用于确定胰岛素抗性的化验和方法

用于确定胰岛素抗性的化验和方法
【专利摘要】本发明提供一种在家里或床边的检测装置，使用该装置可以同时检测血糖和胰岛素的水平以及使用该装置的方法。这样的装置和方法可以帮助糖尿病患者或者给药者更好的管理胰岛素的摄入和用药，和监测疾病的进展和治疗。
【专利说明】用于确定胰岛素抗性的化验和方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于医疗诊断领域，更特别的属于胰岛素需求或胰岛素抗性诊断领域，基 于主体全血样品中胰岛素和葡萄糖水平的实时检测。

【背景技术】
[0002] 在2005-2008年，基于空腹血糖或血红蛋白Ale水平，20岁或20岁以上的成年美 国人35%具有前期糖尿病（65岁或65岁以上的成年人占50%)。这个百分数运用到2010 年的全美人口，估计有7900万个20岁或20岁以上的成年美国人具有前期糖尿病。在调整 人口年龄和性别差异之后，被诊断患有糖尿病的人的平均医疗开支比那些未患有糖尿病的 人的开支高2. 3倍。因此能预防上述人群的真实的糖尿病发展是一个巨大的挑战。
[0003] 此外，对于1型糖尿病（T1DM)患者，了解一个人的胰岛素敏感性，何时何地需要 (胰岛素），如今仍然很大程度上基于不准确的假设。这是由于麻烦和昂贵的胰岛素试验， 必须在实验室中进行。餐前推注的胰岛素量是使用家用血糖检测仪测定实际血糖水平，扣 除前段时间估计出的胰岛素敏感性或抗性而计算出的。然而这样的胰岛素敏感性因子根本 不能反映推注时或测定血糖时的实际的胰岛素的敏感性。因此计算出的胰岛素推注量（或 剂量）结果往往不准确，可能会导致非健康或危险的血糖水平。
[0004] 对2型糖尿病（T2DM)患者也一样，实际上真实的胰岛素敏感性不能依靠患者自己 进行计算，因为目前不能获得血糖水平的实时数据。
[0005] 因此胰岛素和葡萄糖水平组合是基本信息，不仅对1型和2型的糖尿病患者，也对 具有代谢综合征和体重超标的患者，因为这些病理先于糖尿病发生，并常与胰岛素抗性有 关。
[0006] 胰岛素抗性是1/胰岛素敏感度，实际上是胰岛素敏感性的倒数。
[0007] 一般胰岛素检测被运往中心临床实验室，因为市场上没有护理测试点（P0C测 试）。P0C和自我监督市场没有被开发。仅最近，出现了可能可以在POC/lay用户友好的方 式下检测并定量一滴样品中皮摩尔数量的被分析物的技术。
[0008] 虽然当前有很多血糖检测和传感器适用于家庭使用，据我们所知，没有报道血胰 岛素检测适用于家庭使用或作为点护理设备，也没有在单个设备中与葡萄糖检测结合。本 发明的目的在于克服这个需求。


【发明内容】

[0009] 本发明提供了主体血样中葡萄糖和胰岛素水平两种检测相结合的多种产品和方 法，并且同时计算血样中胰岛素抗性（IR)，胰岛素敏感性（IS)或β_细胞功能。该产品被 视为家庭自检或作为医生的医疗点设备。
[0010] 为了获得有效的胰岛素抗性信息，何时何地需要，考虑到更好的保持超重患者中 的β -细胞功能（产生胰岛素的细胞），从而有助于预防2型糖尿病（T2DM)。
[0011] 因此本发明提供了一种测定主体全血样品中葡萄糖和胰岛素两种水平的装置，包 括：
[0012] a)样品接受部；
[0013] b)被分析物反应域b)包括
[0014] bl)测定上述样品中血糖水平的第一传感器，
[0015] b2)测定上述样品中血液中胰岛素水平的第二传感器，
[0016] c) 一个控制装置，能控制装置并分析从生物传感器系统获得的数据，
[0017] d)用户界面，向用户显示数据。
