专利名称：治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂及其制备、质量控制方法
技术领域：
本发明涉及外用制剂药物，具体涉及一种经皮吸收给药治疗妇女痛经、及胃寒、呕
吐等引起的腹痛等作用外用制剂的处方、制备方法及质量控制方法。
背景技术：
痛经是妇女常见的一种疾病，据英国一家医学权威机构调查报告指出，全球女性中80%有不同程度的痛经。牛津大学妇科专家肯尼迪博士在英国科学成就学会会议上说"三分之二妇女患上经痛，四分之三病发无法工作"。我国早在1978年全国妇女月经生理常数协作组，对全国29个省市、自治区13万多妇女月经生理常数的调查分析，痛经者占33. 19%，轻度占45. 73%，中度占.81%，重度占13.55%。少女的原发性痛经占75% ，国内外痛经发病率每年持上升趋势。目前痛经一般采用中药或西药进行治疗，在消费者眼中的理想止痛经产品是纯天然中草药，因其毒副作用小，携带、使用方便。目前，目标消费者治疗意识越来越强，而市场上仍没有比较突出的强势品牌，因此潜在市场较大。本产品采用了中西药结合的特点，即保持了中药标本兼治、副作用小特点，又利用了西药见效快的特点，结合了两者的优势，给患者提供了一种疗效肯定、使用方便、无毒副作用的优良产品。
腹痛包括肠易激综合征(IBS)和消化性溃疡、消化器官病变等，肠易激综合征(IBS)属于胃肠功能紊乱性疾病，主要表现为腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常、粘液便，症状持续存在或间歇发作，形态学和生化学检查多正常，发病率高，不易根治。消化性溃疡是一种全球性多发病、常见病。临床上以慢性、反复性作发、节律性腹痛为主证，多伴有反酸、嗳气、恶心等症状，重者可出现呕血、黑便。属于中医学"胃脘痛"范畴。肠易激综合征，西医认为与精神因素和肠动力学改变有密切关系，基本症状表现为腹痛、腹泻甚则完谷不化，或腹泻与便秘交替出现，或伴纳差、恶心。中医认为慢性腹泻多责之脾肾阳虚，湿邪不化，土虚木贼，肝脾失调。李东垣谓"中气不足，溲便乃变，阳不运行，湿多成五泻。"叶天士云"肝克脾则腹胀，便或溏或不爽。"对于腹痛，我国传统中医积累了很多治疗药物，有很多验方，良附丸就是其中一种。 良附丸是将良姜(Alpinia officinarum Hance)和香附(Rhizoma Cyperi)做成的丸剂，最早记载于宋代《百一选方》和《医说》中，临床应用至今有近千年历史。其功用行气疏肝，祛寒止痛。主治肝气或客寒犯胃，脘痛呕吐，或胸胁胀痛等症。近年来一些药厂将其制成良附颗粒，根据高良姜、香附的药性及良附丸的临床应用，进行药效学实验研究，发现良附颗粒具有抗实验性溃疡、降低胃肠蠕动、胃酸酸度和胃蛋白酶活性，以及有抗炎镇痛等作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种经皮吸收能够同时治疗妇女痛经、及胃寒、呕吐等引起的腹痛等作用的外用涂剂的处方、制备方法及质量控制方法。 为达到本发明的目的，本发明人经过试验，选择了主要药物的活性成分是高良姜
4油、香附油及盐酸可乐定，选择的辅料由乳膏基质、增稠剂、PH调节剂、保湿剂渗透促进剂及蒸馏水中的一种或几种组成。其主要原料的成分和重量质量份数如下
2份'10份'10份40份
3份25份20份- 90份
,还可以进一步采用以下的主要原料的成分和重j0. 5 1份
0. 1
1 1
5
0. 2
5 -5 -50
1 1 10 -0. 4
8 8 60 -
'6份'6份
- 30份 2份20份15份
- 85份
盐酸可乐定高良姜油香附油
乳膏基质增稠剂保湿剂渗透促进剂蒸馏水
本发明的制剂，还可以进一步采用以下的主要原料的成分和重量质量份数盐酸可乐定高良姜油香附油乳膏基质增稠剂保湿剂渗透促进剂蒸馏水
上述外用乳膏基质中选用的基质为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸、Proe-A100(INCI命名为聚氧乙烯.100硬脂酸酯)、丙稀酸交联树脂(如型号为TR-1、TR-2) 、 M68乳化蜡、高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类(如十六醇、硬脂醇、月桂醇硫酸钠、鲸蜡醇硫酸钠、硬脂醇硫酸钠等)等其中的一种或几种组成，可根据乳膏制剂润滑作用的大小需要，可加入适当的油脂性原料如凡士林、液体石蜡等加以调节。
本发明的制剂中的水为去离子水、净化水或重蒸馏水。 本发明中优选使用的增稠剂有卡泊姆、聚丙稀酸酯类、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟乙甲纤维素其中的一种或多种。 本发明制剂的允许的pH值范围为4. 0 9. O，最好的pH值为6. 5 8. 5。可视情
况选择不同的pH调节剂，pH剂调节剂包括钾、钠、铵的氢氧化物及三乙醇胺、三异丙醇胺等有机碱。 本发明的制剂中常用的保湿剂有甘油、丙二醇、三梨醇、Pros-50/100w(聚乙二
醇50/100万)等中的一种或几种组合，本制剂中的甘油、丙二醇能减少乳膏水分的蒸发而
防止皮肤上的油膜发硬和乳膏转化，为增加本乳膏制剂的稳定性，还可适量加入油脂性基
质及各长链的高级脂肪醇类多元醇及酯等以增加其稠度和保湿的稳定性。 本发明的制剂中优选使用的渗透促进剂有丙二醇、丙三醇、榈酸异丙酯、肉豆蔻
