测定对免疫调节组合物治疗的应答的方法

专利名称：测定对免疫调节组合物治疗的应答的方法
技术领域：
本发明为用于使用免疫调节组合物治疗的医学病症的诊断和预后测定、和基于本发明的诊断和预后测定的改善的治疗方法的领域。
背景技术：
免疫调节组合物包含在病毒疾病、瘤形成、Thl介导的疾病、Th2介导的疾病、或 Thl7介导的疾病的治疗中通过调节免疫系统中的某些关键方面，主要是通过调节自身免疫和/或对传染剂的免疫应答中涉及的一种或多种细胞因子的表达或分泌、或通过调节细胞因子信号传导途径中的多个组分之一起作用的药物化合物。细胞因子可以是干扰素(IFN，如，I型IFN诸如IFN-α、IFN-β、或IFN-ω ；或II 型 IFN 诸如 IFN- γ ；或 III 型 IFN 诸如 IFN- λ UIFN- λ 2、或 IFN- λ 3)、白介素(如，IL-U IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、 IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、或 IL-35)、肿瘤坏死因子(如，TNF-α 或 TNF-β )、或集落刺激因子(CSF)。IFN—般通过抑制宿主细胞内的病毒复制、激活细胞毒性T细胞和巨噬细胞、 增加至淋巴细胞的抗原呈递、诱导对病毒感染和细胞内细菌感染的抗性、以及控制肿瘤来辅助免疫应答。另外，III型IFN还对Th2细胞发挥调节作用。白介素促进T细胞、B细胞和造血细胞的发育和分化。肿瘤坏死因子调节免疫系统的细胞来刺激急性期炎症反应、诱导凋亡性细胞死亡、抑制肿瘤发生和抑制病毒复制。尽管IFN可由许多不同的细胞产生，但是IFN-γ主要由Thl细胞产生，而白介素和TNF-α由Thl细胞和/或Th2细胞产生。Thl细胞和Th2细胞是由其细胞因子分泌谱定义的效应T细胞。Thl细胞介导细胞免疫以经由细胞毒性T淋巴细胞和激活的巨噬细胞以及补体固定和补体调理性抗体的作用来保护免受胞内病原体和免疫原的伤害。Thl细胞产生IL-2，IL-2响应Thl细胞介导的应答刺激T细胞的生长和分化，以及产生IFN- γ和TNF-β。另一方面，Th2细胞介导体液免疫和变态反应，以经由B细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞的作用来保护免受胞外病原体和抗原的伤害。Th2细胞产生IL-3、IL-4、ILUn IL-10，它们刺激IgE抗体的产生，并且还刺激嗜酸性粒细胞的募集、增殖、分化、维持和存活。某些Thl介导的和Th2介导的疾病是由Thl细胞和Th2细胞之间的平衡打破驱动的。Thl和Th2细胞平衡的精细调节受细胞因子分泌调节，并且，在正常情况下，Th2细胞分泌下调Thl细胞的IL-4和IL-10，由此调节IFN- y ,TNF-β和IL-2的产生。尤其是， IL-10是Thl细胞的强抑制剂。IFN诸如IFN- γ也驱动Thl细胞产生。相反地，IL-4驱动 Th2细胞产生，且IFN-γ抑制Th2细胞。在Thl介导的疾病如多发性硬化(MQ、类风湿性关节炎(RA)、1型糖尿病(IDDM)和硬皮病中，这些器官系统中发生迟发型超敏反应(DTH)， 其中⑶4+Thl细胞相对于Th2细胞过度激活。在MS中，中枢神经系统中的Thl/Th2失衡导致促炎性⑶4+Thl细胞的增殖、IFN-Y分泌、巨噬细胞激活和随之发生的免疫介导的髓鞘和少突胶质细胞损伤，其中这种情形下的IFN-Y释放还可驱动Thl细胞过产生。在IDDM 中，Thl/Th2失衡发生在胸腺和外周，导致由于自身反应性Thl细胞激活和介导胰岛β-细胞破坏而渐进地消除功能Th2细胞。在局部性的硬皮病中，施用IL-12可恢复Thl/Th2免疫平衡。相反，Th2介导的疾病如ConA肝炎、特应性皮炎、哮喘和变态反应一般特征在于由 Thl/Th2失衡造成的IgE抗体过产生和/或嗜酸性粒细胞增多。在ConA肝炎中，重复注射 ConA改变了对Th2的初始Thl应答和促纤维化应答，肝脏中IL_4、IL-IO和TGF-β的过产生和分泌激活自然杀伤T细胞作为先天免疫应答的一部分，从而造成肝损伤。Thl7细胞提供与Thl和Th2细胞截然不同的效应臂，并且像Treg(iTreg) —样受 TGF-β的调节。Thl7细胞分化对于如针对细菌和真菌的宿主防御是重要的，并且Thl7细胞功能的不良调节牵涉自身免疫和炎性疾病的免疫发病机制。使用免疫调节组合物治疗许多不同病毒引起的感染，包括人乳头状瘤病毒诸如 HPV16、HPV6、HPVll 引起的感染；疱疹病毒诸如 HSV-1、HSV-2、TIN、HHV-6、HHV-7、 HHV-8 (KSHV) ,HCMV和EBV引起的感染；微小核糖核酸病毒诸如柯萨奇B病毒和脑心肌炎病毒(EMCV)引起的感染；黄病毒诸如脑炎病毒和肝炎病毒如肝炎A病毒、肝炎B病毒(HBV) 和丙型肝炎病毒(HCV)引起的感染；沙粒病毒诸如与病毒性出血热相关的那些病毒；披膜病毒诸如马脑炎病毒引起的感染；布尼亚病毒诸如裂谷热(RiftValley fever)病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、汉坦病毒(HTNV)和Apeu病毒(APEUV)引起的感染；纤丝病毒诸如埃博拉病毒和马尔堡病毒引起的感染；副粘液病毒诸如呼吸道合胞病毒病毒(RSV)引起的感染；弹状病毒诸如水泡性口炎病毒(VSV)引起的感染；正粘液病毒诸如流感病毒如流感A 病毒(IAV)引起的感染；和冠状病毒诸如SARS相关的冠状病毒引起的感染。还使用免疫调节组合物治疗瘤形成，如HPV相关的癌症诸如宫颈上皮内瘤形成、宫颈癌、外阴上皮内瘤形成、阴茎上皮内瘤形成、肛门上皮内瘤形成；肝细胞癌；基底细胞癌、鳞状细胞癌、光线性角化病、和黑素瘤。还使用免疫调节组合物治疗某些Th2介导的疾病，如哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎。部分是由于免疫调节组合物调节细胞因子和细胞因子信号传导，已知使用细胞因子本身作为免疫调节组合物。例如，IFN 一般拥有抗病毒和抗致瘤特性、刺激巨噬细胞和自然杀伤细胞激活的能力、和增强MHC I和II类分子将外源肽呈递至T细胞的能力。在许多情形下，IFN的产生是响应于传染剂、外源抗原、丝裂原和其他细胞因子如，IL-U IL-2、IL-12、TNF和CSF诱导的。因此，IFN和IFN诱导物已作为治疗感染、瘤形成、Thl介导的疾病和Th2介导的疾病的治疗剂获得承认。已知IFN用于治疗几种正义单链RNA病毒即⑴ssRNA病毒，包括如SARS 相关的冠状病毒、HBV、HCV、柯萨奇B病毒、EMCV引起的感染，和用于治疗几种负义单链RNA 病毒即(_) ssRNA病毒，包括如埃博拉病毒、VSV、IAV、HTNV和APEUV引起的感染(参见如， De ClerqNature Reviews 2,704-720(2004) ；Li 等人，J. Leukocyte Biol.，在线出版 DOI 10.1189/」让.1208761(2009年4月30日)。在此类制剂中，IFN尤其是IFN-α可被聚乙二醇化。聚乙二醇化的IFN-λ 1目前处于治疗慢性HCV感染的临床试验，并已显示对于保护分离的细胞抵抗VSV、EMCV、HTNV、APEUV、IAV、HSV-I、HSV-2和HBV是有用的(参见如Li等人， J. LeukocyteBiol，在线出版 DOI :10. 1189/jib. 1208761，2009 年 4 月 30 曰)。已知 IFN-α还用于治疗某些病变和瘤形成如尖锐湿疣、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤，不过已显示IFN-β具有针对人星形细胞瘤/成胶质细胞瘤细胞的强力抗肿瘤活性，而已显示IFN-λ 1具有抵抗成胶质细胞瘤细胞、胸腺瘤细胞和纤维肉瘤细胞的活性， 已显示IFN-λ 2具有抵抗黑素瘤和纤维肉瘤细胞的活性(参见如，Li等人，J. Leukocyte Biol，在线出版 DOI :10. 1189/jlb. 1208761,2009 年4月 30 日)。还已显示使用 IFN-β 治疗Thl介导的疾病诸如MS的复发形式。还已显示IFN-λ 2保护抵抗某些Th2介导的疾病如哮喘和ConA诱导的肝炎(参见如，Li等人，J. Leukocyte Biol，在线出版DOI :10. 1189/ jib. 1208761,2009 年 4 月 30 日)。因为所有IFN-λ蛋白的表达是由IFN-α、IFN-β和IFN-λ分子诱导的，如Siren 等人，J. Immunol. 174，1932-1937 (2005)，Ank 等人，J. Virol 80，4501-4509 (2006)和 Ank 等人，J. Immunol. 180，M74-2485 (2008)，包含IFN- α / β的免疫调节组合物可至少部分地起作用以诱导IFN-λ蛋白作为效应分子。I型IFN的受体复合物由异二聚IFNARl/ IFNAR2复合物组成，而III型IFN通过异二聚IL-28R α /IL-10R2受体传导信号，如Li等人， J. Leukocyte Biol，在线出版 DOI :10. 1189/jib. 1208761 (2009 年 4 月 30 日)。IL_28Ra/ IL-10R2表达的情形远少于IFNAR1/IFNAR2。这暗示使用包含IFN-α / β的免疫调节组合物的治疗可能没有使用包含IFN-λ的免疫调节组合物的治疗特异。例如，施用IFN-α/β 可激活两种受体类型，即直接经由IFN- α / β对IFNAR 1/IFNAR2受体的作用，和间接经由 IFN-λ的诱导和IFN-λ对IL-28Ra/IL-10R2受体的随后作用。相反地，施用IFN-λ可能选择性地激活IL-28Ra /IL-10R2受体。尽管可能是这种情形，但是所有IFN激活Jak/ STAT途径，并一般诱导介导IFN的生物学作用的常见干扰素刺激基因(ISG)，如Siren等人，J. Immunol. 174，1932-1937 (2005)，Ank 等人，J. Virol80,4501-4509 (2006)，Ank 等人， J. Immunol. 180，2474-2485 (2008)、和 Li 等人，J. Leukocyte Biol，在线出版 DOI :10. 1189/ jib. 1208761 (2009 年 4 月 30 日)。诱导IFN产生的各种免疫调节组合物，如聚(I)-聚(C)、聚(I)-聚(C12-U)或安普利根(ampligen)、和deazan印lanocin A，也用于治疗适用于IFN治疗的如柯萨奇B病毒、埃博拉病毒和某些黄病毒和布尼亚病毒引起的感染(De Clerq Nature Reviews 2， 704-72(K2004)。免疫调节化合物还可通过激活Toll-样受体(TLR)诱导选择的细胞因子生物合成来发挥其活性。已显示免疫调节性鸟苷类似物，诸如在7-位和/或8-位具有取代基的那些，如 Reitz 等人，J.Med· Chem. 37，3561-3578 (1994) Michael 等人，J. Med. Chem. 36, 3431-3436(1993)刺激免疫系统，而2-氨基-6-甲氧基-9-( β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的5' -0-丙酰和5' -0- 丁酰酯抑制水痘带状疱疹病毒(VZV)，如授予Krenitsky的美国专利第5，539，098号。其他鸟苷类似物，尤其是阿拉伯呋喃糖基嘌呤的6-烷氧衍生物，对于抗肿瘤治疗是有用的，如授予Krenitsky美国专利第5，821，236号。