[0018] 在一个优选的实施例中，上述第二传感器b2)包括2个独立的传感器，一个用来测 定内源胰岛素或其断裂的C-肽片段，一个用来测定外源胰岛素。外源胰岛素可以是快速作 用或缓慢作用，优选的快速作用和缓慢作用（或长期作用或基础胰岛素）能被装置分开测 定。
[0019] 在另一个优选的实施例中，上述的第二传感器b2)包括2个独立的传感器，一个用 来检测快速作用的胰岛素，一个用来检测缓慢作用的胰岛素（长期作用或基础胰岛素）。
[0020] 在一个优选的实施例中，被分析物反应域b)包括2个区块，一个用来检测血糖， 一个用来检测血液中的胰岛素，其中后者也包括不同的区块，用来检测不同类型的胰岛素 (内源的，短期反应的，和/或长期反应的）。
[0021] 根据本发明的设备，在一个优选的实施例中，葡萄糖和胰岛素用单传感器系统测 定，或用2个独立传感器系统分别检测每一种被分析物。
[0022] 在一个优选的实施例中，本发明该设备是一种家用检测设备或医疗点设备。
[0023] 根据本发明的设备，在一个优选的实施例中，上述胰岛素传感器是特异检测长期 作用胰岛素，短期作用胰岛素，或两种都测定，或特异检测内生胰岛素的断裂的C肽。
[0024] 优选的，上述第一传感器是一种电化学或光学传感器，和/或上述第二传感器是 一种电化学或光学传感器。优选的，两种传感器都是电化学传感器。或者，两种传感器是光 学传感器。本发明设想也可以是光学/电化学相结合的传感器。
[0025] 根据本发明的装置的优选实施例中，在小于1毫升的样品中可以检测葡萄糖和胰 岛素两种水平，优选的小于〇. 5毫升，更优选的小于100微升，最优选的小于5微升全血。
[0026] 在一个优选的实施例中，本发明的装置对胰岛素的敏感性为100皮摩尔，优选的 为50皮摩尔，更优选的为20皮摩尔或更少。
[0027] 在一个优选的实施例中，根据本发明装置对葡萄糖的敏感性为20微摩尔或更少。
[0028] 根据本发明的装置的一个优选的实施例中，基于从传感器bl)和b2)获得的信号， 控制器装置计算主体的胰岛素抗性，胰岛素敏感性或β细胞功能。在优选的实施例中，上 述计算结果用H0MA1-IR，H0MA2-IR，或Η0ΜΑ Β%公式计算，确定主体中胰岛素抗性和β细 胞功能。
[0029] 根据本发明的装置，在一个优选的实施例中，用于检测血糖的上述第一传感器是 一种基于电化学或比色系统的葡萄糖氧化酶或脱氢酶。
[0030] 根据本发明的装置的一个优选的实施例中，上述用于检测胰岛素的第二传感器是 一个电化学传感器，测定由于底物与胰岛素结合的酶反应导致的电荷或电流变化。这样的 传感器例子是，如选自如下组合包括：电化学免疫测定，酶-激活电化学检测系统，酶联免 疫电化学测定，酶-激活免疫电化学测定，和压电或二-电免疫测定。
[0031] 在一个优选的实施例中，上述电化学传感器包括一个或多个电极或电极对，连接 到可以引导和测定上述每一个电极中的电荷或电流的装置上。
[0032] 根据本发明的装置的一个优选的实施例，上述电化学传感器包括一个或多个电极 或电极对，与能诱导和测定上述每一个电极，或电极间的电荷或电流的装置连接。上述电荷 /电流装置相连并被控制，并汇报给控制装置或操作系统。
[0033] 在一个优选的实施例中上述电极管是由导电材料制成的，这些导电材料优选自如 下组合包括：碳、金、钼、银、氯化银、铑、铱、钌，钯，锇，铜，以及它们的混合物。
[0034] 根据本发明的装置的一个优选的实施例中，所述电极是多孔可渗透电极，磁电极， 或碳纳米管。
[0035] 在本发明的装置中的一个优选的实施方式中，所述的样本接收部被包括由微孔薄 膜的支撑物、检测试剂条或横向流动试剂条，以上试剂条或薄膜是由以下材料组成：有机聚 合物，非有机聚合物，自然的织物或合成的织物，纸和陶。
