诊断和治疗特发性肺纤维化的方法
【专利摘要】本文中描述了用于诊断特发性肺纤维化的材料和方法。
【专利说明】诊断和治疗特发性肺纤维化的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年11月22日提交的美国临时申请号61/562，770和2012年5月17日提交的美国临时申请号61/648，548的优先权益。各优先权申请的公开内容是以全文引用的方式并入本文中。
发明领域
[0003]本申请是针对诊断和治疗特发性肺纤维化的方法。
[0004]以引用的方式并入以电子方式提交的材料
[0005]以全文引用的方式并入的是与本文同时提交且标识如下的计算机可读取核苷酸/氨基酸序列表:ASCII (文本)文件名“46562B_SeqListing.txt”，37, 589个字节，2012年11月20日创建。
[0006]发明背景
[0007]特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性间质性肺病，其特征在于细胞外基质沉积失调，从而导致持续不断地破坏正常的肺。经诊断患有IPF的患者通常经历进行性肺动脉瓣闭锁不全，且大部分死于呼吸衰竭。诊断后的估计中值存活率为约3年(ATS/ERS.Am JRespir Crit Care Med2002:165 (2): 277-304)。在美国，IPF 的估计患病率(90，000 名个体)和发病率(30，000名个体)的比率反映了这种不良预后(Raghu G, Weycker D, EdelsbergJj Bradford WZjOster G.1ncidence and prevalence of idiopathic pulmonaryfibrosis.Am JRespir Crit Care Med 2006:174 (7):810-816)。
[0008]特发性肺纤维化(IPF)是特发性间质性肺炎的最常见形式且其特征在于组织学UIP模式。IPF具有隐伏性发作，但在症状出现后，肺功能将无情地劣化且在诊断后3至5年内死亡。
[0009]miRNA是一类具有约19_25个核苷酸的小非编码RNA，其充当转录后基因调节子；且可以调控整个基因集(Lim等，Nature2005.433:769-73)。miRNA在多种生物过程(包括发育、细胞增殖、分化和凋亡)中提供重要的调控功能。
发明概要
[0010]在一个方面，本文中描述了一种在人受试者中诊断特发性肺纤维化(IPF)的方法，所述方法包括检测得自于所述受试者的血液样品中的一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA的水平，其中所述一种或多种微RNA相对于预定标准或范围的差异性表达水平(增高或降低)指示诊断出IPF。举例来说，微RNA的水平可能相对于非IPF患者的样品中的水平有所增高或降低。所述方法任选地还包括比较所述微RNA水平(优选为标准化微RNA水平)与预定标准或范围的步骤。在相关方面，本文中描述了一种在人受试者中诊断IPF的方法，所述方法包括检测得自于所述受试者的血液样品中的一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA的水平， 其中检测水平在与IPF相关的预定范围内指示诊断出IPF。或者，检测水平在与非IPF患者相关的预定范围之外指示诊断出IPF。[0011]在另一个方面，本文描述了一种治疗根据本文中所描述的任何诊断方法诊断为患有特发性肺纤维化(IPF)的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗剂以治疗 IPF。
[0012]在又另一个方面,本文描述了一种治疗基于受试者血液样品中的一种或多种IPF相关微RNA的异常水平而确定为患有特发性肺纤维化(IPF)或处于IPF风险的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗剂以治疗IPF。 [0013]在本文中所描述的任何实施方案中，所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ ID NO: 2),
【权利要求】
1.一种在人受试者中诊断特发性肺纤维化(IPF)的方法，所述方法包括检测得自于所述受试者的血液样品中的一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA的水平，其中所述一种或多种微RNA的水平相对于预定标准增高或降低指示诊断出IPF。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括比较所述微RNA的水平与预定标准或范围的步骤。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155 (SEQ ID NO:1), miR-767_3p (SEQID NO: 2), miR-1303 (SEQ ID NO: 3)、miR-574_3p (SEQ ID NO: 4)、miR-10b# (SEQ IDN0:5)、miR-875-5p(SEQ ID N0:6)、miR_29a(SEQ ID NO: 7)、miR-375 (SEQ ID NO: 8),miR-342-3p(SEQ ID NO: 9)、miR-197 (SEQ ID NO: 10)、miR_663B (SEQ ID NO: 11)、miR-193b (SEQ ID NO: 12)、miR_34a# (SEQ ID NO: 13)、miR-548a_3p (SEQ ID NO: 14)、miR-338-5P(SEQID NO: 15)、miR-222 (SEQ ID NO: 16)、miR-520D_3P (SEQ ID NO: 17)、miR-345(SEQ ID NO: 18)、miR_99b# (SEQ ID NO:19)、miR-1244 (SEQ ID NO:20)、miR-146a(SEQ ID NO:21)、miR-122(SEQ ID NO:22)、miR-206 (SEQ ID N0:23)、miR-146b-5p (SEQ ID NO: 24)、miR-1300 (SEQ ID NO: 25)、miR-28_3p (SEQ ID NO: 26)、miR-150(SEQ ID NO:27)、miR_202(SEQ ID NO:28)、miR_636(SEQ ID NO:29)、miR_27a#(SEQID NO:30), miR-323-3p(SEQ ID NO: 31)、miR-520c_3p (SEQ ID NO: 32)、miR-191 (SEQID NO: 33) , miR-1290(SEQ ID NO: 34)、miR-572 (SEQ ID NO: 35)、miR-886_3p (SEQID NO:36), miR-320(SEQ ID NO: 37)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR_18a (SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID NO: 40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR_29c (SEQ ID NO:44)、let_7d (SEQ ID NO:45),miR-144(SEQ ID NO: 46)、miR-1260 (SEQ ID NO: 47)、miR-361_5p (SEQ ID NO:48),miR-520e(SEQ ID N0:49)、miR_660(SEQ ID NO:50)、miR_21(SEQ ID NO:51)、miR_30c(SEQID N0:52)、miR-148b(SEQ ID NO: 53)、miR_27b (SEQ ID NO: 54)、miR_15b# (SEQ IDNO:55), miR-15b(SEQ ID NO:56)、miR-16-1#(SEQ ID NO:57)、miR-17#(SEQ ID NO:58)、miR-22 (SEQ ID NO:59)、miR_32 (SEQ ID NO:60)、miR-532_5p(SEQ ID NO:61)、miR_101(SEQID NO: 62) , miR-190(SEQ ID NO: 63)、miR_15a# (SEQ ID NO: 64)、miR_27a (SEQ IDN0:65)、miR-181a(SEQ ID NO:66)、miR_301a(SEQ ID NO:67)、miR_374a(SEQ ID NO:68)、miR-144#(SEQ ID NO:69)、miR_26a(SEQ ID NO:70)、miR_320B(SEQ ID N0:71)、let_7g(SEQID N0:72)、miR-324-5p(SEQ ID NO: 73)、miR_19a (SEQ ID NO: 74)、miR_20a# (SEQ IDNO:75), let-7b(SEQ ID NO:76)、miR_422a(SEQ ID NO:77)、let_7f_2#(SEQ ID NO:78),let-7g#(SEQ ID NO: 79)、miR_128a(SEQ ID NO:80)、miR-199a_5p (SEQ ID N0:81)、miR-26a-2#(SEQ ID NO: 82)、miR_29a# (SEQ ID NO: 83)、miR-329 (SEQ ID NO:84),miR-337-5p (SEQ ID NO:85)、miR-369_3p (SEQ ID NO:86)、miR_376a# (SEQ ID NO: 87)、miR-486-3p(SEQ ID NO: 88)、miR_20a (SEQ ID NO: 89)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR-148a(SEQ ID NO:91)、miR_106b#(SEQ ID N0:92)、let_7e(SEQ ID N0:93)、miR_25(SEQID NO:94), miR-656(SEQ ID NO: 95)、miR-362_3p (SEQ ID NO: 96)、miR-340 (SEQ IDN0:97)、miR-451(SEQ ID N0:98)、miR-423_5p(SEQ ID NO:99)、miR_652(SEQ ID NO:100)、miR-127-3p(SEQ ID NO: 101)、miR-495 (SEQ ID NO: 102)、miR-328 (SEQ ID NO: 103)、miR-23b (SEQ ID NO: 222)、miR-30a_3p (SEQ ID NO: 223)、miR-30e_3p (SEQ ID NO: 224)、miR-326 (SEQ ID NO: 225)、miR-346 (SEQ ID NO: 226)、miR-431 (SEQ ID NO: 227)、miR-450a(SEQ ID NO:228)、miR-450b_5p(SEQ ID NO:229)、miR-455_5p(SEQ ID NO:230)、miR-487a(SEQ ID NO: 231)、miR-493 (SEQ ID NO: 232)、miR-494 (SEQ ID NO:233)、miR-501-5p (SEQ ID NO: 234)、miR-505# (SEQ ID NO: 235)、miR-511 (SEQ ID NO:236),miR-518d-3p(SEQ ID NO: 237)、miR_518e (SEQ ID NO: 238)、miR_518f (SEQ ID NO: 239)、miR-548c-3p(SEQ ID NO: 240)、miR-570 (SEQ ID NO: 241)、miR-571 (SEQ ID NO: 242)、miR-577 (SEQ ID NO: 243)、miR-618 (SEQ ID NO: 244)、miR-744# (SEQ ID NO: 245)、miR-769-5p (SEQ ID NO: 246)、miR-885_5p (SEQ ID NO: 247)、miR_892b (SEQ ID NO: 248)、miR-9#(SEQ ID NO: 249)、miR-95 (SEQ ID NO:250)及其组合。