包含大环内酯的微囊的制作方法

包含大环内酯的微囊的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含大环内酯阿维菌素、弥拜菌素、米尔倍霉素、埃玛菌素、伊维菌素和一般的mectins的微囊，其中所述活性成分得到保护从而免于UV降解，具有与乳油相似的特殊释放特征或者如果期望而具有长效作用；还具有适合的流变性质和降低的毒性。本发明提供用于mectins例如阿维菌素的化学稳定性和生物学活性的独特的微囊化方法，并提供用于CS、WG/CS、ZC、EC/CS制剂和包含微囊的任何制剂类型中以及与其他生物学活性成分组合的mectins微囊。
【专利说明】
包含大环内酯的微囊
[0001]本申请是2009年8月7日提交的发明名称"包含大环内酯阿维菌素、弥拜菌素、齐墩 螨素、米尔倍霉素、埃玛菌素、伊维菌素和一般的mectins的微囊"的中国专利申请 200980161833.3的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及微生物来源的（优选来自阿维链霉菌（Streptomyces avermitilis)、 链霉菌属（Streptomyces spp.))、或者合成的或DNA重组来源的包括齐墩螨素、伊维菌素、 米尔倍霉素(miIbemycin)(例如米尔倍H亏(milbemicyn oxime))、埃玛菌素(例如甲氨基阿 维菌素苯甲酸盐)在内的大环内酯类的微囊化。
【背景技术】
[0003] 放线菌阿维链霉菌产生一系列的特征为杀蠕虫(helminticidal)、杀螨虫、杀疥虫 和杀虫性质的化学相关化合物，齐墩螨素类(商品:Abame c t i η，其为齐墩螨素BI a和齐墩螨 素Blb的混合物)是最具代表性的一类。关于它们的结构和具体的抗寄生虫活性的报道可追 溯至 1975年；特别是Mrozik等人在Tetrahedron Letters(Jan 1983); 24 (48) pp .5333-5336)中公开了它们的活性。目前认为齐墩螨素以及相关化合物伊维菌素和米尔倍霉素的 活性归因于改变了 γ -氨基丁酸的代谢和由此引起的导致死亡或繁殖减少或受到抑制的神 经干扰。还可通过重组DNA技术在其他生物体内制备此类化合物，或者甚至是优选从已形成 的骨架进行化学合成。本发明涉及所有这些化合物一一它们均包括于术语"mectins" 中一一不论是已经公开的化合物还是仍未公开的改性物(迄今为止未改变其化学行为用于 微囊化）。
[0004] 齐墩螨素类和一般的"mectins"（在本文中用作大环内酯或大环内酯类的同义词， 其通常具有GABA活性)具有两个非常不利的特性：（a)它们对光解敏感(b)它们在急性摄入 和吸入后具有相对高的毒性，一些报道显示大鼠的急性口服LD50为10mg/kg。其它急性毒性 甚至更低的杀懦虫剂(helminticide)或杀节肢动物剂或杀生物剂(例如克百威、棉铃威)在 一些地区禁用。另外，将超过70 %的活性成分微囊化这一问题仍未得到解决，因为现有技术 出版物证明，mectins独特的化学性质使得它们不直接适用于常规的微囊化方法。
[0005] 可通过不同的方法解决光解和氧化(通常是阿维菌素异构化为8,9_(Z)异构体并 进一步光氧化）的问题。目前，市售的阿维菌素是浓度为18g/L的乳油（emulsion concentrate) (EC)，并且通过使用化学抗氧化剂例如BHT来解决分解的问题。然而，在本发 明中，通过本身提供防止降解作用的微囊化实现对mectins的保护，并且为了获得更好的保 护，建议在油相和水相中均使用UV保护剂。我们的微囊化材料和配方具有特别好的作用并 且与某些类型的表面活性成分（例如烯基吡咯烷酮分散剂）的使用具有增效作用。另一方 面，通过微囊化可大大降低已配制的mectins对人类的毒性：只有将适当水平的mectins包 封在微囊中才能实现这一效果。文献中提到了至多65% (Yang,Kai等人;Huagong Jinzhan (2005)，24( 1) ,65-67,75)或至多84% (Yuan,Oing-mei等人，Yunnan Daxue Xuebao ,Ziran Kexueban(2005)，27(1)，57-59)的微囊化水平;其他文献未显示微囊化的水平，因此就本发 明而言mectins进入生物体的利用度得以增加。因为之前已对效力和剂量率进行了很好的 优化一一作为植物保护产品的阿维菌素的浓度选择为1.8g/L-4g/L-一我们更愿意关注众 所周知的且安全的浓度范围。但是，接下来解决的问题之一是用微囊悬浮剂(CS)模拟乳油 的功效模式。因此，本发明的问题是同时但是也能够单独地解决以下问题:i)me Ctin的毒性 增加，i i )mect ins的光解/氧化，i i i)控释(在利用微囊化的优点的同时效仿相同meet in (例 如阿维菌素)的乳油的生物功效模式或者仅是延迟阿维菌素的释放用于实现更长的活性时 间），iv)获得符合FAO/WHO标准，特别是克服了可倾倒性和因此相关的粘性以及与mectins 微囊化相关的触变特性这些巨大难题的实用的微囊悬浮剂（或其他类型，如果进一步的 话)。
[0006] 虽然对于除mectins以外的其他农药而言，所解决的每一个问题已成为几个出版 物和专利的目标，但是无任何证据甚至无任何可实施的公开表明已通过任何类型的制剂或 方法实现了本文获得的优点。
[0007] 本文解决了 i)-iv)的所有问题，并且可得到单独解决每一个问题和同时解决所有 问题的方法。
[0008]通过囊壁为某一厚度的（通过囊壁形成材料的总Wt和粒度测定）聚合物囊壁 (优选:聚脲、聚氨酯、聚脲-聚氨酯、聚脲-聚氨酯-甘脲、复合凝聚层；由异氰酸酯树脂、丙烯 酸树脂、复合凝聚层的反应得到）将所述活性成分微囊化一一这对于毒理学部分是必要 的一一来解决问题i)，其中所述微囊具有〇.5-15μπι、优选0.7-2μπι的平均直径（如果目标为 速释，则具有尽可能与EC相似的释放mectin的大表面），或具有用于较缓慢的释放的更大的 尺寸。
[0009]最接近的现有技术体现于US 6955823(Syngenta Crop Protection Inc.)，其中 在实施例13中，以2%的浓度将阿维菌素微囊化。该系统包含30%w/w油相;其由18.7%w/w Solvesso、4·7%w/w Decalin、2%w/w阿维菌素和包囊成分（3·2%w/w Beetle-80和1.4% w/w Q43)组成;水相包含14.9%w/w Symperonic OPll表面活性剂。直接乳化生成了大小为 2-10μπι的液滴。该系统在41°C时发生相转化。包囊化的分散液具有双峰型粒度分布，峰在 200nm和25μπι处(与我们的发明获得的分布具有很大差异）。值得注意的是，该文件是极少数 的可实施性地公开如何微囊化阿维菌素的文件之一。对于所述粒度而言，现有技术不优先 选择我们指出的最适合本发明目的的范围，相反，US 6955823向本领域技术人员指出，在试 图模拟乳油(EC)的生物学功效和田间功效的情况下同时选择低于和高于我们专门选择的 粒度(0.5-15μ)。更不用说实现我们获得的微囊的均一性(峰态分布KUS 6955823的微囊制 剂不包含任何特定的抗氧化剂和/或UV保护剂，因此教导本领域技术人员避免采用本发明 的一些特征。另外，未提及释放特征和碳水化合物水胶体对此类释放比例的影响一一我们 发现必须存在至少一种胶质;也未提及包含我们要求保护的范围的此类胶体的制剂的稳定 性。虽然本发明和最接近的现有技术共有其他特征(例如使用HLB为6-14的油溶性表面活性 剂），但是存在着本质差异，所述本质差异不会明显得到本发明的发明人寻求的结果。在基 于现有技术可以制备农药的微囊化制剂的上百万种组合中，不可能得到我们提出的成分和 百分数的有目的且有限的选择;更不用说我们所解决的问题。例如，参阅Ma，Li_jie等人， Beijing Huagong Daxue Xuebao，Ziran Kexueban(2006),33(6) ,51-56,齐壤蝴素的微囊 化需要使用表面活性剂Tween 80和Span 20。参阅Yang Kai的上述论文，本领域技术人员 会尝试使用复合凝聚层（明胶和阿拉伯胶)作为最好的溶液，并且其仍只能得到阿维菌素在 微囊中65%的有效包封。另一方面，根据Yuan Quing-mei的报道，包囊率仍仅为83.24%，并 且没有提示在高包囊率(例如在我们的发明中超过了 90%)下对乳油活性的效仿。通过增加 粒度和微囊化的材料的量，我们的发明可明显地用于延长释放时间，该问题比微囊化的阿 维菌素的速效更容易解决。