[0036] 在本发明的装置中的一个优选的实施方式中，所述的检测胰岛素的第二传感器为 光学传感器，用来测量由于被分析物特异结合到传感器上引起的颜色形成的变化、光的衍 射变化、光的散射变化，光的吸收变化或光的反射变化。
[0037] 优选的，本发明的装置中使用的光学或生物化学传感器，使用免疫方法来聚集被 分析物质，并且在上述反应区域中另外包括诱导磁性的方式。可选的，上述的光学或生物 化学传感器采用毛细作用来让血液样本流动穿过反应区域和/或去掉非结合的复合物，另 夕卜，包括吸收垫或产生毛细力的手段（例如，测试条本身）。任意的，带有液体的孔，与所述 的反应区域连接，可以给予更好的冲洗步骤。
[0038] 在优选的实施方式中，本发明的装置中使用的电化学传感器包括酶报告系统，这 些系统选自：葡萄糖氧化酶，葡萄糖脱氢酶，己糖激酶，乳酸氧化酶，胆固醇氧化酶，谷氨酸 酯氧化酶，辣根过氧化物酶，醇氧化酶，谷氨酸丙酮酸转氨酶和谷氨酸草酰乙酸转氨酶，辣 根过氧化物酶/对氨基苯酚（horseradish peroxidase/p-aminophenol)免疫分析，碱性磷 酸酶/1-萘基磷酸盐免疫分析。可选的，带有电子转移中介的酶系统被使用。
[0039] 在优选的实施方式中，本发明的装置另外包括介绍用户特定的数据的输入到上述 控制器，例如测试的时间、最后一次进餐的时间，锻炼后的时间等，优选的输入结构包括键 盘或者触摸屏，或者其它用于把数据输入到上述装置的方式，例如无线连接或者电缆端口。 这些数据可以从PC，便携式计算机，智能电话或者类似的设备中输入。
[0040] 在一个优选的方式中，该装置另外包括与计算机、便携式或移动处理装置、或者智 能电话连接的连接器，从而让使用者或者医生等跟踪他的状态，胰岛素的需求和β -细胞 的功能。所述的连接器可以通过电缆端口或无线进行连接。
[0041] 本发明进一步提供本发明前述所有实施例子中的装置的用途，来测量II型糖尿 病，肥胖主体或者具有代谢综合病症主体中需要胰岛素的量。
[0042] 本发明进一步提供本发明前述所有实施例子中的装置的在测量I型糖尿病患者 需要胰岛素的量中的用途。
[0043] 本发明提供本发明前述所有实施例子中的装置在评估主体中产生胰岛素的 β_细胞群的活性中的用途。
[0044] 本发明提供本发明前述所有实施例子中的装置在决定或评估主体的治疗，为了尽 可能长时间的保护内生β-细胞功能中的用途。
[0045] 本发明提供本发明前述所有实施例子中的装置在来测量实时胰岛素敏感性适应 胰岛素对碳水化合物的比例中的用途。
[0046] 本发明提供本发明前述所有实施例子中的装置在测量实时调整胰岛素敏感性的 葡萄糖修正系数中的用途。
[0047] 本发明提供本发明前述所有实施例子中的装置在测量实时胰岛素敏感性适应胰 岛素的基础比率中的用途。
[0048] 本发明提供本发明前述所有实施例子中的装置在测量II型糖尿病，肥胖主体或 者带有代谢综合病症主体中胰岛素抗性（IR)，和β-细胞功能中的用途。
[0049] 因此本发明提供的使用"适应胰岛素对碳水化合物的比例的实时胰岛素敏感性"， 和"实时调整胰岛素敏感性的葡萄糖修正因子"的检测装置和方法可以更有效的计算胰岛 素的量，从而有助于满足主体对胰岛素的需要的控制。
[0050] 本发明提供了确定I型糖尿病患者所需胰岛素的量的方法，该方法包括以下步 骤：
[0051] -测量主体的血样本中的葡萄糖水平，
[0052] -测量所述样本中胰岛素的水平，
[0053] -通过从测量的结合胰岛素/葡萄糖水平计算胰岛素敏感性（或抗性），并结合餐 前、禁食的血糖水平和下次进食的碳水化合物的数量，计算出主体需要胰岛素的量。