已显示7-脱氮鸟苷类似物在小鼠中表现出针对许多RNA病毒的抗病毒活性，而3-脱氮鸟嘌呤类似物具有针对某些DNA和RNA病毒的显著广谱抗病毒活性，如Revankar等人，J. Med. Chem. 27， 1489-1496 (1984)，而某些7-脱氮鸟嘌呤和9-脱氮鸟嘌呤类似物保护抵抗塞姆利基森林病毒的致命攻击，如Girgis等人，J. Med. Chem. 33，2750-2755 (1990)。授予Robins的美国专利第4，328，336号中还公开了选择的6-次磺酰胺和6-亚磺酰胺嘌呤核苷展示显著的抗肿瘤活性。Wang等人(W0 98/16184)还公开嘌呤L-核苷化合物和其类似物用于治疗感染、侵染、肿疡、自身免疫疾病、或调节免疫系统的方面。鸟苷类似物如利巴韦林和其衍生物如乙酸盐或利巴韦林5'-单磷酸或利巴韦林5' -二磷酸或利巴韦林5'-三磷酸或利巴韦林3' ,5'-环磷酸或3-脒衍生物他立韦林(viramidine)、7_苯甲基-8-溴鸟嘌呤、9-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、和含CpG的寡核苷酸，改变Thl/Th2平衡，并可用于根据Thl 介导的或Th2介导的疾病的细胞因子谱来治疗这些疾病。已显示这些化合物诱发对淋巴因子 IL-U IL-6、IFN-α 禾口 TNF-α 的不同作用，如 Goodman，Int. J. Immunopharmacol, 10， 579-588(1988)；美国专利第4，746，651 号；Smee等人，Antiviral Res. 15,229(1991) ；Smee 等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 33,1487-1492(1989)。例如，7-苯甲基-8-溴鸟嘌呤和9-苯甲基-8-溴鸟嘌呤选择性抑制Thl细胞因子产生，尤其是IL-2和 IFN- γ，并因此可用于治疗Thl相关的自身免疫疾病，该疾病显现激活的T细胞和IFN- γ 过产生，和靶向白血病和淋巴瘤细胞，如Poluektova等人，Int. J. Immunopharmaco 1. 21， 777-792(1999)。相反，利巴韦林将免疫应答从Th2改变为Thl细胞因子谱，并且其可用于治疗Th2介导的疾病。利巴韦林可用于暴露于以下的暴露后预防如引起拉沙热或克里米亚-刚果出血热的沙粒病毒、HTNV、西尼罗病毒、慢性HCV感染、AIV和RSV。多种其他免疫调节性核苷酸类似物拥有强力抗病毒活性，并可HPV相关癌症中恢复P53功能，如西多福韦[(S)l-(3-羟基-2-膦酰甲氧丙基)胞嘧啶(HPMPC]，如 Abdulkarin等人，Oncogene 21,2334-2346, (2002)。西多福韦用于治疗许多病毒病症，包括AIDS患者中的HCMV-视网膜炎和其他HCMV感染和痘病毒感染。其他类别的免疫调节组合物包括小有机分子咪唑并喹啉胺衍生物，如美国专利第 4，689，338和6，069，149号；嘌呤衍生物，如美国专利第6，028，076和6，376，501号；咪唑并吡啶衍生物；如美国专利第6，518，265号；苯并咪唑衍生物，如美国专利第6，387，938号)； 腺嘌呤衍生物，如美国专利第6，376，501号；和3- β -D-呋喃核糖基噻唑并[4，5_d]嘧啶衍生物，如美国专利公布号200301994618。免疫阻遏剂麦考酚酸吗乙酯抑制柯萨奇B3病毒诱导的心肌炎(参见，如 Padalko 等人，BMC Microbiol. 3,25 et seq. (2003)。本文提供的免疫调节组合物的列表不是全面的，并且许多其他化合物类别也是本领域已知的，如美国专利第5，446，153 ；6, 194，425 ；和6，110,929号。免疫调节组合物对于特定适应证的效力可能是高度可变的，且治疗结果很可能受宿主因素如基因型的影响，基因型包括HLA单体型效应，其控制受治疗者的先天免疫应答和适应性免疫应答两者。种族差异可能也影响受治疗者对免疫调节物治疗的适合性。文献中报道的某些治疗剂的明显失败可能是由于没有认识到这种遗传贡献而夸大了。显然，治疗作用的任何测定均应最适地考虑基因型效应。许多免疫调节组合物也产生不利的副作用，表明将其限制在治疗益处胜于其有害效应的情形的益处。除了免疫调节组合物在治疗中产生的免疫系统的有利变化之外，还发生失衡。例如，IFN尤其可造成精神病学疾患、抑郁、过敏反应、血小板减少、癫痫、心肌病、 肝脏毒性、流感样症状、发热、疲劳、头疼、肌肉痛、抽搐、头晕、红斑和经由嗜中性白细胞减少的免疫阻遏，而白介素如IL-I可造成剂量相关的发热和流感样症状。在另一实例中，鸟苷类似物长期使用可产生畸形。因此，鉴定和选择可能响应于免疫调节组合物治疗的那些患者的手段将通过避免给那些为非应答者、低应答者或复发者的患者类别不适当处方和降低后续治疗失败造成的焦虑对那些患者提供显著的治疗益处。对于应答者的更准确的药物处方为健康机构提供降低的补助金。此外，对于那些有替代治疗可用的病症，这种手段也可提供对于具体患者最适当的治疗的选择。尽管需要根据患者响应于免疫调节组合物治疗的能力区分他们的手段，但是能用的可靠测试有限。许多遗传测试是基于小的患者组如少于100位受治疗者中的单核苷酸多态性(SNP)的关联提出的，这难以达到基因组范围的显著性。需要足够大以允许达到待测定的基因组范围的显著性的关联的良好表征的患者组，如种族背景、疾病/感染参数、治疗应答，以用于准确的预后。还需要使用多个独立的组用于验证目的。取决于疾病情形，对免疫调节组合物治疗结果的合适的预后测定可能需要高显著性如P值小于1x10-3的关联，以提供对于临床或商业价值的足够准确性。相似地，需要正确匹配的比较组来推导有意义的关联。还需要功能显著性，诸如基因型对基因表达和/或治疗结果的一种或多种效应，以用于标志物验证。发明概述1.引言在导致本发明的工作中，发明人试图查明、鉴定可能在患有慢性HCV感染，施用了包含IFN、尤其是IFN-α的免疫调节组合物的个体中介导病毒清除的新基因座。发明人在相对大的、良好表征的、北欧祖先的澳大利亚群体中进行初始GWAS，并在来自英国、德国、意大利和澳大利亚的北欧人的大得多的独立群组中测试了最显著关联的SNP。群组大小允许基因组范围的显著关联的阈值为P < 1. 6xl(T7，使得具有1. 6x10〃彡ρ < 1. OxlO—4的SNP 可被视为显示与治疗应答高度暗示性关联，而具有1. OxlO-4 ^p <1. OxlO-3的SNP被视为显示与治疗应答的中度暗示性关联。使用这些截留值，鉴定了所附表格中所列的SNP。认为先前未对发明人在本文鉴定的与对治疗的高应答或低应答具有高显著性关联的SNP描述过此类关联。因此，在一个实例中，本文提供的SNP提供准确测定受治疗者将响应于包含免疫调节组合物的治疗的可能性的手段。如本文所用，术语“准确测定”或“准确预后”将意指SNP、或特定的等位基因或基因型或单体型与对治疗的高应答(HR)或低应答(LR)的关联，或SNP、或特定的等位基因或基因型或单体型与对治疗的无应答的关联，或SNP、或特定的等位基因或基因型或单体型与复发的关联，是显著高的(如，为P < ΙΟ"3或优选地ρ < ΙΟ"4或更优选地ρ < ΙΟ"5或ρ < ΙΟ"6 或？ < 10_7)。例如，关联的显著性意指在群体中至少90%或至少95%或至少96%或至少 97 %或至少98 %或至少99 %或多于99 %的病例中准确预后的可能性。在这一上下文中，术语“群体”意指大于100个匹配个体或大于200个匹配个体或大于300个匹配个体或大于 400个匹配个体或大于500个匹配个体的测试群体。“匹配”意指测试群体的个体具有相似或近似相同的年龄、BMI、病毒滴度、和治疗方案。对于实践目的，本发明还提供在患有相同医学病症的个体的“真实世界”群体中的准确预后，所述个体如至少关于种族匹配的患有相同病症的个体。作为解释而非限制，本发明的一个实例提供在高加索患者群体中对原发性或慢性HCV感染的治疗的准确预后。如本文所用，术语“免疫调节组合物”在其最广泛的上下文中将意指包含能够调节参与自身免疫和/或对传染剂的免疫应答的一种或多种细胞因子的表达或分泌、或通过调节细胞因子信号传导途径的一种或多种组分的一种或多种化合物的组合物。术语“化合物” 在此上下文中包括蛋白、小分子、抗体分子，或核酸如RNAi、反义RNA、核酶或siRNA。本发明具有准确预后对包含施用已知用于和/或已知可用于治疗病毒感染和/或瘤形成和/或Thl介导的疾病和/或Th2介导的疾病的“免疫调节组合物”的任何治疗的应答的明确应用。例如，本发明适合准确预后对包含施用“免疫调节组合物”用于治疗Thl介导的疾病和/或Th2介导的疾病的治疗的应答，所述Thl介导的疾病和/或Th2介导的疾病如单独地或联合地选自由以下组成的组的一种或多种病症多发性硬化(MQ、类风湿性关节炎 (RA)、I型糖尿病(IDDM)、硬皮病、ConA肝炎、特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎和变态反应。可选地，或另外地，本发明适合准确预后对包含施用用于治疗单独地或联合地选自由以下组成的组的一种或多种病毒引起的感染的“免疫调节组合物”的治疗的应答人乳头状瘤病毒 (如选自HPV16、HPV6和HPVll的乳头状瘤病毒)、疱疹病毒(如选自HSV-U HSV-2、VZV、 HHV-6、HHV-7、HHV-8 (KSHV)、HCMV和EBV的疱疹病毒)、微小核糖核酸病毒(如选自柯萨奇 B病毒和EMCV的微小核糖核酸病毒)、黄病毒(如选自脑炎病毒和肝炎病毒诸如HAV和/或 HBV和/或HCV的黄病毒)、沙粒病毒(与病毒性出血热相关的沙粒病毒)；披膜病毒(选自马脑炎病毒的披膜病毒)、布尼亚病毒(如选自裂谷热病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、 HTNV和APEUV的布尼亚病毒)、纤丝病毒(如选自埃博拉病毒和马尔堡病毒的纤丝病毒)、 副粘液病毒(如RSV)、弹状病毒(如VSV)、正粘液病毒(如流感病毒，诸如IAV)、和冠状病毒(如，SARS-相关的冠状病毒，“SARS-CoV”)。例如，本发明提供用于预后对包含施用用于治疗一种或多种肝炎病毒引起的感染的“免疫调节组合物”的治疗的应答的手段，所述肝炎病毒诸如HAV和/或HBV和/或HCV，并且尤其是HCV。可选地，或另外地，本发明适合准确预后对包含施用用于治疗一种或多种瘤形成或癌前病症的“免疫调节组合物”的治疗的应答，所述瘤形成或癌前病症诸如单独地或联合地选自由以下组成的组的瘤形成和癌前病症HPV相关的癌症(如，宫颈上皮内瘤形成和/或宫颈癌和/或外阴上皮内瘤形成和/或阴茎上皮内瘤形成和/或肛门上皮内瘤形成)、肝细胞癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光线性角化病、黑素瘤、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、胸腺瘤、纤维肉瘤。在另一实例中，本文提供的SNP提供用于准确测定受治疗者将响应于包含含有 IFN的免疫调节组合物的治疗的可能性的手段。除非上下文中有另外要求，本文所用的术语“IFN”将包括任何已知的干扰素分子， 如 IFN-α , IFN- β、IFN-ω、IFNi、IFN-λ 1、IFN-λ 2、或 IFN-λ 3，包含多种任何干扰素分子如选自 IFN- α、IFN- β、IFN- ω、IFN- γ、IFN- λ 1、IFN- λ 2 禾口 IFN- λ 3 的两种或更多种分子的组合物，包含一种或多种干扰素分子衍生物如，聚乙二醇化的干扰素的组合物，和所述一种或多种衍生物与一种或多种非衍生干扰素分子的混合物。例如，本发明具有用于预后对包含施用已知用于和/或已知可用于治疗病毒感染和/或瘤形成和/或Thl介导的疾病和/或Th2介导的疾病的“IFN”的任何治疗的应答的明确应用。例如，本发明可用于预后对可被“IFN”治疗的感染的应答，其中所述感染是被一种或多种ssRNA病毒感染，即被一种或多种(+) ssRNA病毒感染和/或被一种或多种(_) ssRNA病毒感染，诸如SARS-相关的冠状病毒(SARS-CoV)、HBV、HCV、柯萨奇B病毒、EMCVj^