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-767-3p(SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQ IDNO:3), miR-574-3p (SEQ ID NO: 4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ ID NO: 6)、miR-29a(SEQ ID NO:7),miR-197(SEQ ID NO:10)、miR_663B(SEQ ID NO:11)、miR_34a#(SEQID N0:13)、miR-548a-3p(SEQ ID NO: 14)、miR-338_5P (SEQ ID NO: 15)、miR-222 (SEQID NO: 16), miR-520D-3P(SEQ ID NO: 17)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_99b# (SEQ IDNO: 19)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR_146a (SEQ ID NO: 21)、miR-122 (SEQ ID NO: 22)、miR-206 (SEQ ID NO: 23)、miR-146b_5p (SEQ ID NO: 24)、miR-1300 (SEQ ID NO: 25)、miR-28-3p (SEQ ID NO: 26)、miR-202 (SEQ ID NO: 28)、miR-636 (SEQ ID NO: 29)、miR-27a#(SEQ ID NO: 30)、miR-323_3p (SEQ ID NO: 31)、miR-520c_3p (SEQ ID NO:32),miR-191 (SEQ ID NO: 33)、miR-572 (SEQ ID NO: 35)、miR-886_3p (SEQ ID NO: 36)、miR-320 (SEQ ID NO: 37)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR_18a (SEQ ID NO:39),miR-26b(SEQ ID NO:40)、miR_106b(SEQ ID NO:41)、miR_30b(SEQ ID NO:42),miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、let_7d(SEQ ID NO:45)、miR-361_5p(SEQ ID NO:48),miR-520e(SEQ ID NO:49)、miR_21(SEQ ID NO:51)、miR_30c(SEQ ID NO:52)、miR_148b(SEQID N0:53)、miR-27b(SEQ ID NO:54)、miR_15b#(SEQ ID NO:55)、miR_15b(SEQ ID NO:56)、miR-17#(SEQ ID NO:58)、miR_32(SEQ ID N0:60)、miR_190(SEQ ID NO:63),miR-15a#(SEQID N0:64)、miR-27a(SEQ ID N0:65)、miR_181a(SEQ ID NO:66)、miR_301a(SEQ ID NO:67),miR-374a(SEQ ID NO:68)、miR_144#(SEQ ID N0:69)、miR_26a(SEQ ID NO:70)、let_7g(SEQID NO:72), miR-324-5p(SEQ ID NO: 73)、miR_19a(SEQ ID NO: 74)、miR_20a# (SEQ IDNO:75), let-7b(SEQ ID NO: 76)、miR_422a(SEQ ID NO:77)、let_7f_2#(SEQ ID NO:78),let-7g#(SEQ ID NO: 79)、miR_128a(SEQ ID NO:80)、miR-199a_5p (SEQ ID N0:81)、miR-26a-2#(SEQ ID NO: 82)、miR_29a# (SEQ ID NO: 83)、miR-329 (SEQ ID NO:84),miR-337-5p (SEQ ID NO:85)、miR-369_3p (SEQ ID NO:86)、miR_376a# (SEQ ID NO:87),miR-20a(SEQ ID NO: 89)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR_148a (SEQ ID N0:91)、let-7e(SEQ ID NO:93)、miR-656(SEQ ID NO:95)、miR-362_3p(SEQ ID NO:96),miR-423-5p(SEQ ID NO: 99)、miR-652 (SEQ ID NO: 100)、miR-127_3p (SEQ ID NO: 101)、miR-495 (SEQ ID NO: 102)、miR-590_5p (SEQ ID NO: 104)、miR-103 (SEQ ID NO: 105)、miR-324-3p(SEQ ID NO: 107)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR_130a (SEQ ID NO: 112),miR-502-3p(SEQ ID NO: 113)、miR-194 (SEQ ID NO: 115)、miR-221 (SEQ ID NO: 116)、miR-93(SEQ ID NO: 118)、miR-335 (SEQ ID NO: 119)、miR-24-2# (SEQ ID NO: 120)、miR-130b(SEQ ID NO:121)、miR_99b(SEQ ID NO:122)、miR-411(SEQ ID NO:124)、miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR_148b# (SEQ ID NO: 128)、miR-212(SEQ ID NO:129)、miR_152(SEQ ID NO:130)、miR_7(SEQ ID NO:132)、miR_543(SEQID NO: 133), miR-30d#(SEQ ID NO: 134)、miR-213 (SEQ ID NO: 135)、miR-1197 (SEQ IDNO: 137)、miR-1255B(SEQ ID NO: 138)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR_196b (SEQ IDNO: 140)、miR-21#(SEQ ID NO: 141)、miR-335# (SEQ ID NO: 142)、miR_33a# (SEQ IDNO: 143), miR-374a#(SEQ ID NO: 144)、miR-381 (SEQ ID NO: 145)、miR-409_5p (SEQ IDNO: 146)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)、miR_551b (SEQ IDN0:149)、miR-616(SEQ ID NO:150)、miR_638(SEQ ID NO:151)、miR_664(SEQ ID NO:152)、let-7a#(SEQ ID NO: 155)、miR_106a (SEQ ID NO: 156)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-128(SEQ ID NO: 158)、miR-132 (SEQ ID NO: 159)、miR-140_5p (SEQ ID NO: 160)、miR-141(SEQ ID NO:161)、miR-17(SEQ ID NO:162)、miR-185(SEQ ID NO:163),miR-30a-5p(SEQ ID NO: 164)、miR_30d(SEQ ID NO: 165)、miR_34a(SEQ ID NO: 166)、miR-378 (SEQ ID NO:167)、miR-425(SEQ ID NO:168)、miR-429(SEQ ID NO:169)、miR-579(SEQ ID NO: 170)、miR-523 (SEQ ID NO: 171)、miR_551b# (SEQ ID NO: 172)、let-7a(SEQ ID NO:173)、let_7f(SEQ ID NO:174)、miR-107(SEQ ID NO:175),miR-125a-5p(SEQ ID NO: 176)、miR-181a_2# (SEQ ID NO: 177)、miR-19b_l# (SEQ IDNO: 178), miR-200c(SEQ ID NO: 179)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-331_3p (SEQ IDNO: 181)、miR-339-5p(SEQ ID NO: 182)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ IDNO:184)、miR-374b(SEQ ID NO:185)、miR_379(SEQ ID NO:186)、miR_454(SEQ ID NO:187)、miR-520a-3p(SEQ ID NO: 188), miR-539 (SEQ ID NO: 189), miR-758 (SEQ ID NO: 190)、miR-766(SEQ ID NO:191),miR-9(SEQ ID NO:192),miR-98(SEQ ID NO:193),miR-668(SEQID NO:194)、miR-1256(SEQ ID NO: 195)、miR-299_5p (SEQ ID NO: 196)及其组合。