专利名称：包括定义的硼化合物的组合物和套盒,其制备方法及其使用和给药的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于多种目的包含硼的组合物，包括增强骨骼健康，缓和关节炎、疼痛和炎症，并促进其它有益健康的效果。本发明进一步涉及制备这样的组合物的方法、组合物给药的方法和包含该组合物的套盒。
背景技术：
骨关节炎是关节、软骨和其它关节部分的普遍的变质性疾病。世界上所有的人种族群都受到骨关节炎的侵袭。除了人类外，几乎所有哺乳动物，例如马和牛，以及家养的猫和狗也都受到骨关节炎的侵袭。已提出了许多对于骨关节炎的治疗方案，所有方案均获得不同程度的成功。
最近被提出的一种骨关节炎治疗是口服软骨保护剂，如葡糖胺和/或软骨素。例如参见公布于1994年11月15日，转让给Nutramax实验室的Henderson的美国专利5,364,845。的确，各种商业产品在市场上可获得，包括营养性补充物，所述补充物包含可在配制进入饮料组合物中之后立即使用的试剂和粉末。
典型地，这种试剂的给药被设计通过增加糖胺聚糖的浓度来增强蛋白聚糖。增强的蛋白聚糖为胶原和其它关节组分提供框架结构，并赋予柔韧性、弹性和抗压缩性。因此，这些试剂可根据各种方法来给药以增强关节组合物或者至少抑制降解过程。
然而，可容易获得的组合物并非设计用于抗击导致关节和骨骼降解的所有因素。因此，发现新的能更广泛地满足骨关节炎或前期骨关节炎(如运动员)患者的需要的组合物具有重要性。最近，科学家一直在研究硼与预防或治疗关节炎之间的联系。Newnham提出饮食性硼与关节炎的发生有关。参见Newnham，“The Role of Boron inHuman Nutrition”(硼在人类营养中的角色)，Journal of AppliedNutrition，第46卷，第3期(1994)。Newnham研究了各种地理学和土壤条件，并指出较高的关节炎发病率和土壤中以及在这样的条件下生长的食物中的低硼含量有关。相应地，硼将是用于包括在产品中的有用矿物质，该产品可用于治疗关节炎和相关疾病，硼可单独使用或者与其它软骨保护剂如葡糖胺和软骨素组合使用。
除了这些有益效果外，已经显示出硼还可能对癌症如前列腺癌，以及神经学功能的治疗有用。
然而，不幸的是，硼在商业食品和饮料产品，尤其是饮料产品中的实际制剂可能存在问题。的确，本发明人已发现硼可造成溶解度问题，这些问题使这样的制剂变得困难，尤其是关于在含水饮料中的低溶解度。低溶解度，典型地通过硼在水溶液中的沉淀而观察到，导致制剂不可口或在外观方面不可取。此外，甚至更有问题的是，这一低溶解度降低了硼将被正确地定剂量的可能性(例如，由于硼在饮料容器中的沉积，导致硼的无法消耗或低消耗)并进一步降低硼将被增溶并因此降低对需要治疗的哺乳动物的生物利用的可能性。
作为特定的实施例，本发明人已发现，如果没有本发明的指导，硼在水果或蔬菜汁基质中的制剂可能尤其困难。例如，已发现硼的形式和组合物的pH的组合，如果不根据本发明的指导正确选择，可导致硼与这种水果或蔬菜汁中存在的果胶配合。这样的配合物可以是不溶的，导致前述与不宜的制剂、矿物递送和生物利用率相关的问题。此外，硼化合物以及组合物的pH的不当选择可导致与其它成分的不宜配合或另外造成溶解度问题。
本发明人已发现使用的硼的pH和剂型，尤其是其中预期用于含水饮料的形式，应该根据本发明的指导选择。具体地讲，本发明人已惊奇地发现，组合物的pH应该至少比选择使用的硼化合物的pKa低约2个pH单位。根据本发明的指导正确选择硼化合物和pH可因此导致对通过硼递送的各种有益健康的效果有用的组合物，包括对关节炎或其它关节功能紊乱的治疗。
发明者还发现了制造包含硼化合物的组合物的定义的方法。例如，已惊讶地发现，在加入果胶(如水果或蔬菜汁)、碳水化合物或可导致配合或其它问题的其它成分之前，对包含硼化合物的组合物的适当的pH调节对成功配制该组合物很重要。这些发现的确令人惊讶并且在文献中未被涉及。本发明的这些和其它实施方案在本发明中定义，所述实施方案可令人惊讶地提供包含硼的组合物，所述组合物辅助配药、顺应性和生物利用率。
发明概述在本发明的一个实施方案中，提供了组合物，其包括a)硼化合物；和b)按组合物的重量计至少约10％的水；其中组合物的pH比硼化合物的pKa至少低约2个pH单位。
也提供了制备前述组合物的方法。具体地讲，提供了制备饮料组合物的优选的方法，其包括如下步骤a)提供包括硼化合物的水溶液，其中水溶液的pH至少比硼化合物的pKa低约2个pH单位，并且其中水溶液基本上不含果胶和碳水化合物；和b)将水溶液与一种或多种附加的饮料组分组合。
进一步公开了使用(包括给药)组合物的方法，以及包括组合物的套盒。
发明详述参考出版物和专利贯穿本公开内容。本文引用的所有参考文献均引入本发明以供参考。
除非另外指明，所有百分比和比率均以重量计。除非另外指明，所有百分比和比率均以总组合物计。
所有组分或组合物含量是指该组分或组合物的活性含量，且不包括市售来源中可能存在的杂质，例如残余溶剂或副产品。
本文引用的是包括本发明所使用的各种成分的组分之商品名。本发明人不局限于使用某一商品名称的材料。对于以商品名引用的那些的等价材料(如以不同的名称或参考号从不同来源得到的那些)可以被取代并应用于本发明的方法。
在本发明的描述中公开了多种实施方案和/或单独特征。对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，这些实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可导致本发明的优选实施。
本发明的组合物可包括、基本上由或由本发明所述的任何要素组成。
对于剂量参数选择，所有的剂量含量都是基于典型的人类对象(例如，体重约55至65kg的对象)。其中本组合物若被用于其它哺乳动物，可能需要改变剂量。根据治疗对象的需要改变剂量完全处于普通技术人员的技能之内。因此应当理解，本发明提供的剂量范围仅用于示例的目的，日剂量可根据多种因素调节。使用的组分的具体剂量和治疗的持续时间互相依赖。剂量和治疗方案也将取决于以下因素，如使用的具体化合物(如，具体的硼化合物或软骨保护剂)、治疗指征、化合物的功效、使用者的个人属性(例如体重、年龄、性别和治疗对象的身体状况)，和与治疗方案的顺从性。
本发明的组合物本发明涉及包含硼的组合物，所述组合物适用于多种目的，包括增强骨骼健康、缓解关节炎、疼痛和炎症，并产生其它有益健康的效果。组合物能克服与含水饮料中硼的制剂相关的问题和相关的生物利用率和稳定性的降低。本发明包括几个实施方案，包括各种组合物和生产这些化合物和包括化合物的套盒的方法，所述组合物能克服已被观察到的与配制包含硼的组合物相关的问题。
本发明涉及饮料组合物，其包括(a)硼化合物；和(b)按组合物的重量计至少约10％的水；其中组合物的pH比硼化合物的pKa至少低约2个pH单位。
本发明有几种要素，其对本发明的各种实施方案是共有的。这些要素包括使用的硼化合物，组合物各自的pH特性，和组合物中存在的水含量。这些更详细地描述如下硼化合物本发明的饮料组合物包括硼化合物，和按组合物的重量计至少约10％的水，其中组合物的pH比硼化合物的pKa至少低约2个pH单位。更优选地，组合物的pH至少比硼化合物的pKa低约2.5个pH单位或者比硼化合物的pKa至少低约3个pH单位。
如本发明已发现的那样，本发明关于组合物中硼化合物与pH的指导可用于避免不宜的配合和导致化合物的不溶性和沉淀。例如，其中具有相对低pKa的硼化合物被用在具有微酸性的包含水果和蔬菜汁的组合物中，已发现这样的化合物可与所述汁中固有的果胶形成不宜的配合。这样的配合可导致硼的不溶性和沉淀，其继而赋予较差的制剂能力和较差的硼的生物利用率。已发现在其中组合物的pH比硼化合物的pKa至少低约2个pH单位时这一现象完全或基本上被避免。相应地(例如)，在酸性水果或蔬菜汁中，以及相对汁典型地有较高pH的牛奶饮料中，硼化合物的选择可能是关键的。
然而，使用的硼化合物因此不是被限制的，组合物的可被使用的pH将取决于使用的硼化合物的pKa(并且反之亦然)。例如，其中具有约9.2的pKa(如硼酸)硼化合物被使用，具有约7.2或更低pH的饮料组合物可被使用。相反，其中具有约5.6的的pKa的硼化合物被使用(如硼天冬氨酸盐)，具有约3.6或更低pH的饮料组合物可被使用。