15博拉病毒、VSV、IAV、HTNV、或APEUV，和/或被一种或多种双链DNA病毒诸如HSV-I或HSV-2 感染。可选地，或另外地，本发明可用于预后可被“IFN”治疗的癌前病变或瘤形成，如选自由以下组成的组的癌前病变或瘤形成尖锐湿疣、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、胸腺瘤和纤维肉瘤。可选地，或另外地，本发明可用于预后可被“IFN”治疗的Thl介导的疾病或Th2介导的疾病，如选自由以下组成的组飞疾病MS、哮喘和Con A-诱导的肝炎。在另一实例中，本文提供的SNP提供用于准确测定受治疗者将响应于包含含有鸟苷类似物的免疫调节组合物的治疗的可能性的手段。除非上下文中有另外要求，本文所用的术语“鸟苷类似物”将包括任何已知的鸟苷类似物，包含多种鸟苷类似物的组合物，包含一种或多种鸟苷类似物的一种或多种衍生物的组合物和所述一种或多种衍生物与一种或多种非衍生鸟苷类似物的混合物。此上下文中优选的鸟苷类似物是能够调节Thl和/或Th2细胞水平、或具有抗病毒和/或抗癌活性的那些化合物。示例性鸟苷类似物选自利巴韦林、Viramidine、7-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、9-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、和含有CpG的寡核苷酸、及其衍生物、盐、溶剂合物和水合物，如利巴韦林5'-单磷酸、利巴韦林5' - 二磷酸、利巴韦林5'-三磷酸、和利巴韦林3' ,5'-环磷酸。在另一实例中，本文提供的SNP提供用于准确测定受治疗者将响应于包含含有 IFN和鸟苷类似物的免疫调节组合物的治疗的可能性的手段。如熟练的技术人员将知晓的，本文表1中鉴定的SNP包含与对治疗的高应答(HR) 或对治疗的低应答(LR)相关的等位基因变体。因此，本发明明确涵盖表1中所列的任何HR 等位基因和/或其LR等位基因、和其任何组合，如特定单体型，用于测定受治疗者将响应于包含如本文所述的免疫调节组合物的治疗的可能性的用途。表1中未加标签的SNP的HR 和LR等位基因可容易地按照所示例的方法和本说明书其他地方的公开内容确定。因此，本发明还涵盖表1中所列的多态性基因座的任何其他HR等位基因和/或其LR等位基因、和其任何组合，如特定单体型，用于测定受治疗者将响应于包含如本文所述的免疫调节组合物的治疗的可能性的用途。本发明还提供人类基因组的特定区域与治疗结果的首次关联。凭借发明人应用于选择提供准确预后的本发明SNP的严格性，这些区域性染色体关联是高的。本发明还涵盖与表1中所列的多态性基因座连锁的任何染色体区域，和与表1中所列的多态性基因座的 HR等位基因和/或LR等位基因连锁的任何染色体区域、和其任何组合，如特定单体型，用于测定受治疗者将响应于包含如本文所述的免疫调节组合物的治疗的可能性的用途。例如， 染色体区域可应用于准确预后。在一个实例中，此类染色体区域单独地或联合地选自由以下组成的组位于1ρ35 的区域；介于约3p21. 2和约3p21. 31的区域；介于约3pM. 3和约3p25. 1的区域；位于约 4q32的区域；位于约4pl3的区域；位于约4pl6. 1的区域；介于约6pl2. 2和约6pl2. 3的区域；介于约6p21. 33和约6p22的区域；介于约6p22. 1和约6p22. 2的区域；位于约6ql3的区域；位于约6q22. 31的区域；介于约8ql2. 2和约8ql3. 1的区域；介于约9q22. 1和约9q22. 2 的区域；介于约10q26. 2和约10q26. 3的区域；位于约llq21的区域；位于约llq22. 3的区域；介于约14q22. 1和14q22. 2的区域；介于约16q23. 1和约16q23. 2的区域；介于约
1616pll. 2和约16ρ12· 1的区域；位于约19ql3. 13的区域；和介于约20ql3. 12和约20ql3. 13 的区域。在另一实例中，此类染色体区域与先前未知与用如本文所述的免疫调节剂治疗病症的治疗结果关联的基因连锁，如单独地或联合地选自由以下组成的组染色体区域位于约1ρ35的区域；介于约3p21. 2和约3p21. 31的区域；介于约3pM. 3和约3p25. 1的区域；位于约4q32的区域；位于约4pl3的区域；位于约4pl6. 1的区域；介于约6pl2. 2和约 6pl2. 3的区域；介于约6p21. 33和约6p22的区域；介于约6p22. 1和约6p22. 2的区域；位于约6ql3的区域；位于约6q22. 31的区域；介于约8ql2. 2和约8ql3. 1的区域；介于约9q22. 1 和约9q22. 2的区域；介于约10q26. 2和约10q26. 3的区域；位于约llq21的区域；介于约 14q22. 1和14q22. 2的区域；介于约16q23. 1和约16q23. 2的区域；介于约16ρ11· 2和约 16ρ12. 1的区域；位于约19ql3. 13的区域；和介于约20ql3. 12和约20ql3. 13的区域。在另一实例中，本文公开的染色体区域适合用于测定受治疗者将响应于包含如根据本文的任何实例所述的含有IFN和/或鸟苷类似物免疫调节组合物的治疗的可能性。本文提供的数据还展示发明人鉴定的某些SNP位于结构基因内或靠近结构基因。 例如，本文的表1表明几个与基因连锁的SNP和治疗结果之间的显著关联。“与基因连锁(linked to a gene) ” 或“与基因连锁(linked to genes) ” 意指 SNP位于结构基因即内含子或外显子区域内、或位于结构基因的5'-上游或3'-下游区域内，和足够靠近结构基因以至于与结构基因连锁不平衡和/或以至于具有与结构基因表达的关联。在以下情况下，SNP也将被视为与基因连锁如果物理或遗传标志物如另一 SNP距离相应结构基因部分的5'-端或3'-端比与结构基因连锁不平衡和/或与结构基因表达的关联的所述SNP更远。例如，当包含处于连锁不平衡的标志物的单体型块 (haplotypeblock) 一种或多种等位基因与基因连锁时，该单体型块将与该基因连锁。如果 SNP位于基因的5'-末端或3'末端51Λ之内，则它们一般但不必然与该基因连锁。按照这样的标准，发明人鉴定和表征的IFN-λ 3基因(表6)的单体型块、和展示 IFN- λ 2和IFN-λ 3的表达在rs 8099917的LR等位基因即G等位基因的携带者中相对于相应的HR等位基因即T等位基因的携带者中的降低的表达数据(

图1)表明，表1中呈现的所有染色体19SNP与IFN-λ 3基因明确连锁，可能的例外是rs4803224、rs 12980602和 rsl0853728。根据这些标准排除的SNP比rs8099917距离结构基因区域即编码IFN-λ 3 更远。因此，本发明还提供与治疗结果关联的与IFN-λ 3连锁的SNP，如位于5'-上游区域或内含子或外显子或3'-下游区域的SNP。相似地，本发明提供与治疗结果关联的与 SULF-2 禾口 / 或 WffOX-I 禾口 / 或 RTFN-I 禾口 / 或 CACNA2D3 禾口 / 或 CASP-I 禾口 / 或 RIMS-I 禾口 / 或PKHD-I和/或IL21R和/或NPS连锁的SNP，如在这些基因中的任何一种或多种基因中的一种或多种内含子中的SNP。凭借发明人应用于选择提供准确预后的本发明SNP的严格性，这些基因内关联的值是高的。因此，本发明还涵盖与表1中所列的多态性基因座连锁的基因或其片段，和与表1 中所列的多态性基因座的HR等位基因和/或LR等位基因连锁的任何基因和其任何组合如特定单体型，用于测定受治疗者将响应于包含如本文所述的免疫调节组合物的治疗的可能性的用途。例如，基因或片段可用于准确预后。“片段”在此上下文中意指具有足够的长度以用于检测与多态性相关的基因表达和/或具有足够的长度以直接鉴定多态性如在适合鉴定如本文所述的SNP的平台中直接鉴定多态性的基因部分。在一个实例中，本发明涵盖单独地或联合地选自由以下组成的组的基因 IFN- λ 3、SULF-2、WffOX-I、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-1、RIMS-1、PKHD-I、IL21R 和 NPS 用于测定受治疗者将响应于包含如本文所述的免疫调节组合物的治疗的可能性的用途。在另一实例中，之前未知此类基因具有与用如本文所述的免疫调节剂治疗病症的治疗结果的关联， 如 IFN-λ 3、SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、RIMS-1、PKHD-I、IL21R 和 NPS。在另一实例中，本文公开的基因适合用于测定受治疗者将响应于包含如根据本文的任何实例所述的包含IFN和/或鸟苷类似物的免疫调节组合物的治疗的可能性。显然，这些实例扩大了所述基因中的一种或多种基因的基因片段的用途。数据支持发明人的结论:19ql3. 13中位置44，420，000和位置44，440，000之间且更具体地约位置44，423，000和约位置44，436，000之间的变异，诸如与IFN-λ 3(II^8B) 基因连锁的那些，促进了对用如根据本文的任何实例所述的免疫调节组合物治疗的应答的变异。IL28B基因中变异之间的直接关联强度足以表明，19ql3. 13中位置44，425，000和位置44，436，000之间的基因型，尤其是IFN- λ 3 (IL-28B)基因型(表4和5)，可用于预测药物应答。rs8099917的LR等位基因的单体型效应和跨与IFN-λ 3(IL48B)基因连锁的 SNP (表6)的连锁不平衡支持这一结论。最后，此单体型块中rs8099917处的LR等位基因与IFN-λ 2和IFN-λ 3基因的低表达之间的关系还展示了本文描述的关联的功能意义，且尤其是关于IFN治疗。因此，在又另一实例中，IFNX 3基因或其片段特别适合测定受治疗者将响应于包含如根据本文的任何实例所述的如IFN和/或鸟苷类似物的免疫调节组合物的治疗的可能性。因为本文所述的SNP位于5'-上游区域、内含子、外显子、或3'-下游区域内，所以涵盖这些区域中的任何一种或多种区域的任何基因片段还可用于治疗结果的预后，使此类片段具有足够的长度以检测与多态性关联的基因表达和/或具有足够的长度以直接鉴定多态性。IFNX 3基因的5'-上游区域内和/或内含子内和/或外显子内和/或3'-下游区域内的片段也是有用的。本发明还涵盖IFNX 3基因的任何多态性基因座如表1中所列的多态性基因座，和表1中所列的所述多态性基因座任何HR等位基因和/或LR等位基因和其任何组合，如特定单体型，诸如包含rsU980275、rs8105790、rs8103142、rsl0853727、 rs8109886和rs8099917的等位基因的单体型，用于测定受治疗者将响应于包含如本文所述的免疫调节组合物的治疗的可能性的用途。本文中鉴定的具有本文关联的连锁SNP的基因与免疫调节组合物的治疗结果的已知疾病关联表明了一种或多种IFN在治疗未知可用免疫调节组合物治疗的疾病中的进一步应用，所述疾病如癌症和革兰氏阴性细菌引起的感染。例如，SULF-2与哮喘、肝癌和乳腺癌相关；WffOX-I和CACNA2D3是与多种癌症包括乳腺癌、肺癌、腺癌、鳞状细胞癌、卵巢癌相关的肿瘤阻遏基因；CASP-I与革兰氏阴性细菌如大肠埃希氏菌(Escherichia coli)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)引起的感染相关；和PKHD-I与多囊肾病、具有多囊肾病的受治疗者中的移植后糖尿病和移植后患者中HCV的不良清除相关。因此，在又另一实例中，IFN用于制备用于治疗癌症如，乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腺癌、或鳞状细胞癌的药物。在又另一实例中，IFN用于制备用于治疗革兰氏阴性细菌如大肠埃希氏菌或鼠伤