【发明内容】

[0010]我们的微囊化的mectins的特征在于:所述微囊悬浮剂包含（以相对于所述制剂的 总重的总重量百分数表示)一一作为非限制性实例并且适用于本发明的许种应用之一，即 用于植物保护广品 ：
[0011] a.0.1-40%、优选1-10%的至少一种大环内酯活性成分化合物，其中大环内酯和 胶质的比例为10:1-1:20,其中为了更容易进行微囊化，更好的是将其溶于阿维菌素可完全 溶解于其中的任何农药适用的溶剂中，例如植物油或动物油、改性的（酯化、醚化、甲基化、 氢化等)植物油或动物油--例如玉米油或大豆油、椰油酸甲酯，官能化的油类，例如支链 醇或直链醇或多元醇或羧酸、錯、松香胶(rosin gum)或必要时为了流动性而与其他油类混 合的其它胶质、石脑油溶剂优选贫萘石脑油、石蜡油、改性的或官能化的石蜡、脂肪酸及其 衍生物、醇/烷氧基磷酸酯化的油(例如，三（乙醇/2-丁氧基乙基)磷酸酯），以及对其余制剂 成分为惰性的、能够溶解meet ins的亲脂性物质，或它们的混合物。优选的油是所述大环内 酯以所使用的浓度完全溶解于其中的油，其在水中的溶解度最多仅为50g/L，并且具有至少 一个极性基，例如羟基、硫酸酯、磷酸酯、羧酸、酯、胺、酰胺、肽键，或属于烷氧基磷酸酯类。 最优选地，所述油是Hostaphm K1B3l〇或相当的产品。另一方面，石脑油溶剂的使用表明是 在最常用于植物保护产品的溶剂中比较不合适的溶剂选择。
[0012] b.对于模拟EC制剂的速释微囊，所述微囊的囊壁由0.1-35%、优选1-3%的高分子 材料形成，或者对于于长效释放，所述微囊的囊壁由5-20 %的高分子材料形成；
[0013] C.对于速释制剂，所述微囊的平均大小为0.5-50μπι、优选0.5-2μπι，并且90%低于 1 Ομπι，而对于缓释制剂，所述微囊的平均大小为10_50μπι;
[0014] d.所述水相至少包含：
[0015] i. 0.1-30 %的一种或多种碳水化合物水胶体和/或其衍生物，优选比例为I: SOSO: 1 的两种水胶体的组合，优选由阿拉伯胶和黄原胶组成，优选为所述制剂的 0.1-3% 并且 比例为10:1。阿拉伯胶的最佳比例为0.25-3%并且黄原胶的最佳比例为0.1-3%
[0016]和
[0017] ii . 0.3-30%的选自a)和/或b)的一种或多种表面活性化合物：
[0018] a.包含萘磺酸根、木素磺酸根、磺甲基化的木素磺酸根或丁二酸根、磺基丁二酸根 基团的碱金属盐或碱土金属盐;和/或其衍生物;优选1-5 %的磺甲基化的木素磺酸根，
[0019] 和/或
[0020] b.烯基吡咯烷酮或烷基吡咯烷酮或亚烷基吡咯烷酮(alkylen pyrrolidinone)聚 合物和/或其衍生物型分散剂;优选1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙醇或异丙醇的同型共聚物； [0021]其中a)+b)为0.3%至50:1的a)+b):对应的大环内酯的比例并且优选除所述化合 物ii.a.和b.以外还包含IO-IOOmol的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。
[0022] 这样，微囊化的大环内酯相对于a.的百分数为至少90%，这是通过离心然后用 HPLC-UV或HPLC-MS定量重量百分数进行试验的；
[0023] e.取决于所述悬浮剂的最终用途，如果需要及根据需要而存在的另外的常规共调 配剂(coformulant)，它们例如为pH调节剂、酸化剂、娃酸盐、粘土、错娃酸盐、其他粘度调节 剂、抗微生物剂、UV保护剂、抗氧化剂、消泡剂、安全剂、防冻剂例如二醇类、优选丙二醇、二 甘醇、聚丙二醇、聚乙二醇以及类似物等，其浓度为〇. 2-20%、优选1-7%并且最优选2-5%。
[0024] 另外，所述制剂可在水相中或微囊化的油相中包含其他生物学活性成分，优选杀 蠕虫剂、杀线虫剂、杀疥虫剂、杀螨虫剂、杀虫剂、以及除草剂、杀真菌剂、植物生长调节剂、 杀菌剂(抗生素)等；用于小动物的杀生物剂，优选选自以下作为非限制性实例的列举：（1) 有机磷化合物，例如乙酰甲胺磷、保棉磷、硫线磷、氯氧磷、毒死蜱、蝇毒磷、内吸磷、5-甲基-内吸磷（(^11161:〇11-5-11161:1171)、二嗪磷、敌敌畏、乐果4?1'1、益硫磷、灭线磷、乙啼硫磷、苯线 磷、杀螟硫磷、丰索磷、倍硫磷、地虫磷、安硫磷、噻唑磷、庚烯磷、马拉硫磷、甲胺磷、甲基对 硫磷、速灭磷、久效磷、对硫磷、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、磷虫威、肟硫磷、丙溴磷、 丙虫磷、胺丙畏、丙硫磷、甲基嘧啶磷、乙基嘧啶磷、喹硫磷、硫丙磷;丁基嘧啶磷、替美磷、特 丁硫磷、杀虫畏、thiafenox、甲基乙拌磷、三唑磷以及敌百虫；（2)氨基甲酸酯类，例如涕灭 威、噁虫威、丙硫克百威、杀虫磺、BPMC、丁酮砜威、甲萘威、克百威、丁硫克百威、除线威、乙 硫苯威、仲丁威、咲线威、甲硫威、异丙威、灭多威、杀线威、抗Φ牙威、猛杀威、残杀威、硫双威 以及thiofurox; (3)拟除虫菊酯类，例如氟丙菊酯、丙烯菊酯、β-氟氯氰菊酯、联苯菊酯、除 虫菊酯、氟氯氰菊酯;氯氟氰菊酯;λ-氯氟氰菊酯；γ -氯氟氰菊酯、氯氰菊酯;α-氯氰菊酯； ζ-氯氰菊酯;溴氰菊酯、S-氰戊菊酯、氰戊菊酯、五氟苯菊酯、甲氰菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯 菊酯、氟胺氰菊酯、τ-氟胺氰菊酯、节螨醚、氯菊酯、pro trifenbute、节咲菊酯、氟娃菊酯、七 氟菊酯、胺菊酯、四溴菊酯、对鱼安全的拟除虫菊酯例如醚菊酯、天然除虫菊酯、胺菊酯、S-生物烯丙菊酯、五氟苯菊酯以及右旋炔丙菊酯；（4)酰基脲类，其他类型的昆虫生长调节剂 和昆虫激素类似物，例如噻嗪酮、环虫酰肼、氟啶脲、除虫脲、苯氧威、氟虫脲、氯虫酰肼、氟 铃脲、烯虫乙酯、虱螨脲、烯虫酯、甲氧虫酰肼、氟酰脲、吡丙醚、氟苯脲以及虫酰肼、N-[3,5-二氯-2-氟-4-(1，1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-Ν'（2,6-二氟苯甲酰基)脲；（5)新烟碱类 和其他烟碱类，例如啶虫脒、AKD-1022、杀螟丹、ΤΙ-435、噻虫胺、ΜΤΙ-446、呋虫胺、吡虫啉、 烟碱、烯啶虫胺、噻虫嗪、噻虫啉；（6)大环内酯类，例如齐墩螨素、米尔倍霉素，例如阿维菌 素、伊维菌素、米尔倍霉素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐；以及(7)其他杀虫的、杀疥虫的、杀软 体动物的和杀线虫的化合物或活性物质，例如艾氏剂、双甲脒、印楝素、三唑锡、联苯肼酯、 溴螨酯、杀虫脒、虫螨腈、四螨嗪、乙酯杀螨醇、氯丹、三环锡、灭蝇胺、DDT、三氯杀螨醇、狄氏 剂、DNOC、硫丹、乙螨唑、喹螨醚、苯丁锡、唑螨酯、β-唑螨酯、氟虫腈、氟螨噻 (flubenzimine)、噻螨酮、ΙΚΙ-220、茚虫威、林丹、甲硫威、四聚乙醛、甲氧滴滴涕、印楝 (neem)、石油和植物油、哒螨灵、吡蚜酮、嘧螨醚、鱼滕酮、S-1812、S-9539、螺螨酯、硫磺、吡 螨胺、三氯杀螨砜、唑蚜威、来自植物的昆虫活性提取物;包含昆虫活性线虫的制剂、可获自 枯草芽抱杆菌(Baci Ilus subtil is)、苏芸金杆菌(Baci Ilus thuringiensis)、核型多角体 病毒或者其他类似的遗传修饰的或天然的生物体的制剂、以及例如胡椒基丁醚、增效散 (sesamax)、增效散(safroxan)和十二烷基咪唑的增效剂
