可食用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于维持正常肝功能的可食用组合物，其包含锌、1-脱氧野尻霉素和α-硫辛酸。
【专利说明】可食用组合物
[0001]发明【技术领域】
本发明涉及提供健康益处的可食用组合物。更特别地，本发明涉及可食用组合物，所述组合物包含协同相互作用以提供与维持肝功能有关的健康益处的天然生成材料的组合。
[0002]发明背景
为了在饥饿期间存活，哺乳动物发展了在富足期间储存能量的机制。当能量消费远远超过卡路里燃烧时，过量的能量储存为脂肪。长期的正能量平衡导致体重增加和肥胖。静态生活方式和不良饮食选择已导致肥胖成为工业化国家中的流行病，且发展中国家中肥胖的患病率也快速增加。肥胖已与增加的若干种疾病可能性联系在一起，所述疾病例如，胰岛素抵抗、心脏疾病、高血压、2型糖尿病、肝脏疾病和某些类型的癌症。
[0003]肥胖现已超过酒精成为肝脏疾病的头号原因。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是指发生在未饮酒过度的人中的一系列范围的肝脏代谢紊乱。此范围的一端是单纯性脂肪肝(肝脏中脂肪堆积，也称作肝脂肪变性)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的显著发展，此时肝脏中脂肪引起肝脏炎症。此为更富侵袭性的疾病状态，可能引起肝脏瘢痕(纤维化)并可最终发展为肝硬化，导致不可逆肝损伤。
[0004]当前NAFLD的管理是高度保守的并集中于降低代谢危险因素，治疗主流集中于生活方式改变例如通过饮食和定期锻炼逐渐减重。然而，饮食和生活方式干预的顺应性差，放弃率通常约30%至40%。因此确定可供选择的方法以预防和/或改善NAFLD将是满足需要的。
[0005]已假设多种膳食成分对于肝脂肪变性具有有益效果。发明人研究了数种此类成分及其组合，但大多数未被发现对于肝细胞中脂质堆积具有显著效果。
[0006]已在酒精诱导的脂肪变性和脂肪性肝炎实验模型中对锌进行了广泛研究，并已报道了其具有保肝作用(例如，Kang 等人(2005)#o7 Aspects Med 26:391-404)。
[0007]几项研究已显示a-硫辛酸给予可能有益于肝脏疾病，特别是酒精性肝脏疾病(例如，Marshall 等人(I982)GW 23:1O88-1O93)。
[0008]已报道1-脱氧野尻霉素(DNJ)通过活化大鼠肝中的P -氧化体系抑制脂质堆积(Tsuduki 等人(2009)/ Agric Food Chem 57: 11024-11029)。
[0009]本发明人出人意料地发现锌、a -硫辛酸和DNJ的组合可协同作用以预防肝细胞中脂质堆积。
[0010]发明概述
因此在第一方面，本发明提供可食用组合物，其包含锌、1-脱氧野尻霉素和a -硫辛酸。
[0011]锌是涉及多方面的细胞代谢的必需微量元素。所述组合物包含锌，优选量为0.1至40 mg,更优选0.5至30 mg,且最优选I至20 mg。
[0012]1-脱氧野尻霉素(DNJ), 一种桑叶(白桑iMorus alba)和/或桑属植物(Morusbombysis))组分，是其中吡喃糖环氧原子被NH基取代的D-葡萄糖类似物。所述组合物包含1-脱氧野尻霉素，优选量为0.5至1000 mg,更优选I至800 mg且最优选5至500 mg。[0013]a-硫辛酸(6，8-二硫辛酸)是一种用作线粒体酶辅助因子的抗氧化剂。所述组合物包含a-硫辛酸，优选量为5至2000 mg，更优选15至1500 mg且最优选40至800 mg。
[0014]据信包含锌、1-脱氧野尻霉素和a-硫辛酸的组合物用于提供多种健康益处。因此在第二方面，本发明提供本发明第一方面的组合物，其用作药物。