酸异丙酯、薄荷脑或月桂氮酮的一种或几种。 本发明的制剂根据需要，加入一些辅助成分，如防腐剂、抗氧剂、鳌合剂或香料，其添加量通常0.01% 1.0%。其中所用的防腐剂包括尼伯金类、咪唑烷基尿、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯氧乙醇或苯甲醇等；鳌合剂可选用EDTA-2Na ;抗氧剂可选择亚硫酸钠。
5
本发明的制剂，除了可制成半固体的乳膏制剂外，还可制备成软膏、凝胶类的半固
体外用制剂。软膏或凝胶类的辅料与一般的软膏或凝胶类相同，此处不再叙述。 由于本发明复方制剂乳膏的处方中，直接以高良姜油与香附油及盐酸可乐定为主
要原料，挥发性有效成分比较多，考虑挥发油的稳定性，制成外用的半固体制剂，经药物相
互作用实验，各主要成分之间无相互作用，该药起效迅速，不需经肠道吸收，直接通过局部
皮肤透皮吸收，达到治疗效果，使用安全、方便，无副毒作用。 本发明的特点 1、"良附油"为高良姜提取的含桉油精的高良姜油与香附提取的含a-香附酮的香附油组成，挥发油为中药有效成分，是衡量疗效和控制质量的指标之一。高良姜具有温胃散寒，消食止痛的功效，临床常用于脘腹冷痛、胃寒呕吐、嗳气吞酸等病症，现代药理研究表明高良姜具有较强的镇痛止呕、抗溃疡、利胆、抗腹泻、抗菌、抗氧化、抗癌等，其有效成分为挥发油和黄酮类两大类，高良姜油主要成分为桉油精。香附出自《本草纲目》，又名香附子、莎草根、三棱草根、香附米，为莎草科植物莎草cyperus rot皿dusL.的根茎，其性平，味辛、微苦、微甘，具疏肝理气，调经止痛的功效，临床上常用于治疗肝郁气滞、胸肋胀闷作痛、胃痛、腹痛、饮食积聚、月经不调、痛经等，挥发油是香附的最主要成分之一，主要成分为a-香附酮，包括多种单萜、倍半萜及其氧化物等，现代药理学研究表明香附挥发油具有抗炎退热的作用。高良姜常配香附用于寒凝气滞的胃脘痛，名良附丸，目前采用香附等中药材治疗痛经的中药品种较多，如妇科十味片，七制香附丸，妇科再造丸、痛经灵颗粒等，大多以内服为主，以原药材为原料，服用量大，生物利用度低，质量标准低，不易控制。
2、盐酸可乐定，英文名Clonidine Hydrochloride,汉语拼音Ya固anKeleding，主要成分及其化学名称为[2-(2，6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷盐酸盐，其分子式C9H9C12N3 "HC1，分子量266. 56。为中枢降压药，中枢a 2肾上腺素受体激动剂，可通过减少交感神经的剌激产生降低血压和减慢心率的作用。可乐定可以治疗痛经及绝经期潮热，其治疗机制可能是通过稳定周围血管发挥作用。可能通过抑制脑内a受体活性戒阿片瘾。痛经是月经期子宫动脉收縮和舒张失去平衡所致，经药理皮肤渗透实验及临床实验，盐酸可乐定的透皮作用较好，并对妇女月经性疼痛，特别是原发性月经疼痛有较好的效果，疗效明显，用药量小。 3、本发明的特点还在于以药材提取的挥发油为原料与盐酸可乐定结合，挥发油不
仅保持了原中药的药理特性，还对其有效成分进行了浓縮提高，使效果更加明显。中药提取
的挥发油不仅能发挥本身的功效，在外用皮肤给药制剂中，它还具有很好的促渗作用。而盐
酸可乐定为水溶性药物，分子量小，吸收好，生物利用度高。本发明制成的复方乳膏制剂，结
合了中西药的特点和效果，挥发油对盐酸可乐定的透皮吸收有一定的促渗作用，相对提高
了药物的生物利用度，从而提高治疗效果。 本发明乳膏的制备方法 本复方制剂乳膏的制备方法简述如下 将部分油溶性基质(例如乳膏基质和增稠剂)混合均匀，加热至65t: 9(rC，完全溶解后得油相A ;将部分水溶性基质(例如保湿剂和渗透促进剂)与部分水混合并加热至65°C 9(TC得水相B ;将A相加入B相，搅拌得乳白色液体，搅拌冷却制得乳膏基质C ;用余下部分的水将盐酸可乐定溶解，加入C中搅拌均匀后，再加入剩余部分的辅助成分、高良姜油、香附油，充分搅拌，加pH调节剂调节pH值为6. 5 8. 5，搅拌均匀，制成所需的外用乳 膏制剂，灌装，即得。 本发明的复方可乐定良附乳膏的稳定性很好。经离心沉淀试验取制备好的乳膏 10g，经转速3000转/分钟转动30分钟的离心沉淀试验，无油水分层现象。经耐热试验取 制备好的乳膏10g置4(TC烘箱中，保持24小时，无油水分层现象。
图1是本发明的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂制备工艺流程图。 具体工艺过程上述已经说明清楚，此处不再重复叙述。 本发明药物的质量控制方法 本发明乳膏的质量控制主要进行以下试验 所述的质量控制方法包括性状、鉴别、检查、含量测定项目中的部分或全部，其中 鉴别是对高良姜油、香附油的薄层色谱鉴别，含量测定为制剂中桉油精、a-香附酮和盐酸 可乐定的含量测定。 —、制剂中香附油的含量测定方法是以a-香附酮为对照品，以甲醇水= 70 : 30为流动相的高效液相色谱法测定。具体的含量测定方法为