[0025] 优选地，所述mectins与至少一种选自以下的化合物组合：吡虫啉、啶虫脒、噻虫 嗪、噻虫啉、烯啶虫胺、呋虫胺、噻虫胺。特别令人感兴趣的是吡虫啉和阿维菌素、以及啶虫 脒和阿维菌素、噻虫嗪和阿维菌素、噻虫啉和阿维菌素以及噻虫胺和阿维菌素的组合;优选 其中所述阿维菌素为1-5%并且所述新烟碱为5-20%的制剂。
[0026] 当然，另外的mectins或其他活性成分可存在于所述微囊内（在被所述微囊的囊壁 包封的油相中）或者作为悬浮剂（suspension concentrate)存在于微囊外（即悬乳剂ZC制 剂）。甚至可将微囊化的mectins(包含或不包含另外的活性成分)喷雾干燥并且悬浮于连续 的油相中，或者仅挤出或喷雾干燥（以形成微囊的水分散性颗粒(WG/CS))，以及制成现有技 术制剂的其他组合。
[0027]我们已观察到根据上文所述的制剂表现出非常出色的物理化学性质和特定的释 放速率。另外，有效微囊化的水平从不会低于87 %(即最多有12.4%的meet ins仍在所述微 囊外），并且在一些最好的情况下，达到99.7%的有效微囊化，这不同于现有技术的微囊。我 们认为，为了避免皮肤毒性和急性毒性的显著降低，微囊化水平必须至少为90%，否则具有 中等毒性的阿维菌素可引起操作问题，这对于许多其他农药是不一定的，但是由于阿维菌 素的毒性相对较高，所以对于阿维菌素是一定的。特别是使用异氰酸酯和甘脲烷氧基烷基 衍生物的混合的聚合物囊壁时获得最有效的微囊化，因此我们特别要求保护具有上述特 征的微囊悬浮剂，其中所述囊壁形成材料由异氰酸酯和甘脲衍生物的原位/界面聚合的产 物形成，和/或由形成聚脲、聚脲-聚氨酯、聚氨酯、聚脲-聚氨酯-甘脲混合聚合物的单体聚 合的产物形成。使用氨基官能催化剂，任选地同时使用二丁基二月桂酸锡、乙二胺和磺酸更 好地实现了这一点，后者加速甘脲向囊壁的掺入。通过在分离且干燥的微囊上进行的FT-IR 研究，我们可测定所述制剂中使用的木素磺酸盐不与所述囊壁共价连接，这一点与报道木 素磺酸盐被直接掺入到囊壁结构之内（而非之上)提供UV-保护的其他先期出版物不同。在 我们的例子中，木素磺酸盐或如下所述的其他替代化合物有助于正确的乳化和包囊;而且 还与单纯的微囊化在UV-保护方面具有增效作用。
[0028]本发明人已认识到人们低估了 mectin的光解/氧化问题：虽然似乎非常适合制备 高纯度的工业级产品（technical)，但问题是在产品的贮存期中会产生多种仍未鉴别的具 有未知毒理学特征(但是毒性肯定比母体mectins低得多）的分解产物。这可以用微囊化和 使用所提出的保护性胶体和表面活性剂(两种不同的碳水化合物和木素磺酸盐/萘/ 丁二酸 盐)大大减少。然而，除了所提及的我们的微囊的UV-保护作用外，当使用两种不同的UV保护 剂和两种不同的抗氧化剂的组合时，所述mectins特别是阿维菌素的分解几乎是可忽略的 并且延长所述产品的贮存期。最好的选择是在所述水相中使用一种UV保护剂(分散的或水 溶性的）并且在所述油相中使用另一种UV保护剂，接近活性mectins。我们优选使用 Esealol^SeriesUscalol 557在所述水相中且Escalol 507在所述油相中），因为它们显示 出最好的结果，但是也可使用任何无机的或有机的UV阻断剂、反射剂(ref I e c tant )、染料、 吸附剂，或在某些方面使用保护剂，例如二氧化钛或氧化锌(优选在所述油相中并且用保护 层涂覆以避免光氧化的反效应）、碳黑、染料、墨等。当所述水相中包含另外的水溶性抗氧化 剂（例如抗坏血酸）并且在所述油相中包含油溶性抗氧化剂（例如BHT、BHA、维生素E、生育 酚、生育三烯酚、抗坏血酸棕榈酸脂和/或抗坏血酸硬脂酸酯和/或抗坏血酸月桂酸酯等）， 并且最优选这些油性抗氧化剂中的两种存在于所述油相中时，可最大限度地保护mectins。
[0029] 所述UV保护剂优选为0.05-10% (如果组合使用的话则为总量)并且总抗氧化剂为 0.05-10%。
[0030] 所提及的mectins(任选地与其他农药组合)制剂优选用于对抗一一但不限于:梨 木虱（Capopsylla pyri)、Capopsylla、Psilidae gen· sp ·、苹果蠹蛾（Cydia pomonella)、 马铃薯块莖蛾（Phtorimaea operculella)、烟草潜叶蛾（Phtorimaea spp ·)、小菜蛾 (Plutella xylostella)、菜蛾属（Plutella sp·)、二斑叶螨（Tetranychus urticae)、神泽 氏叶螨（Tetranychus kanzawai)、叶螨属（Tetranychus ssp·)、柑橘全爪螨（Panonychus citri)、全爪螨属（Panonychus ssp.)、全爪螨属（Panonychus ssp.)、皮氏刺皮癭螨 (Aculops pelekassi)、刺皮癭螨属（Aculops spp.)、松材线虫（Bursaphelenchus xylophilus)、伞滑刃线虫属（Bursaphelenchus spp.)、南美斑潜绳（Liriomyza huidobrensis)、三叶草斑潜绳（Liriomyza trifolii)、斑潜绳属（Liriomyza spp ·);以及 潜叶蛾、红蜘蛛和一般的晚吸节肢动物(sucking arthropod)。
[0031] 当将本发明用于农业用途时有必要考虑的方面是必须很好地控制所述制剂的流 变学，因为当所述产品在无任何搅拌的情况下静置一段时间后形成复杂的液晶结构，引起 触变性问题和由此引起的从农药容器中倒出的问题(倾倒性问题，粘度随时间增加）。尽管 通过对所述制剂(如微囊悬浮剂或其他如上所述的微囊制剂)进行一些振摇可使这一作用 逆转，但是农民不一定进行这一操作。由于这一原因，我们调节了粘度调节剂的含量(和性 质）并且在整体上调节了整个制剂以获得我们在实施例部分显示的结果。微囊化的一般方 法如下：
[0032] a.用水、至少一种水胶体、至少一种木素磺酸盐或其衍生物、pH稳定剂优选还具有 抗氧化剂性质的PH稳定剂(例如抗坏血酸）、和任选存在的水溶性的、水乳化性的或水分散 性的UV保护剂、以及如果需要而存在的常规共调配剂例如粘度调节剂或表面活性剂(一旦 农民将浓缩剂与喷雾桶中的水混合，所述常规共调配剂会引起乳剂的稳定性提高）制备第 一水相；
[0033] b.用能够溶解目标量的所述大环内酯的水混溶性溶剂、囊壁形成材料的混合物、 至少一种能够引起所述囊壁的聚合物形成的油溶性的、油乳化性的或油分散性的催化剂 (优选脂肪酸酯烷基锡，优选其预先溶于油性溶剂，任选地所述油性溶剂溶解所述mectins) 和官能性胺（乙胺、乙二胺、六甲胺、三乙胺、环状氮杂:攀L等）、任选存在的油溶性抗氧化 剂、油溶性UV保护剂和所述meet in活性成分(大环内酯)制备油相；
[0034] c.在高剪切应力下于约50°C将所述油相乳化于所述水相中；
[0035] d.根据期望的囊壁强度，可在c.后10-30分钟将官能性胺型的第二催化剂加入从 c.得到的乳液中，并且任选加入磺酸以达到低于5.1但是高于3.5的pH以避免所述mectins 的分解。
[0036] e.在d后约10-30分钟，如果包含水、至少一种HLB为6-14的乳化剂(优选为环氧乙 烷和环氧丙烷的嵌段共聚物）、木素磺酸盐和任选存在的不同于木素磺酸盐的分散剂的悬 浮剂的最终用途需要就长贮存期时的分散而言的高稳定性，则可以在轻微的搅拌下将第二 水相加入从d.获得的溶液中；
[0037] f.在轻微搅拌下使所述微囊硬化一段时间直到囊壁形成反应于约50_70°C在第一 段时间中完成，然后使所述溶液冷却至室温；
[0038] g.制备第三水相，其包含水、粘度调节剂、另一种碳水化合物胶体(优选为胶质）、 聚乙二醇，以及最终的常规农业添加剂;所述第三水相在步骤e.后在轻微搅拌下加入；