任何给定化合物的pKa是本领域熟知的物理性质。简而言之，给定化合物的pKa是化合物半分离情况下pH的量度，其可被本领域普通技术人员容易地测得。具有合适的pKa值的硼化合物，取决于饮料组合物的期望的pH，将因此被使用本发明指导和已知的pKa值测定法的本领域普通技术人员很好地理解。例如，简单滴定步骤可以被应用以确定特定的硼化合物是否适用于本发明。参见如，Atkins，Physical Chemistry(物理化学)，第5版，ISBN 0-7167-2402-2，第291至298页(1994)。
优选的硼化合物的pKa为约4或更大。在本发明的附加优选模式中，硼化合物的pKa为约6或更大，7.5或更大，或甚至约9或更大。
适用于本发明的硼化合物的非限制性实施例包括硼酸(具有约9.2的pKa)、硼酸钠(如BORAX)(具有约9.2的pKa)、硼柠檬酸盐(具有约7.5的pKa)、硼甘氨酸盐(具有约4.9的pKa)和硼天冬氨酸盐(具有约5.6的pKa)。可用于本发明的最优选的硼化合物是硼酸和硼柠檬酸盐。
依照本发明，单份的组合物(约236mL)优选地包括约0.001毫克至约20毫克硼，更优选约0.1毫克至约15毫克硼，甚至更优选约0.5毫克至约10毫克硼，和最优选约2毫克至约5毫克硼，其中组合物预期典型地应用于人类。
典型地，组合物每天给药约一次至约五次。然而，典型的剂量可以如下定量，即，使给药仅需每天进行约一次或两次，优选每天一次。这样，顺从性和消费者有益效果可以被增强。如本发明所使用，单独一份，用于单独一剂的组合物，典型地为约236毫升组合物。
可供选择地或附加地，组合物优选地包括约0.00001％至约1％，更优选约0.00005％至约0.5％，甚至更优选约0.0001％至约0.01％，还更优选约0.0001％至约0.008％，和最优选约0.0001％至约0.005％的硼化合物，均按组合物的重量计。
pH如所述的那样，用于本发明的组合物将具有比所用的硼化合物的pKa至少低约2个pH单位的pH。如本发明已发现，为了避免或最小化硼化合物的配合、不溶性和/或沉淀，及达到制剂的便利和有利的生物利用率，具有这一定义的pH的组合物将是用于本发明最佳组合物。
优选地，组合物具有约7.2或更低的pH，甚至更优选约6或更低，和最优选约5或更低。在酸性pH下，已发现本发明最优在pH为约2.5至约4的条件下使用。
如果需要对使用的组合物的pH进行调节，组合物可任选地包括一种或多种酸化剂。酸性可通过已知的和常规的方法，如使用一种或多种酸化剂，调节至并维持在需要的范围。典型地，上述酸性范围是位于微生物抑制作用所需的最大酸性和理想饮料味道所需的最优酸性之间的一个平衡。
可使用有机食用酸以及无机食用酸来调节组合物的pH。该酸可以其未解离的形式或可选择地以其各自盐的形式存在，例如磷酸氢钾或磷酸氢钠、磷酸二氢钾或磷酸二氢钠盐。优选的酸为可食用的有机酸，包括柠檬酸、苹果酸、反丁烯二酸、己二酸、磷酸、葡萄糖酸、酒石酸、抗坏血酸、乙酸、磷酸，或其混合物。最优选的酸是柠檬酸和/或苹果酸。
酸化剂也可用作抗氧化剂来稳定饮料组分。通常使用的抗氧化剂的实施例包括但不限于抗坏血酸、EDTA(乙二胺四乙酸)，及其盐。
然而，在一些情况下酸性组分不必被使用。例如，本组合物可固有地具有所需的pH而无需使用任何趋向于改变这样pH的组分。
水本发明优选的饮料组合物是饮料浓缩物和即饮型饮料组合物。本发明使用的组合物包括按组合物的重量计至少约10％的水。更优选地，组合物包括至少约40％的水，还更优选至少约50％的水，甚至更优选至少约75％的水，和最优选至少约80％的水，均按组合物的重量计。进一步的即饮型饮料组合物典型地包括至少约82％的水，更典型地至少约85％的水，均按组合物的重量计。在给定的组合物中存在的水包括所有加入的水和任何固有存在于其它组分中的水，例如水果或蔬菜汁。
本发明的各种实施方案如所述的，本发明有多种实施方案，其可依照目前的发现被使用。优选的pKa值、pH水平和水含量如本发明上文所述。这样的组合物可任选地包含任何进一步的组分，包括，但不限于，本发明如下所述的优选的可任选的组分。
此外，在特定的实施方案中，组合物可以(但不必是)基本上不含硼-碳水化合物配合物。这样的硼-碳水化合物配合物描述于，例如，公布于1999年10月5日的Miljkovic的美国专利5,962,049。关于这样的硼-碳水化合物配合物，术语“基本上不含”是指组合物可包括这样的硼-碳水化合物配合物，但这样的配合物仅具有约250的硼-配体结合常数，更优选低于约200，和/或组合物包括低于约1％，更优选低于约0.5％，和最优选低于约0.1％的硼-碳水化合物配合物，其具有约250(或200)或更大的硼-配体结合常数，均按组合物的重量计。参见公布于1999年10月5日的Miljkovic的美国专利5,962,049，对于硼-配体结合常数的描述。
正如本发明已发现的那样，避免硼配合物形成并不要求避免通常可与硼化合物配合的化合物，如碳水化合物。更确切地讲，如本发明发现的那样，本发明可提供保持未配合的硼化合物，甚至是在一种或多种碳水化合物存在的情况下，例如蔗糖、果糖、甘露糖、木糖或山梨糖或其它容许的成分，如果胶。
这可以通过多种机理获得，例如通过本发明进一步描述的制备方法。已经发现提供不与另一成分配合的硼化合物可提供多种独特的有益效果，包括例如，避免与化合物如果胶(存在于水果或蔬菜汁中)进一步配合和避免硼化合物的不溶性和沉淀。这些独特的有益效果导致增强的包含硼的组合物的制剂和增强的硼生物利用率。
所以，在本发明的一个尤其优选的实施方案中，组合物包括果胶。已发现，没有本发明的指导，果胶会不当地与硼化合物配合。这样的配合可导致该配合物的不溶性和沉淀，其继而会导致不能正常配制包含含硼成分的组合物。然而，通过使用本发明所述的合适的硼化合物和pH水平，这些问题已令人惊奇讶地被解决了。
结果发现，使用本发明的指导，硼可以以更容易的制剂和增强的硼生物利用率与果胶组合。这在包含水果和蔬菜汁的组合物中是尤其重要的，所述组合物典型地包含果胶。相应地，在这一实施方案的一个尤其优选的实施例中，组合物包括水果和/或蔬菜汁，最优选果汁。
其中包括了水果或蔬菜汁，本发明的组合物可包括约0.1％至约99％，优选约1％至约50％，更优选约2％至约15％，和最优选约3％至约6％的水果或蔬菜汁(如本发明中所测量，汁的重量百分比基于2°至16°糖度的原汁)。所述汁可以以泥、粉末或以原汁或浓缩的汁掺入组合物中。尤其优选的是所述汁以浓缩物被掺入，所述浓缩物含有约20°至约80°糖度的固体成分(主要是糖固体)。
汁在本领域将被很好地理解，并可得自例如苹果、越橘、梨、桃、李子、杏、蜜桃、葡萄、樱桃、醋栗、悬钩子、醋栗、接骨木果、黑莓、蓝莓、草莓、柠檬、酸橙、中国柑桔、橙、柚子、cupuacu、马铃薯、番茄、莴苣、芹菜、菠菜、卷心菜、豆瓣菜、蒲公英、大黄、胡萝卜、甜菜、黄瓜、菠萝、椰子、石榴、猕猴桃、芒果、番木瓜果、香蕉、西瓜、西番莲果、橘子和甜瓜。优选的汁得自苹果、梨、柠檬、甜橙、中国柑桔、柚子、越橘、橙、草莓、橘子、葡萄、猕猴桃、菠萝、西番莲果、芒果、番石榴、悬钩子和樱桃。柑橘汁，优选柚子、橙、柠檬、酸橙和中国柑桔汁，以及得自芒果、苹果、西番莲果和番石榴的汁，和这些汁的混合物是最优选的。
在本发明的又一个优选的实施方案中，本发明的组合物可包括进一步的软骨保护剂。如本发明所描述，硼可用于提供多种有益健康的效果，这些有益效果包括例如增强骨骼健康、缓解关节炎、疼痛和炎症，以及产生其它有益健康的效果。如本发明所发现，组合物的硼化合物可最优化地与一种或多种进一步的软骨保护剂组合以提供协同的健康效果，尤其是在骨骼健康、关节炎、疼痛缓解和抗炎领域。
软骨保护剂在本领域是为人所熟知的。用于本发明的优选的软骨保护剂包括选自明胶、软骨、氨基糖、糖胺聚糖、甲磺酰基甲烷、甲磺酰基甲烷前体、S-腺苷甲硫氨酸、它们的盐以及它们的混合物的那些。
不受理论的约束，软骨保护剂可进一步增强关节功能，因为该试剂辅助激发体内蛋白聚糖和胶原。蛋白聚糖提供结缔组织例如胶原，其对于关节的健康是必需的。的确，蛋白聚糖包括糖胺聚糖(经常称为“GAG”)，其为长链的改性糖。氨基糖和甲磺酰基甲烷可用于构造糖胺聚糖和蛋白聚糖。此外，各种这些组分的心脏有益效果也是该组分的有益特征。参见例如，Morrison等人，Coronary HeartDisease and the Mucopolysaccharides(Glycosaminoglycans)(冠心病和粘多糖(糖胺聚糖))，第109至127页(1973)。