18寒沙门氏菌引起的感染的药物。在又另一实例中，IFN用于制备用于治疗多囊肾病或由其产生的并发症如移植后糖尿病的药物。HCV感染治疗中对IFN-α的应答和IFN-λ 3基因中的多态性之间的强烈关联还提示IFN- λ 3和/或结构上相似的IFN- λ 2具有在治疗已知使用IFN- α/β治疗的医学病症、尤其是HCV感染中的广泛用途。因此，在又另一实例中，IFN-X2和/或IFN-X3用于制备治疗已知使用IFN-a/ β治疗的医学病症的药物，所述疾病如病毒感染和/或瘤形成和/或Thl介导的疾病和/ 或Th2介导的疾病，诸如一种或多种(+)ssRNA病毒引起的感染和/或一种或多种(-)ssRNA 病毒引起的感染，诸如SARS-相关的冠状病毒(SARS-CoV)、HBV、HCV、柯萨奇B病毒、EMCV, 埃博拉病毒、VSV、IAV、HTNV、或APEUVJP /或一种或多种双链DNA病毒诸如HSV-I或HSV-2 引起的感染，和/或癌前病变或瘤形成，诸如肉瘤或淋巴瘤或白血病(如尖锐湿疣、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、胸腺瘤或纤维肉瘤)和/或选自由MS、哮喘和Con A-诱导的肝炎组成的组的疾病。在优选的实例中，IFN-λ 2用于制备用于治疗HCV引起的感染如原发感染或慢性感染的药物。在特别优选的实例中，IFN-λ 3用于制备用于治疗HCV引起的感染如原发感染或慢性感染的药物。本文中鉴定的具有本文关联的连锁SNP的基因与免疫调节组合物的治疗结果的已知疾病关联表明了本发明预测未知必然响应于免疫调节组合物的疾病的治疗结果的进
一步应用。因此，在又另一实例中，肿瘤阻遏基因如WffOX-I和/或CACNA2D3、或肿瘤阻遏基因的片段适合用于测定受治疗者在癌症或癌前病症如乳腺癌、肺癌、腺癌、鳞状细胞癌、或卵巢癌的治疗中将响应于如根据本文的任何实例所述的如IFN和/或鸟苷类似物的免疫调节组合物的可能性。在又另一实例中，SULF-2基因或其片段适合用于测定受治疗者在哮喘、癌症或癌前病症如肝癌或乳腺癌的治疗中将响应于如根据本文的任何实例所述的如IFN和/或鸟苷类似物的免疫调节组合物的可能性。在又另一实例中，PKHD-I基因或其片段适合用于测定受治疗者在多囊肾病或由其产生的并发症如移植后糖尿病的治疗中将响应于如根据本文的任何实例所述的如IFN和/ 或鸟苷类似物的免疫调节组合物的可能性。在又另一实例中，CASP-I基因或其片段适合用于测定受治疗者在革兰氏阴性细菌诸如大肠埃希氏菌或鼠伤寒沙门氏菌的感染的治疗中将响应于如根据本文的任何实例所述的如IFN和/或鸟苷类似物的免疫调节组合物的可能性。2.具体实施方案本发明的范围将是根据实施例后面的随本申请提交的权利要求而明显的。随本申请提交的权利要求在此并入描述中。本发明的范围还将是根据具体实施方案的下列描述而明显的。在一个实例中，本发明提供准确测定受治疗者将响应于免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含检测来自受治疗者的样品中的一种或多种标志物，其中至少一种标志物与表1中所列的单核苷酸多态性(SNP)连锁或包含表1中所列的SNP或由包含表 1中所列的SNP或与表1中所列的SNP连锁的核酸编码，并且其中所述一种或多种标志物的检测指示受治疗者对用所述组合物治疗的可能应答。例如，至少一种标志物与表3中所列的SNP连锁或包含表3中所列的SNP或由包含表3中所列的SNP或与表3中所列的SNP连锁的核酸编码，或至少一种标志物与表4或 5中所列的SNP连锁或包含表4或5中所列的SNP或由包含表4或5中所列的SNP或与表 4或5中所列的SNP连锁的核酸编码。可选地，或另外地，至少一种标志物包含在选自由以下组成的组的染色体区域内 位于1ρ35的区域；介于约3p21. 2和约3p21. 31的区域；介于约3pM. 3和约3p25. 1的区域；位于约4q32的区域；位于约4pl3的区域；位于约4pl6. 1的区域；介于约6pl2. 2和约 6pl2. 3的区域；介于约6p21. 33和约6p22的区域；介于约6p22. 1和约6p22. 2的区域；位于约6ql3的区域；位于约6q22. 31的区域；介于约8ql2. 2和约8ql3. 1的区域；介于约9q22. 1 和约9q22. 2的区域；介于约10q26. 2和约10q26. 3的区域；位于约llq21的区域；位于约 llq22. 3的区域；介于约14q22. 1和14q22. 2的区域；介于约16q23. 1和约16q23. 2的区域；介于约16pll. 2和约16pl2. 1的区域；位于约19ql3. 13的区域；和介于约20ql3. 12和约20ql3. 13的区域。可选地，或另外地，至少一种标志物与选自由以下组成的组的基因连锁IFN- λ 3、 SULF-2、WffOX-U RTFN-U CACNA2D3、CASP-U RIMS-I 和 I3KHD-I，或包含在选自由以下组成的组的基因内IFN-X 3、SULF-2、WffOX-U RTFN-U CACNA2D3、CASP-U RIMS-I 和 I3KHD-I, 或包含选自由以下组成的组的基因IFN- λ 3、SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-U RIMS-I和PKHD-I，或由选自由以下组成的组的基因编码IFN- λ 3、SULF-2、WffOX-1、 RTFN-I、CACNA2D3、CASP—1、RIMS—1 禾口 PKHD—1。可选地，或另外地，至少一种标志物包含选自由以下组成的组的序列中的多态性核苷酸(i)SEQ ID NO 1 至 60、62、64 至 67、69、71 至 74、76、78、79、81 或 83 至 158 中任一个所列的序列；和(ii)与(i)中的序列互补的序列。可选地，或另外地，至少一种标志物包含与对所述免疫调节组合物治疗的阳性应答或高应答或强应答相关的等位基因，其中所述等位基因包含在选自由以下组成的组的序列内(i)SEQ ID NO :5、10、67、85、88、91、94、97、100、103、106、109、112、115、118、121、
124、127、130、133、136、139、142、145、148、151、154和 157 中任一个所列的序列；和(ii)与(i)中的序列互补的序列，其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的应答。可选地，或另外地，至少一种标志物包含与对所述免疫调节组合物治疗的低应答或无应答相关的等位基因，其中所述等位基因包含在选自由以下组成的组的序列内(i)SEQ ID NO :6、11、69、86、89、92、95、98、101、104、107、110、113、116、119、122、
125、128、131、134、137、140、143、146、149、152、155和 158 中任一个所列的序列；和
(ii)与(i)中的序列互补的序列，其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答。在具体的实例中，至少一种标志物与IFN-λ 3基因连锁或包含在IFN-λ 3基因内或包含IFN- λ 3基因或由IFN- λ 3基因编码。根据这一实例，至少一种标志物包含选自由以下组成的组的序列中的多态性核苷酸(i) SEQ IDNO :1至60、62、64至67、69、71至74、76、 78、79、81或83至89中任一个所列的序列；和(ii)与(i)中的序列互补的序列。对于使用与IFN-λ 3基因相关的标志物鉴定阳性应答，至少一种标志物可包含与对所述免疫调节组合物治疗的应答相关的等位基因，其中所述等位基因包含在选自由以下组成的组的序列内:(i)SEQ ID NO :5、10、67、85和88中任一个所列的序列；和(ii)与⑴中的序列互补的序列，其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的应答。可选地，为了鉴定无应答者或弱应答者，至少一种标志物可包含与对所述免疫调节组合物治疗的低应答或无应答相关的等位基因，其中所述等位基因包含在选自由以下组成的组的序列内(i) SEQ ID NO :6、11、69、86和89中任一个所列的序列；和(ii)与⑴中的序列互补的序列， 其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答。可选地，或另外地，至少一种蛋白性标志物由包含多态性核苷酸的序列编码，其中所述序列选自由以下组成的组=SEQ ID NO :60、62、67、69、74、76、79和81，如标志物包含含有多态性氨基酸的氨基酸序列，其中所述序列选自由以下组成的组SEQ ID NO :61,63,68, 70、75、77、80和82。在这些标志物中，示例性应答等位基因或高应答等位基因，即与对所述免疫调节组合物治疗的应答相关的等位基因，包含SEQ ID NO :67中的多态性核苷酸的序列编码或包含SEQ ID N0:68的序列。可选地，示例性无应答等位基因或低应答等位基因，即与对所述免疫调节组合物治疗的无应答或不良应答相关的等位基因，由包含SEQ ID NO 69 的多态性核苷酸的序列编码或包含SEQ ID NO 70的序列。显然，根据本文的任何实例检测多种所述的标志物在本发明的范围内，如检测两种或三种或四种或五种或六种或更多标志物。同样显然的，检测包含多种标志物的单体型在本发明的范围内，如其中所述单体型包含rs8099917处的等位基因，诸如其中单体型包含rsU980275、rs8105790、 rs8103142、rsl0853727、rs8109886和rs8099917中每一处的等位基因，并且其中包含所述等位基因的单体型的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答。例如，在 rs8099917处包含C或G核苷酸的等位基因指示对用所述组合物治疗的受治疗者治疗的低应答或无应答。可选地，包含 rsU980275、rs8105790、rs8103142、rsl0853727、rs8109886 和rs8099917中每一处的等位基因的单体型可能指示对用所述组合物治疗的受治疗者治疗的应答。本发明还涵盖检测来自受治疗者的样品中一种或多种基因的改变的表达水平，如升高的或降低的表达，其中所述改变的表达指示受治疗者对所述组合物治疗的应答。可选地，一种或多种基因的改变的表达，如升高的或降低的表达，其中所述改变的表达可能指示对治疗的低应答或无应答。为了检测改变的表达，检测基因的至少一种表达产物的改变的水平，如通过基于核酸的测定或基于抗原的测定检测。例如，进行扩增反应，如等温扩增或 PCR反应诸如RT-PCR，以检测来自受治疗者的样品中基因的mRNA转录物。可选地，为了检测表达的蛋白，将从受治疗者获得的含蛋白样品与能够与所述标志物基因编码的蛋白的等位基因变体特异性结合的抗体或配体在足以形复合物的条件和时间下接触，并检测复合物。 可采用任何标准的免疫测定，如ELISA，包括以微量滴定孔或以侧流或流通测定形式进行的夹心ELISA。在确定表达的任何测定中，可以控制变异性，如通过比较样品中的表达和对照样品中的表达。