[0039] h.步骤g.后得到的溶液可供包装和供消费者使用；
[0040] i.最后将从步骤g.后得到的溶液与其他农药制剂类型混合以制备与微囊悬浮剂 (CS)不同的其他制剂类型例如ZX或ZC制剂，并且最后将所述CS或其混合物干燥以制备WG/ CS，和/或最后将所得悬浮剂在油系介质中微囊化，其中将包含所述水相和所述大环内酯的 微囊微囊化并且悬浮于连续的油相中。
[0041] 简而言之，以下发明（不依赖于成分)已证明本发明人能够制备大环内酯类的微囊 化制剂(其由包封至少一种大环内酯的微囊的悬浮剂组成，所述大环内酯被微囊化于平均 粒度为〇.5-2.5以111并且90%低于15以111的微囊中）在植物保护产品中同时实现 ：
[0042] a.与相同浓度的相同大环内酯的乳油相比减少皮肤毒性和急性口服毒性；
[0043] b.与相同浓度的相同大环内酯的乳油相比减少UV降解和可见光降解；
[0044] c.实现与相同浓度的相同大环内酯的乳油相当的生物学效应(对抗不期望的生物 体的速度和活性模式）。
[0045] 由于这些作用在以前从未受到论述或得以实现，所以我们要求保护该类型的制 剂，就所述微囊的非常窄范围的且均一的大小一一其确实使得所述mectin能够快速且均一 的释放，因此模拟了相同浓度的mectin的乳油--和对mectins的光保护作用而言，所述制 剂与任何商品都不具有相似性。
[0046] 以下实施例使得本领域技术人员能够重现本发明，考虑到为了获得不同的释放速 率，必须改变囊壁形成材料的量和质(例如，复合凝聚层会比聚脲更快地释放mectins)。
[0047] 附图简述
[0048]图1:显示本发明的微囊化制剂（1.8%的阿维菌素微囊混悬剂，编码ABM02-01)相 对Dy name c (1.8 %的阿维菌素乳油）的功效。
[0049] 图2:图2A显示时间=0小时时的Vertimec(l .8%的阿维菌素乳油）；图2B显示时间 =64小时时的VertimecQ .8%的阿维菌素乳油）。
[0050] 图3:图3A显示时间=0小时时本发明的微囊化制剂(实施例1; 1.8%的阿维菌素微 囊混悬剂）；图3B显示时间=64小时时的本发明的微囊化制剂(实施例1; 1.8%的阿维菌素 微囊混悬剂）。
[0051 ] 图4:显示齐墩螨素Bla(上图）和对应于图2B中15.5min处峰的主要分解产物(Z-8， 9异构体)（下图）的质谱。
[0052]图5:显示本发明的微囊化制剂(实施例1; 1.8%的阿维菌素微囊混悬剂)的粒度分 布，平均粒度为0.75μπι并且90 %为1.49μπι。
[0053] 图6:显示根据本发明的方法具有（1、3)和不具有（2)要求保护的共调配剂的不同 制剂于54°C储存稳定性14天后的流变行为，以及稀释在水中时(4)的流变行为。 实施例
[0054] 我们在该部分显示我们的优选实施方案，以及与针对本发明的优点而讨论的不同 制剂的比较。
[0055]优选实施方案（"实施例Γ )
[0056] 根据本发明的方法并使用以下成分制备1.83% (减去工业级产品中的杂质）的阿 维菌素制剂。 份数 阿维菌素 1.83 TEGO MR2138 0.49 Agrimerk VA6 2.00 阿拉伯胶 1.01 抗坏血酸 0.4:9 Atlox 4913 3.00 BHA 1.00 二月桂酸二丁基锡0.00 Escalol!< 507 0.60 Escalolx 577 0.52
[0057] _ 1,6-己二胺 0.30 GermaHli II 0.20 Hostaphatli B310 40.20 Powderlinkli 1174 IM 二甘醇 3.35 Reax 85 A 2.99 PAPI* 2.00 Synperonic PE/L64 2.00 TMXDili L14 水 35.10 黄原胶 0.20
[0058] 在第一步中，用Hostaphat B310(三（2-丁氧基乙基）磷酸酯）、阿维菌素（大环内 酯）、Escalol 507(油溶性UV保护剂(丁羟茴醚）、二月桂酸二丁基锡（以1%溶于 Hostaphat B310中的催化剂）以及囊壁形成材料PAPI (聚亚甲基聚苯基异氰酸酯）、TMXDI (间四甲基苯二甲基二异氰酸酯)和Powderlink 1174(四甲氧基甲基甘脲)制备油相(约35 份）。如果还期望将基本不溶于水的任何其他活性成分微囊化，必须将其加入该油相中，或 者，如果它们是水溶性的，则最后使用会防止它（它们)转移到水相中的适合的分散剂将其 分散于油相中。
[0059] 接着制备第一水相（约30份），其包含水、TEGO MR2138(硅消泡剂）、Escalol 557 (水溶性/水分散性的UV保护剂）、Agrimer VA6(1-乙烯基-2-吡咯烷酮酯）、阿拉伯胶、Reax 85A(亚硫酸钠和甲醛与木质素反应的产物）以及抗坏血酸。
[0060] 通过在高剪切力下将油相加入第一水相中，于70°C乳化来进行微囊化过程(我们 观察到只要存在抗氧化剂和弱酸，乳化温度就不会影响mectins的稳定性;否则阿维菌素会 分解(5-25%)，那么乳化温度必须为或低于50-55Γ以避免这一事实；由于从长远来看这些 化合物的使用对其他性质有利，所以建议在此使用它们）。
[0061] 于该温度并在用锚轻微搅拌下（因为必须施加高剪切应力直到形成乳剂)将乳剂 放置30-4小时，优选1小时。
[0062]尽管已完成了微囊悬浮剂并且对于某些目的而言是可用的（例如将其与悬浮剂混 合、将其乳化于乳油中或重新将其包囊在新的连续油相中），但是用作植物保护产品时还需 添加另外的共调配剂。
[0063]因此加入第二水相（约11份），其包含类似于上述的量的另外的木素磺酸盐、另外 的非离子型表面活性剂(在丙二醇中的Atlox 4913,以及具有分子量的乙氧基化-丙氧基化 嵌段共聚物和另外的碳水化合物水胶体）。在微囊化之前或之后，共调配剂的分散非常有助 于降低微囊化步骤过程中的粘性并因此获得大大减小的粒度。加入该第二水相后，进行相 似的加工时间（cooking time)(在上述步骤所使用的温度下）。在该步骤中，如果希望获得 更强的囊壁，则加入官能性胺例如六亚甲基二胺(将此类胺乳化于和/或溶解于水中）。 [0064]最后用第三水相（约15份)调节悬浮剂，所述第三水相中存在另一种碳水化合物水 胶体(在我们的实施例中为黄原胶）以及如果期望而存在的杀生物剂(Germall II)和抗冷 冻剂(二甘醇）。任选地，可以在该步骤中加入助悬剂和粘度调节剂例如铝硅酸盐和具有此 功能的任何其他化合物。
[0065]将已完成的制剂冷却至室温。
[0066] 与本发明的包封率和毒性降低相关的实施例和结论
[0067] 该实施例的制剂表明微囊化的阿维菌素的百分数为97.7%。为了对此进行测定， 将该制剂稀释于水中；任选包含总密度与待测定的mectin的密度相等的鹿糖--制剂:水 的比例为1:1一一（以避免在离心过程中mectin在小瓶中形成密度梯度并且优先停留在底 部），并在常规的生物化学超速离心机中于4500rpm离心20分钟。将上相与沉淀的微囊分离 并且在0.3μπι的滤膜上用水将所述微囊洗涤两次。弃去固体残留物，用甲苯萃取洗涤液 (extraction)和上相，并对该萃取的部分进行HPLC-UV色谱法以精确定量未被微囊化的游 离的阿维菌素。根据US 6955823-尽我们所能按照正确的微囊化方法加以重复并获得微囊 的双峰型分布，但是其大小是本发明要求保护的微囊的约1.5倍--US 6955823中游离阿 维菌素的量为16.3%，高于我们的非常低的仅为2.3%的值。值得注意的是，当使用石脑油 或石蜡油时，微囊化水平如上所述，复合凝聚层法仅实现低于84%的有效微囊化。因此，根 据毒理学的理论推测一一撰写该申请文件时正在进行实验验证，不论使用哪一种理论毒理 学模型从理论/半经验角度来进行这一评价，我们的发明都引起产品阿维菌素的皮肤和急 性摄入毒性显著降低。