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-767-3p(SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQ IDNO:3)、miR-574-3p(SEQ ID NO: 4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ ID NO: 6)、miR-29a(SEQ ID NO:7),miR-197(SEQ ID NO:10)、miR_663B(SEQ ID NO:11)、miR_34a#(SEQID NO: 13)、miR-548a-3p(SEQ ID NO: 14)、miR-338_5P (SEQ ID NO: 15)、miR-222 (SEQID NO: 16), miR-520D-3P(SEQ ID NO: 17)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_99b# (SEQ IDNO: 19)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR_146a (SEQ ID NO: 21)、miR-122 (SEQ ID NO: 22)、miR-206 (SEQ ID NO: 23)、miR-146b_5p (SEQ ID NO: 24)、miR-1300 (SEQ ID NO: 25)、miR-28-3p (SEQ ID NO: 26) , miR-202 (SEQ ID NO: 28) , miR-636 (SEQ ID NO: 29)、miR-27a# (SEQ ID NO: 30)、miR-323_3p (SEQ ID NO: 31)、miR-520c_3p (SEQ ID NO:32),miR-191 (SEQ ID NO: 33)、miR-572 (SEQ ID NO: 35)、miR-886_3p (SEQ ID NO: 36)、miR-26b(SEQ ID NO:40)、miR-142_5p(SEQ ID NO:43)、let_7d(SEQ ID N0:45)、miR-361-5p(SEQ ID NO: 48)、miR_520e (SEQ ID NO: 49)、miR_148b (SEQ ID NO: 53)、miR-15b#(SEQ ID NO:55)、miR_15b(SEQ ID NO:56),miR-17#(SEQ ID NO:58)、miR_190(SEQID NO:63), miR-15a#(SEQ ID NO:64)、miR_181a(SEQ ID NO:66)、miR_301a(SEQ IDN0:67)、miR-374a(SEQ ID NO:68)、miR_144#(SEQ ID NO:69)、miR-324_5p(SEQ ID NO:73)、miR-19a(SEQ ID NO:74)、miR_20a#(SEQ ID NO:75)、let_7b(SEQ ID NO:76)、miR_422a(SEQID NO:77), let-7f-2#(SEQ ID NO:78)、let_7g# (SEQ ID NO: 79)、miR_128a(SEQ IDNO:80), miR-199a-5p(SEQ ID NO: 81)、miR-26a_2# (SEQ ID NO:82), miR-29a#(SEQ IDNO: 83)、miR-329 (SEQ ID NO: 84)、miR-337_5p (SEQ ID NO: 85)、miR-369_3p (SEQ IDNO: 86) , miR-376a#(SEQ ID NO: 87)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR_148a (SEQ IDNO:91)、let-7e(SEQ ID NO: 93)、miR-656 (SEQ ID NO: 95)、miR-362_3p (SEQ ID NO:96),miR-652 (SEQ ID NO: 100)、miR-127_3p (SEQ ID NO: 101)、miR-495 (SEQ ID NO: 102)、miR-590-5p (SEQ ID NO: 104)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR_130a(SEQ ID NO: 112)、miR-502-3p(SEQ ID NO: 113)、miR-194 (SEQ ID NO: 115)、miR-221 (SEQ ID NO: 116)、miR-335 (SEQ ID NO: 119), miR-24-2# (SEQ ID NO: 120)、miR_130b (SEQ ID NO: 121)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)、miR-411 (SEQ ID NO: 124)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR-212 (SEQ ID NO: 129)、miR-152 (SEQ ID NO: 130)、miR-7(SEQ ID NO: 132)、miR-543 (SEQ ID NO: 133)、miR_30d# (SEQ ID NO: 134)、miR-213(SEQ ID NO:135)、miR-1197 (SEQ ID NO:137)、miR_1255B (SEQ ID NO:138)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR_196b (SEQ ID NO: 140)、miR-21# (SEQ ID NO: 141)、miR-335# (SEQ ID NO: 142)、miR_33a# (SEQ ID NO: 143)、miR_374a# (SEQ ID NO: 144)、miR-381 (SEQ ID NO: 145)、miR-409_5p (SEQ ID NO: 146)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR-548J(SEQ ID NO: 148)、miR_551b (SEQ ID NO: 149)、miR-616 (SEQ ID NO: 150)、miR-638(SEQ ID NO:151)、miR-664(SEQ ID NO:152)、let_7a#(SEQ ID NO:155)、miR-106a(SEQ ID NO: 156)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-140_5p (SEQ ID NO: 160)、miR-141(SEQ ID NO:161)、miR-17(SEQ ID NO:162)、miR-185(SEQ ID NO:163),miR-30a-5p(SEQ ID NO: 164)、miR_30d(SEQ ID NO: 165)、miR_34a(SEQ ID NO: 166)、miR-378 (SEQ ID NO: 167)、miR-425 (SEQ ID NO: 168)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR-579(SEQ ID NO: 170)、miR-523 (SEQ ID NO: 171)、miR_551b# (SEQ ID NO: 172)、let-7a(SEQ ID NO:173)、let_7f(SEQ ID NO:174)、miR-107(SEQ ID NO:175)、miR-125a-5p(SEQ ID NO: 176)、miR-181a_2# (SEQ ID NO: 177)、miR-19b_l# (SEQ IDNO: 178)、miR-200c(SEQ ID NO: 179)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-331_3p (SEQ IDNO: 181), miR-339-5p (SEQ ID NO: 182)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ IDNO:184)、miR-374b(SEQ ID NO:185)、miR_379(SEQ ID NO:186)、miR_454(SEQ ID NO:187)、miR-520a-3p (SEQ ID NO: 188)、miR-539 (SEQ ID NO: 189)、miR-758 (SEQ ID NO: 190)、miR-766(SEQ ID NO:191) ,miR-9(SEQ ID NO:192) ,miR-98(SEQ ID NO:193) ,miR-668(SEQID NO:194)、miR-1256(SEQ ID NO: 195)、miR-299_5p (SEQ ID NO: 196)及其组合。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:let-7a (SEQ ID NO: 173)、let_7a# (SEQ IDNO:155), let-7d(SEQ ID NO:45)、miR_106a(SEQ ID NO:156)、let_7e(SEQ ID NO:93),miR-122(SEQ ID NO:22)、let_7f (SEQ ID NO:174),miR-1227 (SEQ ID NO:157)、let_7g(SEQID NO:72)，miR-128(SEQ ID NO: 158)、miR-103 (SEQ ID NO: 105)、miR_130a (SEQ IDNO: 112)、miR-107 (SEQ ID NO: 175)、miR-132 (SEQ ID NO: 159)、miR-1244 (SEQ IDN0:20)、miR-140-5p(SEQ ID NO: 160)、miR-1256 (SEQ ID NO: 195)、miR-141 (SEQ IDNO: 161)、miR-125a-5p(SEQ ID NO: 176)、miR-142_5p (SEQ ID NO: 43)、miR-127_3p (SEQID NO: 101), miR-146a(SEQ ID NO: 21)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR-146b_5p (SEQID NO: 24), miR-144#(SEQ ID NO: 69)、miR_148a (SEQ ID NO: 91)、miR_148b# (SEQID NO: 128)、miR-150(SEQ ID NO: 