[0054] 在一个优选的方式中，所述的计算采用下列方式完成：
[0055] 1.患者的胰岛素与碳水化合物的比率，来计算需要多少胰岛素来吸收从下次进食 中增加的碳水化合物，
[0056] 2.患者的葡萄糖修正因子来计算需要多少胰岛素来修正餐前或空腹的葡萄糖水 平。
[0057] 3.和在那个时间患者的胰岛素的抗性。
[0058] 胰岛素与碳水化合物的比率就是胰岛素需要的数量是主体在下次食物中吸收的 15克碳水化合物，葡萄糖修正因子就是降低主体餐前葡萄糖的水平到目标范围的需要的胰 岛素的因子。
[0059] 本发明进一步提供用于诊断、预后、预测或者确定II型糖尿病、肥胖患者或者具 有代谢综合征主体的疾病状态的方法，该方法包括以下步骤：
[0060] -测量主体的血样本中的葡萄糖水平，
[0061] -测量所述样本中胰岛素的水平，
[0062]-基于测量的胰岛素和血糖水平，计算的胰岛素敏抗性和β细胞的功能，优选的 使用本发明前述的实施方式中的装置来计算，
[0063]-基于胰岛素抗性或β细胞的功能来确定患者的疾病状态。有代表性的，胰岛素 敏抗性的增加或β细胞的减少表示主体的疾病状态的恶化。优选的，所述的胰岛素抗性是 使用H0MA1-IR or H0MA2-IR-测试计算出来的，β细胞的功能使用Η0ΜΑ-Β%测试。
[0064] 本发明另外还提供用于从主体群中筛查具有前期糖尿病或可能成为糖尿病患者 的方法，该方法包括下列步骤：
[0065]-确定主体的血样本中的葡萄糖水平，
[0066]-确定所述主体的血样中胰岛素的水平，
[0067]-基于测量的血糖和胰岛素水平计算的胰岛素抗性和β细胞的功能，优选的使用 本发明前述的实施方式中的装置来计算，和
[0068]-基于胰岛素抗性和β细胞的功能来确定主体是否具有前期糖尿病或变为糖尿 病的风险。
[0069] "适应胰岛素对碳水化合物的比例的实时胰岛素敏感性"为被校准的胰岛素对碳 水化合物的比例，它是基于预设的胰岛素敏感性（胰岛素敏感性（IS)是医生在例如开始治 疗或者监测时候计算出来的）和实时胰岛素敏感性（胰岛素敏感性（IS)是基于通过本发 明的装置和方法检测到的主体实际的胰岛素和血糖水平而计算出来的）之间的差异。两个 IS之间的比率产生一个校正值，该值可以用来计算更准确的"适应胰岛素对碳水化合物的 比例的实时胰岛素敏感性"。
[0070] 同样的，"实时调整胰岛素敏感性的葡萄糖修正因子"为被校准的葡萄糖校正因 子，基于预设的胰岛素敏感性（胰岛素敏感性（IS)是医生在例如开始治疗或者监测时候计 算出来的）和实时胰岛素敏感性（胰岛素敏感性（IS)是基于通过本发明的装置和方法检 测到的主体实际的胰岛素和血糖水平而计算出来）之间不同。两IS之间的比率产生一个 校正值，该值可以用来计算更准确的"实时调整胰岛素敏感性的葡萄糖修正因子"。
[0071] 因此本发明提供检测装置和方法，这些装置和方法可以利用适应基础量的胰岛素 剂量的实时胰岛素敏感性，更好地服务于有需要的患者的实际基础胰岛素的需要。
[0072] 因此本发明提供检测装置和方法，这些装置和方法使用实时胰岛素敏感性，为那 些胰岛素注射者提供更好的胰岛素应用。
[0073] 因此本发明提供检测装置和方法，这些装置和方法可以用从血糖和血液中胰岛素 水平获得的β -细胞的功能，诊断患者以及对那些超重或代谢综合征的患者进行监测。
[0074] 本发明进步提供一种在主体中计算实时胰岛素抗性、胰岛素敏感性或者β -细胞 的功能的方法，该方法包括以下步骤：
[0075] -测量主体的血样本中的葡萄糖水平，
[0076]-测量所述样本中胰岛素的水平，