[0068]值得注意的是，当未使用Hostaphat B310并且根据我们的发明使用其他的油例如 椰油酸甲酯时，包封率的范围仍然完全令人满意，但是存在统计学显著的降低(椰油酸甲酯 为90.1%、玉米油为91.5%、5〇1￥688〇150灿为93.1%)。使用至少40%的!1〇8七3口1^七8310 在所有情况中提供超过94%的包封水平(与前一句中相同的油与其混合）。
[0069] 与用于实现目标释放模式的微囊粒径和均一性有关的实施例和结论
[0070] 令人惊讶地是，当使用如权利要求中描述的化合物时，为了获得在工业上难以获 得的像本发明实施方案中那样的用于快速释放的粒度（例如在该实施例中，平均粒度为 0.54μπι，且90%为12.31μπι)，不需要使用较高剪切应力的仪器或速度:本发明中要求保护的 微囊化mectins悬浮剂的组分使得能够形成用现有技术的微囊化方法(特别是关于阿维菌 素而描述的那些)无法获得的非常小且规则的粒度。要注意的是，上文引用的Syngenta的方 法获得低于〇.5μπι的大小，但是同时存在双峰型分布(具有实质上更大的粒度），而根据本 发明则不会出现这一情况。双峰型分布使得难以预测制剂对目标动物的行为。在我们的实 施例中，我们实施了具有模拟乳油功效的非常快速作用的本发明的制剂(使用相同的方法， 增加了囊壁形成材料并减少了表面活性剂成分的含量，最后在乳化过程中使用较低的剪切 应力，我们发明的制剂的粒度至多为48-50μπι;根据我们的方法/配方能够获得更高的粒度， 但是它们导致制剂的物理不稳定性(粘性太高、结块、渗析(bIeeding)等）。
[0071] 图1中举例说明了本发明制剂的释放模式，其中1.8%的微囊化阿维菌素与商品 Dynamec(1.8%的阿维菌素乳油）具有非常相似的释放模式。由欧盟/OECD授权的实验室进 行对抗存在于作物黄瓜(Cucumis sativus)中的二斑叶螨的试验;在叶子上以1000L/Ha进 行叶面施用，并且在17.5mL制剂/100L水(0.7N)和25mL制剂/IOOmL水的混合条件下（IN-- 标称值）。可以理解叶螨（spider mite)具有完全相同的分布模式(考虑明显的田间不可控 的变异），〇.7N的实施例1和1.0 N剂量的Dynamec也是如此。除此之外，微囊化的阿维菌素提 供更好的活性，我们的〇. 7N剂量与IN Dynamec相当，这很可能是由于微囊化所提供的稳定 性和我们的制剂的表面活性剂特征。14天后，叶子和果实上的阿维菌素组分的残留物未表 现出统计学上显著的差异。要注意的是，非常均一且非常小的粒度显示于表5。
[0072]表5.结果:分析表格
[0074]为了阿维菌素的缓释，本领域技术人员会减少碳水化合物水胶体的量，通过在微 囊化过程中应用较低的剪切应力并且使用2-5倍多的如实施例1中使用的囊壁形成材料来 增加粒度。
[0075] 与大环内酯的UV稳定性和氧化稳定性相关的实施例和结论
[0076] 由于阿维菌素与其他大环内酯类具有化学相似性，所以将我们对阿维菌素的结论 (在不存在任何已知的使得其他mectins对UV和氧化具有显著且明确的抗性的基团的情况 下)扩展到所有其他已知的工业用大环内酯类是合理的。
[0077] 我们使用1.8 %的实施例1的制剂和阿维菌素商购制剂进行了图2、3和4中举例说 明的一系列的试验。
[0078]为了分析制剂中的阿维菌素的稳定性，将200yg制剂置于烧杯中。加入1.2mL乙腈 (ACN)和0.4mL 2-丙醇（i-PrOH)。通过振摇将所述混合物均质化并对其进行LC-MS/LC-UV分 析（248nm)〇
[0079] 可在任何实验室进行该试验，需记住要关注的是两种制剂类型（本发明的微囊和 不是本发明目的的乳油)之间的相对差异。值得注意的是，据本文作者所知市场上尚无可商 购的微囊化的阿维菌素产品，这一点有助于证明制备功能优良的阿维菌素 CS(微囊悬浮剂） 制剂(实施例1的制剂及其在权利要求范围内的修改符合适用于FA0/WH0对于植物保护产品 的CS技术要求）的困难。我们已观察到由木素磺酸盐天然提供的UV保护与它们在制剂中很 少的含量不是直接相关的，所述UV保护是要求保护的共调配剂的增效作用。
[0080] 用位于两个受试样品（烧杯)顶部的常规紫外线TLC灯在距离15cm处于240nm将直 径IOcm的敞口烧杯内的40mL悬浮剂照射240分钟，并接着在玻璃后暴露于自然日光60小时 来进行照射试验。从图2B和3B的比较中我们可以看出，EC制剂中大环内酯的分解为（精确 的)47%，而在实施例1的制剂中，该结果仅为11 % (剩余的齐墩螨素 Bla提高了89%-53%， 即保护比EC提高了 60 % )。当以相同的比例将实施例1的UV保护剂加入商购的EC中时，被改 良的EC的分解量仍达35% (色谱图）（未显示）。而且，如果我们不向实施例1的制剂中加入UV 保护剂，该分解仍然令人惊讶地仅为25% (优于掺入了UV保护剂的EC)。应注意，根据我们的 分析没有商购制剂(至少我们可获得的那些)包含UV保护剂，而且我们所知的在阿维菌素 EC中使用UV保护剂的第一个参考文献即本文件本身。因此，我们声明，根据我们的发明，当 进行上述试验时，所述微囊化制剂提供了与EC相比这样的保护，其将齐墩螨素(或对应的大 环内酯）的分解比EC的分解降低了保守（低估的）的说20%。如图4所示，我们通过LC-MS已观 察到经照射的阿维菌素的主要降解化合物是齐墩螨素的Z-8,9异构体。
[0081] 与流变性质相关的实施例和结论
[0082] 读者可观察到本发明所有实施方案的必要特征指独立权利要求1，其中化合物Id. (i和ii)的使用是必要的。我们发现它们不仅有助于获得令人惊讶的EC行为(我们的发明中 的UV保护性质），而且由于不含此类必要共调配剂其他组合最终形成液晶并且在贮存中引 起倾倒性和粘性增加方面的问题。
[0083]在图6中，制剂1和3是本发明，并在54°C下进行14天的加速贮存稳定性试验后对其 进行试验。根据本发明制备制剂2-一不属于本发明的范围，只是不使用权利要求ld(i+ii) 的化合物，其用适量的其他非离子型分散剂(三苯乙烯基苯酸+polysorbitan 20;且不存在 木素磺酸盐或权利要求1d i.+ii.中要求保护的其他化合物)来代替，并且用丙烯酸酯保护 性胶体代替所述碳水化合物水胶体。尽管在刚完成制剂后，所有的样品1、2、3均表现出良好 行为（曲线4表示1:2稀释于水中的制剂的粘度，所有制剂的稀释度相等），但是在贮存试验 后，仅制剂1和3表现出可接受的流变行为，其在低剪切力下具有拟牛顿流体行为并且在较 高的剪切率下具有一些触变性，粘度相当于流体。但是，制剂2在2周的贮存时间后表现出倾 倒性问题，并且表面活性剂相关结构的形成被认为是使得所述制剂不能使用的粘性增加的 原因，并且表现出强触变行为(仅剧烈振摇容器10分钟后所述制剂变成液体）。很明显，我们 进行了一大系列的试验(本文未显示)来筛选独立要求中要求保护的必要共调配剂，并且同 时通过控制粒度实现目标释放并且有助于UV-保护作用或者在最坏的情况下不表现出降低 UV-保护作用(与单纯微囊化提供的UV-保护作用相比）。
[0084]实施例2-缓释制剂
[0085]本发明可利用制剂成分的UV保护增效活性、与mectins的化学相容性、其已证明的 足够的生物学活性以及对于mectins缓释制剂而言良好的物理化学性质。本制剂是本发明 在大环内酯类缓释方面的一个实施例，以重量百分数比为1:1的弥拜菌素(米尔倍霉素 A3和 A4)和阿维菌素(齐墩螨素 BiJPBib)的微囊化举例说明。
[0086] 实施例2. A的制剂 份数 米尔倍霉素 8 阿维菌素 8 TEGO MR2138 0.49 Agrimer i AL 10 2 羧甲基纤维素(CMC) 0.6 抗坏血酸 0.3 Atlox LP- I 2 对辛基苯磺酸 0.1 疏酸 0.01 BHT 1 二月桂酸二丁基锡 0.01
[0087] 1，6-己二胺 0,3 Germall? II 0.2 Hostaphat?B310 25 Solvesso" 100 11.3 Powder! ink? 1174 2.6 丙二醇 2. Reax 85 A 5 PAPI? 5 Synperonic PE/L64 I TMXDI? 3 水 32 Caraya 树胶 0.1