优选地，该试剂选自明胶、软骨、氨基糖、糖胺聚糖、S-腺苷甲硫氨酸、它们的盐、以及它们的混合物。更优选地，该试剂选自氨基糖、糖胺聚糖、S-腺苷甲硫氨酸、它们的盐、以及它们的混合物。甚至更优选地，该试剂选自氨基糖、糖胺聚糖、它们的盐、以及它们的混合物。氨基糖及其盐是尤其优选的。最优选地，该试剂是氨基糖的盐，尤其是其中氨基糖是葡糖胺。
除了对每个单独示例的软骨保护剂有如下所述的优选的剂量外或作为其另一个选择，本发明的组合物典型地还包括约0％至约10％，更优选约0.0001％至约5％，还更优选约0.001％至约3％，甚至更优选约0.1％至约2％，和最优选约0.2％至约1％的软骨保护剂，均按组合物的重量计。
各种软骨保护剂，及其优选的实施方案，更详细地描述如下如通常所知，明胶是得自胶原部分水解的蛋白，其为哺乳动物的主要结构和结缔蛋白组织。明胶典型地包含约84％至约90％的蛋白，约1％至约2％的矿物盐，和约8％至约15％的水(这些是非限制性的近似值)。明胶典型地包含具体量的18种不同的氨基酸，其连接在一起形成每条链大约1,000个氨基酸残基的多肽链。
典型地，获得的用于明胶产物的胶原来自动物例如牛和猪的骨骼和皮肤。明胶产物将典型地包括使胶原物质经受碱预处理，随后用热水提取(条件是明胶具有约5的等电点)。酸性预处理也可被应用(条件是明胶具有约7至约9的等电点)。
根据本发明，其中明胶被包括在本组合物中，单独一份本发明的组合物优选地包括约1毫克至约2000毫克，更优选约100毫克至约700毫克，甚至更优选约150毫克至约600毫克、和最优选约200毫克至约400毫克的明胶。典型地，包括明胶的组合物以每天约一次至约五次给药。然而，在本发明的食品和饮料组合物实施方案中，所述实施方案是优选的，典型的剂量可以如下定量，即，使给药仅需每天进行约一次。因此，在这些食品和饮料组合物中，顺应性和消费者有益效果被增强了。如本发明中所使用，单独一份组合物为约236毫升组合物。
软骨可被选择作为本组合物的试剂。如本领域所熟知的那样，软骨是各种哺乳动物体中存在于关节(以及其它部位)的坚韧的、弹性组织。软骨包括钙、蛋白质、碳水化合物粘多糖(如软骨素)和胶原中的至少一种。
适用于本发明的尤其优选的是小牛软骨和鲨鱼软骨。小牛软骨主要得自母牛的气管(也称为小牛气管软骨，或BTC)。它在结构上与鲨鱼软骨类似。鲨鱼软骨是广泛应用的软骨来源，因为鲨鱼的骨骼主要由软骨而不是骨骼组成。
根据本发明，其中软骨被包括在本组合物中，单独一份本发明的组合物优选地包括约1毫克至约2000毫克，更优选约100毫克至约700毫克，甚至更优选约150毫克至约600毫克、和最优选约200毫克至约400毫克的软骨。典型地，包括软骨的组合物的剂量为每天约一次至约五次。然而，在本发明的食品和饮料组合物实施方案中，所述实施方案是优选的，典型的剂量可以如下定量，即，使给药仅需每天进行约一次。因此，在这些食品和饮料组合物中，顺从性和消费者有益效果被增强。如本发明所使用，单独一份组合物为约236毫升组合物。
一种或多种氨基糖可以被选择作为本发明的试剂。氨基糖是用氨基官能度改性的单糖组分(即己醣)。氨基官能度可以是游离氨基部分或保护的氨基部分(即N-乙酰氨基)。优选地，氨基糖是糖胺聚糖的前体，其对关节组分(如胶原)的构建非常重要。此外，某种氨基糖可用于抑制酶的活性，所述酶与关节炎中的软骨解体有关(如甘露糖胺，其被发现能够抑制蛋白聚糖酶)。氨基糖在本领域内是为人所熟知的；许多氨基糖是天然存在的。
尤其优选的氨基糖包括葡糖胺、葡糖胺的盐、半乳糖胺、半乳糖胺的盐、甘露糖胺、甘露糖胺的盐，以及前述的N-乙酰基衍生物，包括N-乙酰氨基葡糖和N-乙酰氨基半乳糖。更优选地，氨基糖包括葡糖胺和葡糖胺的盐，最优选葡糖胺的盐。尤其优选的葡糖胺的盐包括硫酸葡糖胺和盐酸葡糖胺。葡糖胺的盐是尤其优选的，其除了辅助通过第二组分(如本发明下面所述)获得的生物利用率有益效果之外，还辅助氨基糖的生物利用率。
作为实施例，葡糖胺提供体内制造糖胺聚糖所需的构件，所述糖胺聚糖存在于软骨中。因此，葡糖胺，以及其它氨基糖，不仅起到缓解关节疼痛的症状的作用，而且也能够停止、抑制和/或反转变质过程。
其中氨基糖被用于本发明，单独一份组合物优选地包括约1毫克至约5000毫克，更优选约100毫克至约3600毫克，甚至更优选约150毫克至约2200毫克，和最优选约1400毫克至约1900毫克的氨基糖，基于盐酸葡糖胺的分子量。例如，尤其优选的每天一次剂量的盐酸葡糖胺是约1800毫克，其相当于约1480毫克的葡糖胺。典型地，包括氨基糖的组合物按每天约一次至约五次，优选约一次至约三次制定剂量。然而，在本发明的食品和饮料组合物实施方案中，所述实施方案为优选的，典型的剂量可以如下定量，即，使给药仅需每天进行约一次。如本发明所使用，单独一份组合物为约236毫升组合物。
一种或多种糖胺聚糖可用作本发明的试剂。糖胺聚糖通常称为GAG，并且是关节结构的前体，例如蛋白聚糖。糖胺聚糖对于骨骼康复也可能是重要的。
合适的糖胺聚糖对于普通技术人员将是熟知的。优选的糖胺聚糖包括软骨素、透明质酸、角质素、肝磷脂和皮肤素，以及前述物的盐。例如，硫酸软骨素是尤其优选的软骨素盐。与氨基糖一致，糖胺聚糖的盐尤其优选用于本发明。
作为实施例，软骨素提供结构并允许各种分子通过软骨转运(这很重要，因为对软骨没有血供应)。软骨素是软骨的主要组分并包含重复的糖链。
其中糖胺聚糖用于本发明，单独一份的组合物优选地包括约1毫克至约10克，更优选约100毫克至约5克，甚至更优选约150毫克至约1000毫克、和最优选约250毫克至约800毫克的糖胺聚糖，基于软骨素的分子量。典型地，包括糖胺聚糖的组合物按每天约一次至约五次给药。然而，在本发明的食品和饮料组合物实施方案中，所述实施方案为优选的，典型的剂量可以如下定量，即，使给药仅需每天进行约一次。如本发明所使用，单独一份组合物为约236毫升组合物。
本发明的试剂也可以是甲磺酰基甲烷或其前体。本发明中使用的术语“其前体”是指这样一种化合物，其在哺乳动物体系内在体内被转化为甲磺酰基甲烷。甲磺酰基甲烷以及其前体是存在于体内和在自然界中的共同成分，如在未加工的食品中。不受理论的约束，据信存在于甲磺酰基甲烷中的硫部分及其前体提供了使结缔组织连接在一起所必需的二硫桥接(通常也称为“链结条”或“交联”)。
虽然未加工的食品包含甲磺酰基甲烷以及其前体，传统食品的加工和制备导致这些化合物从食品中流失。所以，通常摄取的食物可能变得缺乏这些化合物。在这些方面，甲磺酰基甲烷与维生素和矿物质是类似的，其在常规食品加工和制备过程中典型地部分或全部流失。所以在本组合物中包括作为试剂的甲磺酰基甲烷或其前体的实施方案是本发明的重要实施方案。
甲磺酰基甲烷的前体的非限制性实施例包括甲硫氨酸和二甲硫醚。参见例如公布于1989年9月5日的Herschler等人的美国专利4,863,748。甲磺酰基甲烷的前体与多种有益健康的效果相关，这些有益效果包括关节有益效果(如关节炎和类风湿性关节炎的缓解)，以及抗炎效果。
根据本发明，其中甲磺酰基甲烷被包括在本组合物中，单独一份的本发明的组合物优选地包括约0.01毫克至约2000毫克，更优选约0.01毫克至约500毫克，甚至更优选约1毫克至约200毫克和最优选约1毫克至约100毫克。甲磺酰基甲烷的前体也可被类似地定量，基于前体相对于甲磺酰基甲烷的分子量。典型地，包括甲磺酰基甲烷的组合物按每天约一次至约五次制定剂量。然而，在本发明的食品和饮料组合物实施方案中，所述实施方案为优选的，典型的剂量可以如下定量，即，使给药仅需每天进行约一次。如本发明所使用，单独一份组合物为约236毫升组合物。
S-腺苷甲硫氨酸，其通常被称为SAM-e，是存在于大部分，如果不是所有的，活细胞中的化合物。不受理论的约束，SAM-e通过基本氨基酸甲硫氨酸与称为三磷酸腺苷(通常称为ATP)的能量分子的反应而产生。SAM-e制造软骨的组分并修复、恢复和保持关节功能。SAM-e在体内由氨基酸甲硫氨酸制得，并存在于普通饮食来源，如肉类、大豆、蛋、种子和兵豆中。
根据本发明，其中SAM-e被包括在本组合物中，单独一份本发明的组合物优选地包括约1毫克至约2000毫克，更优选约100毫克至约700毫克，甚至更优选约150毫克至约600毫克和最优选约200毫克至约400毫克。典型地，包括SAM-e的组合物按每天约一次至约五次定剂量。然而，在本发明的食品和饮料组合物实施方案中，其为优选的典型的剂量可以如下定量，即，使给药仅需每天进行约一次。如本发明所使用，单独一份组合物为约236毫升组合物。