按照中国药典2005年版一部附录VI D高效液相色谱法测定 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂型；甲醇水= 70 : 30为流动相；检测波长为240nm，理论板数按a -香附酮峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备精密称取a-香附酮对照品适量，加甲醇制成每lml含20yg 的对照品溶液，即得。 供试品溶液的制备取本乳膏0. 2g，精密称定，置25ml容量瓶中，加甲醇充分振 摇，使溶解完全，加甲醇置刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪器，测 定，即得。 本乳膏每lg含香附油以a-香附酮计算，不得少于1.5mg。 二、制剂中高良姜油的含量测定方法是以桉油精为对照品，以气相色谱法测定。具 体的含量测定方法为 照中国药典2005年版一部附录VI E气相色谱法测定 色谱条件与系统适用性试验用聚乙二醇(PEG)-20M和硅酮(0V-17)为固定液， 涂布浓度为10%和2%;涂布后的载体以7 : 3的比例(重量比)装入同一柱内(PEG在进 样口端)，柱温为ll(TC 士5t:;理论板数按桉油精峰计算应不低于2500 ;桉油精与相邻杂质 峰的分离度应符合要求。 标准品溶液的配置及校正因子的测定取环己酮适量，精密称定，加乙醇溶解并 稀释成每lml含2mg的溶液，作为内标溶液。另取桉油精对照品，精密称定，置25ml的量 瓶中，并精密加入内标溶液2. Oml，用乙醇溶解稀释至刻度，摇匀，配成含每ml含桉油精 180 ii g、内标物为成160 ii g的标准品溶液，取1 yl注入气相色谱仪，连续进样3 5次，测 定峰面积，计算校正因子。 供试品溶液的配置取本乳膏0. 2g，精密称定，置10ml的量瓶中，精密加内标溶
7液1. Oml，用乙醇溶解，振摇使溶解完全并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
测定法取1 ill供试品溶液，注入气相色谱仪测定，即可。
本乳膏每lg含高良姜油以桉油精计算，不得少于5.0mg。 三、制剂中盐酸可乐定的含量测定方法是以盐酸可乐定为对照品，以乙 腈0. 03mol/L磷酸二氢钠溶液(磷酸调pH = 3. 4) = 15 : 85为流动相的高效液相色谱 法测定。具体的含量测定方法为 照中国药典2005年版二部附录VI D高效液相色谱法测定 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂型；乙
腈0. 03mol/L磷酸二氢钠溶液(磷酸调pH = 3. 4) = 15 : 85为流动相；检测波长为
220nm，理论板数按盐酸可乐定峰计算应不低于3500，拖尾因子不得过1. 5。 对照品溶液的制备精密称取盐酸可乐定对照品适量，加流动相制成每lml含
20iig的对照品溶液，即得。 供试品溶液的制备取本乳膏0. 2g，精密称定，置25ml容量瓶中，加流动相充分 振摇，使溶解完全，加甲醇置刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10iU，注入液相色谱仪器，测 定，即得。 本乳膏盐酸可乐定的含量应为标示量的90% 110%。 本发明的乳膏制剂，制作简单、使用方便，疗效确切，无副毒作用；所提供的质量控 制方法精密度高，重线性好，测量结果准确，有效地保证了该制剂的临床疗效和产品质量。
具体实施例方式
本发明通过以下制备治疗痛经的外用乳膏制剂实例对本发明做进一步的说明，但 不限制本发明。 实施例1取以下质量百分比的原料 硬脂酸 6.0% 硬脂醇 2.0% Proe-AlOO 2.0% 棕榈酸异丙酯 5.0% 丙二醇 10.0% 甘油 5.0% 咪唑烷基脲 0.3% 卡泊姆934P 0.8% 盐酸可乐定 0.1% 高良姜油 1.0% 香附油 1.0% 氢氧化钾 适量 去离子水 余量。 制法将重量约1/2的硬脂酸、甘油、硬脂醇、棕榈酸异丙酯混合均匀，加热至 65°C 9(TC，完全溶解后得油相A ;将重量1/2的Proe-A100、丙二醇、咪唑烷基脲、卡泊姆934P与部分水混合并加热至65°C 9(TC得水相B ;将A相加入B相，搅拌得乳白色液体， 搅拌冷却制得乳膏基质C ;用余下部分的水将盐酸可乐定溶解，加入C中搅拌均匀后，再加 入剩余部分的渗透促进剂、辅助成分、高良姜油、香附油，充分搅拌，加氢氧化钾调节调节pH 值为6. 0 8. 5，搅拌均匀，制成所需的外用乳膏制剂，灌装，即得。
实施例2取以下质量百分比的原料 硬脂酸 8.0% 硬脂醇 2.0% Proe-AlOO 3.0% 棕榈酸异丙酯 5.0% 咪唑烷基脲 0.3% 丙二醇 10% 甘油 5.0% 卡泊姆934P 0.6% 盐酸可乐定 0.1% 高良姜油 1.0% 香附油 1.0% 氢氧化钾 适量 纯净水 余量。 制法将重量约1/2的硬脂酸、甘油、硬脂醇、棕榈酸异丙酯混合均匀，加热至 65°C 9(TC，完全溶解后得油相A ;将重量1/2的Proe-A100、丙二醇、咪唑烷基脲、卡泊姆 934P与部分水混合并加热至65°C 9(TC得水相B ;将A相加入B相，搅拌得乳白色液体，搅 拌冷却制得乳膏基质C ;用余下部分的水将盐酸可乐定溶解，加入C中搅拌均匀后，再加入 剩余部分的渗透促进剂、辅助成分、高良姜油、香附油，充分搅拌，加pH调节剂调节pH值为 6. 5 9. O，搅拌均匀，制成所需的外用乳膏制剂，灌装，即得。
实施例3取以下质量百分比的原料
:0100] 硬脂酸 4.0%
:0101] 硬脂醇 2.0%
:0102] M68乳化蜡 2.0%
:0103] 丙二醇 10.0%
:0104] 薄荷脑 0.5%
:0105] 甘油 5.0%
:0106] 咪唑烷基脲 0.3%
:0107] 卡泊姆940 0.5%
:0108] 盐酸可乐定 0.1%
:0109] 高良姜油 1.0%
:oiio] 香附油 i.o%
:oiii] 氢氧化钾 适量