[0015]特别地，所述组合物可提供与维持肝功能有关的健康益处。认为肝内脂肪堆积可导致肝功能受损。因此，在第三方面，本发明提供包含锌、1-脱氧野尻霉素和a-硫辛酸的组合物用于治疗和/或预防肝脂肪变性。此外，在第四方面，本发明提供包含锌、1-脱氧野尻霉素和a-硫辛酸的组合物用于治疗和/或预防脂肪性肝炎。
[0016]大多数患有肝脂肪变性的个体还将患有胰岛素抵抗和/或2型糖尿病。因此，在第五方面，本发明提供包含锌、1-脱氧野尻霉素和a -硫辛酸的组合物用于治疗和/或预防胰岛素抵抗。此外，在第六方面，本发明提供包含锌、1-脱氧野尻霉素和a-硫辛酸的组合物用于治疗和/或预防2型糖尿病。
[0017]附图
通过实例，参照下列附图阐述本发明:
图1显示相对脂质堆积，其为用PA(处理1)，PA+Zn(处理2)，PA+LA(处理3)，PA+DNJ (处理 4)，PA+Zn+LA (处理 5)，PA+Zn+DNJ (处理 6)，PA+LA+DNJ (处理 7)和PA+Zn+LA+DNJ (处理8)处理H印G2细胞48小时相对对照(未处理细胞)的百分数，其中PA是100 PM棕榈酸，Zn是37.5 y M锌，LA是150 u M a -硫辛酸且DNJ是75 y M 1-脱氧野尻霉素。
[0018]详细描述
如本文所使用的术语“包含”涵盖了术语“基本上由…组成”和“由…组成”。除非另外提及，本文所包含的所有百分比和比率为以最终组合物的重量计。应注意在指定任意值或量的范围时，任意特定上限值或量可与任意特定下限值或量相关联。
[0019]鉬合物
本发明组合物是可食用组合物，且本身适于人类直接消费。本发明的可食用组合物可为胶囊、丸、片、颗粒、溶液、混悬液或乳液的形式。优选该可食用组合物是食物或饮料产品。前述口服形式的本发明组合物的制备是本领域技术人员所熟知的。
[0020]本发明的食物产品优选为正常日常饮食的一部分，例如人造奶油或其它涂抹酱或油基产品、佐料特别是调味品或蛋黄酱、营养棒、汤类、可溶性粉末产品(包括制备饮料的那些)、或甜食产品，特别是冰冻甜食产品例如冰糕或冰淇淋。
[0021 ] 如本文所使用的术语饮料是指适于人类消费的基本上水性的可饮用组合物。优选该饮料包含至少85重量％的水，更优选至少90%且最优选95至99.9%。饮料产品可为冷或热的并可为由粉末、浓缩提取物或糖浆制备的饮料，或者以即饮形式销售的饮料。饮料产品的实例包括软饮料、果汁、茶基饮料和/或豆基饮料。组合物的食用分量(即，意图作为单一部分被消费的可食用组合物的量)将取决于组合物的形式。饮料的典型食用分量是50至500 ml，优选100至400 ml，更优选200至350 ml。
[0022]在一项优选实施方案中该可食用组合物是包装的(即，包含在密封包装内)。适宜包装的实例包括瓶子、罐头、纸箱、囊和小袋。特别地，从微生物稳定性的角度看，优选包装为密封的以使微生物污染物不能透过。例如，当可食用组合物是液体组合物(例如，饮料产品)时，包装组合物可在20°C的温度下储存至少6个月而组合物中孢子形成细菌(杆菌属{Bacillus)和梭状芽胞杆菌属{Clostridia spp.))的量增加不超过100 cfu/ml是令人满意的。
[0023]该可食用组合物包含锌、1-脱氧野尻霉素和α -硫辛酸。优选地，单份食用组合物中锌、1-脱氧野尻霉素和α -硫辛酸的量将不超过成年人的推荐每日限量。
[0024]α -硫辛酸(LA)的天然生成异构体是α -硫辛酸(7P-LA)。然而，几乎所有人类中LA补充的公开研究使用的都是外消旋LA。口服给予外消旋LA后，发现7P-LA的血浆峰浓度高于5?Α,表明R-1A相比S-LA更好地被吸收(Hermann等人(1996)i--r J Pharm
Sci 4: 167-174)。然而，LA的两种异构体都被代谢及排泄(Teichert等人(2003)/Clin Pharmacol 43: 1257-1267)。因此，本发明组合物可包含外消旋α -硫辛酸和/或左-α-硫辛酸。