本组合物的其它任选组分如所述的那样，本发明的组合物可用作饮料组合物，并且因此可包含多种任选组分。果胶(即，水果或蔬菜汁)和软骨保护剂是尤其优选的并已被描述。此外，本发明的组合物可包括其它任选组分以增强例如在提供一种或多种前述有益健康的效果(例如关节炎的缓解)、提供所需的营养概况、和/或提供增强的感观特性方面的性能。这些可选组分可分散、溶解或混合到本组合物中。适用于本发明的其它任选组分的非限制性实施例在下面给出。
黄烷醇黄烷醇是在多种植物(如水果、蔬菜和鲜花)中存在的天然物质。本发明使用的黄烷醇可使用本领域技术人员所熟知的任何适当方法从水果、蔬菜、绿茶或其它天然来源中提取。例如，用乙酸乙酯或氯化的有机溶剂提取是一种从绿茶中分离黄烷醇的常用方法。黄烷醇既可从单一植物提取也可从多种植物的混合物中提取。许多水果、蔬菜和鲜花都含有黄烷醇，但含量少于绿茶。包含黄烷醇的植物对于本领域的技术人员是已知的。最常见的黄烷醇的实施例，其从茶植物和其它儿茶(钩藤属)中提取，包括例如儿茶素、表儿茶酸、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯。
用于本发明所有组合物的黄烷醇可以是茶提取物的形式。该茶提取物可从未发酵的茶、发酵的茶、部分发酵的茶以及它们的混合物中提取。该茶提取物优选从未发酵和部分发酵的茶中提取。最优选的茶提取物得自绿茶。本发明可使用热提取法和冷提取法。获得茶提取物的合适方法是人们所熟知的。参见例如公布于1999年3月9日的kanayake的美国专利5,879,733；公布于1990年6月的Tsai的美国专利4,935,256；公布于1987年7月的Lunder的美国专利4,680,193；和公布于1987年5月26日的Creswick的美国专利4,668,525。
本发明的组合物中黄烷醇的优选来源是绿茶。其中黄烷醇，具体地讲，存在于绿茶中的黄烷醇，被掺入到饮料中。本发明人已发现，黄烷醇至少部分地是造成刺激性饮料生物利用率延迟的原因，其有助于减少和/或消除典型地与这样的刺激性饮料相关的神经过敏和紧张。
可供选择地，这些同样的黄烷醇可用人工合成或其它适当的化学方法来制备，并掺入到本组合物中。黄烷醇，包括儿茶素、表儿茶素和它们的衍生物可商购获得。
本发明的组合物中黄烷醇的量可以是不同的。然而，其中一种或多种黄烷醇被应用，按组合物的重量计，优选约0.001％至约5％，更优选约0.001％至约2％，甚至更优选约0.01％至约1％，和最优选约0.01％至约0.05％的一种或多种黄烷醇被应用。
甜味剂本发明的组合物可以，并且典型地将包含有效量的一种或多种甜味剂，包括碳水化合物甜味剂和天然和/或人工无/低卡路里甜味剂。用于本发明的饮料的甜味剂的量典型地取决于具体使用的甜味剂和期望的甜味强度。对于无/低卡路里甜味剂，该量依具体甜味剂的甜味强度而变化。
本发明的组合物可以被任何碳水化合物甜味剂，优选单糖和/或二糖所增甜。这些糖可以用固体或液体的形式掺入饮料中，但典型地和优选地作为糖浆掺入，最优选作为浓缩糖浆，如高果糖玉米糖浆掺入。为了制备本发明的饮料，这些糖甜味剂可以某种程度被饮料的其它组分例如果汁组分和/或风味剂提供。
优选的用于本发明的饮料产品的糖甜味剂是蔗糖、果糖、葡萄糖、以及它们的混合物，尤其是蔗糖和果糖。果糖可以作为液体果糖、高果糖玉米糖浆、干果糖或果糖糖浆而得到或被提供，但优选以高果糖玉米糖浆被提供。高果糖玉米糖浆(HFCS)可以HFCS-42、HFCS-55和HFCS-90商购获得，其各自包括按重量计42％、55％和90％的其中作为果糖的糖固体。其它天然甜味剂或其提纯提取物，例如在Fischer等人的公布于1995年7月18日的美国专利5,433,965中公开的甘草素、蛇菊苷、蛋白质非洲甜果素、罗汉果果汁(包含罗汉果甜苷)等也可用于本发明饮料。
也可在本发明组合物中使用有效含量的非卡路里甜味剂来进一步增甜该组合物。非卡路里甜味剂的非限制性实施例包括天冬甜素、糖精、环磺酸盐、丁磺氨K、L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸低级烷基酯甜味剂、L-天冬氨酰基-D-丙氨酸酰胺，例如公开于Brennan等人的公布于1983年的美国专利4,411,925中的那些，L-天冬氨酰基-D-丝氨酸酰胺，例如公开于Brennan等人的公布于1983年的美国专利4,399,163中的那些，L-天冬氨酰基-羟甲基烷烃酰胺甜味剂，例如公开于Brand的公布于1982年的美国专利4,338,346中的那些，L-天冬氨酰基-1-羟乙基烷烃酰胺甜味剂，例如公开于Rizzi的公布于1983年的美国专利4,423,029中的那些，甘草甜素和合成烷氧基芳族物。天冬甜素和丁磺氨是用于本发明的最优选的非卡路里甜味剂，可以单独或组合使用。
其中一种或多种甜味剂用于本发明，总甜味剂优选以各种含量使用，尤其取决于期望的甜度和/或饮料组合物是即饮型饮料组合物还是浓缩饮料。典型的含量为按组合物的重量计约0.0001％至约50％，0.001％至约20％，0.001％至约15％，0.005％至约11％，1％至约10％或约5％至约9％。
营养物质本发明的组合物可任选地用一种或多种维生素或矿物质强化，本发明称为营养物质。维生素和矿物质的美国推荐日摄取量(USRDI)定义并描述于Recommended Daily Dietary Allowance-Food andNutrition Board，National Academy of Sciences-National ResearchCouncil。除非本发明另外指明，其中当某给定维生素存在于本组合物时，该组合物包括至少约1％、优选至少约5％、更优选约10％至约200％、甚至更优选约10％至约150％、最优选约10％至约100％的该维生素的USRDI。本发明中除非另外指明，其中给定的非硼矿物质存在于组合物中，组合物典型地包括至少约1％，优选至少约5％，更优选约5％至约100％，甚至更优选约10％至约40％，和最优选约10％至约30％的这种矿物质的USRDI。
维生素的非限制性实施例包括维生素A，一种或多种复合维生素B(其包括一种或多种硫胺素(通常也称为“维生素B1”)、核黄素(通常也称为“维生素B2”)、烟酸(通常也称为“维生素B3”)、泛酸(通常也称为“维生素B5”)、吡多醇(通常也称为“维生素B6”)、生物素、叶酸(通常也称为叶酸盐)和钴胺素(通常也称为“维生素B12”))、维生素C、维生素D、和维生素E。优选地，至少一种维生素选自维生素A、烟酸、硫胺素、叶酸、吡多醇、泛酸、维生素C、维生素E、和维生素D。优选地，至少一种维生素选自维生素A、硫胺素、吡多醇、泛酸、维生素C、和维生素E。
如本发明所使用，“维生素A”包括一种或多种营养上活性的不饱和烃，包括类视色素(一类包括维生素A和其具有四个类异戊二烯单元的化学衍生物的化合物)和类胡萝卜素。普通的类视色素包括维生素A、视黄醛、视黄酸、棕榈酸、视黄基酯、和乙酸视黄基酯。
在本发明的一个优选实施方案中，维生素A是一种类胡萝卜素。普通的类胡萝卜素包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-脱辅基-8′-胡萝卜醛、隐黄素、角黄素、虾红素和番加红素。在这些物质中，本发明最优选使用β-胡萝卜素。
维生素A可以是任何形式的，例如油、珠状或胶囊。参见例如Cox等人授予宝洁公司的公布于1999年12月28日的美国专利6,007,856。维生素A常常以油分散液得到，即悬浮于油中的小颗粒。
其中维生素A存在于本发明的组合物中，组合物典型地包括，每单独一份组合物(典型地，约236毫升总组合物)，至少约1％，优选至少约5％，更优选至少约10％至约200％，甚至更优选至少约15％至约150％，和最优选至少约20％至约120％的这种维生素的USRDI。其中维生素A存在于本发明的组合物中，每单独一份组合物，尤其优选包括至少约25％的维生素A的USRDI。可供选择地，组合物按其重量计优选地包括0％至约1％，更优选约0.0002％至约0.5％，也优选约0.0003％至约0.25％，甚至更优选约0.0005％至约0.1％，和最优选约0.001％至约0.08％的维生素A。普通技术人员将理解，待加入的维生素A的量取决于加工条件和维生素A贮藏之后的期望递送量。