27)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR-152 (SEQ IDNO: 130)、miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR_15a# (SEQ ID NO: 64)、miR-181a_2# (SEQ IDNO: 177)、miR-17 (SEQ ID NO: 162)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR-185 (SEQ ID NO: 163)、miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR_19a (SEQ ID NO: 74)、miR-19b_l# (SEQ ID NO: 178)、miR-21(SEQ ID NO:51)、miR_200c(SEQ ID NO:179)、miR-21#(SEQ ID NO:141)、miR-20a#(SEQ ID NO: 75)、miR-222 (SEQ ID NO: 16) , miR-24-2# (SEQ ID NO: 120)、miR-26a-2# (SEQ ID NO: 82)、miR_26a(SEQ ID NO: 70)、miR-30a_5p (SEQ ID NO: 164)、miR-27b#(SEQ ID NO: 180)、miR_30d(SEQ ID NO: 165)、miR-28_5p (SEQ ID NO:90)、miR-324-3p (SEQ ID NO: 107)、miR-299_5p (SEQ ID NO: 196)、miR-335 (SEQ ID NO: 119)、miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_301a (SEQ ID NO:67)、miR-34a(SEQ ID NO: 166)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-362_3p (SEQ ID NO:96),miR-30c(SEQ ID NO: 52)、miR-378 (SEQ ID NO: 167)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-425 (SEQ ID NO: 168)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-523 (SEQ ID NO: 171)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-551b#(SEQ ID NO: 172)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-579 (SEQ ID NO: 170)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR-590_5p (SEQ ID NO: 104)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR-379 (SEQ ID NO: 186)、miR-411 (SEQ ID NO: 124)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR-454 (SEQ ID NO: 187)、miR-520a_3p (SEQ ID NO: 188)、miR-539 (SEQ ID NO: 189)、miR-543 (SEQ ID NO: 133)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)、miR-664(SEQ ID NO:152)、miR-668(SEQ ID NO:194)、miR-758 (SEQ ID NO:190)、miR-766(SEQ ID NO:191) ,miR-9(SEQ ID NO:192) ,miR-98(SEQ ID NO:193)、miR_99b(SEQID NO: 122)及其组合。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7a#(SEQ ID NO: 155),miR-106a(SEQ ID NO:156)、let_7e(SEQ ID NO:93)、miR-122(SEQ ID NO:22)、let_7f(SEQID NO: 174)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、let_7g (SEQ ID NO: 72)、miR_130a (SEQ IDNO: 112)、miR-107 (SEQ ID NO: 175)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-140_5p (SEQ IDNO: 160)、miR-1256 (SEQ ID NO: 195)、miR-141 (SEQ ID NO: 161)、miR-125a_5p (SEQ IDNO: 176)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR-127_3p (SEQ ID NO: 101)、miR_146a(SEQID NO:21)、miR-146b-5p(SEQ ID NO: 24)、miR-144# (SEQ ID NO: 69)、miR_148a (SEQID NO:91), miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR-152 (SEQ IDNO: 130)、miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR_15a# (SEQ ID NO: 64)、miR-181a_2# (SEQ IDNO: 177)、miR-17 (SEQ ID NO: 162)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR-185 (SEQ ID NO: 163)、miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR_19a (SEQ ID NO: 74)、miR-19b_l# (SEQ ID NO: 178)、
8.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、miR-132 (SEQ ID NO: 159)、
9.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、miR_148a(SEQ ID NO:91)、
10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ
11.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ
12.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ
13.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7e (SEQ ID NO:93),
14.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA选自由以下组成的组:let-7d(SEQ ID NO: 45)、miR-103 (SEQ ID NO: 105)、miR-125a-5p(SEQ ID NO: 176)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR_26a (SEQ ID NO: 70)、miR-29b(SEQ ID NO:125)、miR_30b(SEQ ID NO:42)、miR_30c(SEQ ID NO:52),miR-379(SEQID NO: 186)及其组合。
15.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-18a(SEQ ID NO: 39)、miR_26b (SEQ ID
16.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d(SEQ ID
17.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7g(SEQ ID NO: 72)、miR-107 (SEQ ID NO: 175),miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-125a_5p (SEQ ID NO: 176)、miR-127_3p (SEQ ID NO: 101)、miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR-19b_l# (SEQ ID NO: 178)、miR_200c (SEQ ID NO: 179)、miR-27b#(SEQ ID NO: 180)、miR_29b (SEQ ID NO: 125)、miR_301a(SEQ ID NO:67)、miR-339-5p (SEQ ID NO: 182)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-539 (SEQ ID NO: 189)、miR-543 (SEQ ID NO: 133)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)、miR-664(SEQ ID NO:152)、miR-766(SEQ ID NO:191) ,miR-9(SEQ ID NO:192)、miR_98(SEQID NO:193)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)及其组合。