优选的对照样品选自由以下组成的组(i)来自未用免疫调节组合物治疗的一位或多位受治疗者的样品；和(ii)包含对(i)的样品先前确定的表达测量结果的数据集。在进行本发明的预后方法、或采用所述方法的任何诊断或治疗测定或过程中，样品将通常包含基因组DNA、mRNA、蛋白或其衍生物。扩增的DNA或从基因组DNA或mRNA获得的cDNA也是有用的。因此，如果测定是基于核酸的或基于蛋白的，包含蛋白或核酸的有核细胞和/或其提取物是特别有用。对于基于蛋白的测定如免疫测定，样品应包含预期包含标志物蛋白的细胞提取物，如表达IFN- λ 3的细胞。因此，本发明涵盖使用选自由以下组成的组的任何样品全血、血清、血浆、外周血单核细胞(PBMC)、棕黄层级分(buffy coat fraction)、唾液、尿、颊细胞(buccal cell)、肝脏活组织检查和皮肤细胞或其组合。应理解，本发明可在活体外(ex vivo)进行，即其中已预先从受治疗者取得或分离或获得所述样品。样品可包含基因组DNA、mRNA、蛋白或其衍生物。根据如根据本文的任何实例所述的本发明的预后方法，阳性应答可选自由以下组成的组(i)包含增强的病毒清除或病毒滴度的降低或与降低的病毒滴度或增强的清除相关的受治疗者的其他健康特征的变化的应答；(ii)包含癌症的康复或缓解或肿瘤或癌前病变的生长降低的应答；(iii)Thl细胞数、Th2细胞数或Thl/Th2细胞平衡的变化或指示从 Thl介导的或Th2介导的疾病康复的受治疗者的其他健康特征的变化；和(iv) (i)至(iii) 中的两种或全部的组合。相似地，低应答或无应答可选自由以下组成的组(i)清除病毒或降低病毒滴度的失败，或与所述失败相关的受治疗者的其他健康特征的变化；(ii)从癌症康复或进入缓解、或降低肿瘤或癌前病变的生长的失败；(iii) Thl细胞数、Th2细胞数或 Thl/Th2细胞平衡或将指示从Thl介导的或Th2介导的疾病的康复的受治疗者的健康特征无显著变化；和(iv) (i)至(iii)中的两种或全部的组合。对于其中种族起源或遗传背景在与应答的关联中重要的那些疾病和病症，优选受治疗者属于该种族背景或具有匹配的遗传背景。在一个实例中，受治疗者是高加索人，如北欧人。可选地，受治疗者可能是非洲人如祖鲁人，或亚洲人如中国人。免疫调节组合物还可包含一种或多种IFN和/或所述一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物，如选自以下的一种或多种IFN: IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFNi、IFN-λ 1、 IFN- λ 2和IFN- λ 3和/或任何一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。可选地，或另外地，免疫调节组合物看包含一种或多种鸟苷类似物和/或所述一种或多种所述鸟苷类似物的一种或多种衍生物，如利巴韦林、viramidine、7-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、9-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、和含有CpG的寡核苷酸、及其衍生物、盐、溶剂合物和水合物中的一种或多种。例如，免疫调节组合物包含IFN-α和利巴韦林。明确包括测试对聚乙二醇化的IFN的应答。在另一实例中，本发明提供用于准确测定受治疗者将响应于Thl介导的疾病和/ 或Th2介导的疾病的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行如根据本文的任何实例所述的方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)Thl细胞数、Th2细胞数或 Thl/Th2细胞平衡的变化或指示从Thl介导的或Th2介导的疾病康复的受治疗者的其他健康特征的变化，其中所述应答指示对治疗应答；和(ii)Thl细胞数、Th2细胞数或Thl/Th2 细胞平衡或将指示从Thl介导的或Th2介导的疾病的康复的受治疗者的健康特征无显著变化，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。根据这一实例，疾病可选自由以下组成的组多发性硬化(MQ、类风湿性关节炎 (RA)、I型糖尿病(IDDM)、硬皮病、ConA肝炎、特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎和变态反应。可选地，本发明的另一实例提供用于准确测定受治疗者将响应于一种或多种细菌或病毒感染的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行如根据本文的任何实例所述的方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)包含增强的病毒清除或细菌或病毒滴度的降低或细菌计数或与降低的病毒滴度或细菌计数或增强的清除相关的受治疗者的其他健康特征的变化的应答，其中所述应答指示对治疗应答；和(ii)清除病毒或细菌或降低病毒滴度或细菌计数的失败、或与所述失败相关的受治疗者的健康特征的变化，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。根据这一实例，细菌是革兰氏阴性细菌和/或病毒是单链RNA病毒，如病毒选自由以下组成的组人乳头状瘤病毒、微小核糖核酸病毒、黄病毒诸如肝炎病毒、沙粒病毒、披膜病毒、布尼亚病毒、纤丝病毒、副粘液病毒、弹状病毒、正粘液病毒、和冠状病毒。可选地，病毒是DNA病毒，如疱疹病毒。可选地，本发明的另一实例提供用于准确测定受治疗者将响应于一种或多种瘤形成或癌前病症的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行根据本文的任何实例的本发明方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)包含癌症的康复或缓解或肿瘤或癌前病变的生长降低的应答，其中所述应答指示对治疗应答；和(ii)从癌症康复或进入缓解、或降低肿瘤或癌前病变的生长的失败，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。根据这一实例，癌症或癌前病变选自由以下组成的组乳腺癌、肺癌、卵巢癌、 HPV-相关的癌症(如，宫颈上皮内瘤形成和/或宫颈癌和/或外阴上皮内瘤形成和/或阴茎上皮内瘤形成和/或肛门上皮内瘤形成)、肝细胞癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光线性角化病、黑素瘤、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、 胸腺瘤、腺癌和纤维肉瘤。本发明的又另一实例提供用于准确测定受治疗者将响应于HCV感染的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行根据本文的任何实例的本发明方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)包含HCV的增强的清除或HCV滴度降低或与降低的病毒滴度或增强的清除相关的受治疗者的其他健康特征的变化的应答，其中所述应答指示对治疗应答；和(ii)清除HCV或降低HCV滴度的失败或与所述失败相关的受治疗者的健康特征的变化，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。在又另一实例中，本发明提供用于准确测定受治疗者将响应于HCV感染的包含 IFN或其衍生物和利巴韦林或其衍生物的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行根据本文的任何实例的方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)包含HCV的增强的清除或HCV滴度的降低或与降低的病毒滴度或增强的清除相关的受治疗者的其他健康特征的变化的应答，其中所述应答指示对治疗应答；和(ii)清除HCV或降低HCV滴度的失败或与所述失败相关的受治疗者的健康特征的变化，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。在上述这些实例中，免疫调节组合物可包含根据本文的任何其他实例所述的一种或多种IFN和/或所述一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。可选地，或另外地，免疫调节组合物可包含根据本文的任何其他实例的一种或多种鸟苷类似物和/或所述一种或多种所述鸟苷类似物的一种或多种衍生物。在另一实例中，本发明提供用于选择需要免疫调节组合物治疗的受治疗者的方法，所述方法包含(i)在体外使包含获自受治疗者的细胞的样品暴露于免疫调节组合物；知(ii)对样品进行如根据本文的任何实例所述的预后方法(method orprocess)以由此鉴定可能响应于所述免疫调节组合物治疗的受治疗者；和(iii)向可能响应于治疗的受治疗者施用或推荐免疫调节组合物。在另一实例中，本发明提供用于选择需要免疫调节组合物治疗的受治疗者的方法，所述方法包含(i)在体外使包含获自受治疗者的细胞的样品暴露于免疫调节组合物；和(ii)对样品进行如根据本文的任何实例所述的预后方法以由此鉴定可能不响应于所述免疫调节组合物治疗或可能提供对治疗的低应答的受治疗者；和(iii)施用或推荐免疫调节组合物的替代治疗。对于来自先前未施用免疫调节组合物的受治疗者的样品，或对于测定是否在先前已接受免疫调节组合物的体内施用的受治疗者中继续治疗，这一选择方法是容易进行的。 该方法尤其非常适于测定免疫调节组合物对来自感染HCV的受治疗者的样品的效应。在这一实例中，免疫调节组合物可包含根据本文的任何其他实例所述的一种或多种IFN和/或所述一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。可选地，或另外地，免疫调节组合物可包含根据本文的任何其他实例的一种或多种鸟苷类似物和/或所述一种或多种所述鸟苷类似物的一种或多种衍生物。示例性样品包含外周血单核细胞。在相关的实例中，本发明提供用于治疗感染HCV的受治疗者的方法，该方法包含对来自受治疗者的样品进行活体外选择方法，和如果受治疗者可能响应于治疗，则对受治疗者施用或推荐治疗有效量的包含IFN的免疫调节组合物，或如果受治疗者可能不响应于治疗或可能产生对治疗的低应答，则施用或推荐替代治疗。在另一实例中，本发明提供用于确定受治疗者中对慢性HCV感染的易感性的方法，所述方法包含进行如本文所述的预后方法以由此鉴定可能不响应于免疫调节组合物治疗或可能提供对治疗的低应答的受治疗者，和确定所述受治疗者具有对慢性HCV感染的易感性。在又另一实例中，本发明提供采用本文描述的预后测试的治疗方法。例如、本发明提供包含以下的方法(i)进行如根据本文的任何实例所述的预后方法；和(ii)向受治疗者施用或推荐免疫调节组合物。在另一实例中，此类方法包含(i)获得如根据本文的任何实例所述的预后方法的结果；和(ii)向受治疗者施用或推荐免疫调节组合物。在另一实例中，本发明提供在受治疗者中治疗HCV感染的方法，所述方法包含向受治疗者向需要其的受治疗者施用或推荐包含IFN- λ 2或其衍生物和/或IFN- λ 3或其衍生物的免疫调节组合物，如其中免疫调节组合物的施用以足以在受治疗者中增强病毒清除或降低病毒滴度的时间和条件进行。如熟练的技术人员将知晓的，衍生物可以是聚乙二醇化的，例如，本发明明确涵盖施用聚乙二醇化的IFN-λ 2和/或聚乙二醇化的IFN-λ 3。