如所述的那样，用于本发明的维生素可以是复合维生素B。如本发明所使用，复合维生素B包括一种或多种硫胺素(通常也称为“维生素B1”)、核黄素(通常也称为“维生素B2”)、烟酸(通常也称为“维生素B3”)、泛酸(通常也称为“维生素B5”)、吡多醇(通常也称为“维生素B6”)、生物素、叶酸(通常也称为叶酸盐)和钴胺素(通常也称为“维生素B12”。在这些之中，包括维生素B1和/或B6是尤其优选的。
其中复合维生素B存在于本发明的组合物中，组合物典型地包括至少约1％，优选至少约5％，更优选约10％至约200％，甚至更优选约15％至约150％，和最优选约20％至约120％的存在于组合物中的每种复合维生素B的USRDI，每单独一份组合物(典型地，约236毫升总组合物)。其中复合维生素B存在于本发明的组合物中，每单独一份组合物尤其优选包括约10％至约50％的存在于组合物中的每种复合维生素B的USRDI。可供选择地，其中复合维生素B包括在本组合物中，组合物典型地包括按组合物的重量计0％至约2％，更优选约0.0002％至约1％，也优选约0.0005％至约0.2％，甚至更优选约0.001％至约0.1％，和最优选约0.001％至约0.1％的存在于本组合物中的每种复合维生素B。普通技术人员将理解，待加入的复合维生素B的量取决于加工条件和复合维生素B贮藏之后的期望递送量。
如本发明所使用，“维生素C”包括一种或多种L-抗坏血酸以及它们的生物等价形式，包括它们的盐和酯。例如，L-抗坏血酸的钠盐在本发明中被认为是维生素C。此外，有许多广为人知的维生素C的酯，包含抗坏血酸乙酯。维生素C的脂肪酸酯是脂溶性的且具有抗氧化作用。
所使用的维生素C可以是任何形式的，例如，游离的或胶囊形式。
其中维生素C存在于本发明的组合物中，组合物典型地包括至少约1％，优选至少约5％，更优选至少约10％至约200％，甚至更优选约15％至约150％，和最优选约20％至约120％的这种维生素的USRDI，每单独一份组合物(典型地，约236毫升总组合物)。其中维生素C存在于本发明的组合物中，每单独一份组合物，尤其优选包括约100％的维生素C的USRDI。可供选择地，其中维生素C被包括在本组合物中，组合物典型地包括按组合物的重量计0％至约2％，更优选约0.0002％至约1％，也优选约0.0003％至约0.5％，甚至更优选约0.0005％至约0.2％，和最优选约0.001％至约0.1％的维生素C。普通技术人员将理解，待加入的维生素C的量取决于加工条件和维生素C贮藏之后的待递送量。
如本发明所使用，“维生素E”包括一种或多种母育酚或三烯生育酚，其显示与α-生育酚(如本发明所使用，其被认为是母育酚)相似的维生素活性，以及它们的生物等价形式，包括它们的盐和酯。维生素E典型地存在于油中，如向日葵、花生、大豆、棉籽、玉米、橄榄和棕榈的油。
维生素E的非限制性实施例包括α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、以及它们的酯(例如α-生育酚乙酸酯)。本发明高度优选用α-生育酚和尤其是α-生育酚乙酸酯作为维生素E。
所使用的维生素E可以是任何形式的，例如，游离或胶囊形式。
其中维生素E存在于本发明的组合物中，组合物典型地包括至少约1％，优选至少约5％，更优选约10％至约200％，甚至更优选约15％至约150％，和最优选约20％至约120％的这种维生素的USRDI，每单独一份组合物(典型地，约236毫升的总组合物)。其中，维生素E存在于本发明的组合物中，每单独一份组合物尤其优选包括约25％的维生素E的USRDI。可供选择地，其中维生素E包括在本组合物中，组合物典型地包括按组合物的重量计0％至约2％，更优选约0.0002％至约1％，也优选约0.0003％至约0.2％，甚至更优选约0.0005％至约0.1％，和最优选约0.001％至约0.1％的维生素E。普通技术人员可理解，待加入的维生素E的量取决于加工条件和维生素E贮藏之后的期望递送量。
非硼矿物质在本领域是为人所熟知的。这样的矿物质的非限制性实施例包括锌、铁、镁、钙、硒、碘和氟化物。优选地，其中矿物质被使用，至少一种矿物质选自锌、镁、铁、碘和钙。最优选地，至少一种矿物质选自锌、铁、镁和钙。铁和钙尤其优选用于本发明。矿物质可以是，例如盐、螯合的、胶囊包封的或胶态的形式。
如本发明所使用，“锌”包括任何含锌的化合物，包括锌的盐、配合物或其它形式，包括元素锌。可接受形式的锌在本领域内是为人们所熟知的。本发明可使用的锌可以是任何一种常用形式，例如，乳酸锌、硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、葡萄糖酸锌、抗坏血酸锌、柠檬酸锌、天冬氨酸锌、吡啶甲酸锌、氨基酸螯合锌、和氧化锌。尤其优选葡萄糖酸锌和氨基酸螯合锌。此外，已发现氨基酸螯合锌是最高度优选的，因为这种锌形式提供锌、存在于组合物中的其它矿物质的最优化的生物利用率，以及最优化用于组合物中的阿拉伯半乳糖的生物利用率。
锌的氨基酸螯合物在本领域内为人们所熟知，且下列专利中对其进行了描述例如，Pedersen等人的公布于1996年5月14日的转让给Albion International Inc.的美国专利5,516,925；Ashmead公布于1994年3月8日的转让给Albion International Inc.的美国专利5,292,729；和Ashmead公布于1989年5月16日的转让给AlbionInternational Inc.的美国专利4,830,716。这些螯合物包含一种或多种天然氨基酸，该氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或由这些氨基酸的任何组合形成的二肽、三肽或四肽。
此外，胶囊包覆的锌也优选用于本发明。例如，锌可以用形成双层的乳化剂胶囊包覆。参见Mehansho等人的公布于1999年3月30日的美国专利5,888,563。
本发明的锌强化的组合物典型地包含至少约1毫克的锌，更优选至少约5毫克的锌，和最优选至少约10毫克的锌，所有的都是每单独一份组合物(典型地，约236毫升的总组合物)。典型地，推荐每单独一份约10毫克至约25毫克的锌。典型地，本组合物优选地包括按组合物的重量计0％至约0.1％，更优选约0.001％至约0.08％，甚至更优选约0.002％至约0.05％，和最优选约0.002％至约0.03％的含锌组分。
如本发明所使用，“铁”包括任何含铁化合物，包括铁的盐、配合物或其它形式，包括元素铁。可接受的铁的形式在本领域中是众所周知的。
可用于本发明的二价铁来源的非限制性实施例包括硫酸亚铁、延胡索酸亚铁、琥珀酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁、酒石酸亚铁、柠檬酸亚铁、氨基酸螯合亚铁和焦磷酸亚铁，以及这些二价铁盐的混合物。尽管二价铁典型地具有更大的可生物利用率，某些三价铁盐也可作为高度可生物利用的铁源。可用于本发明的三价铁来源的非限制性实施例为蔗糖酸铁、柠檬酸铁铵、柠檬酸铁、硫酸铁、氯化铁和焦磷酸铁，以及这些三价铁盐的混合物。尤其优选的含铁铁源是焦磷酸铁，例如微胶囊包封的SUNACTIVE铁，商购自美国明尼苏达州Edina和Yokkaichi，Mie，Japan的Taiyo International，Inc.。SUNACTIVE铁，由于它的水可分散性、粒径、相容性和生物利用率，尤其优选用于本发明。
那些配位体与金属的比例为至少2∶1的氨基酸螯合亚铁是本发明尤其适合于用作高度可生物利用的氨基酸螯合铁。例如，配位体与金属的比例为2的适当的氨基酸螯合亚铁的分子式如下
Fe(L)2其中L代表一个α氨基酸、二肽、三肽或四肽反应配位体。因此，L可为任何天然形成的选自下列的α氨基酸的反应配位体丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸或由这些氨基酸的任何组合形成的二肽、三肽或四肽。参见例如，美国专利5,516,925；美国专利5,292,729和美国专利4,830,716。尤其优选的氨基酸螯合铁是反应配体是甘氨酸、赖氨酸和亮氨酸的那些。最优选的是以商品名FERROCHEL出售的氨基酸螯合铁，其具有甘氨酸反应配体。FERROCHEL商购自犹它州盐湖城的Albion Laboratories。本发明的FERROCHEL的使用是尤其有用的，其中组合物具有低pH。