[0088] 本发明制剂满足所声明的要求并且表现出与下文详述的阿维菌素和弥拜菌素的 常规EC制剂(比较制剂)相比提高的uv保护，当然还表现出与现有技术制剂相比提高的粒度 均一性和制剂的物理稳定性。
[0089] 制剂2.B.EC现有技术制剂(不落入本发明的范围，用于比较） 化合物 份数 (以 wt，-%计） 工业级阿维菌素 10 工业级弥拜菌素 10 丁化羟基甲苯 0.5
[0090]环己醇 39.5 Solvesso? 100 20 丙二醇 10 Escalof 557 0.01 .乙酸 0.:01 乙氧基化蓖麻油.54 mol 9.98
[0091] 实施例2. A的制剂的UV保护(根据实施例1所述的试验）比上文的EC高25%，甚至当 EC中使用UV保护剂时也是如此:在所述微囊化制剂中无 UV保护剂显著。在加速贮存稳定性 试验（54 °C持续14天）中，2 · A的稳定性比EC的稳定性高32 % (通过HPLC-UV于254nm进行分 析）。实施例2. A中微囊化meet ins的水平为99.2 % (以wt. - %计，且使用相同的HPLC方法）。 另外，在温室试验中，制剂2.B在16天后表现出无任何活性，而制剂3.A能够在番茄成熟前控 制番茄上的温室粉虱长达35天。
[0092] 实施例3-与现有技术的相似方法相比的mectins的包封水平
[0093] 根据本发明的方法并使用以下配方制备与本发明和方法中所要求保护的制剂非 常相似的制剂用于比较。
[0094] 制剂3 .A 份数 (以 计） 组分 ％ 伊维菌素 1J3: PAPi 2 1，6-己二胺 2 Reax 88 B .2
[0095] Genapol LA 070 15 抗坏血酸 0.49 丙二醇 10 BHT 1 Atlox LP-I 1 二氧化钛（UV-吸附剂/反射剂） 1 水 41 Solvesso 100 22.68
[0096] 制剂3 .B
[0097] 本发明的制剂3.B与实施例1.A相同，只是其中的阿维菌素被伊维菌素代替。
[0098] 制剂3. A(基于与我们的发明相同的反应进行微囊化)的纯伊维菌素的包封水平仅 为61 %，而3.B的包封水平为94.7%。这证明本发明的微囊化程度优于常规的聚脲/聚氨酯 微囊化的微囊化程度。我们有目的地选择3A是因为它是杀虫剂异恶草松的已公开的微囊化 方法（已证明可控制挥发性（暗示具有高程度的包封））基于本申请文件的接近的修改。此 外，根据对我们最好的结果进行的事后分析，我们掺入了UV反射剂/吸附剂例如二氧化钛、 抗氧化剂例如BHT并且大量使用木素磺酸盐以降低可影响比较的变量。值得注意的是，制剂 3. B仍然一一根据实施例1的试验一一表现出比制剂3. A更好的对UV降解的保护（提高 22% )，二种微囊化mectins均含有抗氧化剂和UV保护剂。
[0099] 实施例4-微囊化大环内酯类与悬浮的新烟碱类的混合制剂
[0100] 如说明书中详述的，只要不存在不相容性(化学和/或物理化学方面的），本发明提 供活性成分的任何可能的组合。一个代表性的实例是15%的吡虫啉和噻虫嗪（比例为1: Iwt._%)的悬浮剂和3 %微囊化阿维菌素的组合。
[0101] 为了进行该组合，首先用任何现有技术方法制备具有目标浓度的吡虫啉和噻虫嗪 悬浮剂。然后根据实施例1.A制备阿维菌素的微囊化制剂，其中相应地增加活性成分并且减 少相同量的水。向阿维菌素的微囊化制剂中另外加入任何必要的表面活性剂以使微囊很好 地分散在悬浮剂中（例如，1:1:1的十二烷基苯磺酸钠或十二烷基苯磺酸钙、乙氧基化三苯 乙烯基苯酚和At I ox LP-5的混合物，总共占微囊化制剂重量的10 % )。最后以1: 2的比例将 该重新调整的阿维菌素 CS与吡虫啉和噻虫嗪SC混合。
[0102] 这导致形成适合的含有新烟碱类的大环内酯类ZC制剂，其特别有利于于农业中的 昆虫和螨虫防治。
[0103] 实施例5
[0104] 实施例5. A-5. F举例说明了本发明的另一个实施方案。由于实施例5. G和5. H不能 提供要求保护的组合物表现出的作用，所以它们不在保护范围之内。虽然5.A-5.F的包封水 平均都超过90%，但是在实施例5.G-5.H中，包封分别为71 %和78%。另外，我们在多次试验 中观察到使用至少一种包含萘磺酸根、木素磺酸根或丁二酸根、磺基丁二酸根的钠盐和/或 至少一种烯基吡咯烷酮或烷基吡咯烷酮或亚烷基吡咯烷酮聚合物和/或其衍生物型分散剂 (例如.A g r i m e r θ系列)防止制剂结块和对应m e c t i η的降解。 5.Α 5.Β 5.C 5.D 5,E 5.F 5,G 5.H 以重量百分数计的份数 ζ -氯氰菊酯 0 5 3 25 0 0 0 0 吡虫啉 10 5 3 0 0 0 10 0
[0105] 阿维菌素 2 5 3 1 20 0.1 2 0.1 硅酮消泡剂 0.1 0.1 0.1 0,1 O 0.1 0.1 0.1 Agrinier^AL 25 2 2 2 1 0 0,3 Q 0 萘甲醛缩合物 0.6 0 0 0.1 3. 0.1 0 0 抗坏血酸 0.3 0.3 0.3 0 0.2 0.1 0.3 0.1 Atlox LP-I 2 2 2 1 0 0 2 0 对十二烷基苯磺酸 0 I 0 I 0 1 0 0.02 0 0 0 硫酸 0 () 0 0 05 0 0.1 0 0.1 BHT I 1 0.1 0 0.1 0 I 0 氧化锌 I I 0 0 0.3 0 I 0 Escalol?556-一.苯甲酮型 0 0 0 0 0.5 5 Q 5 '.Jj 桂1梭-J 坫錫 0.01 0.01 0 01 0 0 0 03 0.01 0.03 GenapoI^O 100 4 3 3 4 0 1 9 1 1，6-己一胺 0 0 0 0,6 0 OJ 0 0.2 厶:胺 03 0.3 0,3 U. 1 0,2 0 0,3 0 Genrmll…II 0 0 D 0.01 0 0 0 0 Hosmphat^B.llO 26 10 10 0 10 0 26 0 Solvesso? 100 6 0 0 0 0 0 6 0 Powderlink^l 174 I I I 0,1 3 0,2 I 0.2 丙二醇 0 0 0 1 0 2 1 0 1
[0106] Proglyde1^i DMM 3 3 0 2 0 1 3 1 间二甲苯 0 0 0 10 3 0 0 0 玉米袖 0 16.8 22 2:4 0 35.9 0 35.9 PVP^K-15 0.1 0.1 0 0.1 0 0 0 1 0 Rcax? 85 A 5 8 8 5 1 0,6 0 0.6 PA PI? I I I OS 0 0,1 I 0,1 二异氰酸甲苯酯 0 0 0.7 1 0.1 0 0 0 iso par M 0 0 0 0 10 0 0 0 Synperonk PE/LC4 1 1 1 0 3 0 3.7 0.4 TMXDI^ 0.5 0 5 0 5 0.2 0.1 0.2 0,5 0.2 水 32 33 38 21,3 40 50 32 50 黄原胶 0.14 0.14 0.14 0 1 0.9 0.14 0,9 Caraya 树胶 0 0 0 1 0 0.1 0 0 1 阿拉伯胶 0J5 0 5 OJ 1 2 48 1 0,85 1 CMM 0 0.15 0.15 0.5 0 1 0 1 角叉菜 0 0〇 Od 0 I 0 1
[0107] 实施本申请文件中提及的实施例和另外的试验直到本发明人寻找到所提出的方 案后，我们得到结论:高分子材料的量必须至少为待微囊化的mectin的量的10%，以实现由 囊壁的保护作用产生的必要UV保护。理想情况下并且除活性成分的含量之外，形成囊壁的 反应中使用的囊壁形成材料的量应为制剂总重的1 -8 %。