18.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d(SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174)、let_7g(SEQ ID NO:72)、miR-103(SEQID NO: 105), miR-107 (SEQ ID NO: 175), miR-1244 (SEQ ID NO: 20), miR-125a-5p (SEQID NO: 176), miR-127-3p(SEQ ID NO: 101)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQID NO:69), miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR_15b (SEQ ID NO: 56), miR-181 a-2# (SEQID NO: 177)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR_196b (SEQ ID NO: 140)、miR-19b_l# (SEQID NO: 178)、miR-200c(SEQ ID NO: 179)、miR_20a# (SEQ ID NO:75), miR-24-2# (SEQID NO: 120), miR-26a(SEQ ID NO:70), miR-27b#(SEQ ID NO: 180), miR-28-5p (SEQ IDNO:90), miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR_301a (SEQ ID NO: 67)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-30c(SEQ ID NO: 52)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-379 (SEQ ID NO: 186)、miR-411(SEQ ID NO:124)、miR-454(SEQ ID NO:187)、miR-539 (SEQ ID NO:189)、miR-543 (SEQ ID NO: 133)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)、miR-664 (SEQ ID NO: 152)、miR-758(SEQ ID NO:190) ,miR-766(SEQ ID NO:191) ,miR-9(SEQ ID NO:192) ,miR-98(SEQID NO: 193)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)、miR-668 (SEQ ID NO: 194)、miR_106a (SEQID NO: 156)、miR-122 (SEQ ID NO: 22)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-132 (SEQ IDNO: 159), miR-146a(SEQ ID NO: 21)、miR-17 (SEQ ID NO: 162)、miR-222 (SEQ ID NO: 16)、miR-26a-2#(SEQ ID NO: 82)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_34a (SEQ ID NO: 166)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR-590_5p (SEQ ID NO: 104)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR-551b#(SEQ ID NO: 172)、miR-1183 (SEQ ID NO: 197)和 miR_892b (SEQ ID NO:248)及其组合。
19.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d(SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174)、miR-103(SEQ ID NO:105) ,miR-107(SEQID NO: 175)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-125a_5p (SEQ ID NO: 176)、miR-127_3p (SEQID NO: 101)、miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQ ID NO: 69)、miR_148b# (SEQID NO: 128)、miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR-181a_2# (SEQ ID NO: 177)、miR-190 (SEQID NO:63)、miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR_20a# (SEQ ID NO: 75), miR-24-2# (SEQ IDN0:120), miR-26a(SEQ ID NO: 70)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-30c (SEQ ID NO: 52)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、
20.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7b(SEQ ID NO:76)、miR_106b#(SEQ ID NO:92)、
21.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-106b#(SEQ ID NO: 92)、miR-1249 (SEQ
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中检测了至少2种不同的微RNA的水平或表达模式。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中检测了至少10种不同的微RNA的水平或表达模式。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中检测了至少20种不同的微RNA的水平或表达模式。
25.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155 (SEQ ID NO:1), miR-767_3p (SEQ
26.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微 RNA 选自由以下组成的组:miR-222(SEQ ID NO: 16)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、
27.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQID N0:3)、miR-574-3p(SEQ ID NO: 4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ IDN0:6)、miR-29a(SEQ ID NO: 7)、miR-375 (SEQ ID N0:8)、miR-342_3p (SEQ ID NO: 9),miR-197(SEQ ID NO:10)、miR_663B(SEQ ID NO: 11)、miR_193b(SEQ ID NO:12)、miR-34a#(SEQ ID NO: 13)、miR-548a_3p (SEQ ID NO: 14)、miR-338_5P (SEQ ID NO: 15)、miR-222 (SEQ ID NO: 16)、miR-520D_3P (SEQ ID NO: 17)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR-99b#(SEQ ID NO: 19)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR_146a (SEQ IDNO:21)及其组合。
28.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQID N0:3)、miR-574-3p(SEQ ID N0:4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ IDN0:6)、miR-29a(SEQ ID NO: 7)、miR-375 (SEQ ID N0:8)、miR-342_3p (SEQ ID NO:9)、miR-197(SEQ ID NO:10)、miR_663B (SEQ ID NO: 11)、miR_193b(SEQ ID NO:12)、miR-34a#(SEQ ID NO: 13)、miR-548a_3p (SEQ ID NO: 14)及其组合。
29.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQID NO:3), miR-574-3p(SEQ ID N0:4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ IDN0:6)、miR-29a(SEQ ID NO: 7)、miR-375 (SEQ ID N0:8)、miR-342_3p (SEQ ID NO:9)、miR-197 (SEQ ID NO: 10)、miR_663B (SEQ ID NO: 11)及其组合。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-142-3p(SEQ ID NO:38)、miR_18a(SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID NO: 40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-29c(SEQ ID NO:44)、let_7d(SEQ ID NO:45)、miR-144(SEQ ID NO:46)、miR-1260(SEQID N0:47)、miR-361-5p(SEQ ID NO: 48)、miR_520e (SEQ ID NO: 49)、miR-660 (SEQ IDNO:50), miR-30c(SEQ ID NO: 52)、miR_148b (SEQ ID NO: 53)、miR_27b (SEQ ID NO: 54)、miR-15b#(SEQ ID NO: 55)、miR_15b (SEQ ID NO: 56) , miR-16-1# (SEQ ID NO: 57)、miR-17#(SEQ ID NO:58),miR-22(SEQ ID NO:59)、miR_32(SEQ ID NO:60)、miR-532_5p(SEQID NO: 61), miR-101(SEQ ID NO: 62)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR_27a (SEQ ID NO: 65)、miR-181a(SEQ ID NO: 66)、miR_301a (SEQ ID NO: 67)、miR_374a (SEQ ID NO:68),miR-144#(SEQ ID NO:69)、miR_26a(SEQ ID NO:70)、miR_320B(SEQ ID NO:71)、let_7g(SEQID NO:72), miR-324-5p (SEQ ID NO: 73)、miR_20a# (SEQ ID NO: 75)、miR_422a(SEQ IDNO:77)、let-7f-2#(SEQ ID NO:78)、let_7g#(SEQ ID NO:79)、miR_128a(SEQ ID NO:80)、miR-199a-5p(SEQ ID NO: 81)、miR-26a_2# (SEQ ID NO: 82)、miR_29a# (SEQ ID NO:83),miR-329 (SEQ ID N0:84)、miR-337_5p (SEQ ID NO: 85)、miR-369_3p (SEQ ID NO: 86)、