除了这些高度可生物利用的亚铁盐和三价铁盐外，本发明组合物还可包含其它可生物利用的铁源。尤其适合于强化本发明组合物的其它铁来源包括某些铁-糖-羧酸盐配合物。在这些铁-糖-羧酸盐配合物中，羧酸盐为亚铁(优选的)或三价铁提供了反离子。这些铁-糖-羧酸盐配合物的全合成包括在含水介质中形成钙-糖部分(例如通过将氢氧化钙与糖反应，将铁源(如含铁硫酸铵)与钙-糖部分在含水介质中反应，以提供铁-糖部分，和用羧酸(羧酸盐反离子)中和反应体系以提供期望的铁-糖-羧酸盐配合物)。可用于制备钙-糖部分的糖包含任何可吸收的糖类物质以及它们的混合物，如葡萄糖、蔗糖和果糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖等，其中更优选蔗糖和果糖。提供“羧酸盐反离子”的羧酸可以是任何可摄取的羧酸，如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸和丙酸，以及这些酸的混合物。
这些铁-糖-羧酸盐配合物可以用描述于(例如)公布于1988年11月22日的美国专利4,786,510和4,786,518中的方法制备。这些物质被称为“配合物”，但它们实际上可以是以复杂的、高度水合的、保护的胶体存在于溶液中，术语“配合物”为了简化的目的而被使用。
此外，本发明还优选使用胶囊包覆的铁。例如，胶囊包封于氢化大豆油基质的硫酸亚铁可以被使用，例如CAP-SHURE，其商购自位于Slate Hill，N.Y.的Balchem Corp.。也可用其它固态脂肪包裹铁，如三硬脂酸血糖酯、氢化玉米油、棉籽油、葵花籽油、牛油和猪油。尤其优选的胶囊包封铁源是微胶囊包封的SUNACTIVE铁，商购自美国明尼苏达州Edina的Taiyo International，Inc.。SUNACTIVE铁，由于其水可分散性和生物利用率，尤其优选用于本发明。此外，铁(尤其是延胡索酸亚铁和琥珀酸亚铁)可以用形成双层的乳化剂胶囊包封。参见美国专利5,888,563。
本发明的铁强化的组合物优选包含至少1毫克的铁，更优选至少约5毫克的铁，和最优选至少约10毫克的铁，所有的都是每单独一份组合物(典型地，约236毫升总组合物)。典型地，推荐每单独一份约10毫克至约25毫克的铁。可供选择地，本组合物包括按组合物的重量计0％至约0.1％，更优选约0.0001％至约0.08％，甚至更优选约0.0002％至约0.05％，和最优选约0.0002％至约0.03％的含铁组分。
如本发明所使用，“镁”包括任何含镁化合物，包括镁的盐、配合物或其它形式，包括元素镁。可接受的镁的形式在本领域是为人熟知的。
氯化镁、柠檬酸镁、葡萄庚糖酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化镁、乳酸镁、氧化镁、甲基吡啶酸镁和硫酸镁是用于本发明的非限制性的示例的镁的形式。此外，氨基酸螯合的和肌氨酸螯合的镁是高度优选的。镁的氨基酸和肌氨酸螯合物在本领域内是为人熟知的，描述于，例如美国专利5,516,925；美国专利5,292,729；和美国专利4,830,716。这些螯合物包含一种或多种天然氨基酸或任何这些氨基酸的组合形成的二肽、三肽或四肽。
典型地，其中镁用于本发明，至少约1毫克的镁被包括于每单独一份组合物(典型地，约236毫升的总组合物)。更优选地，当使用时，至少约50毫克的镁被包括于每单独一份组合物。最优选地，当使用时，至少约100毫克的镁被包括于每单独一份组合物。约400毫克的镁，每单独一份组合物，推荐用于成人。可供选择地，本组合物包括按组合物的重量计0％至约1％，更优选约0.001％至约0.8％，甚至更优选约0.002％至约0.6％，和最优选约0.002％至约0.5％的含镁组分。
如本发明所使用，“钙”包括任何含钙化合物，包括钙的盐、配合物或其它形式，包括元素钙。可接受的钙的形式在本领域内是为人熟知的。
优选的钙源包括，例如氨基酸螯合钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙、硫酸钙、氯化钙、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、柠檬酸钙、苹果酸钙、titrate钙、葡萄糖酸钙、realate钙、tantrate钙和乳酸钙，且尤其是柠檬酸苹果酸钙。柠檬酸苹果酸钙的形式描述于，例如美国专利5,670,344；美国专利5,612,026；美国专利5,571,441；美国专利5,474,793；美国专利5,468,506；美国专利5,445,837；美国专利5,424,082；美国专利5,422,128；美国专利5,401,524；美国专利5,389,387；美国专利5,314,919；美国专利5,232,709；美国专利5,225,221；美国专利5,215,769；美国专利5,186,965；美国专利5,151,274；美国专利5,128,374；美国专利5,118,513；美国专利5,108,761；美国专利4,994,283；美国专利4,786,510；和美国专利4,737,375。
典型地，其中钙用于本发明，每单独一份组合物(典型地，约236毫升总组合物)至少约100毫克的钙被包括。更优选地，当使用时，每单独一份组合物至少约200毫克钙被包括。最优选地，当使用时，每单独一份组合物至少约400毫克钙被包括。每单独一份组合物约1,000毫克钙被推荐给成人。本发明的优选的组合物将包括按组合物重量计0％至约5％，更优选约0.01％至约0.5％，还更优选约0.03％至约0.2％，甚至更优选约0.05％至约0.15％，和最优选约0.1％至约0.15％的含钙组分。
如本发明所使用，“碘”包括任何含碘化合物，包括碘的盐、配合物或其它形式，包括元素碘。可接受的碘形式是本领域所熟知的。所述碘的非限制性实施例包括碘化钾、碘化钠、碘酸钾和碘酸钠。
典型地，其中碘用于本发明，每单独一份组合物(典型地，约236毫升总组合物)至少约10毫克碘被包括。更优选地，当使用时，每单独一份组合物至少约15毫克的碘被包括。最优选地，当使用时，每单独一份组合物至少约20毫克的碘被包括。每单独一份组合物中约10至约70毫克的碘被推荐给成人。本发明的优选的组合物将包括按组合物的重量计0％至约0.1％，更优选约0.00001％至约0.05％，还更优选约0.00001％至约0.01％，甚至更优选0.00001％至约0.005％，和最优选约0.00001％至约0.001％的含碘组分。
乳液本发明的稀释汁饮料可任选地包括约0.2％至约5％，优选约0.5％至约3％，和最优选约0.8％至约2％的饮料乳液。本饮料乳液可是混浊乳液或风味剂乳液。
对于混浊乳液，混浊剂可包括一种或多种使用合适的食品级乳化剂稳定成水包油乳液的脂肪或油。多种脂肪和油的任何一种可作为混浊剂被应用，条件是该脂肪或油适用于食品和/或饮料。优选的是已被精炼、漂白和脱臭以去除异味的那些脂肪和油。尤其适合作为混浊剂使用的是那些感官上中性的脂肪。这些包括如下来源的脂肪植物脂肪，如大豆、玉米、红花、向日葵、棉籽、低芥酸菜籽和油菜籽；坚果脂肪，如椰子、棕榈和棕榈仁；和合成脂肪。参见，例如美国专利4,705,691中的合适的脂肪或油混浊剂。
任何合适的食品级乳化剂都可以用来稳定脂肪或油混浊剂成水包油乳液。合适的乳化剂包括阿拉伯树胶、改性食品淀粉(如链烯基琥珀酸盐改性的食品淀粉)、得自纤维素的阴离子聚合物(如羧甲基纤维素)、茄替胶、改性茄替胶、黄原胶、黄蓍胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、果胶、以及它们的混合物。参见，例如美国专利4,705,691。被处理以包含疏水以及亲水基团的改性淀粉，如那些描述于美国专利2,661,349中的是优选的用于本发明的乳化剂。癸烯基琥珀酸盐(OCS)改性的淀粉，如描述于美国专利3,455,838和美国专利4,460,617中的那些，也是优选的乳化剂。
混浊剂可与加重剂组合以提供饮料乳浊剂，其赋予饮料以全部或部分的不透明效果，而不分离出或上升至顶部。饮料乳浊剂提供给消费者含汁饮料的外观。任何合适的额外的油可以用于饮料乳浊剂。典型的额外的油包括溴化植物油、木松香的甘油酯(酯树胶)、蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)和其它蔗糖酯、达玛树脂树胶、松香、榄香树胶或其它本领域的技术人员已知的。其它合适的加重剂包括溴化液体多元醇聚酯，其为不可消化的。参见，例如美国专利4,705,690。