可选地，或另外地，衍生物可以是通过添加白蛋白而修饰的，即其是“白蛋白化的”，例如，本发明明确涵盖施用白蛋白化的IFN- λ 2和/或白蛋白化的IFN- λ 3。任选地，如根据本文的任何实例所述的鸟苷类似物也可施用于受治疗者。本发明的进一步实例提供IFN-X2和/或IFN-X3用于制备治疗已知使用 IFN-α/β治疗的医学病症的药物的用途。此类医学适应证是根据本文公开内容明显的。本发明的进一步实例提供IFN-λ 2在制备用于治疗HCV感染的药物中使用的用途。本发明的进一步实例提供IFN-λ 3在制备用于治疗HCV感染的药物中使用的用途。本发明的进一步实例提供IFN在制备用于治疗革兰氏阴性细菌感染的药物中使用的用途。本发明的进一步实例提供IFN在制备用于治疗多囊肾病或由此产生的并发症如移植后糖尿病的药物中使用的用途。本发明的进一步实例提供IFN在制备用于治疗肺癌、卵巢癌、肝癌或乳腺癌的药物中使用的用途。本发明的进一步实例提供包含用于进行根据本文的任何实例的预后方法的多种分离的核酸和/或多种抗体和/或多种肽的试剂盒。在一个实例中，核酸各自包含表1中所列的SNP的等位基因，并且能够与在相同基因座的其他等位基因区分开，如借助包含本文所列的核苷酸序列或与其互补的序列，或借助包含在所述核苷酸序列内。在另一实例中，抗体与包含表1中所列的IFN-λ 3多肽的氨基酸的等位基因变体的肽结合，并且能够与在相同基因座的其他等位基因区分开。在另一实例中，肽各自包含表1中所列的IFN-λ 3多肽的氨基酸的等位基因变体，并且能够与在相同基因座的其他等位基因区分开，如借助包含本文所列的氨基酸序列，或借助包含在所述所述氨基酸序列内。多种核酸、肽或抗体可排列在如固体基质上。优选地，试剂盒至少包含包含衍生自IFN-λ 3基因的序列的多种核酸或至少包含衍生自IFN-λ 3多肽的全长序列的多种肽，或至少包含各自能够与衍生自IFN-λ 3 多肽的全长序列的肽结合的多种抗体。多种核酸、肽或抗体可排列在如固体基质上。进一步的实例提供如根据本文的任何实例所述的多种分离的核酸或肽或抗体用于制备用于进行根据本文的任何实例预后方法的试剂盒或固体基质的用途。3.总述除非上下文另有要求或明确指明相反，否则本文中作为单数整数、步骤、或要素引述的本发明的整数、步骤、或要素明确涵盖所引述的整数、步骤、或要素的单数和复数两种形式。本文中所用的核苷酸残基的命名是IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的那些， 其中A代表腺嘌呤，C代表胞嘧啶，G代表鸟嘌呤，T代表胸腺嘧啶，Y代表嘧啶残基，R代表嘌呤残基，M代表腺嘌呤或胞嘧啶，K代表鸟嘌呤或胸腺嘧啶，S代表鸟嘌呤或胞嘧啶，W代表腺嘌呤或胸腺嘧啶，H代表鸟嘌呤以外的核苷酸，B代表腺嘌呤以外的核苷酸，V代表胸腺嘧啶以外的核苷酸，D代表胞嘧啶以外的核苷酸，和N代表任何核苷酸残基。本文所用的术语“衍生自”应指可从特定的来源获得指定的整数，但是该整数不必直接从该来源获得。贯穿本说明书，除非上下文中有另外要求，单词“包含(comprise)”、或变化形式诸如“包含(comprises) ”或“包含(comprising) ”将应理解为暗示包括所指的步骤或要素或整数，或步骤或要素或整数的组，但不排除任何其他步骤或要素或整数或要素或整数的组。贯穿本说明书，除非明确另外指明或上下文另有要求，否则提及单一步骤、物质组合、步骤的组或物质组合的组将涵盖这些步骤、物质组合、步骤的组或物质组合的组中的一个和复数(即一种或多种)。除非明确另外指明，否则本文描述的每种实施方案，如作适当变动，也适用于各种其他实施方案。本领域技术人员将理解，本文描述的发明易于进行与本文具体描述的那些不同的变化和修饰。应理解，本发明包括所有这种变化和修饰。本发明还包括本说明书中单独地或联合地提及或表明的所有步骤、特征、组合物和化合物，和所述步骤或特征中的任何两种或更多种的所有组合。本发明的范围不受本文描述的具体实施方案的限制，具体实施方案仅意欲示例的目的。功能上等同的产品、组合物和方法明确包含在如本文所述的发明的范围内。除非另外指明，否则使用以下的常规技术进行本发明而无需过多实验分子生物学、发育生物学、哺乳动物细胞培养、重组DNA技术、组织化学和免疫组织化学以及免疫学。 例如，通过引用并入的以下教科书中描述了此类程序1. Sambrook, Fritsch & Maniatis,Molecular Cloning :A LaboratoryManual (分子克隆实验室手册)，Cold Spring Harbor Laboratories,New York，第二版(1989)，卷 I、 II和III的全文；2. DNA Cloning :A Practical Approach (DNA 克隆实用方法)，卷 I 和 II (D. N. Glover 编辑，1985)，IRL Press, Oxford,全文；3. Oligonucleotide Synthesis :A Practical Approach( ^ 1 ^] ^ ' 法)(M. J. feiit编辑，1984) IRL Press, Oxford，全文，且尤其是其中的以下论文Gait，第 1-22 页；Atkinson 等人，第 35-81 页；Sproat 等人，第 83-115 页；和 Wu 等人，第 135-151 页；4. Nucleic Acid Hybridization :A Practical Approach ( ^01 ^ ' )
2(B. D. !feimes&S· J. Higgins 'ΦΜ, 1985) IRL Press, Oxford， ；。附图简述图1提供显示对于具有在rs8099917处的不同基因型(χ-轴)的患者通过RT-PCR 确定的IFN- λ 2和IFN- λ 3的组合表达(y-轴)的图形表示。数据显示，与对在该基因座的高应答(HR)T等位基因纯合的那些患者相比，对在该基因座的低应答(LR)G等位基因纯合的患者中IFN-λ 2和IFN-λ 3的表达降低，并且G/T杂合子位于中间。数据进一步提示 rs8099917SNP在治疗应答中的功能重要性。优选实施方案详述与疾病或疾患相关的标志物在一个实例中，本发明的标志物在表1和优选地在表3或4-5中呈现。优选地，标志物包含含有序列表中所列的序列或其互补序列的核酸或由所述核酸组成。此类核酸标志物包含，例如，多态性、至IFN-λ 3基因或其转录物的插入、从IFN-λ 3 基因或其转录物的缺失、IFN- λ 3基因或其片段的转录物或IFN- λ 3或其片段的可变剪接转录物，并包括拷贝数变体或倒位。核苷酸置换或缺失或插入可在基因的5'-末端、基因的3'-末端、基因的外显子或基因的内含子中。可选地，核苷酸置换或缺失或插入可在基因间区域，即基因之间的区域。核苷酸置换或缺失或插入可改变基因表达，并且不受任何理论或作用方式束缚，此改变的表达可与治疗应答、或无应答或低应答的形成相关。本发明还提供了包含跨越预后多态性的蛋白或肽的标志物。在一个实例中，本发明的方法包含检测或测定与治疗应答相关的多种标志物的存在。
权利要求
1.一种准确测定受治疗者将响应于免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含检测来自受治疗者的样品中的一种或多种标志物，其中至少一种标志物与表1中所列的单核苷酸多态性(SNP)连锁、或包含表1中所列的SNP、或由包含表1中所列的SNP或与表 1中所列的SNP连锁的核酸编码，并且，其中所述一种或多种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答。
2.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种标志物与表3中所列的SNP连锁、或包含表3中所列的SNP、或由包含表3中所列的SNP或与表3中所列的SNP连锁的核酸编码。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中至少一种标志物与表4或5中所列的SNP连锁、或包含表4或5中所列的SNP、或由包含表4或5中所列的SNP或与表4或5中所列的 SNP连锁的核酸编码。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中至少一种标志物包含在单独地或联合地选自由以下组成的组的染色体区域内位于1ρ35的区域；介于约3p21. 2和约3p21. 31 的区域；介于约3pM. 3和约3p25. 1的区域；位于约4q32的区域；位于约4pl3的区域；位于约4pl6. 1的区域；介于约6pl2. 2和约6pl2. 3的区域；介于约6p21. 33和约6p22的区域；介于约6p22. 1和约6p22. 2的区域；位于约6ql3的区域；位于约6q22. 31的区域；介于约8ql2. 2和约8ql3. 1的区域；介于约9q22. 1和约9q22. 2的区域；介于约10q26. 2和约 10q26. 3的区域；位于约llq21的区域；位于约llq22. 3的区域；介于约14q22. 1和14q22. 2 的区域；介于约16q23. 1和约16q23. 2的区域；介于约16pll. 2和约16pl2. 1的区域；位于约19ql3. 13的区域；和介于约20ql3. 12和约20ql3. 13的区域。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中至少一种标志物与单独地或联合地选自由以下组成的组的基因连锁IFN- λ 3、SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-I、 RIMS-U IL21R、NPS和PKHD-1，或包含在单独地或联合地选自由以下组成的组的基因内 IFN-λ 3, SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-1、RIMS-1、IL21R、NPS 和 PKHD-1，或包含单独地或联合地选自由以下组成的组的基因IFN-A 3、SULF-2、WW0X-1、RTFN-1、CACNA2D3、 CASP-I、RIMS-I、IL21R、NPS和PKHD-I，或由单独地或联合地选自由以下组成的组的基因编码 JFN- λ 3、SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-I、RIMS-1、IL21R、NPS和 PKHD-I0
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中至少一种标志物包含选自由以下组成的组的序列中的多态性核苷酸(i)SEQ ID NO :1 至 60、62、64 至 67、69、71 至 74、76、78、79、81 或 83 至 158 中任一个所列的序列；和( )与(i)中的序列互补的序列。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中至少一种标志物包含与对所述免疫调节组合物治疗的应答相关的等位基因，其中所述等位基因包含在选自由以下组成的组的序列内(i)SEQ ID NO :5、10、67、85、88、91、94、97、100、103、106、109、112、115、118、121、124、 127、130、133、136、139、142、145、148、151、154 和 157 中任一个所列的序列；和( )与(i)中的序列互补的序列，其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的应答。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中至少一种标志物包含与对所述免疫调节组合物治疗的低应答或无应答相关的等位基因，其中所述等位基因包含在选自由以下组成的组的序列内(i)SEQ ID NO :6、11、69、86、89、92、95、98、101、104、107、110、113、116、119、122、125、 128、131、134、137、140、143、146、149、152、155 和 158 中任一个所列的序列；和( )与(i)中的序列互补的序列，其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中至少一种标志物与IFN-λ3基因连锁、或包含在IFN-λ 3基因内、或包含IFN-λ 3基因、或由IFN-λ 3基因编码。