31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微 RNA 选自由以下组成的组:miR-1244(SEQ ID NO: 20)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、
32.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR_18a (SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID NO: 40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR_29c (SEQ ID NO:44)、let_7d(SEQ ID NO:45)、miR-144 (SEQ ID NO: 46)、miR-1260 (SEQ ID NO: 47)、miR-36卜5p (SEQ ID NO: 48)、miR-520e(SEQ ID NO:49)、miR-660(SEQ ID NO:50)、miR-21(SEQ ID NO:51)、miR_30c(SEQID NO:52)、miR-148b(SEQ ID NO: 53)、miR_27b (SEQ ID NO: 54)、miR_15b# (SEQ IDNO:55), miR-15b(SEQ ID NO:56), miR-16-1#(SEQ ID NO:57)、miR-17#(SEQ ID NO:58)、miR-22 (SEQ ID NO:59)、miR_32(SEQ ID NO:60)、miR-532_5p(SEQ ID NO:61)、miR_101(SEQID NO: 62)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR_15a# (SEQ ID NO: 64)、miR_27a (SEQ IDNO:65)、miR-181a(SEQ ID NO:66)、miR_301a(SEQ ID NO:67)、miR_374a(SEQ ID NO:68),miR-144#(SEQ ID NO:69)、miR_26a(SEQ ID NO:70)、miR_320B(SEQ ID NO:71)、let_7g(SEQID NO:72), miR-324-5p(SEQ ID NO: 73)、miR_19a(SEQ ID NO: 74)、miR_20a# (SEQ IDNO:75), let-7b(SEQ ID NO:76)、miR_422a(SEQ ID NO:77)、let_7f_2#(SEQ ID NO:78),let-7g#(SEQ ID NO: 79)、miR_128a(SEQ ID NO:80)、miR-199a_5p (SEQ ID NO:81)、miR-26a-2#(SEQ ID NO: 82)、miR_29a# (SEQ ID NO: 83)、miR-329 (SEQ ID NO:84),miR-337-5p (SEQ ID NO:85)、miR-369_3p (SEQ ID NO:86), miR-376a# (SEQ ID NO: 87)、miR-486-3p (SEQ ID NO:88)及其组合。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR_18a (SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID N0:40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR_29c (SEQ ID NO:44)、let_7d (SEQ ID NO:45),miR-144 (SEQ ID NO: 46)、miR-1260 (SEQ ID NO: 47)、miR-361_5p (SEQ ID NO: 48)、miR-520e(SEQ ID NO:49)、miR-660(SEQ ID NO:50)、miR-21(SEQ ID NO:51)、miR_30c(SEQID NO:52)、miR-148b(SEQ ID NO:53)、miR_27b(SEQ ID NO:54)、miR_15b#(SEQ ID NO:55)、miR-15b(SEQ ID NO:56),miR-16-1#(SEQ ID NO:57),miR-17#(SEQ ID NO:58),miR-22(SEQID NO:59)、miR-32(SEQ ID NO: 60)、miR-532_5p (SEQ ID NO: 61)及其组合。
34.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-142-3p(SEQ ID NO:38)、miR_18a(SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID NO: 40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR_29c (SEQ ID NO:44)、let_7d(SEQ ID NO:45)、miR-144 (SEQ ID NO: 46)、miR-1260 (SEQ ID NO: 47)、miR-361_5p (SEQ ID NO:48),miR-520e(SEQ ID NO: 49)、miR-660 (SEQ ID NO:50)及其组合。
35.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d (SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174)、let_7g(SEQ ID NO:72)、miR-103(SEQID NO: 105), miR-106b#(SEQ ID NO: 92)、miR-107 (SEQ ID NO: 175)、miR-1244 (SEQ IDNO: 20)、miR-1249 (SEQ ID NO: 200)、miR-125a_5p (SEQ ID NO: 176)、miR-127_3p (SEQID NO: 101), miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQ ID NO: 69)、miR-145 (SEQ IDNO:207), miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR-151_5P(SEQ ID NO: 111)、miR_15a(SEQ IDNO: 208), miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR_181a (SEQ ID NO: 66)、miR-181a_2# (SEQ IDNO: 177)、miR-181c(SEQ ID NO: 209)、miR_18a# (SEQ ID NO: 211)、miR-190 (SEQ IDNO: 63)、miR-194 (SEQ ID NO: 115)、miR_196b (SEQ ID NO: 140)、miR-199a_5p (SEQ IDNO:81)、miR-199b-5p(SEQ ID NO: 213)、miR-19b_l# (SEQ ID NO: 178)、miR_200c (SEQ IDNO: 179), miR-20a( SEQ ID NO: 89)、miR_20a# (SEQ ID NO: 75)、miR_23b (SEQ ID NO: 222)、miR-24-2# (SEQ ID NO: 120)、miR_26a (SEQ ID NO: 70)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-28-5p(SEQ ID NO: 90)、miR_29b (SEQ ID NO: 125)、miR_301a (SEQ ID NO:67),miR-30b(SEQ ID NO: 42)、miR_30c (SEQ ID NO: 52)、miR-30e_3p (SEQ ID NO:224),miR-324-5p(SEQ ID NO:73)、miR-331_3p(SEQ ID NO:181)、miR-339_5p(SEQ ID NO:182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-379 (SEQ ID NO: 186)、miR-411 (SEQ ID NO: 124)、miR-431 (SEQ ID NO: 227)、miR-454 (SEQ ID NO: 187)、miR-487a(SEQ ID NO:231)、miR-493(SEQ ID NO:232)、miR-494(SEQ ID NO:233)、miR-495(SEQ ID NO:102)、miR-505#(SEQ ID NO:235)、miR-539 (SEQ ID NO:189)、miR-543(SEQ ID NO:133)、miR_548J(SEQ ID NO:148)、miR-664(SEQ ID NO:152)、miR-744# (SEQ ID NO: 245)、miR-758 (SEQ ID NO: 190)、miR-766 (SEQ ID NO: 191)、miR-769-5p(SEQ ID NO:246)、miR-9(SEQ ID NO:192)、miR-98(SEQ ID NO:193)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)、miR_148b# (SEQ ID NO: 128)、miR-668 (SEQ ID NO: 194)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR-520a_3p (SEQ ID N0.188)及其组合。
