Nk007的两个光学纯异构体及其杀菌应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及简称为NK007的两个光学纯异构体及其杀菌方面的应用。
【背景技术】
[0002] 简称为NK007的化合物结构式为：
[0003]
[0004] 手性是生命过程的基本特征，作为生命活动重要基础的大分子.如核酸、蛋白质、 多糖等均具有手性：当一个手性药物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不 同的生物活性。以前由于对此缺乏认识，人类曾经有过惨痛的教训。例如德国一家制药公 司在上世纪五十年代开发的一种治疗孕妇早期不适的药物一反应停，药效很好，但很快发 现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多是四肢残缺。后来发现反应停中一种构型有致畸 作用，另一种构型无致畸作用，因此研究手性药物的对映体进入生物体内的手性环境及其 药效学，药动学和毒理学方面均存在对映体选择性作用，对临床合理使用手性药物和开发 研制单一异构体的新药具有深远的重要意义。手性药物的生物活性选择性大致分为以下 几种情况：1、一种异构体有显著的治疗作用，另一种异构体无或有很弱的作用：萘普生是 临床上常用的一种抗炎和解热镇痛药，目前主要以S(+)异构体上市，其S(+)异构体的抗 炎和解热镇痛活性约为R(_)异构体的10倍~20倍，因此其R(_)异构体可认为是非活性 体，需要先进行拆分；2、一种异构体有治疗作用，另一种异构体有副作用：L-肉毒碱是从肉 中发现的一种氨基酸，它在人体能量的产生，储藏等方面具有重要的作用，是一种效果不错 的心血管病人的保健药，由于该成分在肉中含量极低，最早是用外消旋体作为代用品，后来 发现D-肉毒碱不但没有作用反而有副作用；3、两种异构体都有治疗作用，但其中一种有副 作用：D(_)青酶胺是代谢性疾病和铅，汞等金属中毒的良好治疗剂，其L(+)对映体虽也具 有治疗作用，但由于有骨髓损伤，嗅觉和视觉衰退以及过敏反应等严重副作用，故临床只能 用D(-)青酶胺；4、一种异构体无治疗作用，但能抵消具有治疗作用的另一种异构体的副作 用：茚达立酮是一种具有促尿酸排泄的利尿药，它的右旋体具有利尿作用也有引起尿潴留 的副作用，左旋体能抵消右旋体所产生的副作用；5、两种异构体有相反的作用：哌西那朵 (Picenado1)是一种阿片受体的激动剂和诘抗剂的独特的麻醉镇痛药，它的右旋体是阿片 受体的激动剂，活性与吗啡相当，而左旋体却是阿片受体的拮抗剂，右旋体的激动作用比左 旋体的拮抗作用要强，外消旋体为激动剂。
[0005] 在农药领域，当今世界使用的商品化农药，大约有25%含有手性中心（Pesticide Science, 1996, 46:3 - 9 ;董慧芬.[硕士研究生学位论文].浙江大学.2013)。在中 国，由于拟除虫菊酯、有机磷等具有手性结构农药的大量使用，这一比例估计超过40% (Chirality, 2009, 21:421 - 427)。在20世纪90年代以前，手性农药被当做单一化合物 来研究。现在大量研究表明，手性农药的生物活性显现出显著的立体特异性，而且活性物 质往往存在于一个或几个异构体中。同时，由于参与代谢的糖类、蛋白质等大分子均具有 高度的立体专一性，所以说手性化合物进入生物体后，其利用度、代谢等均有较大的差异 (ToxicologicalSciences,2009, 110:4 - 30)〇
[0006] 农药是国家农业和国民经济的重要支柱，中国的农药化学行业不断开发出新型的 具有各种生物活性的化合物，旨在开发出具备高利用率、高选择性和高活性的新型农药。进 入新世纪以来，国家越来越重视环境保护，更加提倡绿色化学和绿色农药，这就给农药化学 家提出来一个问题。研究和开发手性农药是绿色农药发展的一条新路径（周珊珊.[博士 研究生学位论文].浙江大学.2009)，因为每个对映体都有系统的熔点、沸点和溶解度等相 似的特征，但是在生物学行为上却有不同的效应（刘一平.[硕士研究生学位论文].湖南 农业大学.2011)。单一手性的农药立体选择性主要体现在对靶标生物的活性和对非靶标生 物所造成的不利影响。同时，使用单一对映体的农药将会降低农药在环境中的残留浓度，以 及改变异构体的残留组成等，进而减轻对环境的压力（生态环境，2008, 17:1268 - 1275)。