:0112] 重蒸馏水 余量。 制法将重量约1/2的硬脂酸、甘油、硬脂醇、M68乳化蜡混合均匀，加热至65°C 9(TC，完全溶解后得油相A ;将重量1/2的Proe-A100、丙二醇、咪唑烷基脲、卡泊姆934P与 部分水混合并加热至65°C 9(TC得水相B ;将A相加入B相，搅拌得乳白色液体，搅拌冷却 制得乳膏基质C ;用余下部分的水将盐酸可乐定溶解，加入C中搅拌均匀后，再加入剩余部 分的渗透促进剂、辅助成分、高良姜油、香附油，充分搅拌，加氢氧化钾调节pH值为6.5 8. 5，搅拌均匀，制成所需的外用乳膏制剂，灌装，即得。
实施例4取以下质量百分比的原料 硬脂酸 2.0% 硬脂醇 2.0% M68乳化蜡 3.5% 棕榈酸异丙酯 5.0% 丙二醇 10% 甘油 5.0% 盐酸可乐定 0.1% 高良姜油 1.0% 香附油 1.0% 氢氧化钾 适量 纯化水 余量。 制法将重量约1/2的硬脂酸、甘油、硬脂醇、棕榈酸异丙酯、M68乳化蜡混合均
匀，加热至65t: 9(rC，完全溶解后得油相A ;将重量1/2的丙二醇与部分水混合并加热至
65°C 9(TC得水相B ;将A相加入B相，搅拌得乳白色液体，搅拌冷却制得乳膏基质C ;用余
下部分的水将盐酸可乐定溶解，加入C中搅拌均匀后，再加入剩余部分的渗透促进剂、辅助
成分、高良姜油、香附油，充分搅拌，加pH调节剂调节pH值为5. 5 8. 5，搅拌均匀，制成所
需的外用乳膏制剂，灌装，即得。 实施例5取以下质量百分比的原料
:0128] 硬脂酸 2.0%
:0129] 硬脂醇 2.0%
:0130] PEG-100/单硬脂酸甘油酯 4.0%
:0131] 丙二醇 5.0%
:0132] 月桂氮酮 2.0%
:0133] 甘油 5.0%
:0134] 苯氧乙醇 0.5%
:0135] 卡泊姆940 0.5%
:o136] 盐酸可乐定 o.i%
:0137] 高良姜油 1.5%
:0138] 香附油 1.5%
:0139] 氢氧化钠 适量
:0140] 去离子水 余量 制法将重量约1/2的硬脂酸、甘油、硬脂醇、月桂氮酮混合均匀，加热至65t: 9(TC，完全溶解后得油相A ;将重量1/2的丙二醇、苯氧乙醇、卡泊姆940与部分水混合并加
10热至65°C 9(TC得水相B ;;将A相加入B相，搅拌得乳白色液体，搅拌冷却制得乳膏基质
C ;用余下部分的水将盐酸可乐定溶解，加入C中搅拌均匀后，再加入剩余部分的渗透促进
剂、辅助成分、高良姜油、香附油，充分搅拌，加氢氧化钠调节PH值为4. 5 8. 5，搅拌均匀，
制成所需的外用乳膏制剂，灌装，即得。 实施例6取以下质量百分比的原料
:0143] 硬脂酸 2.0%
:0144] 硬脂醇 1.0%
:0145] PEG-100/单硬脂酸甘油酯 2.0%
:0146] 薄荷脑 1.0%
:0147] 丙二醇 10.0%
:0148] 甘油 5.0%
:0149] 苯氧乙醇 0.5%
:0150] 卡泊姆940 0.5%
:oi5i] 盐酸可乐定 o.i%
:0152] 高良姜油 1.5%
:0153] 香附油 1.5%
:0154] 氢氧化钠 适量
:0155] 重蒸馏水 余量 制法将重量约1/2的硬脂酸、PEG-100/单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、苯氧乙醇、甘油 混合均匀，加热至65°C 9(TC，完全溶解后得油相A ;将重量1/2的Proe-A100、丙二醇、卡 泊姆940与部分水混合并加热至65°C 9(TC得水相B ;将A相加入B相，搅拌得乳白色液 体，搅拌冷却制得乳膏基质C ;用余下部分的水将盐酸可乐定溶解，加入C中搅拌均匀后，再 加入剩余部分的渗透促进剂、辅助成分、高良姜油、香附油，充分搅拌，加氢氧化钠调节剂调 节pH值为6. 5 8. 5，搅拌均匀，制成所需的外用乳膏制剂，灌装，即得。
本发明具体的药效学以及临床试验情况 本发明在药物制备完成后我们做了盐酸可乐定良附乳膏具有治疗妇女痛经试 验； 第一部分良附乳膏药效学
文献综述 良附乳膏是从高良姜中提取的高良姜油和从香附中提取的香附油与盐酸可乐定 配伍，将其制成的外用制剂。该药物具有治疗痛经、抗腹泻、增强胃肠蠕动等功效，其主要活 性成分及制剂的药效分别阐述如下
—、高良姜挥发油主要药效 高良姜性热味辛，具温胃散寒、消食止痛的功效，用于脘腹冷痛、胃寒呕吐、嗳气吞 酸等[1]。高良姜中挥发油含量较高，作为辛温类药材，挥发油具有辅助药物透皮吸收，是衡 量中药质量和疗效的重要指标之一。其中主要的成分是l，8-桉油素(1，8-cineoleor)，其 次为P -菔烯(P -pinene)、莰烯(camphene) 、 a -松油醇(a -terpineol)、樟脑(camphor) 和葑酮乙酸盐(a-fenchyl a cetate)等。经试验研究高良姜挥发油的主要药效如下
1、促进渗透性Yutakaj发现高良姜提取物能有效增加CaCo-2细胞(人类结肠
11癌细胞)渗透性并降低上皮细胞的电阻，而高良姜油和桉叶素具有极强的促渗作用。1% 和3%的高良姜油能使5-Fu渗透分别提高110. 21倍和108. 26倍，2%的桉油素也可提高 67. 54倍，其药用有效成分可能以高良姜油和桉油素为主。 2、消化系统作用通过小鼠镇痛和家鸽止呕药效指标模，对高良姜不同化学部位 (即水提液、醇提液、挥发油、水提乙酸乙酯萃取物、醇提乙酸乙酯萃取物)进行了筛选，结 果显示各部位均具有镇痛、止呕双重药理作用。 3、对胃肠平滑肌的影响高良姜水提物小剂量(10g/kg)明显减慢小鼠胃肠推进， 这可能是高良姜抗腹泻的一个机理。高良姜挥发油能显著抑制兔正常离体肠管的运动，在 0. 057iil/ml即能完成抑制。 4、镇痛抗炎作用解宇环等研究发现，香附挥发油具有抗炎镇痛作用。张明发等 [6]对温里药"温中散寒"作用进行药理研究表明，高良姜的抗炎作用是其抗腹泻的主要机 理。温里药(包括高良姜)所共有的抗炎镇痛活性，对温里药抗脘腹冷痛功效，无疑起了加 强作用。高良姜挥发油具有良好的镇痛抗炎活性，这证实了高良姜挥发油的温经止痛功效。