[0025]锌与1-脱氧野尻霉素的摩尔比优选为10:1至1:50，更优选5:1至1:20且最优选2:1至1:10。锌与α-硫辛酸的摩尔比优选为10:1至1:50，更优选5:1至1:20且最优选2:1至1:10。1-脱氧野尻霉素与α -硫辛酸的摩尔比优选为20:1至1: 20，更优选10:1至1:10且最优选5:1至1:5。
[0026]健康益处
肝脏是维持整个机体能量动态平衡的核心角色，很大程度上由于其在调节血流中葡萄糖和游离脂肪酸水平中的作用。当能量摄入充裕时，哺乳动物优先燃烧膳食碳水化合物以产生三磷酸腺苷(ΑΤΡ)和过剩的葡萄糖。肝脏将部分此种葡萄糖储存为糖原(通过糖原生成)。当肝脏糖原饱和时(大致5% 肝脏质量)，额外的葡萄糖分流入导致脂质合成的途径。肝脏还可将储存的能源转化成葡萄糖以在饥饿期间维持血糖水平稳定。通过肝脏产生葡萄糖受到激素信号的良好调控并涉及两种同步且持续的途径:肝糖分解(分解糖原储存以产生葡萄糖)和糖异生(从丙酮酸从头合成葡萄糖)。
[0027]胰岛素通常被认为是葡萄糖从肝输出的主要调节物。在吸收后状态中，胰岛素循环水平降低且肝脏葡萄糖产生途径(即，肝糖分解和糖异生)被激活以调节空腹血浆葡萄糖浓度并提供给中枢神经系统足够的葡萄糖供应。在餐后期间，胰岛素水平升高，同时刺激糖原生成(糖原合成)和糖酵解(将葡萄糖转化为丙酮酸)，并同时抑制肝脏葡萄糖产生途径。这导致葡萄糖的净肝摄取，其反过来限制血浆葡萄糖浓度的餐后增加。此外，当葡萄糖浓度提高时，肝脏具有通过糖酵解和脂肪生成从葡萄糖从头合成脂质的能力。
[0028]因此维持肝功能对于人类健康是极为重要的，特别是关于预防代谢性疾病(例如，胰岛素抵抗、2型糖尿病)。据认为肝脏中脂肪堆积可导致肝功能受损。因此，可预防肝脏中脂肪堆积的组合物很可能有用于提供与肝功能维持有关的健康益处。因此本发明提供包含锌、1-脱氧野尻霉素和α -硫辛酸的组合物，其用作药物。
[0029]肝功能
肝功能可通过测量某些血清标记物水平的血液试验监测。这些血清标记物通常被称作“肝酶”且用于测量它们的血液试验被称作“肝酶测试”。例如，通常使用的测试包括测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平。这些酶存在于肝细胞(肝脏细胞)中且当这些细胞损伤时渗出。肝酶水平正常表明个体具有正常肝功能，而肝酶水平升高表明个体具有肝功能损伤。[0030]脂肪肝疾病
肝脂肪变性(脂肪肝疾病)的主要事件是肝细胞中甘油三酯(即，脂肪)的堆积。在某些个体中，肝脂肪变性可进展为脂肪性肝炎。本发明人出人意料地发现锌、1-脱氧野尻霉素和α-硫辛酸的组合可协同作用以预防肝细胞中甘油三酯的堆积。
[0031]因此，设想本发明的组合物可被用于制造治疗或预防肝脂肪变性和/或脂肪性肝炎的药物。此外，本发明还涉及在需要其的个人中治疗或预防肝脂肪变性和/或脂肪性肝炎的方法，包括给予有效量的本发明的组合物的步骤。
[0032]胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是指靶细胞或整个有机体对于其暴露的胰岛素浓度的响应能力减小。胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病进展基础的关键性主要缺陷。
[0033]胰岛素抵抗是脂肪肝疾病中几乎普遍的发现，且表现为胰岛素抑制肝脏葡萄糖产生功效的减小。胰岛素抵抗在脂肪肝疾病发展和进展中发挥重要作用，且胰岛素抵抗的严重度似乎预测了肝脂肪变性进展为脂肪性肝炎的可能性。虽然脂肪肝和胰岛素抵抗之间现存相关性，但联系肝脂肪和胰岛素抵抗的机制还未完全阐明。尚不清楚胰岛素抵抗是否引起肝中脂肪堆积，或者肝脏脂质含量的增加是否本身可在胰岛素抵抗的发展中发挥因果作用。然而，可保护肝脏避免脂质堆积的组合物将很可能有益于治疗或预防胰岛素抵抗。
[0034]因此设想本发明的组合物可被用于制造治疗或预防胰岛素抵抗的药物。此外，本发明还涉及在需要其的个人中 治疗或预防胰岛素抵抗的方法，包括给予有效量的本发明的组合物的步骤。
[0035]2型糖尿病