[0007] 前期工作中，我们课题组从娃儿藤碱的衍生物中优化出了高效的植物病毒病防 治药剂NK007(CN101875657A)。其具有新颖的骨架结构，很好的治疗效果，光稳定性好， 水溶性好和化学合成简单等优点。后续研究我们还发现NK007还具有良好的抗癌活性 (CN102002041A)和抗炎活性（CN101948470A)。但是，NK007为外消旋体，有四个光学异构 体，NK007的这四个光学异构体作为新化合物有关它们的杀菌活性还没有报道。
[0008] 前期工作中我们报道了NK007的制备（王开亮，菲并吲哚里西啶生物碱及其衍生 物的合成与生物活性研究，博士研究生学位论文，南开大学化学学院，2009)，如图1所示。
【发明内容】
[0009] 本发明的NK007的两个光学纯异构体是具有如下所示结构的NK007-3、NK007-4 :
[0010]
[0011] 化合物NK007-3、化合物NK007-4参照我们之前报道的方法制备（王开亮，菲并吲 哚里西啶生物碱及其衍生物的合成与生物活性研究，博士研究生学位论文，南开大学化学 学院，2009)。具体过程如图2所示，其中，使用L-苹果酸时得到的产物为NK007-3,使用 D-苹果酸时，得到的产物为NK007-4。
[0012] 本发明中化合物NK007-3和NK007-4具有很好的杀菌活性，能够用于治疗植物病 菌病害。
[0013] 所述的光学异构体应用于防治植物真菌病害。
[0014] 所述病害选自黄瓜枯萎病、花生褐斑病、苹果轮纹病、番茄早疫、玉米锈病、水稻恶 苗病、油菜菌核病、辣椒疫霉病、小麦纹枯病、玉米小斑病、西瓜炭疽病、马铃薯晚疫病、水稻 纹枯病、黄瓜灰霉病。
【附图说明】
[0015] 图1是NK007的合成；
[0016] 图 2 是NK007-3 和NK007-4 的合成；
【具体实施方式】
[0017] 下述实施例用于进一步说明本专利但不意味着限制本专利
[0018] 实施例1化合物NK007-3和NK007-4的理化数据（表1)
[0019] 表 1
[0020]
[0021]
[0022] 实施例2化合物NK007-3和NK007-4的杀菌活性（表2)
[0023] 测定程序如下：
[0024] 菌体生长速率测定法（平皿法）：将一定量药剂溶解在适量丙酮内，然后用含有 200μg/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，然后各吸取lmL药液注入培养皿内，再分别加入 9mL培养基，摇匀后制成50μg/mL的含药平板，以添加lmL灭菌水的平板做空白对照。用直 径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上。每处理重复三次。将培养皿放在 24±1°C恒温培养箱内培养。48小时后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比 较计算相对抑菌率。
[0025]
[0026] 表2化合物NK007-3和NK007-4的离体杀菌活性测试结果：
[0027]
[0029] 从表1中可见，化合物NK007-3和NK007-4对多种真菌都表现很好的杀菌活性，具 备极大的开发价值。化合物NK007-3和NK007-4抑菌活性明显优于化合物NK007。
【主权项】
1. 一类光学异构体，其结构为如下的两个光学纯异构体化合物NK007-3和NK007-4 :2. 如权利要求1所述的光学异构体在防治植物真菌病害中的应用。3. 如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述病害选自黄瓜枯萎病、花生褐斑病、苹 果轮纹病、番茄早疫、玉米诱病、水稻恶苗病、油菜菌核病、辣椒疫霉病、小麦纹枯病、玉米小 斑病、西瓜炭痘病、马铃馨晚疫病、水稻纹枯病、黄瓜灰霉病。
【专利摘要】本发明涉及简称为NK007的两个光学纯异构体及其杀菌方面的应用。本发明中化合物NK007-3和NK007-4具有很好的杀菌活性，能够用于治疗植物病菌病害，所述病害选自黄瓜枯萎病、花生褐斑病、苹果轮纹病、番茄早疫、玉米锈病、水稻恶苗病、油菜菌核病、辣椒疫霉病、小麦纹枯病、玉米小斑病、西瓜炭疽病、马铃薯晚疫病、水稻纹枯病、黄瓜灰霉病。
【IPC分类】A01N43/90, A01P3/00, C07D471/04
【公开号】CN105394058
【申请号】CN201510930275
【发明人】汪清民, 尹芝南, 王兹稳, 洪章勇, 刘玉秀, 温倜, 宋红健, 郑彦龙
【申请人】南开大学
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月11日