[0108] 碳水化合物水胶体或改性的碳水化合物水胶体的存在增加了 UV保护并且其对于 同时解决结块问题是必要的，条件是至少一种所述水胶体是本领域技术人员已知的胶质， 最优选阿拉伯胶、黄原胶和/或Caraya树胶。在至少同时使用黄原胶和阿拉伯胶的情况下获 得了防止结块的最佳结果。优选地，阿拉伯胶的总含量为0.25-3%并且黄原胶的总含量为 0.1-3%。令人惊讶的是，当存在(a)烯基吡咯烷酮或烷基吡咯烷酮或亚烷基吡咯烷酮聚合 物和/或其衍生物型分散剂时，除了提高mectins制剂的可倾倒性之外还具有明显的UV保护 作用;这些化合物的保护作用不仅随囊壁厚度具有累加性:这表明了在光照影响mectins之 前此类聚合物的双键被活化形成自由基的性质，并且很明显，这些自由基将此类聚合物的 大分子结构稳定化。使用其他聚合物(b)也可获得UV保护作用，所述其他聚合物(b)例如萘 磺酸盐、萘甲醛缩合物、木素磺酸盐、磺甲基化的木素磺酸盐或丁二酸盐、磺基丁二酸盐类； 和/或它们的衍生物，其中优选木素磺酸盐(更优选磺甲基化的木素磺酸盐)和亚烷基吡咯 烷酮聚合物的组合，其协同地增加本发明的UV保护作用一一即UV保护的增加超过仅由微囊 的囊壁厚度引起的预期增加。应注意的是，已证明使用超过15%的亚烷基吡咯烷酮聚合物 不会增加 UV保护作用并且使得所述制剂在物理稳定性方面相对不稳定，特别在渗析和结块 方面。当使用低于0.2%的所提及的吡咯烷酮聚合物(a)或使用低于0.5% (注意较高的下 限）的其他建议使用的聚合物(b)时，对UV保护没有实质性作用，仅对制剂的物理稳定性具 有少许作用。另一方面，为了实现90%的mectins包封率，适当调节此类表面活性化合物的 上述比例。
[0109] 值得注意的是，当油溶剂与水的总比例超出5:95(该下限是大大稀释的活性成分 的量，例如0.05-0.3 % )-70 :30的范围时不能获得窄粒度分布(称作均一性，不一定是小粒 度）。否则，不能获得本发明的同时改进。
[0110]我们发现仅使用植物油（及其改性物，例如玉米油、大豆油、椰油酸甲酯）和/或 Hostaphat B310时可获得特别出色的流变性质，其中使用植物油获得最好的防止触变的性 质。
[0111]权利要求1反映了解决此类制剂具有的不同问题的所有要求保护的制剂的新颖 (未见记载任何含有所提及范围内的此类成分的制剂)且整体的特征，其中本发明不仅限于 所提出的有限范围，而且还包括所提出的组合:在成百万的可能的微囊化组合物中，我们证 明此类有目的地选择的组合物得到期望的解决所述问题的方案。从属权利要求会帮助找到 工作制剂内的最佳实施方案。本发明的精神还包括提交本专利时的本领域技术人员其他共 调配剂或次要活性成分(化学上和功能上已知为要求保护的共调配剂或次要活性成分的替 换)显而易见地代替本发明的共调配剂或次要活性成分。
【主权项】
1. 微囊在水中的悬浮剂，其特征在于： a. 所述微囊包封0.1-40 %的至少一种溶解于和/或分散于基本不溶于水的油溶剂中的 大环内醋活性成分化合物，其中所述悬浮剂的油溶剂与水的总比例为10:90-70:30; b. 所述微囊的囊壁由0.1-35%的高分子材料形成，其中对于聚脈、聚氨醋、聚脈/聚氨 醋或聚脈/聚氨醋-甘脈囊壁而言，囊壁形成材料的量必须至少是微囊化大环内醋的重量的 10%; C.所述微囊的平均大小为0.5-50μηι; d. 所述水相至少包含： 1.0. 1-30%的一种或多种胶质和/或其衍生物类的碳水化合物水胶体，其中大环内醋 和胶质的比例为10:1-1:20, 和 11.0. 3-30%的选自a)和/或b)的一种或多种表面活性化合物： a) 0.5-30%的至少一种包含糞横酸根、糞甲醒缩合物、木素横酸根、横甲基化的木素横 酸根或下二酸根、横基下二酸根基团的碱金属盐或碱±金属盐;和/或其衍生物， 和/或 b) 0.3-15%的至少一种締基化咯烧酬或烷基化咯烧酬或亚烷基化咯烧酬聚合物和/或 其衍生物型分散剂； 其中a)+b)是0.3%至对应的大环内醋的1:50的比例； e. 取决于所述悬浮剂的最终用途，如果需要及根据需要而存在的另外的常规共调配 剂； 除非另外指明，所有百分数指所述悬浮剂的总重量百分数。2. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，所述大环内醋溶解于其中的油在水中的溶解 度最多仅为50g/L，并且具有至少一个极性基团，例如径基、硫酸醋、憐酸醋、簇酸、醋、胺、酷 胺、肤键，和/或属于烷氧基憐酸醋类。3. 权利要求2的微囊悬浮剂，其特征在于，所述油是11〇沁1口11扣'^8310或相当的产品。4. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，所述对应的大环内醋被微囊化的效率W重量 百分数计为90 %或更高。5. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，其另外包含： i. 至少一种可溶于水的UV保护剂和/或至少一种可溶于油的UV保护剂； 和 ii. 至少一种可溶于水的抗氧化剂和/或至少一种可溶于油的抗氧化剂。6. 权利要求5的微囊悬浮剂，其特征在于： i.UV保护剂是油溶性或油溶性的Esca!〇r3Series型有机分子和/或其组合，和/或是无 机金属氧化物，和/或上述物质的任意组合； 和 i i .所述抗氧化剂选自：维生素 C、维生素 C的水溶性衍生物、维生素 C的油溶性衍生物、 抗坏血酸栋桐酸醋、一般的抗坏血酸醋、BHT、BHA、生育酪、维生素 E、生育Ξ締酪类。7. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，所述囊壁形成材料由异氯酸醋和甘脈衍生物 的原位和/或界面聚合的产物形成，和/或由形成聚脈、聚脈-聚氨醋、聚氨醋、聚脈-聚氨醋- 甘脈混合聚合物的单体聚合的产物形成。8. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，W最终的制剂的总重计，所述囊壁形成材料 W1-8%的百分数W聚合材料的形式存在于所述制剂中。9. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，其必须包含締基化咯烧酬的聚合物。10. 权利要求9的微囊悬浮剂，其特征在于，所述締基化咯烧酬聚合物是1-乙締基-2-化 咯烧酬与低级（<9个碳原子)締控或低级烧控或低级醇的同型共聚物。11. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，所述胶质是0.25-3%的阿拉伯胶和0.1-3% 的黄原胶，在两种情况下均考虑所述胶质的干重并且W悬浮剂总重的重量百分数计。12. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，当通过用常规紫外线化C灯在距离15cm处于 240nm将直径10cm的敞口烧杯内的40mL所述悬浮剂照射240分钟并接着在玻璃后暴露于自 然日光60小时来对所述悬浮剂进行试验时，所述大环内醋的分解比相同浓度的相同大环内 醋的现有技术乳油的分解低至少20%。13. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，新烟碱杀虫剂W固态晶体形式悬浮在外部 的水相中，所述新烟碱选自W下的一种或多种:化虫嘟、晚虫脉、嚷虫嗦、嚷虫嘟、締晚虫胺、 巧虫胺、嚷虫胺。14. 权利要求18的微囊悬浮剂，其特征在于，W重量百分数计，所述大环内醋的浓度为 1-5 %并且一种新烟碱为5-20 %。15. 制备权利要求1的微囊悬浮剂的方法，其特征在于： a. 用水、至少一种水胶体、至少一种木素横酸盐或其衍生物、抑稳定剂优选还具有抗氧 化剂性质的pH稳定剂、和任选存在的水溶性的、水乳化性的或水分散性的UV保护剂、W及如 果需要而存在的常规共调配剂制备第一水相； b. 用能够溶解目标量的所述大环内醋的水混溶性溶剂、由异氯酸醋和任选存在的甘脈 衍生物形成的囊壁形成材料的混合物，最后用能够与所述异氯酸醋反应的官能性醇或胺、 至少一种能够引起所述囊壁的聚合物形成的油溶性的、油乳化性的或油分散性的催化剂、 油溶性抗氧化剂、油溶性UV保护剂和所述活性成分大环内醋制备油相； C.