36.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d(SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174),miR-103(SEQ ID NO:105),miR-107(SEQID NO: 175)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-125a_5p (SEQ ID NO: 176)、miR-127_3p (SEQID NO: 101)、miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQ ID NO:69)、miR_148b#(SEQID NO: 128)、miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR-181a_2# (SEQ ID NO: 177)、miR-190 (SEQID NO:63), miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR_20a#(SEQ ID NO:75), miR-24-2#(SEQ IDN0:120), miR-26a(SEQ ID NO: 70)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-30c(SEQ ID NO: 52)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-379 (SEQ ID NO:186)、miR-411(SEQ ID NO:124)、miR-539 (SEQ ID NO:189)、miR-543(SEQ ID NO:133) ,miR-664(SEQ ID NO:152),miR-758(SEQ ID NO:190),miR-9(SEQID NO:192),miR-98(SEQ ID NO:193)、miR_99b(SEQ ID NO:122),miR-668(SEQ ID NO:194)及其组合。
37.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d (SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174)、let_7g(SEQ ID NO:72)、miR-103(SEQID NO: 105)、miR-107 (SEQ ID NO: 175)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-125a_5p (SEQID NO: 176), miR-127-3p(SEQ ID NO: 101)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQID NO:69)、miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR_15b (SEQ ID NO:56)、miR-181a_2# (SEQID NO: 177)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR_196b (SEQ ID NO: 140)、miR-19b_l# (SEQID NO: 178)、miR-200c(SEQ ID NO: 179)、miR_20a# (SEQ ID NO: 75) , miR-24-2# (SEQID NO: 120)、miR-26a(SEQ ID NO: 70)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-28_5p (SEQ IDNO:90), miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR_301a (SEQ ID NO: 67)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-30c (SEQ ID NO: 52)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-379 (SEQ ID NO: 186)、miR-411 (SEQ ID NO: 124)、miR-454 (SEQ ID NO: 187)、miR-539 (SEQ ID NO: 189)、miR-543(SEQ ID NO:133)、miR_548J(SEQ ID NO:148)、miR-664(SEQ ID NO:152)、miR-758(SEQ ID NO:190),miR-766(SEQ ID NO:191)、miR-9(SEQ ID NO:192)、miR-98(SEQID NO:193)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)、miR-668 (SEQ ID NO: 194)及其组合。
38.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-106b#(SEQ ID NO: 92)、miR-1249 (SEQID NO: 200)、miR-145 (SEQ ID NO: 207)、miR-199a_5p (SEQ ID NO: 81)、miR_23b (SEQID NO:222), miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR-431 (SEQ ID NO: 227)、miR_487a (SEQ IDNO:231)、miR-493(SEQ ID NO:232)、miR-494(SEQ ID NO:233)、miR-495(SEQ ID NO:102)、miR-744# (SEQ ID NO: 245), miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR-454 (SEQ ID NO: 187)、miR-520a-3p (SEQ ID NO: 188)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)及其组合。
39.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA不存在或水平降低，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微 RNA选自由以下组成的组:miR-106b#(SEQ ID NO: 92)、miR-1249 (SEQ ID NO:200),miR-145 (SEQ ID NO: 207)、miR-151_5P (SEQ ID NO: 111)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、
40.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微 RNA 选自由以下组成的组:let-7b(SEQ ID NO:76)、miR_106a(SEQ ID NO: 156)、
41.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微 RNA 选自由以下组成的组:miR-122(SEQ ID NO: 22)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-26a-2#(SEQ ID NO:82)、miR_34a(SEQ ID NO: 166)、miR_551b#(SEQ ID NO: 172)及其组合。
42.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-106a(SEQ ID NO: 156)、miR-122 (SEQID NO: 22)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-132 (SEQ ID NO: 159)、miR_146a (SEQ IDNO: 21)、miR-17 (SEQ IDNO: 162)、miR-222 (SEQ ID NO: 16)、miR-26a_2# (SEQ ID NO:82)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_34a (SEQ ID NO: 166)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR-590-5p (SEQ ID NO: 104) ,miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR_551b# (SEQ ID NO: 172)及其组合。
43.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微 RNA选自由以下组成的组:miR-10b#(SEQ ID NO: 5)、miR-1183 (SEQ ID NO: 197)、miR-1233 (SEQ ID NO: 198)、miR-1247 (SEQ ID NO: 199)、miR-1260 (SEQ ID NO:47),miR-1270 (SEQ ID NO: 201)、miR_1274A (SEQ ID NO: 202)、miR-1275 (SEQ ID NO: 203)、miR-1290 (SEQ ID NO: 34)、miR-1298 (SEQ ID NO: 204)、miR-1303 (SEQ ID NO: 3)、miR-135b(SEQ ID NO: 205), miR-138 (SEQ ID NO: 206)、miR-193a_3p (SEQ ID NO: 212)、miR-193b(SEQ ID NO:12)、miR-197(SEQ ID NO:10)、miR-205 (SEQ ID N0:215)、miR-206(SEQ ID NO:23)、miR-214#(SEQ ID NO:218)、miR-214(SEQ ID NO:217)、miR-218 (SEQ ID NO: 219)、miR_220b (SEQ ID NO: 220)、miR-223 (SEQ ID N0:221)、miR-338-5P(SEQ ID NO: 15)、miR-346 (SEQ ID NO: 226)、miR_34a# (SEQ ID NO: 13)、miR-375 (SEQ ID NO: 8)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR_450a (SEQ ID N0:228)、miR-450b-5p(SEQ ID NO: 229)、miR-455_5p (SEQ ID NO: 230)、miR-501_5p (SEQ IDNO: 234)、miR-511 (SEQ ID NO: 236)、miR-518d_3p (SEQ ID NO: 237)、miR_518e (SEQ IDNO: 238), miR-518f (SEQ ID NO: 239)、miR-548a_3p (SEQ ID NO: 14)、miR-548c_3p (SEQID NO:240), miR-570 (SEQ ID NO: 241)、miR-571 (SEQ ID NO: 242)、miR-577 (SEQ IDNO: 243)、miR-618 (SEQ ID NO: 244)、miR-885_5p (SEQ ID NO: 247)、miR-95 (SEQ IDNO:250) , let-7a#(SEQ ID NO:155)、miR_130a(SEQ ID NO: 112)、miR-132(SEQ IDNO: 159)、miR-141 (SEQ ID NO: 161)、miR_148a (SEQ ID NO: 91)、miR-150 (SEQ ID NO: 27)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR-362_3p (SEQ ID NO: 96)、miR-378 (SEQ ID NO: 167)、miR-579 (SEQ ID NO: 170)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)及其组合。