[0077] -基于胰岛素/葡萄糖水平的测量，使用本发明前述任何一个实施方式中的装置 量计算的实时胰岛素抗性、胰岛素敏感性或者β_细胞的功能，优选的，计算的方法使用 H0MAl-IR，H0MA2-IR，or HOMA Β%公式。
[0078] 本发明进步提供一种在I型糖尿病患者中确定需要胰岛素量的方法，该方法包括 以下步骤：
[0079] -测量I型糖尿病（T1DM)患者的血样本中的葡萄糖水平，
[0080] -测量所述样本中胰岛素的水平，和
[0081] -基于从胰岛素/葡萄糖水平组合的测试而获得的实时胰岛素敏感性，同时结合 所述患者在空腹或餐前葡萄糖的水平以及在下一餐的碳水化合物的量，计算所述患者需要 的胰岛素的量，优选的，使用本发明上述任一实施方式中的装置进行计算。
[0082] 优选的，所述的计算通过以下方式之一来完成：
[0083]-患者的胰岛素与碳水化合物的比率，来计算需要多少胰岛素来吸收从下次进食 中的碳水化合物，
[0084] -患者的葡萄糖修正因子来计算需要多少胰岛素来修正空腹或餐前的葡萄糖水 平。
[0085] -两个值的计算来修正患者的实时胰岛素抗性。
[0086] 本发明进步提供一种确定或诊断II型糖尿病患者，肥胖或者具有代谢综合症主 体的疾病状态的方法，该方法包括以下步骤：
[0087]-测量主体的血样本中的葡萄糖水平，
[0088]-测量主体的血样本中的胰岛素的水平，和
[0089]-基于测量的血糖和胰岛素水平，计算胰岛素抗性或者β -细胞的功能，优选的， 使用本发明上述任一实施方式中的装置进行计算，
[0090] -使用本发明上述任一实施方式中的装置，基于计算的胰岛素抗性或者β-细胞 的功能吗，确定患者的疾病状态。
[0091] 本发明进一步提供用于从主体群中筛查具有前期糖尿病或可能成为糖尿病患者 的方法，该方法包括如下步骤：
[0092] -测量主体的血样本中的葡萄糖水平，
[0093] -测量所述样本中胰岛素的水平，
[0094]-使用本发明前述的实施方式中的装置来计算实时胰岛素抗性。优选的，所述的计 算采用如下的!10嫩1-11?，!10嫩2-11?，〇1'!10嫩8%公式完成·
[0095] 本发明进一步提供了一个方法，该方法为主体的实际基础胰岛素需要提供了更好 的服务，该方法采用本发明前述的实施方式中的装置，包括测定适应基础胰岛素比率的实 时胰岛素敏感性的步骤。
[0096] 本发明进一步为胰岛素注射使用者提供更好的胰岛素剂量应用，包括采用本发明 前述的实施方式中的装置来测量实时胰岛素敏感性的步骤。
[0097] 本发明进一步提供了诊断和监测那些具有超重或者代谢综合症的主体的方法，该 方法包括明确采用本发明前述的实施方式中的装置，从计算出的主体中的血糖和胰岛素水 平来计算β-细胞功能。
[0098] 测量血糖和胰岛素可以在同样的样本中同时进行，或者也可以以一定的间隔一次 进行，例如1秒钟或更多的间隔，5秒钟，10秒钟，15秒钟，20秒钟，25秒钟，30秒钟或更多， 1分钟，2, 3, 4，或5分钟，或者5分钟或更多，10分钟或者比10分钟稍长的间隔。

【专利附图】

【附图说明】
[0099] 本发明的一些具体实施例子为附图所说明，但是这些说明仅仅是起到如何实施本 发明的具体说明，但并不是对发明起到限制作用。
[0100] 图1 :本发明的检测装置的艺术造型。装置（1)包括带有使用界面（3)的壳体（2)， 该界面可以显示，例如测量的血糖或胰岛素的水平，和计算的值，例如胰岛素的抗性、胰岛 素的敏感性或者β_细胞功能，和让使用者处理恢复数据的键盘（4)，例如让使用者输入一 些特异的数据到装置中去，检测试剂条（5)可以被插入到装置中，例如带有试剂和血液样 本的试剂条。