在高剪切应力下于约50-70°C将所述油相乳化于所述水相中； d.根据期望的囊壁强度，可在C.后10-30分钟将官能性胺型的第二催化剂加入从C.得 到的乳液中，并且任选加入横酸或任何酸W达到低于5.1但是高于3.5的pHW避免所述 meet ins的分解。 e .在d.后约10-30分钟，如果包含水、至少一种化B为6-14的优选为环氧乙烧和环氧丙 烧的嵌段共聚物的乳化剂、木素横酸盐和/或不同于木素横酸盐的分散剂的权利要求1的混 悬剂的最终用途需要就长胆存期时的分散而言的高稳定性，则可W在轻微的揽拌下将第二 水相加入从d.获得的溶液中； f. 在轻微揽拌下使所述微囊硬化一段时间直到囊壁形成反应于约50-70°C在第一段时 间中完成，然后使所述溶液冷却至室溫； g. 制备第Ξ水相，其包含水、为碳水化合物胶体并优选为胶质的粘度调节剂，并且最终 包含在步骤e.后在轻微揽拌下加入的常规农业添加剂例如聚乙二醇类； h. 步骤g.后得到的溶液可供包装和供消费者使用； i.最后将从步骤g.后得到的溶液与其他农药制剂类型混合W制备与微囊悬浮剂(cs) 不同的其他制剂类型例如ZX或ZC制剂，并且最后将所述CS或其混合物干燥W制备WG/CS， 和/或最后将所得悬浮剂在油系介质中微囊化，其中将包含所述水相和所述大环内醋的微 囊微囊化和乳化并且悬浮于连续的油相中。16. 由包封至少一种大环内醋的微囊的悬浮剂组成的大环内醋微囊化制剂在植物保护 产品中同时实现W下方面的用途，所述至少一种大环内醋被微囊化于平均粒度为0.5-2皿 并且90%低于15皿的微囊中： a. 与相同浓度的相同大环内醋的乳油相比减少皮肤毒性和急性口服毒性； b. 与相同浓度的相同大环内醋的乳油相比减少UV降解和可见光降解； C.实现与相同浓度的相同大环内醋的乳油相当的生物学效应(对抗不期望的生物体的 速度和活性模式）。17. 权利要求1-16之任一权利要求组合的微囊悬浮剂，其中将所述大环内醋与另外的 生物活性成分一起配制，不论此类另外的化合物是在所述微囊之内或之外。18. 权利要求1-17之任一项权利要求或组合的微囊悬浮剂，其中所述大环内醋选自：齐 墳蛾素、伊维菌素、米尔倍霉素、大环内醋类抗生素 W及它们的更低或更高程度地保留了母 体化合物的生物学活性的衍生物;和/或所述大环内醋类是具有驱虫剂和/或杀巧虫剂和/ 或杀虫剂性质的链霉菌属的代谢物。19. 权利要求1-18之任一项权利要求或组合的微囊悬浮剂，其中至少一种大环内醋是 阿维菌素。20. 权利要求1-19之任一项权利要求或组合的微囊悬浮剂，其中仅有一种大环内醋并 且是阿维菌素，其为齐墳蛾素 Bla和B化的混合物。21. 权利要求1-20之任一项权利要求或组合的微囊悬浮剂，其中将所述大环内醋与选 自杀真菌剂、杀虫剂、除草剂、杀线虫剂、杀蛾剂、杀巧虫剂、植物生长调节剂和抗生素的活 性成分组合。22. 权利要求1-21之任一项权利要求或组合的微囊悬浮剂，其中所述大环内醋是阿维 困素。23. 权利要求1-21之任一项权利要求或组合的大环内醋类的微囊悬浮剂对抗W下生物 体的用途：梨木風（Capopsylla pyri)、Capopsylla、Psilidae gen. sp.、苹果蠢蛾（切dia pomonella)、马铃馨块茎蛾(Phtorimaea operculella)、烟草潜叶蛾（Phtorimaea spp.)、 小菜蛾（Plutella xylostella)、菜蛾属（Plutella sp.)、二斑叶蛾（Tetranychus u;rticae)、神泽氏叶蛾（Tetranychus kanzawai)、叶蛾属（Tetranychus ssp.)、相橘全爪蛾 (F*anonychus citri)、全爪蛾属（Panonychus ssp.)、全爪蛾属（Panonychus ssp.)、皮氏刺 皮瘦蛾（Aculops pelekassi)、刺皮瘦蛾属（Aculops spp.)、松材线虫（Bursaphelenchus xylophilus)、伞滑刃线虫属（Bursaphelenchus spp.)、南美斑潜蛹化iriomyza huidobrensis)、Ξ叶草斑潜蛹(Xiriomyza hifolii)、斑潜蛹属(Xiriomyza spp.); W及 潜叶蛾、红蜘蛛和一般的晚吸节肢动物。24. 权利要求1的微囊悬浮剂，其特征在于，所述另外的活性成分选自：杀蠕虫剂、杀线 虫剂、杀巧虫剂、杀蛾虫剂、杀虫剂、W及除草剂、杀真菌剂、植物生长调节剂、杀菌剂(抗生 素）等；用于小动物的杀生物剂，优选选自W下作为非限制性实例的列举：（1)有机憐化合 物，例如乙酷甲胺憐、保棉憐、硫线憐、氯氧憐、毒死婢、蛹毒憐、内吸憐、5-甲基-内吸憐 (demeton-5-methyl)、二嗦憐、敌敌畏、乐果、EPN、益硫憐、灭线憐、乙喀硫憐、苯线憐、杀惧 硫憐、丰索憐、倍硫憐、地虫憐、安硫憐、嚷挫憐、庚締憐、马拉硫憐、甲胺憐、甲基对硫憐、速 灭憐、久效憐、对硫憐、甲拌憐、伏杀硫憐、亚胺硫憐、憐胺、憐虫威、朽硫憐、丙漠憐、丙虫憐、 胺丙畏、丙硫憐、甲基喀晚憐、乙基喀晚憐、哇硫憐、硫丙憐;下基喀晚憐、替美憐、特下硫憐、 杀虫畏、thiafenox、甲基乙拌憐、Ξ挫憐W及敌百虫；（2)氨基甲酸醋类，例如涕灭威、嗯虫 威、丙硫克百威、杀虫横、BPMC、下酬讽威、甲糞威、克百威、下硫克百威、除线威、乙硫苯威、 仲下威、巧线威、甲硫威、异丙威、灭多威、杀线威、抗晒威、猛杀威、残杀威、硫双威W及 thiofurox; (3)拟除虫菊醋类，例如氣丙菊醋、丙締菊醋、β-氣氯氯菊醋、联苯菊醋、除虫菊 醋、氣氯氯菊醋;氯氣氯菊醋;λ-氯氣氯菊醋；γ -氯氣氯菊醋、氯氯菊醋;α-氯氯菊醋;ζ-氯 氯菊醋；漠氯菊醋、S-氯戊菊醋、氯戊菊醋、五氣苯菊醋、甲氯菊醋、氣氯戊菊醋、氣氯苯菊 醋、氣胺氯菊醋、Τ-氣胺氯菊醋、节蛾酸、氯菊醋、protrifenbute、节巧菊醋、氣娃菊醋、屯氣 菊醋、胺菊醋、四漠菊醋、对鱼安全的拟除虫菊醋例如酸菊醋、天然除虫菊醋、胺菊醋、S-生 物締丙菊醋、五氣苯菊醋W及右旋烘丙菊醋；（4)酷基脈类，其他类型的昆虫生长调节剂和 昆虫激素类似物，例如嚷嗦酬、环虫酷阱、氣晚脈、除虫脈、苯氧威、氣虫脈、氯虫酷阱、氣铃 脈、締虫乙醋、風蛾脈、締虫醋、甲氧虫酷阱、氣酷脈、邮丙酸、氣苯脈W及虫酷阱、N-[3,5-二 氯-2-氣-4-(1，1，2，3，3，3-六氣丙氧基)苯基]-N '（ 2，6-二氣苯甲酯基)脈；（5)新烟碱类和 其他烟碱类，例如晚虫脉、A邸-1022、杀惧丹、TI-435、嚷虫胺、MTI-446、巧虫胺、化虫嘟、烟 碱、締晚虫胺、嚷虫嗦、嚷虫嘟；（6)大环内醋类，例如齐墳蛾素、米尔倍霉素，例如阿维菌素、 伊维菌素、米尔倍霉素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐；W及(7)其他杀虫的、杀巧虫的、杀软体 动物的和杀线虫的化合物或活性物质，例如艾氏剂、双甲脉、印棟素、Ξ挫锡、联苯阱醋、漠 蛾醋、杀虫脉、虫蛾腊、四蛾嗦、乙醋杀蛾醇、氯丹、Ξ环锡、灭蛹胺、DDT、S氯杀蛾醇、狄氏 剂、DN0C、硫丹、乙蛾挫、哇蛾酸、苯下锡、挫蛾醋、β-挫蛾醋、氣虫腊、氣蛾嚷、嚷蛾酬、IKI - 220、印虫威、林丹、甲硫威、四聚乙醒、甲氧滴滴涕、印棟、石油和植物油、惦蛾灵、邮晒酬、喀 蛾酸、鱼滕酬、S-1812、S-9539、螺蛾醋、硫横、化蛾胺、Ξ氯杀蛾讽、挫晒威、来自植物的昆虫 活性提取物;包含昆虫活性线虫的制剂、可获自枯草芽抱杆菌(Bacillus subtil is)、苏芸 金杆菌(Bacillus thuringiensis)、核型多角体病毒或者其他类似的遗传修饰的或天然的 生物体的制剂、W及例如胡椒基下酸、增效散、增效散和十二烷基咪挫的增效剂。
【文档编号】A01P1/00GK105961378SQ201510857083
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2009年8月7日
【发明人】V·卡萨纳希尔内, M·西梅诺谢拉, B·西梅诺谢拉
【申请人】加特微胶囊有限公司