混浊/乳浊剂乳液可通过将混浊剂与加重剂(用于乳浊剂乳液)、乳化剂和水而制备。乳液典型地包含约0.1％至约25％的混浊剂，约1％至约20％的加重剂油(在乳浊剂乳液的情况下)，约1％至约30％的乳化剂，和约25％至约97.9％的水(或足够量)。
可用于本发明的饮料产品的风味剂乳液包括一种或多种合适的风味剂油、提取物、树脂油、精油等本领域已知的作为风味剂用于饮料中。这一组分也可包括风味剂浓缩物，如那些得自天然产物如水果的浓缩液。无萜烯橘油和香精也可用于本发明。合适的风味剂的实施例包括，例如，水果香料如橙、柠檬、酸橙等，可乐风味剂、茶风味剂、咖啡风味剂、巧克力风味剂、牛奶风味剂。这些风味剂可从天然来源如精油和提取物获得，或可人工合成制备。风味剂乳液典型地包括各种风味剂的混合并可以乳液、醇提取物或喷雾干燥的形式被应用。风味剂乳液也可包括如前所述带有或不带有加重剂的混浊剂。参见，例如美国专利4,705,691。
风味剂乳液典型地以与混浊/乳浊剂乳液相同的方式制备，即通过将一种或多种调味油(约0.001％至约20％)与乳化剂(约1％至约30％)和水混合。(油混浊剂也可存在)。直径约0.1至约3.0微米的颗粒的乳液是合适的。优选地，颗粒直径约2.0微米或更小。最优选地，颗粒直径约1.0微米或更小。乳化剂包覆颗粒化的风味剂油以帮助防止聚结并保持适当的分散。风味剂乳液的粘度和具体的重力被调节以与成品饮料相容。参见，例如美国专利4,705,691。
风味剂对本发明实施方案推荐一种或多种风味剂以加强其可口性。本发明可使用任何天然或人工合成的风味剂。例如，一种或多种植物和/或水果风味剂可以用于本发明。本发明所使用的这些风味剂可为人工合成的或天然的风味剂。
尤其优选的水果风味剂是外酯和内酯风味剂，例如西番莲果风味剂、芒果风味剂、菠萝风味剂、cupuacu风味剂、番石榴风味剂、可可风味剂、番木瓜果风味剂、桃风味剂和杏风味剂。除了这些风味剂之外，多种其它风味剂也可以被使用，例如苹果风味剂、柑橘风味剂、葡萄风味剂、悬钩子风味剂、越橘风味剂、樱桃风味剂、柚子风味剂等。这些水果风味剂可从天然来源如果汁和调味油获得，也可以可供选择性地由人工合成制备。
优选的植物风味剂包括，例如，茶(优选红茶和绿茶、最优选绿茶)、芦荟、瓜拿那、人参、银杏、山楂、芙蓉、野玫瑰、春黄菊、薄荷、茴香、姜、甘草、莲子、五味子、沙巴棕、菝葜，红花、贯叶连翘、姜黄、cardimom、肉豆蔻、肉桂皮、布枯、桂皮、茉莉、山楂、菊花、水栗子、甘蔗、荔枝、竹笋、香草、咖啡等。这些之中优选的是茶、瓜拿那、人参、银杏和咖啡。尤其是茶风味剂的组合、优选绿茶或红茶风味剂(优选绿茶)任选地与水果风味剂的组合，具有一种诱人的口味。在另一个优选实施方案中，本组合物包括咖啡。本组合物经常优选绿茶与咖啡组合。
风味剂也可包括各种风味剂的混合。如果需要，风味剂中的风味剂可制成乳液液滴，然后将其分散在饮料组合物或浓缩组合物中。因为这些液滴通常具有比水小的比重，因此会形成分离相，可使用加重剂(其也可用作混浊剂)以使该乳化剂液滴分散在饮料组合物或浓缩组合物中。这些加重剂的实施例是溴化蔬菜油(BVO)和树脂酯，尤其是酯胶。参见L.F.Green的Developments in Soft DrinksTechnology，第1卷，Applied Science Publishers Ltd.，第87至93页(1978)，其进一步描述了加重剂和悬浊剂在饮料液体中的使用。典型地，风味剂惯常是以浓缩剂或提取物或以人工合成制备的调味酯、醇、醛、萜烯、倍半萜烯等形式获得。
着色剂本发明组合物可使用少量的一种或多种着色剂。优选使用FD&C染料(例如黄#5、蓝#2、红#40)和/或FD&C色淀。通过将色淀加入其它粉末成分，所有颗粒，尤其是有色铁化合物，被完全均匀地着色并得到一种均匀着色的饮料混合物。优选的可用于本发明的色淀是FDA批准的色淀，如色淀红#40、黄#6、蓝#1等。此外，可使用FD&C染料或FD&C色淀染料与其它常用食物和食物着色剂组合形成的混合物。核黄素和β-胡萝卜素也可被使用。此外，可使用其它天然着色剂，包含例如，水果、蔬菜和/或植物提取物如葡萄、黑醋栗、阿龙尼亚苦果、胡萝卜、甜菜根、红卷心菜和木槿。
所使用的着色剂的量可以不同，这取决于所使用的试剂和成品中期望的色度。通常，如果使用着色剂，其按组合物重量计，应以约0.0001％至约0.5％、优选约0.001％至约0.1％、和最优选约0.004％至约0.1％的含量存在。
防腐剂本组合物可使用或不使用防腐剂。为避免使用防腐剂，可采用无菌和/或洁净填装处理等方法。
然而，可任选在本组合物中加入一种或多种防腐剂。优选的防腐剂包括，例如，山梨酸盐、苯甲酸盐和聚磷酸盐防腐剂(例如六偏聚磷酸钠)。
优选地，其中本发明使用防腐剂时，使用一种或多种山梨酸盐或苯甲酸盐(或它们的混合物)。适于本发明使用的山梨酸盐和苯甲酸盐防腐剂包括山梨酸、苯甲酸以及它们的盐，包括(但不限于)山梨酸钙、山梨酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钙、苯甲酸钠、苯甲酸钾以及它们的混合物。尤其优选山梨酸盐防腐剂。本发明尤其优选使用山梨酸钾。
其中组合物包括防腐剂时，优选地，以该组合物重量计含有约0.0005％至约0.5％、更优选约0.001％至约0.4％、还更优选约0.001％至约0.1％、甚至更优选约0.001％至约0.05％、和最优选约0.003％至约0.03％含量的该防腐剂。其中该组合物包括一种或多种防腐剂的混合物时，该防腐剂的总含量优选保持在这些范围内。
碳酸化组分二氧化碳可被引入水中，其与饮料浓缩液混合或稀释后混入饮料组合物而得到碳酸化作用。可将碳酸化饮料装入容器，如瓶或罐，然后将其密封。可使用任何常用碳酸化方法来制备本发明的碳酸化饮料组合物。加入饮料中的二氧化碳的量根据具体调味系统和希望达到的碳酸化作用量而定。
制备本组合物的方法如本发明进一步发现的那样，硼依照如下所述的定义的步骤最佳地配制。可供选择地，本组合物可以多种方式配制，包括将为普通技术人员熟知的那些方式。
具体地讲，本发明人已发现如下方法，其令人惊讶地最优化了本发明使用的硼化合物的溶解度和生物利用率。该方法涉及制备包括硼化合物的饮料组合物，该方法包括以下步骤a)提供包括硼化合物的水溶液，其中水溶液的pH比硼化合物的pKa低至少约2个pH单位，其中水溶液基本不含果胶和碳水化合物；和b)将水溶液与一种或多种附加的饮料组分组合。
关于这些步骤，硼化合物在加入任何实质性的果胶和碳水化合物之前存在于pH适当调整过的基质中。“基本上不含果胶”是指水溶液包括低于约0.5％的果胶，优选低于约0.1％的果胶，甚至更优选低于约0.05％的果胶，和最优选约0.001％的果胶，均按水溶液的重量计。“基本上不含碳水化合物”是指水溶液包括低于约0.5％的总碳水化合物，优选低于约0.1％的总碳水化合物，甚至更优选低于约0.05％的总碳水化合物，和最优选约0.001％的总碳水化合物，均按水溶液的重量计。术语“碳水化合物”在本领域内是为人所熟知的，并包括那些具有一个或多个顺式羟基部分的化合物，如那些单糖、二糖、低聚糖，和甚至更长链的糖。
已令人惊讶地发现，这一pH调节防止或阻碍了硼化合物的配合，其继而导致硼化合物具有增强的溶解度和生物利用率。水溶液的pH与上面提供的优选的pH水平一致，其还是取决于所使用的硼化合物。
一旦硼化合物存在于水溶液中，进一步的饮料组分，甚至是那些通常易于与硼配合的那些，可以被加入。如，一种或多种碳水化合物或果胶(包括水果或蔬菜汁)然后可被组合。此外，通常易于与硼配合的组分是那些具有一个或多个顺式羟基部分的，如碳水化合物(即单糖、二糖、低聚糖和甚至更长链的糖)和果胶。那些通常不易与硼配合的组分(即不含有顺式羟基部分的)可以在过程中的任何阶段被组合。
本发明的成套产品本发明的组合物可以按如本发明所述的套盒被应用。本发明的套盒包括一种或多种本发明的组合物，以及用文字、图片和/或类似物告知用户使用者该套盒的信息，使用该套盒将提供一种或多种一般的健康和/或一般的生理学有益效果，包括，但不限于，关节有益健康的效果(包括减轻、防止和/或抑制关节炎和/或骨关节炎，以及增强柔韧性)、骨骼有益健康的效果(包括保持和/或构建骨骼)、抗炎和止痛活性(即减轻疼痛)，以及抗癌有益效果(包括治疗前列腺癌)、和神经学有益效果。