[0101] 图2 :检测如何为II型糖尿病患者，肥胖或者具有代谢综合症的主体的工作的流 程图。血样本被施加到测试条上，该测试条被插入到检测装置。该检测装置测量所述样本 中的血糖和胰岛素，使用HOMA-IR公式计算胰岛素抗性，和/或者使用HOMA-B%公式计算 β_细胞功能。结果可以显示给使用者（患者或者健康管理者），他们存储该值为了将来作 参考，例如在锻炼前或后来比较胰岛素抗性和或者β -细胞功能，或者监测疾病的发展，和 /或治疗的作用。用户还可以与设备进行互作，例如输入测量的日期和时间。
[0102] 图3 :检测如何为I型糖尿病患者的工作的流程图。血样本被施加到测试条上，该 测试条被放置到检测装置中。该检测装置测量所述样本中的血糖和胰岛素，用H0MA-IR公 式计算胰岛素敏感性（1/胰岛素抗性）。用户可以与装置互作来输入要被消化的膳食中的 碳水化合物数量和用户想要达到的目标葡萄糖水平。然后该装置可以计算适应葡萄糖校正 因子的实时胰岛素和适合胰岛素与碳水化合物比例的实时胰岛素。装置合计所需的胰岛素 数量为要消化膳食中的糖类，并降低空腹血糖水平到靶标水平。用户也能与装置互作如输 入测量的日期和时间。
[0103] 详细说明
[0104] 在本发明出，除非特别指明，单数形式的"一个"，"一"或者"这个"包括单数和复 数。
[0105] 术语"包括"，"包含"和"由......组成"与这些术语"包括"，"包含"或者"含有" 为同一个意思，是包含或开放的术语而不是排除另外的，非引用的元件，部件或者方法的意 思。这些术语也包括"由......组成"和"实质由......组成"。
[0106] 用数字表示的范围包括所有的数字和在范围内的任何数字，也包括引用的两个端 点值。
[0107] 当指示测量的值的时候，例如水平，数量，一个参数，一是时间期限或者相似的情 况的时候，术语"大约"在这里意味着包括特殊的值的上下变化的值，特别的是正负+/-10% 或者更少的变化，优选的是上下+/-5%或者更少的变化，更优选的是上下+/-1%或者更少 的变化，优选的是上下+/_〇. 1 %或者更少的变化，或者少于特定的值或者从特定的值的变 化，在该的范围内变化的值也属于本发明的记载的范围。容易理解，修正的"大约"的值也 是只该值的本身是特定的，优选的，是公开的。
[0108] 术语"一个或多个"，例如群组成员中的一个或多个成员，也清楚的指本身，或者进 一步扩大的示例，该术语包括特别提及的所述成员中的任何一个，或任何两个或两个以上 或者甚至整个成员的所述成员，例如任何彡3,彡4,彡5,彡6或彡7等等。
[0109] 在本发明说明书引用的所有文件都全部作为本发明的参考。
[0110] 除非另有指明，本发明所使用的所有术语，包括技术和科技术语，具有本领域普通 一般技术理解的普通意思。通过进一步的指导方法，术语定义可以包含更好地理解本发明 的教导。
[0111] 本发明描述的方法和装置也可以用来补充分析其他的生物标记物质，这些标记 物质被用来诊断、预测或预后和或监测本发明描述的疾病和状态。借助一个例子，但并受 限制，用来评估β -细胞的功能和胰岛素抗性的生物标记可以包括例如VMAT2,它可以作 为β -细胞聚集的指示物，自由脂肪酸水平（FFA' s)，和磁性纳米粒子扩散技术（参见 Martz，L.SciBX3(48) ;doi:10.1038/scibx.2010.1433)也可以用于评估在 T1DM,或 T2DM 主体中的剩余β_细胞活性的活性。这些方法也可以与本发明描述的装置和方法的测量值 的组合应用。