10.根据权利要求9所述的方法，其中至少一种标志物包含选自由以下组成的组的序列中的多态性核苷酸(i)SEQ ID NO :1 至 60、62、64 至 67、69、71 至 74、76、78、79、81 或 83 至 89 中任一个所列的序列；和( )与(i)中的序列互补的序列。
11.根据权利要求9所述的方法，其中至少一种标志物包含与对所述免疫调节组合物治疗的应答相关的等位基因，其中所述等位基因包含在选自由以下组成的组的序列内(i)SEQ ID NO :5、10、67、85和88中任一个所列的序列；禾口( )与(i)中的序列互补的序列，其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的应答。
12.根据权利要求9所述的方法，其中至少一种标志物包含与对所述免疫调节组合物治疗的低应答或无应答相关的等位基因，其中所述等位基因包含在选自由以下组成的组的序列内(i)SEQ ID NO :6、11、69、86和89中任一个所列的序列；禾口( )与(i)中的序列互补的序列，其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答。
13.根据权利要求9所述的方法，其中至少一种标志物由包含多态性核苷酸的序列编码，其中所述序列选自由以下组成的组SEQ ID NO :60、62、67、69、74、76、79和81。
14.根据权利要求9所述的方法，其中至少一种标志物包含含有多态性氨基酸的氨基酸序列，其中所述序列选自由以下组成的组SEQ ID N0:61、63、68、70、75、77、80和82。
15.根据权利要求9所述的方法，其中至少一种标志物包含与对所述免疫调节组合物治疗的应答相关的等位基因，并且，其中所述等位基因由包含SEQ ID N0:67中的多态性核苷酸的序列编码或包含SEQ ID NO :68的序列，并且其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的应答。
16.根据权利要求9所述的方法，其中至少一种标志物包含与对所述免疫调节组合物治疗的低应答或无应答相关的等位基因，并且，其中所述等位基因由包含在SEQ ID NO 69 中的多态性核苷酸的序列编码或包含SEQ ID NO :70的序列，并且其中所述至少一种标志物的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，包含检测多种所述标志物。
18.根据权利要求17所述的方法，包含检测两种所述标志物。
19.根据权利要求17所述的方法，包含检测三种所述标志物。
20.根据权利要求17所述的方法，包含检测六种所述标志物。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，包含检测包含多种所述标志物的单体型。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述单体型包含rs8099917处的等位基因。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述单体型包含rsU980275、rs8105790、 rs8103142、rsl0853727、rs8109886和rs8099917中每一处的等位基因，并且，其中包含所述等位基因的单体型的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述等位基因包含rs8099917处的C或 G核苷酸，和，其中包含所述等位基因的单体型的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答
25.根据权利要求22所述的方法，其中所述单体型包含rsU980275、rs8105790、 rs8103142、rsl0853727、rs8109886和rs8099917中每一处的等位基因，并且，其中包含所述等位基因的单体型的检测指示受治疗者对所述组合物治疗的应答。
26.根据权利要求5或9所述的方法，包含检测来自受治疗者的样品中一种或多种所述基因的改变的表达水平，其中所述改变的表达指示受治疗者对所述组合物治疗的应答。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述基因的表达是增加的。
28.根据权利要求5或9所述的方法，包含检测一种或多种所述基因的改变的表达水平，其中所述改变的表达指示指示受治疗者对所述组合物治疗的低应答或无应答。
29.根据权利要求沈所述的方法，其中所述基因的表达是降低的。
30.根据权利要求沈至四中任一项所述的方法，包含通过基于核酸的测定或基于抗原的测定检测所述基因的至少一种表达产物的改变的水平。
31.根据权利要求30所述的方法，包含进行扩增反应以检测来自受治疗者的样品中基因的mRNA转录物。
32.根据权利要求30所述的方法，包含将从受治疗者获得的生物样品与能够特异性结合由所述标志物的基因编码的蛋白的等位基因变体的抗体或配体在足以形成复合物的条件下接触一定时间，然后检测所述复合物。
33.根据权利要求沈至32中任一项所述的方法，还包含将所述样品中的表达与对照样品中的表达进行比较。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述对照样品选自由以下组成的组(i)来自未用所述免疫调节组合物治疗的一位或多位受治疗者的样品；知( )包含对(i)的样品先前确定的表达测量结果的数据集。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述样品包含有核细胞和/或其提取物。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述样品选自由以下组成的组 全血、血清、血浆、外周血单核细胞(PBMC)、棕黄层级分、唾液、尿、颊细胞、肝脏活组织检查和皮肤细胞。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述样品是从受治疗者事先取得或分离或获得的。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述样品包含基因组DNA、mRNA、蛋白质或其衍生物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述衍生物包含扩增的DNA或cDNA。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述一种或多种标志物的检测指示选自由以下组成的组的应答(i)包含增强的病毒清除、或病毒滴度的降低、或与降低的病毒滴度或增强的清除相关的受治疗者其他健康特征的变化的应答；( )包含癌症的康复或缓解、或肿瘤或癌前病变的生长降低的应答；(iii)Thl细胞数、Th2细胞数或Thl/Th2细胞平衡的变化或指示从Thl介导的或Th2 介导的疾病康复的受治疗者的其他健康特征的变化；和(iv)(i)至(iii)中的两种或全部的组合。
41.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述一种或多种标志物的检测指示选自由以下组成的组的低应答或无应答(i)清除病毒/细菌或降低病毒滴度或细菌计数的失败，与所述失败相关的受治疗者的其他健康特征的变化；( )从癌症康复或进入缓解、或降低肿瘤或癌前病变的生长的失败；(iii)Thl细胞数、Th2细胞数或Thl/Th2细胞平衡或将指示从Thl介导的或Th2介导的疾病的康复的受治疗者的健康特征无显著变化；和(iv)(i)至(iii)中的两种或全部的组合。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述受治疗者是高加索人。
43.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述受治疗者是非洲人或亚洲人。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述免疫调节组合物包含一种或多种IFN和/或所述一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种IFN: IFN- α、IFN- β、IFN- ω、IFN- γ、IFN- λ 1、IFN- λ 2 禾口 IFN— λ 3 禾口 / 或任 可一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。
46.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述免疫调节组合物包含一种或多种鸟苷类似物和/或所述一种或多种所述鸟苷类似物的一种或多种衍生物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种鸟苷类似物利巴韦林、viramidine、7-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、9-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、和含有CpG 的寡核苷酸、及其衍生物、盐、溶剂合物和水合物。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述免疫调节组合物包含 IFN-α和利巴韦林。
49.根据权利要求44、45或48中任一项所述的方法，其中所述IFN是聚乙二醇化的IFN。
50.一种准确测定受治疗者将响应于Thl介导的疾病和/或Th2介导的疾病的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行根据权利要求1至49中任一项所述的方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)Thl细胞数、Th2细胞数或Thl/Th2细胞平衡的变化或指示从Thl介导的或Th2介导的疾病康复的受治疗者的其他健康特征的变化，其中所述应答指示对治疗应答；和(ii)Thl细胞数、Th2细胞数或Thl/Th2细胞平衡或将指示从Thl介导的或Th2介导的疾病的康复的受治疗者的健康特征无显著变化，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述疾病单独地或联合地选自由以下组成的组多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、1型糖尿病(IDDM)、硬皮病、ConA肝炎、特应性皮炎、哮喘、变应性鼻炎和变态反应。