在一个尤其优选的实施方案中，该信息直接或间接地印刷于包含组合物的容纳装置如瓶子上。作为实施例，这些优选的套盒可以是以包含组合物的一个瓶子的形式，或可以是以多个瓶子得到，每个瓶子包含组合物。例如，该套盒可以以一瓶或四、六、七(如一周的供应量)的情形或八瓶包装在一起获得。此外，每月的套盒可以，例如，二十八或三十瓶包装在一起的情形而获得。在这一实施例中，作为非限制性实施例，信息可以印刷在每个瓶子和/或在包含瓶子的容纳装置(如，盒子)上。
如本发明所使用，信息可以通过文字、图片、符号和/或其它可视的描述符传达。这样的信息不需要本发明使用的实际文字，例如“关节”、“骨骼”、“人类”、“哺乳动物”、“关节炎”或“硼”，但宁愿使用文字、图片、符号和类似物传达相同的或相似的意思，这被设想在本发明的范围之内。重要的是消费者，其不必是本领域的技术人员，理解要求保护的本发明的效用。
使用本发明的方法本发明的方法包括将本发明的组合物口服给药(即通过摄食)于哺乳动物，优选人类，以治疗关节功能紊乱、骨骼功能紊乱、疼痛和/或炎症。组合物优选地被哺乳动物摄食，所述哺乳动物患有关节和/或骨骼功能紊乱或那些期望保持目前的关节和/或骨骼功能(即用于预防疾病)的哺乳动物。本发明的组合物也可作为正常饮食需要的补充物被摄食。给药频率没有限制，但是典型地为至少每周一次、更优选至少每周三次、最优选至少每天一次。给药将典型地持续进行。
如本发明所使用，关于哺乳动物(优选人类)的术语“口服给药”是指该哺乳动物为了本发明所述的一种或多种目摄食或被引导摄食一种或多种本发明的组合物，所述目的包括治疗关节功能紊乱、骨骼功能紊乱、止痛活性和/或炎症，以及癌症(包括治疗前列腺癌)和神经学情形。例如，该指导可是口头指导(例如，通过来自如下方面的口头说明如医师、医务人员、销售人员或组织和/或无线电或电视媒体(即广告))或书面指导(例如，通过来自如下方面的书面指导如医师或其他医务人员(即手稿)、销售人员或组织(即例如通过营销手册、小册子或其它传播信息的附件)、书面媒体(例如因特网、电子邮件或其它计算机相关媒体)和/或跟随组合物的包装物(例如，组合物的包装上的标签)。如本发明所使用，“书面的”是指通过文字、图片、符号和/或其它可视的描述符。这样的指导不需要利用本发明使用的实际文字，例如“关节”、“骨骼”、“人类”、“哺乳动物”、“关节炎”或“硼”，而宁愿使用文字、图片、符号和类似物传达相同的或类似的意思，这被设想在本发明的范围之内。
实施例如下是依照本发明使用的组合物的非限制性实施例。此外，非限制性分析方法被描述。给出下述实施例是为了举例说明本发明，而不是以任何方式限制其范围。
实施例1本发明使用的硼化合物的pKa可通过如下方法被确定。pKa值可通过制备该硼化合物的饱和水溶液并用盐酸酸化该溶液至低于预期的pKa值来确定。使用自动滴定仪依照标准方法滴定该溶液。硼化合物的pKa是在所得滴定曲线中出现的突跃点的pH。
实施例2具有如下组分的如下饮料组合物以指示的量被制备
具有如下组分的预混物以指示的量被制备
为了在加工和配制包含硼化合物的饮料的过程中防止或最小化不可取的硼配合物的形成，所有成分在加入硼化合物之前都在合适的pH条件下(即比硼化合物的pKa低至少约2个pH单位)。在加入硼化合物之后的成分或预混物的加入也应该在这些合适的pH条件下。
在这一实施例中，柠檬酸和苹果酸加入水中并溶解。加入氢氧化钙。然后加入果糖、葡糖胺盐酸盐和抗坏血酸。然后加入硼化合物(例如硼酸或柠檬酸硼)以使每单独一份递送3mg的硼，并溶解。加入酸化的预混物。
实施例3如下的碳酸化橙饮料组合物通过组合除碳酸化的水(趋向于具有碱性的特征)之外的所有期望的成分而制备。组合物的pH用柠檬酸调节到所需的4。加入硼化合物以使每236mL最终饮料组合物递送约3mg硼。最后加入碳酸化的水以提供最终饮料组合物。
实施例4具有如下组分的水果和蔬菜汁组合物以指示的量被制备
将水、胡萝卜汁、西番莲果汁、白葡萄汁和柠檬酸组合。混合这些成分直到形成溶液。加入硼化合物(如柠檬酸硼)以使每236mL的组合物递送约2mg的硼。溶解并混合直到均一；将组合物置于单独的236mL容量的瓶子。
实施例5具有如下组分的如下汁组合物按指示的量被制备
将硼酸溶解于调节过pH的水中。将溶液加入汁浓缩液并混合直到均一。
权利要求
1.饮料组合物，所述饮料组合物包括a)硼化合物；和b)按所述组合物的重量计至少约10％的水；其中所述组合物的pH比所述硼化合物的pKa低至少约2个pH单位。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH为约7.2或更小。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述硼化合物的pKa为约4或更大。
4.如权利要求3所述的组合物，所述组合物为即饮型饮料组合物，其包括按所述组合物的重量计至少约50％的水。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述组合物的pH比所述硼化合物的pKa低至少约2.5个pH单位。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6或更小，并且其中所述硼化合物的pKa为约7.5或更大。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述组合物的pH为约5或更小，并且所述硼化合物的pKa为约9或更大。
8.如权利要求2所述的组合物，所述组合物进一步包括果胶。
9.如权利要求8所述的组合物，所述组合物包括果汁。
10.如权利要求9所述的组合物，所述组合物进一步包括一种或多种附加于所述硼的营养物质。
11.如权利要求10所述的组合物，所述组合物为即饮型饮料组合物，其包括按所述组合物的重量计至少约50％的水。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述硼化合物选自硼酸、柠檬酸硼、以及它们的混合物。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述组合物的pH为约2.5至约4。
14.如权利要求13所述的组合物，其中至少一种所述营养物质选自钙和维生素D。
15.如权利要求14所述的组合物，其中至少一种所述营养物质是钙。
16.如权利要求2所述的组合物，所述组合物进一步包括一种或多种进一步的软骨保护剂。
17.如权利要求16所述的组合物，其中至少一种所述软骨保护剂是氨基糖或其盐。
18.如权利要求17所述的组合物，其中至少一种所述软骨保护剂是葡糖胺盐。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述组合物的pH比所述硼化合物的pKa低至少约2.5个pH单位。
20.如权利要求19所述的组合物，所述组合物进一步包括果汁。
21.制备包括硼化合物的饮料组合物的方法，所述方法包括以下步骤a)提供包括所述硼化合物的水溶液，其中所述水溶液的pH比所述硼化合物的pKa低至少约2个pH单位，并且其中所述水溶液基本上不含果胶和碳水化合物；和b)将所述水溶液与一种或多种附加的饮料组分组合。
22.如权利要求21所述的方法，其中至少一种所述附加饮料组分选自果汁和碳水化合物。
23.治疗选自关节功能紊乱、骨骼功能紊乱、疼痛、炎症以及它们的组合的病状的方法，包括将如权利要求1所述的组合物口服给药于哺乳动物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述给药是每天一次。
25.套盒，所述套盒包括(a)如权利要求1所述的组合物；和(b)信息，即使用所述组合物可提供一种或多种有益健康的效果，其中至少一种所述有益效果选自关节有益健康的效果、骨骼有益健康的效果、止痛活性、和抗炎性。
全文摘要
本公开内容涉及包含硼的组合物，其可用于多种目的，包括增强骨骼健康、缓解关节炎、疼痛和炎症，并产生其它有益健康的效果。该公开内容还涉及制备这样的组合物的方法，使用(包括给药)该组合物的方法，和包括该组合物的套盒。该组合物具有比硼化合物的pKa低至少约2个pH单位的pH。
文档编号A23L2/70GK1589134SQ02822967
公开日2005年3月2日 申请日期2002年11月15日 优先权日2001年11月20日
发明者R·L·尼霍夫 申请人:宝洁公司