5、活血化淤温阳散寒的作用对实验性血栓形成的影响高良姜挥发油在0. 2 0. 4ml/kg剂量下，均使实验性血栓形成延迟，剂量与效应相关，与对照组相比相差显著，结 果高良姜挥发油具有抗血栓的作用；挥发油在该剂量下，使KPTT明显延长，对PC、 PCT、 TT 无明显变化，表明高良姜挥发油参与内源性凝血系统，具有一定的抗凝作用，从实验结果来 看，高良姜挥发油对犬鼠血栓形成有明显抑制效应，并具有一定的抗凝作用，主要参予内源 性凝血系统，改善血流状态，提示该药具有活血化淤温阳散寒的作用。 6、增加肠胃蠕动，用于治疗功能性消化不良等引起的嗳气吞酸等病症系川秀治 等报道[16]，2X10—4g/ml的高良姜醇提物抑制离体豚鼠回肠自发收縮活动，对抗组胺或氯 化镪引起的收縮反应，抑制率分别为88. 8%和69. 7%此种抑制作用可能与其所含的挥发 油成分有关，因为高良姜挥发油能显著抑制豚鼠离体回肠纵肌和气管平滑肌，ECs。分别为 2. 7X10—5g/ml和1. 22X10—V/ml，显示高良姜挥发油具有调节肠运动的功效。
二、香附油的主要药效 香附主要含有挥发油类成分，此外，还有糖类、生物碱等。香附挥发油中含有 a-香附酮、多种单萜、倍半萜及其氧化物，其主要功效有 1、对中枢神经系统的作用香附挥发油可使小鼠正常体温下降，在30min时，降 温作用最强。其所含三萜类化合物5mg/kg给小鼠灌服，镇痛效果与30mg/kg的乙酰水扬 酸相当，注射给药，效果更强。a-香附酮为较强的前列腺素生物合成抑制剂，也是镇痛作 用的有效成分之一 [9]。香附醇提物有安定作用，使小鼠自发活动减少，迟缓，并可消除大 鼠的条件性回避反射，对去水吗啡引起的呕吐有保护作用，腹腔注射香附挥发油O. lml/ Kg(1/3LD5。)对戌四唑引起的小鼠惊厥无保护作用。 2、对消化系统的作用体外实验表明，低浓度的香附挥发油可抑制离体家兔肠管 的收縮[1°]。香附的有效成分a-香附酮对引起的豚鼠回肠收縮的抑制作用最强，而对去甲 肾上腺素的收縮未显抑制作用。故认为a-香附酮具有特异性的作用于电压敏感钙通道的 硝苯吡啶样的钙离子拮抗作用。香附水煎剂30g (生药)/kg十二指肠给药对正常大鼠有较 强利胆作用，可促进胆汁分泌，提高胆汁流量，同时对由四氯化碳引起的肝损伤大鼠的肝细 胞功能有保护作用。
3、雌激素样作用香附挥发油有轻度雌激素样活性，皮下注射或阴道内给药，可 出现阴道上皮细胞完全角质化，在挥发油成分中，以香附子烯的作用最强，香附的这一作用 可能是它治疗月经不调的主要依据之一。 香附酮能有效地抑制未孕大鼠离体子宫肌的自发性收縮，同时抑制縮宫素引起的
离体子宫肌的收縮，并呈剂量依赖关系，是香附油经解痛的主要有效成分。挥发油中主要成
分a _香附酮药效学研究如下 a-香附酮对大鼠离体子宫的影响 1、离体子宫标本的制备 实验前2d，给SD未孕大鼠皮下注射己烯雌酚(每100g0. 2mg)，人工造成大鼠的动 情期。大鼠乙醚麻醉后立即剖取子宫，放入充有混合气体[95% (体积分数)02和5% (体 积分数)(A]的培养液中，将两侧子宫从连接处分开，取一侧子宫的1/2段，固定于15ml的 麦式浴槽中，并与肌张力传感器相连，持续通混合气体，水浴温度为(31士0.2)t:，纸速为 20cm*min—、标本前负荷约1. Og。待基线稳定后(约lh)开始给药，每次给药后冲洗3遍。
2、对未孕大鼠离体子宫肌自发性运动的影响 制备标本稳定后，加入不同浓度的药物，每次描记15min。每次给药后用培养液冲 洗3次。统计每个浓度给药后15min内子宫肌收縮强度的变化(表1)。
表la-香附酮对大鼠离体子宫自发性运动的影响(n = 6，S±s)
Table 1 Effect on the spontaneous contraction of isolated
mice uterus muscles of a—cyperone (n = 6， ；x±s)
Groups p/(g L —') Contraction strength
Control—92±16Low dose1.01X10-360±16 *
Middle dose2.02X10-352±16 *
High dose4. 04X10-332±15 ** 氺P < 0. 01.氺氺P < 0. 001. com pared with control group 3、 a -香附酮对縮官素引起的未孕大鼠离体子宫肌收縮的影响 制备标本稳定后加入0.005ii的縮官素激动，描记15min后，加入不同浓度的药
物，每个浓度描记15min，以给药前9min内縮官素引起的收縮强度为100%，统计每个浓度
给药后15min内的子宫肌收縮强度的变化(表2)。 表2a-香附酮对縮宫素引起的离体子宫肌收縮的影响(n = 8， ；^士s)
Table 2 Effect on contraction of the oxytocin-treated
isolated mice uterus of a—cyperone (n = 8. x±s)
13Groups p/(g L —》 Contraction strength