44.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA存在或水平增高，指示诊断出IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:let-7b(SEQ ID NO: 76)、let_7a# (SEQ I DNO: 155)、miR_10b# (SEQ
45.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中相对于预定标准，检测到一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA的不存在或水平降低，指示诊断出进行性IPF，且所述一种或多种微RNA选自由以下组成的组:miR-1183(SEQ ID NO: 197)和miR_892b (SEQ IDNO:248)。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述样品选自由以下组成的组:全血、血清、血浆、外来体和分离的微泡。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用治疗剂。
48.一种治疗根据方法I至46中的任一种诊断患有特发性肺纤维化(IPF)的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗剂以治疗IPF。
49.一种治疗基于受试者血液样品中的一、二、三、四、五、六、七种或更多种IPF相关微RNA的异常水平而确定为患有特发性肺纤维化(IPF)或处于IPF风险的人受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗剂以治疗IPF。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七种或更多种微RNA选自由以下组成的组:miR-l 55 (SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ
51.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中检测了至少2种不同的微RNA的水平或表达模式。
52.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中检测了至少10种不同的微RNA的水平或表达模式。
53.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中检测了至少20种不同的微RNA的水平或表达模式。
54.根据权利要求49所述的方法，其中所述样品选自由以下组成的组:全血、血清、血浆、外来体和分离的微泡。
55.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是降低一、二、三、四、五、六、七种或更多种所述微RNA在所述受试者中的活性或表达水平的寡核苷酸。
56.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是增高一、二、三、四、五、六、七种或更多种所述微RNA在所述受试者中的活性或表达水平的寡核苷酸。
57.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述治疗剂是抗纤维化剂。
58.根据权利要求57所 述的方法，其中所述抗纤维化剂是吡非尼酮。
59.根据权利要求47至54中任一项所述的方法，其中所述治疗剂选自由以下组成的组:类固醇(包括但不限于泼尼松龙)、细胞毒性剂(包括但不限于咪唑硫嘌呤和环磷酰胺)、巴多索隆、LPA激动剂(包括但不限于AM152);特癌适(西罗莫司脂化物)；PI3K抑制剂；穿透素或血清淀粉样蛋白P (包括但不限于穿透素-2(ΡΤΧ-2或PRM-151)) ;ΜΕΚ抑制剂(包括但不限于ARRY-162和ARRY-300) ;ρ38抑制剂；ΡΑΙ_1抑制剂(包括但不限于泰普替宁)；降低转化生长因子β (TGF-β)的活性的药剂(包括但不限于GC-1008 (Genzyme/MedImmune));乐德木单抗(CAT-152 ；Trabio, Cambridge Antibody);美替木单抗(CAT-192, CambridgeAntibody) ；LY-2157299(EliLilly) ;ACU_HTR-028(OpkoHealth)，包括靶向一种或多种TGF-β同种型的抗体、TGF-β受体激酶TGFBRl (ALK5)和TGFBR2的抑制剂及受体后信号转导路径的调节剂；趋化因子受体信号转导；内皮肽受体拮抗剂，包括靶向内皮肽受体A和B的抑制剂及选择性地靶向内皮肽受体A的抑制剂(包括但不限于安立生坦、阿伏生坦、波生坦、克拉生坦、达卢生坦、BQ-153、FR-139317、L-744453、马西替坦、PD-145065、PD-156252、PD163610、PS-433540、S-0139、西他塞坦钠、TBC-3711、齐泊腾坦)；降低结缔组织生长因子(CTGF)的活性的药剂(包括但不限于FG-3019，FibroGen)且包括其它CTGF中和抗体；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(包括但不限于MMP1-12、PUP-1和三氟乙酸替加泊肽)；降低表皮生长因子受体(EGFR)的活性的药剂，包括但不限于厄洛替尼、吉非替尼、BMS-690514、西妥昔单抗、靶向EGF受体的抗体、EGF受体激酶的抑制剂和受体后信号转导路径的调节剂；降低血小板衍生的生长因子(TOGF)的活性的药剂(包括但不限于甲磺酸伊马替尼(Novartis))并且还包括I3DGF中和抗体、靶向TOGF受体(TOGFR)的抗体、TOGFR激酶活性和受体后信号转导路径的抑制剂；降低血管内皮生长因子(VEGF)的活性的药剂(包括但不限于阿西替尼、贝伐单抗、BIBF-1120、CDP-791、CT-322、IMC-18FKPTC-299和雷莫芦单抗)，并且还包括VEGF中和抗体、靶向VEGF受体I (VEGFR1，Flt-1)和VEGF受体2(VEGFR2，KDR)的抗体、能中和VEGF的VEGFRl可溶性形式(sFlt)及其衍生物，以及VEGF受体激酶活性的抑制剂；多种受体激酶的抑制剂，如抑制血管内皮生长因子、纤维母细胞生长因子和血小板衍生的生长因子的受体激酶的BIBF-1120 ;干扰整合素功能的药剂(包括但不限于STX-1OO和MGN-388)，并且还包括整合素靶向的抗体；干扰IL-4的促纤维化活性的药剂(包括但不限于AER-001、AMG-317、APG-201和sIL_4Ra )和干扰IL-13的促纤维化活性的药剂(包括但不限于AER-001、AMG-317、安芦珠单抗、CAT-354、贝辛白介素、MK-6105、QAX-576、SB-313、SL-102和TNX-650)，并且还包括针对任一细胞因子的中和抗体、靶向IL-4受体或IL-13受体的抗体、据报道能结合且中和IL-4与IL-13两者的IL-4受体可溶性形式或其衍生物、包括IL-13整体或一部分和经由JAK-STAT激酶路径进行信号转导的毒素(特别是假单胞菌内毒素)的嵌合蛋白质；干扰上皮-间质转化的药剂，包括mTor的抑制剂(包括但不限于AP-23573或雷帕霉素)；降低铜的水平的药剂，如四硫钥酸盐；降低氧化应力的药剂，包括N-乙酰基半胱氨酸和四硫钥酸盐；和干扰素Y ;磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂(包括但不限于罗氟司特)；磷酸二酯酶5(PDE5)的抑制剂(包括但不限于米罗那非、PF-4480682、柠檬酸西地那非、SLx_2101、他达拉非、乌地那非、UK-369003、伐地那非和扎普司特);或花生四烯酸路径调节剂，包括环加氧酶和5-脂加氧酶抑制剂(包括但不限于齐留通)；减轻组织重建或纤维化的化合物，包括脯氨酰水解酶抑制剂(包括但不限于 1016548、CG-0089、FG-2216、FG-4497、FG-5615、FG-6513、菲布他丁 A(Takeda)、路西菲尔、P-1894B和沙非罗尼)和过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR) Y激动剂(包括但不限于吡格列酮和罗格列酮)；及其组合。
60.一种用于诊断患有特发性肺纤维化(IPF)的受试者的试剂盒，其包括一、二、三、四、五、六、七种或更多种与选自由以下组成的组的一种或多种微RNA特异性杂交的探针或特异性扩增选自由以下组成的组的一种或多种微RNA的引物:miR-155(SEQ ID
61.一种诊断性测试系统，其适于执行根据权利要求1至46所述的方法中的任一种。
62.根据权利要求61所述的诊断性测试系统，其包括用于获得包括所述受试者的血液样品中的一、二、三、四、五、六、七种或更多种与特发性肺纤维化(IPF)的诊断相关的微RNA的活性或水平的测试结果的构件；用于收集和跟踪一份或多份个体血液样品的测试结果的构件；用于比较一种或多种微RNA的活性或水平与预定标准的构件；和用于报告所述一种或多种微RNA的活性或水平是否满足或超过所述预定标准的构件。
63.一种计算机程序产品，其包括体现在计算机可读取介质中的用于执行根据权利要求I至46所述的方法中的任一种的步骤的计算机可执行指令。
【文档编号】C12Q1/68GK103987858SQ201280057373
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2011年11月22日
【发明者】K.科森, S.林, 秦晓丽, W.Z.布拉德福, S.D.塞维尔特 申请人:英特芒尼公司