2型糖尿病(之前称作非胰岛素依赖性或成年型糖尿病)由机体的胰岛素无效使用导致。当前世界卫生组织糖尿病诊断标准为:空腹血浆葡萄糖≥ 7.0 mmol/1 (126 mg/dl)或2小时血浆葡萄糖≥11.1 mmol/1 (200 mg/dl)。
[0036]在2型糖尿病中观测到肝脏葡萄糖代谢的改变。吸收后的葡萄糖产生增加且餐后抑制葡萄糖产生受损。此外，肝脏中同时过度产生葡萄糖和脂质进一步刺激胰腺细胞分泌胰岛素。提高的胰岛素水平促进肝中糖酵解和脂肪生成，从而建立一个恶性循环。在不希望受限于理论的情况下，我们相信本发明组合物有潜力减少肝脏中脂质的产生并因而打破此循环。
[0037]因此设想本发明的组合物可被用于制造治疗或预防2型糖尿病的药物。此外，本发明还涉及在需要其的个人中治疗或预防2型糖尿病的方法，包括给予有效量的本发明的组合物的步骤。
[0038]现将通过参照下列非限制性实施例阐述本发明。
[0039]实施例1材料
用于产生本文所述数据的材料列于表1中。
[0040]表1
【权利要求】
1.可食用组合物，包含0.1至40 mg锌、0.5至1000 mg 1-脱氧野尻霉素和5至2000mg a-硫辛酸。
2.如权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含0.5至30 mg锌,优选I至20 mg。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物包含I至800mg 1-脱氧野尻霉素，优选5至500 mg。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含15至1500mg a-硫辛酸，优选40至800 mg。
5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中锌与1-脱氧野尻霉素的摩尔比为10:1 至 1:50，优选 5:1 至 1:20，更优选 2:1 至 1:10。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物,其中锌与a-硫辛酸的摩尔比为10:1至1:50，优选5:1至1:20，更优选2:1至1:10。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中1-脱氧野尻霉素与a-硫辛酸的摩尔比为20:1至1:20，优选10:1至1:10，更优选5:1至1:5。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是食物或饮料产品。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物是包装的。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其用作药物。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗和/或预防肝性脂肪变性。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗和/或预防脂肪性肝炎。
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗和/或预防胰岛素抵抗。
14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其用于治疗和/或预防2型糖尿病。
【文档编号】A23L2/52GK103648307SQ201280034600
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年5月31日 优先权日:2011年7月13日
【发明者】A.D.希斯, D.J.马兹扎蒂, C.M.瓦登 申请人:荷兰联合利华有限公司