Control - 92 ±15 Low dose 5.05X10-4 61±25 *
Middle dose1.01X10-3 47±25 *
High dose 2.02X10-3 35±18 ** P < 0. 01.氺氺P < 0. 001. com pared with control group 本试验证明，a-香附酮能抑制大鼠离体子宫的自发性收縮(低剂量1.01X10一3， P < 0.01)，同时对縮官素引起的离体子宫肌的收縮具有显著的抑制作用(低剂量 5.05X10—4，？<0.01)，且呈较好的量效关系。说明a-香附酮为香附治疗妇女痛经的主要 有效成分之一。 4、抗菌消炎作用香附挥发油，体外对金黄色葡萄球菌有抑制作用，对宋内杆菌 亦有效，抗菌有效成分为香附子烯I及II。
三、盐酸可乐定的主要药效 为中枢降压药，中枢a 2肾上腺素受体激动剂，可通过减少交感神经的剌激产生 降低血压和减慢心率的作用。可乐定可以治疗痛经及绝经期潮热，其治疗机制可能是通过 稳定周围血管发挥作用。可能通过抑制脑内a受体活性戒阿片瘾。痛经是月经期子宫动脉 收縮和舒张失去平衡所致，经药理皮肤渗透实验及临床实验，盐酸可乐定的透皮作用较好， 并对妇女月经性疼痛，特别是原发性月经疼痛有较好的效果，疗效明显，用药量小。
第二部分本发明良附乳膏的主要药效及临床作用 本发明药物良附乳膏为高良姜油、香附油、盐酸可乐定为主要活性成分，加辅料制 成的外用乳膏制剂。中药高良姜常与香附配伍，如良附丸、良附口服液、良附滴丸等以达到 治疗目的。本制剂直接利用了中药挥发油的主要药效及挥发油具有促进药物透皮吸收的特 点，辅以少量化学药，制成的外用乳膏制剂，具有副作用小，疗效好及使用携带方便等特点。 其主要药效研究如下 1、良附乳膏治疗11例胃脘痛、腹痛疗效观察
1. 1对象和方法 对象本组为11例，女5例，男6例，年龄在20-50岁；治疗方法穴位外涂、按摩。 2_3次/日，疗程为一周。
1. 2纳入标准 以胃脘痛、腹痛为主证。辨证属寒实证或虚寒证者。选穴胃脘痛(上脘、中脘、下 脘、神阙)；腹痛(神阙、三阴、关元)。
1. 3结果 随机选取11病例中，5例胃脘痛、6例腹痛。其中1例无效，2例治愈，8例好转，总
有效率81.8%。 1. 4具体案例 案例1雷某某，女，43岁，2008年6月14日诊。患者主诉烧心十余年，腹痛，悸 动l年；现病况烧心，胸骨后灼热，咳嗽，大便稀，1次/日，肛门下坠感，腹中雷鸣，脐上悸
14动，后腰憋胀，小便频，头晕，眼困，口干口凉，口咸，面色萎黄，色素沉着，手足心冬凉夏烧， 身怕凉。以理中汤合苓桂术甘汤加减治疗四十余天，诸症大减，现仍自觉脐下悸动，大便溏， 1次/日，用乳膏剂外涂擦，以观察舌脉舌淡苔白，脉斜。中医诊断烧心，腹痛。证候脾 肾阳虚；治疗方法神阙，关元，中脘，良附乳膏外涂，按摩，早晚各一次；疗程一周；疗效观 察患者局部感觉，无；.症状改善状况腹动减，腹痛好转。 案例2张某某，女，54岁，2008年6月12日诊。患者主诉少腹冷痛，怕凉，纳可， 口干，喜热饮，手足心冬凉夏热，夜尿多，3 4次/夜，大便干，2天一次舌脉舌淡苔白，脉 弦细；中医诊断腹痛；证候脾肾阳虚；治疗方法神阙，三阴，关元三穴，良附乳膏外涂， 按摩，早晚各一次；疗程一周，疗效观察患者局部感觉，皮凉；.症状改善状况症减，便 畅。 案例3赵某某，男，31岁，2008年6月13日诊。患者主诉反复腹泄腹痛脓血便 9余年，复发加重10天；现病史患者1998年8月出现腹泻，腹痛，粘液脓血便，当地治疗 无效，转院做结肠镜，诊断为溃疡性结肠炎。间断口服强的松，柳氮磺吡啶治疗症状消失。
2002年3月复发后，在我院消炎，对症，中药保留灌肠治疗1月余，症状消失，复查肠镜诊断 为克隆恩氏病并发息肉，10复发，腹痛，腹泄，脓血便，赤多白少，7 8次/日，里急后重。
中药保留灌肠，黄芪注射液静滴，加乳膏腹部外徐，舌淡苔白厚腻，脉细涩，中医诊断休息 痢；证候脾肾两虚；治疗方法神阙，关元，三阴，外徐，2次/日；疗程一周，疗效观察局 部感觉凉，.症状改善状况无 效。 案例4 周某某，男，23岁，2008年6月20日诊。患者主诉胃脘痛伴腹泄三天。 现病史三天前，因天气转凉出现胃脘疼痛，并伴腹泻，腹泻日3 4次，纳食欠佳，未予药物 治疗。现胃脘疼痛，腹泻，纳食欠佳，乏力。08年6月20日用乳清剂外搽，舌淡红，苔薄腻， 中医诊断胃痛；证候凍湿阻中；治疗方法中脘，天杞，神阙，外徐，2次/日，疗程五天， 疗效观察局部感觉凉，渗透感，症状改善，胃脘痛减轻，腹泻无。 案例5金某，女，24岁，2008年6月18日诊。患者主诉胃脘部疼痛l周，伴泄
泻。现病史患者1周前出现胃脘部疼痛，伴泄泻，泻下稀水，用氟哌酸后缓解，但停药后复 发，现胃脘疼痛，泄泻，神疲乏力，面色白。方用参苓白术散加乳膏剂外搽，舌淡红，苔薄白， 脉弱，中医诊断胃痛，证候脾虚湿阻；治疗方法上脘，中脘，下脘，神阙外徐，2次/日；疗 程一周，疗效观察局部感觉凉，.症状改善状况胃脘痛消，腹泻好转。