52.一种准确测定受治疗者将响应于一种或多种细菌或病毒感染的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行根据权利要求1至49中任一项所述的方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)包含增强的病毒或细菌清除、或病毒滴度或细菌计数的降低、或与降低的病毒滴度或增强的清除相关的受治疗者的其他健康特征的变化的应答，其中所述应答指示对治疗应答；和( )清除病毒或细菌或降低病毒滴度或细菌计数的失败、或与所述失败相关的受治疗者的健康特征的变化，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述细菌是革兰氏阴性细菌。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述病毒是单链RNA病毒。
55.根据权利要求M所述的方法，其中所述病毒选自由以下组成的组人乳头状瘤病毒、微小核糖核酸病毒、黄病毒、沙粒病毒、披膜病毒、布尼亚病毒、纤丝病毒、副粘液病毒、 弹状病毒、正粘液病毒、和冠状病毒。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述黄病毒是肝炎病毒。
57.根据权利要求59所述的方法，其中所述病毒是DNA病毒。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述病毒是疱疹病毒。
59.一种准确测定受治疗者将响应于一种或多种瘤形成病症或癌前病症的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行根据权利要求1至49中任一项所述的方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)包含癌症的康复或缓解或肿瘤或癌前病变的生长降低的应答，其中所述应答指示对治疗应答；和( )从癌症康复或进入缓解、或降低肿瘤或癌前病变的生长的失败，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。
60.根据权利要求52所述的方法，其中所述癌症或癌前病变选自由以下组成的组乳腺癌、肺癌、卵巢癌、HPV相关的癌症(如，宫颈上皮内瘤形成和/或宫颈癌和/或外阴上皮内瘤形成和/或阴茎上皮内瘤形成和/或肛门上皮内瘤形成)、肝细胞癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光线性角化病、黑素瘤、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、胸腺瘤、腺癌和纤维肉瘤。
61.一种准确测定受治疗者将响应于HCV感染的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述方法包含进行根据权利要求1至49中任一项所述的方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)包含增强的HCV清除或HCV滴度的降低或与降低的病毒滴度或增强的清除相关的受治疗者的其他健康特征的变化的应答，其中所述应答指示对治疗应答；和( )清除HCV或降低HCV滴度的失败或与所述失败相关的受治疗者的健康特征的变化，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述免疫调节组合物包含一种或多种IFN和/ 或所述一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。
63.根据权利要求62所述的方法，，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种IFN IFN- α、IFN- β、IFN- ω、IFN- γ、IFN- λ 1、IFN- λ 2 禾口 IFN— λ 3 禾口 / 或任 可一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。
64.根据权利要求62或63所述的方法，其中所述IFN是聚乙二醇化的IFN。
65.根据权利要求61所述的方法，其中所述免疫调节组合物包含一种或多种鸟苷类似物和/或所述一种或多种所述鸟苷类似物的一种或多种衍生物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种鸟苷类似物利巴韦林、viramidine、7-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、9-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、和含有CpG 的寡核苷酸、及其衍生物、盐、溶剂合物和水合物。
67.一种准确测定受治疗者将响应于HCV感染的免疫调节组合物治疗的可能性的方法，所述免疫调节组合物包含IFN或其衍生物和利巴韦林或其衍生物，所述方法包含进行根据权利要求1至49中任一项所述的方法以由此检测指示受治疗者对所述组合物治疗的可能应答的一种或多种标志物，和测定选自由以下组成的组的受治疗者应答(i)包含增强的HCV清除或HCV滴度的降低或与降低的病毒滴度或增强的清除相关的受治疗者的其他健康特征的变化的应答，其中所述应答指示对治疗应答；和( )清除HCV或降低HCV滴度的失败或与所述失败相关的受治疗者的健康特征的变化，其中所述应答指示对治疗低应答或无应答。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种IFN: IFN- α、IFN- β、IFN— ω、IFN— γ、IFN— λ 1、IFN— λ 2 禾口 IFN— λ 3 禾口 / 或任 可一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。
69.根据权利要求67或68所述的方法，其中所述IFN是聚乙二醇化的IFN。
70.根据权利要求67所述的方法，其中利巴韦林的所述衍生物是viramidine或其衍生物、盐、溶剂合物或水合物。
71.一种方法，包含(i)进行根据权利要求1至70中任一项所述的方法；和 ( )向受治疗者施用或推荐免疫调节组合物。
72.—种方法，包含(i)获得根据权利要求1至70中任一项所述的方法的结果；和 ( )向受治疗者施用或推荐免疫调节组合物。
73.一种选择需要免疫调节组合物治疗的受治疗者的方法，所述方法包含 (i)在体外使包含获自受治疗者的细胞的样品暴露于所述免疫调节组合物；和(ii)进行根据权利要求1至43中任一项所述的方法以由此鉴定可能响应于所述免疫调节组合物治疗的受治疗者；和(iii)向可能响应于治疗的受治疗者施用或推荐免疫调节组合物。
74.—种选择需要免疫调节组合物治疗的受治疗者的方法，所述方法包含(i)在体外使包含获自受治疗者的细胞的样品暴露于所述免疫调节组合物；和( )进行根据权利要求1至43中任一项所述的方法以由此鉴定可能不响应于所述免疫调节组合物治疗或可能提供对治疗的低应答的受治疗者；知(iii)施用或推荐所述免疫调节组合物的替代治疗。
75.根据权利要求73或74所述的方法，其中所述受治疗者受HCV感染。
76.根据权利要求73或74所述的方法，其中所述细胞是外周血单核细胞或DNA的其他来源。
77.根据权利要求73至76中任一项所述的方法，其中所述免疫调节组合物包含一种或多种IFN和/或所述一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种IFN IFN- α、IFN- β、IFN- ω、IFN- γ、IFN- λ 1、IFN- λ 2 禾口 IFN— λ 3 禾口 / 或任 可一种或多种所述IFN的一种或多种衍生物。
79.根据权利要求73至76中任一项所述的方法，其中所述免疫调节组合物包含一种或多种鸟苷类似物和/或所述一种或多种所述鸟苷类似物的一种或多种衍生物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述组合物包含选自以下的一种或多种鸟苷类似物利巴韦林、viramidine、7-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、9-苯甲基-8-溴鸟嘌呤、和含有CpG 的寡核苷酸、及其衍生物、盐、溶剂合物和水合物。
81.根据77至80中任一项所述的方法，其中所述免疫调节组合物包含IFN-α和利巴韦林。
82.根据权利要求77至81中任一项所述的方法，其中所述IFN是聚乙二醇化的IFN。
83.根据权利要求73至82中任一项所述的方法，其中所述细胞是在对所述受治疗者进行所述免疫调节组合物的任何体内施用之前从所述受治疗者获得的。
84.根据权利要求73至82中任一项所述的方法，其中所需要的受治疗者是已接受所述免疫调节组合物的事先体内施用的受治疗者，并且其中所述治疗是继续治疗。
85.一种治疗感染HCV的受治疗者的方法，包含对获自所述受治疗者的样品进行根据权利要求73至84中任一项所述的方法，和如果受治疗者可能响应于治疗，则对所述受治疗者施用或推荐治疗有效量的包含IFN的免疫调节组合物，或如果受治疗者可能不响应于治疗或可能产生对治疗的低应答，则施用或推荐替代治疗。
86.一种确定受治疗者中对慢性HCV感染的易感性的方法，所述方法包含进行根据权利要求1至49中任一项所述的方法以由此鉴定可能不响应于免疫调节组合物治疗或可能提供对治疗的低应答的受治疗者，和确定所述受治疗者具有对慢性HCV感染的易感性。
87.一种治疗受治疗者的HCV感染的方法，所述方法包含向受治疗者向有相应需要的受治疗者施用或推荐包含IFN- λ 2或其衍生物和/或IFN- λ 3或其衍生物的免疫调节组合物。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述免疫调节组合物在足以在受治疗者中增强病毒清除或降低病毒滴度的条件下施用一定时间。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述衍生物是聚乙二醇化的IFN-λ2和/或聚乙二醇化的IFN-λ 3和/或白蛋白化的IFN-λ 2和/或白蛋白化的IFN-λ 3。
90.根据权利要求87至89中任一项所述的方法，还包含向受治疗者施用鸟苷类似物或推荐鸟苷类似物的施用。
91.IFN- λ 2和/或IFN- λ 3在制备用于治疗已知使用IFN- α/β治疗的医学病症的药物中使用的用途。
92.IFN- λ 2在制备用于治疗HCV感染的药物中使用的用途。
93.IFN- λ 3在制备用于治疗HCV感染的药物中使用的用途。
94.IFN在制备用于治疗革兰氏阴性细菌感染的药物中使用的用途。
95.IFN在制备用于治疗多囊肾病或由此产生的并发症如移植后糖尿病的药物中使用的用途。
96.IFN在制备用于治疗肺癌、卵巢癌、肝癌或乳腺癌的药物中使用的用途。
97.一种试剂盒，包含用于进行根据权利要求1至90中任一项所述的方法的分离的核酸或抗体。
98.分离的核酸或抗体在制备用于进行根据权利要求1至90中任一项所述的方法的试剂盒或固体基质中的用途。
全文摘要
本发明提供准确测定受治疗者将响应于免疫调节组合物治疗的可能性的方法，该方法包含检测来自受治疗者的样品中的一种或多种标志物，其中至少一种标志物与表1或3-5中所列的单核苷酸多态性(SNP)连锁，和基于测定结果选择用于治疗或用于继续治疗的合适的受治疗者的方法和用于向受治疗者提供适当的治疗的方法。
文档编号C12Q1/68GK102459651SQ201080036236
公开日2012年5月16日 申请日期2010年6月9日 优先权日2009年6月15日
发明者戴维·布什, 格雷姆·斯图尔特, 维贾雅普拉卡什·苏皮亚, 雅各布·乔治 申请人:悉尼大学, 西悉尼地区医疗保健网