利摘要】本发明涉及一种新颖抗寄生虫组合物，其包含有效量的a)式(1)化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和n如本文中所定义，其立体异构体或其医药学或兽医学上可接受的盐，b)巨环内酯或其衍生物，和c)任选地至少一种额外兽医剂，并且进一步包含至少一种兽医或医药可接受的载剂；和一种治疗动物的寄生虫传染的方法，其通过向需要其的所述动物投与有效量的所述组合物来进行。
【IPC分类】A01N43-90, A01N43-54, A01N47-34, A01N51-00, A01P7-00, A01N37-40, A01N47-18, A01N43-40, A01N47-44, A01N43-60
【公开号】CN104602529
【申请号】CN201380046586
【发明人】N.A.L.查布, K.埃文斯, T.L.麦克蒂尔, P.F.M.缪斯
【申请人】佐蒂斯有限责任公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年9月4日
【公告号】CA2882200A1, EP2892347A1, US20150209355, WO2014039475A1