案例6张某某，女，40岁，2008年6月12日诊。患者主诉反复胃脘痛6年，复发 l周。现病史患者反复胃脘痛6年，间断用斯达舒中西药可缓解。l周前出现胃痛，反酸， 大便干，口服斯达舒，胃必治无效住院，胃镜浅表性胃气伴结节，胃粘膜脱垂，胃脘胀痛，反 酸，方用香砂六君汤治疗加乳膏剂外搽，舌淡苔白厚，脉缓；中医诊断胃痛；证候脾虚湿 阻；治疗方法上脘，中脘，下脘，神阙外徐，2次/日；疗程一周，疗效观察局部感觉凉， 症状改善状况好转。 案例7霍某某，男，33岁，2008年6也14日诊。患者主诉胃脘痛5天。现病史 5天前，因饮食不节出现胃痛，呕吐，伴泛酸，嗳气，吗丁啉等中西药无效，住院治疗，现胃痛， 恶心，呕吐酸水，纳呆，乏力，予奥美拉唑，胃复安等静滴效果不显，中药以霍朴夏苓汤有效， 上方加桂枝、泽泻后大效。08年6月14日加用乳膏剂外搽，舌淡苔白厚，脉滑；中医诊断 胃痛，证候胃寒肝逆，治疗方法上脘，中脘，神阙外徐，2次/日；疗程一周，疗效观察局部感觉凉，.症状改善状况痊愈出院(24日)。 案例8郜某某，女，48岁，2008年6月14日诊。患者主诉左上腹疼痛10余年， 现病史10余年来，间断性每因受凉后出现左上腹结硬，疼痛，胀满，悸动，多汗，怕冷，伴少 腹疼痛，大便稀，每日清晨5 6点肠鸣，泄泻， 一 日/次。以黄芪桂枝汤加四神丸治疗半月 症大减而停药。08年6月14日来诊，昨日因受凉后出现复发，用乳膏剂外搽，观察。舌脉 舌淡苔白，脉缓，中医诊断胃痛，证候脾胃虚寒；治疗方法神阙，关元，中脘三穴，良附乳 膏外涂，按摩，早晚各一次。疗程一周，疗效观察局部感觉无，症状改善状况胃痛减。
案例9侯某某，男，23岁。患者主诉腹痛泄泻半年加重一周。现病史一周前因 天热饮冷导致少腹胀痛，经西药治疗疼痛消失，次日后腹痛再作，发作频繁，病势急迫，面色 苍白，双手压腹，恶心欲呕，腹部喜暖，小腹胀痛，伴白天大便二三次，腹泻次数增多。舌质稍 淡，苔薄白，脉沉细弦，中医诊断病名腹痛。证候寒邪内阻型；治疗方法取上脘，中脘， 下脘，神阙穴，涂擦良附乳膏，2次/日。疗程2周，疗效观察局部感觉不明显，症状愈后 明显好转，涂搽良附乳膏后两日腹痛发作时间减短，次数减少，两周后症状基本消失。
案例10 王某，男，22岁，2008年6月26日诊。患者主诉脐腹冷痛数年加重两 月，现病史自觉脐腹部疼痛，胀闷，天气转冷或受凉后疼痛加剧，纳食减少，时呕吐酸水，喜 揉喜按，口渴不欲饮。自拟理中汤加味治之，效果不佳。舌淡白，苔白滑，脉细软，中医诊断 腹痛；证候脾胃虚寒型，治疗方法取上脘，中脘，下脘，神阙穴，涂擦良附乳膏，2次/日。 疗程2周；疗效观察局部感觉不明显；.症状明显好转，涂搽良附乳膏后两日腹痛发作时 间减短，次数减少，两周后症状基本消失。 案例ll 孟某，男，25岁，2008年6月18日诊。患者主诉腹痛，腹泻2年，现病 史患者2年前因不慎感寒兼过食冷物而引致腹痛，腹泻，经小诊所口服西药有所缓解，未 能继续服药，现仍有畏食生冷，感寒后易出现腹泻，日大便2 3次。舌淡白，苔薄，脉缓，中 医诊断泄泻；证候寒湿内阻证；治疗方法取上脘，中脘，下脘，神阙穴，涂擦良附乳膏，2 次/日；疗程2周；疗效观察局部感觉不明显；症状明显好转，涂搽良附乳膏后两日腹痛 发作时间减短，次数减少，两周后症状基本消失。
2、良附乳膏治疗痛经的疗效观察 香附被誉为妇科之圣药，具有琉肝理气、调经止痛。用于气血郁滞、胸胁脘腹胀宿， 月经不调、痛经。现代医学研究证明，香附含挥发油(为香附子烯、香附子醇等)、酚性成分、 脂肪酰等。挥发油中a-香附酮对大鼠离体子宫的解痉作用明显，有提高小鼠痛闻的作用， 而其中也是醋蒸法最佳。实验证明[13]香附的有效成分3-香附酮能有效地抑制未孕大鼠离 体子宫肌的自发性收縮，同时抑制縮宫素引起的离体子宫肌的收縮，并呈剂量依赖关系，是 香附调经解痛的主要有效成分；而高良姜油具有活血化淤温阳散寒、抗炎镇痛作用，在治疗 妇科病药中，香附常与高良姜配伍，而本药却利用其挥发油的配伍，用于治疗感寒痛经、行 经不畅等，在一定程度上不仅保持原有的一些功效，还很大程度上，对有效部位浓度进行了 浓縮，提高了疗效，制成的乳膏利用了透皮技术，通过局部的涂擦，直接作用于疼痛部位，快 而有效的达到治疗目的。 3、良附乳膏治疗小儿风感咳嗽的疗效观察 良附乳膏对于小儿风寒感冒引起的咳嗽进行疗效观察，具有治疗作用。 4、良附乳膏可增加肠胃蠕动，用于治疗功能性消化不良等引起的嗳气吞酸等病症
功能性消化不良(functiona ldysp印sia，FD)是由多种原因引起的以胃肠道功能 紊乱为主的一组证候群，临床上主要表现为上腹胀满、疼痛、早饱、厌食、嗳气、烧心、反酸、 恶心呕吐等症状，目前对FD的治疗也主要是以促进胃肠道动力为主，中医药以其辨证论治 疗时以疏肝健脾，行气和胃为原则。动物试验表明，高良姜醇提物抑制离体豚鼠回肠自发收 縮活动，对抗组胺或氯化镪引起的收縮反应，抑制率分别为88. 8%和69. 7%，此种抑制作 用可能与其所含的挥发油成分有关，因为高良姜挥发油能显著抑制豚鼠离体回肠纵肌和气 管平滑肌，EC5。分别为2. 7X 10—5g/ml和1. 22 X 10—4g/ml，显示高良姜挥发油具有调节肠运 动的功效。而低浓度的香附挥发油亦可抑制离体家兔肠管的收縮，因此由两种挥发油制成 的良附乳膏经其药效学研究具有增加肠胃蠕动，治疗功能性消化不良引起的嗳气吞酸等 功效。良附乳膏对动物胃肠运动的影响的试验研究，可增加肠胃蠕动，用于治疗功能性消化 不良等引起的嗳气吞酸等病症。 5、抗菌消炎作用动物试验表明，对大肠杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、溶血性链球 菌、金黄色葡萄球菌、淋球菌、弗氏、志贺氏痢疾杆菌及妇科阴道致病菌均有显著的抗菌作 用。
总结 以高良姜油、香附油及盐酸可乐定制成的复方制剂具有治疗妇女痛经、及胃寒、呕 吐等引起的腹痛等作用的药物。香附辛散苦降性平，善理气开郁，能通行三焦，行血中之气 而理气活血，调经止痛，李时珍称其为"气病之总司，女科之总帅，临床应用十分广泛；高良 姜味辛性热，善内攻走里，专散脾胃之寒邪，以温胃散寒止痛降逆为其长，具有消食止痛、镇 痛抗炎作用。二者提取的挥发油即保持了原有药理活性成分，并相对提高了活性成分的含 量，用挥发油制成的外用乳膏制剂易于透过皮肤吸收而达到所需的药理作用，二者伍用，则 可达到行气散寒，终致寒散气通，气行痛止，通则不痛；二者伍用再配以西药盐酸可乐定，制 成的乳膏制剂涂敷在腹部，经临床验证，对妇女的气血不和所致的月经不调，行经腹痛，胁 痛腹胀等具有良好的治疗效果，具体效果简述如下；本发明还进行了一系列的相关实验，如 盐酸可乐定的透皮吸收实验，及血药浓度中盐酸可乐定的测定试验，该实验为本发明的药 物质量控制及临床效果作出了进一步的肯定。
1权利要求
一种治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于它的主要原料的成分和重量质量份数如下盐酸可乐定 0.1～2份高良姜油1～10份香附油 1～10份乳膏基质 5～40份增稠剂0.2～3份保湿剂5～25份渗剂促进剂5～20份蒸馏水50～90份。
2. —种治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于它的主要原料的成分和重量质 量份数如下盐酸可乐定0. 5 1份高良姜油1 '6份香附油1 '6份乳膏基质10 - 30份增稠剂0. 4 2份保湿剂8 20份渗剂促进剂:8 15份蒸馏水60 - 85份。
3. 根据权利要求1或2所述的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于所述的乳膏基质选用硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸、丙稀酸交联树脂、M68乳化蜡、高 级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类物质的其中的一种或几种组合。
4. 根据权利要求1或2所述的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于所述的增稠剂选用卡泊姆、聚丙稀酸酯类、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或羟乙甲纤维素其中的一种或多种。
5. 根据权利要求1或2所述的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于所述的保湿剂选用甘油、丙二醇、三梨醇、Pros-50/100w中的一种或几种组合。
6. 根据权利要求1或2所述的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于所述的渗透促进剂选用丙二醇、丙三醇、榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或薄荷脑或月桂氮酮中的 一种或几种。
7. 根据权利要求1或2所述的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于该外用 制剂进一步加人防腐剂、抗氧剂、鳌合剂或香料，其添加量通常0. 01% 1. 0%;其中所用的 防腐剂包括泥伯金类、咪唑烷基尿、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯氧乙醇或苯甲醇；鳌合剂选用EDT-2Na ;抗氧剂选择亚硫酸钠。
8. —种如权利要求1或2的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂的制备方法，其特征在于将油溶性基质混合均匀，加热至65°C 90°C ，完全溶解后得油相A ;将水溶性基质与部 分水混合并加热至65°C 9(TC得水相B ;将A相加入B相，搅拌得乳白色液体，搅拌冷却制得乳膏基质C ;用余下部分的水将盐酸可乐定溶解，加入C中搅拌均匀后，再加入剩余部分的渗透促进剂、辅助成分、高良姜油、香附油，充分搅拌，加pH调节剂调节pH值，搅拌均匀， 制成所需的外用乳膏制剂，灌装，即得。
9. 根据权利要求1或2所述的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于质量控制方法是，以a-香附酮对照品为对照，以甲醇水=70 : 30为流动相的高效液相色谱法 测定香附油的含量；以桉油精为对照品为对照的气相色谱法测定高良姜油的含量；以盐酸 可乐定对照品为对照，以乙腈0.03mol/L磷酸二氢钠溶液二 15 : 85为流动相的高效液 相色谱法测定盐酸可乐定的含量。
10. 根据权利要求1或2所述的治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂，其特征在于将盐酸 可乐定、高良姜油、香附油与辅料制备成软膏或凝胶类的半固体外用制剂。
全文摘要
本发明提供一种的以高良姜油、香附油及盐酸可乐定制成的复方制剂具有治疗腹痛和妇女痛经的外用制剂。经临床验证，制成的乳膏制剂涂敷在腹部，对妇女的气血不和所致的月经不调，行经腹痛，胁痛腹胀等具有良好的治疗效果，本发明还进行了一系列的相关实验，如盐酸可乐定的透皮吸收实验，及血药浓度中盐酸可乐定的测定试验，为药物质量控制及临床效果作出了进一步的肯定。
文档编号G01N30/36GK101732645SQ20091011468
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月29日 优先权日2009年12月29日
发明者刘布鸣, 徐朋 申请人:徐朋;刘布鸣