[0112] 术语"预知"或者"预报"，"诊断"或者"诊疗"和"预后"或者"预言"在药物学和临 床学领域是常见的容易被人理解的。这也可以理解，在一个给定的疾病和状况下，短语"一 种预知，诊断和/或预后的方法"也可以与这些短语互换使用，例如一种所述疾病或状况的 "预知，诊断和/或预后的方法"或者"一种确定（确认或建立）所述疾病或状况的预知，诊 断和/或预后的方法"或者类似的短语。
[0113] 术语"诊断"或者"诊断的"一般是指基于对主体的症状和一些信号和或多种诊断 程序的结果，获得主体的疾病或状况的一种识别、确定或得出结论的一种过程和行为（例 如，了解一个或多个诊断疾病或状态的生物标记物质的存在、缺失和或数量来确定疾病是 否存在或健康状况如何）。在这里，主体中某种疾病或状况的"诊断"在这里是特指这些具 有如此的疾病主体被诊断为具有如此的疾病。主体中不具有某种疾病或状况的"诊断"在 这里是特指这些不具有如此的疾病主体被诊断为不具有如此的疾病。尽管一个或多个惯常 的症状或信号显示出来，但是主体可能被诊断为不具有如此的疾病。
[0114] 术语"预言"或"预后"通常的意思是指对某种疾病或状况的发展的一种估计或预 期以及恢复的前景进行判断（例如，对恢复的可能性。持续的时间，和或程度）。对于疾病或 状况的一个好的预后通常包括从疾病或状况中获得满意的部分或者完全恢复，优选的在一 定可接受的时间内获得以上的结果。对于疾病或状况的一个好的预后更普通的意思是指， 对于某种疾病或状况不会更恶化或加重的预期，优选的在一定可接受的时间不会加重或恶 化。对于疾病或状况的一个不好的预后更普通的意思是指，对于某种疾病或状况达不到一 定标准的恢复和或不令人满意的缓慢恢复，或者实质上没有恢复，或者甚至更加恶化或加 重的预期。
[0115] 没有特别的指明或者进一步的限制，"预言"或"预后"通常是指对主体没有（本来 就不存在）的某种疾病或状况进行提前的宣布，指示或者预测。例如，某种疾病或状况的预 言可以表示，例如在某段时间后或某个年龄，主体具有或发展为某种疾病或状况的可能性、 机会或者风险。所说的可能性，概率，风险尤其可以作为绝对的值，范围或者统计数据被指 示，或者相对与合适的对照主体或者主体群被指示（例如，相对于普通的，正常的或者健康 的主体或者健康的人群）。因此，某个主体可能发展为某种疾病或状况的可能性，概率，风 险，相对于对照主体或者主体群被指示为增加或减少，或者成倍的增加或成倍的减少。在 这里对主体中某种疾病或状况的术语"预言"可以特别是指主体具有"肯定"的预测，例如 该主体正在具有这样（例如该风险是显著的增加，通过对照主体或主体群之间的比较）的 风险。对主体中不具有某种疾病或状况的"预言"可以特别是指主体具有"否定"某种的预 测，例如，该主体正在不具有如此疾病的风险（例如该风险不是显著的增加，通过对照主体 或主题群之间的比较）。
[0116] 术语"数量"，"总数"和"水平"在本领域是相同的并通常是易被人理解的。这些 术语在这里可以特别指样本中某种被分析物或分子的绝对数量，或者样本中某种被分析物 质或分子的相对数量，例如，例如相对于另一个值，例如相对于这里所述的参考值，或者相 对于表示生物标记物的基础表达量的一个变化范围值。这些值或者范围可以从单个患者或 一群患者中获得。
[0117] 样本中被分析物质或者分子的绝对数量可以有利地作为重量或者摩尔数目表示， 或者更普遍的作为浓度来表示，例如每毫升的重量或者每毫升的摩尔数量。
[0118] 样本中被分析物质或者分子的相对数量，相对于另一个值，例如相对于这里所述 的参考值，可以以增加，减少、或者成倍地的增加或者成倍地减少有利地被表达出来。对第 一和第二参数（例如第一和第二数量）进行相对的比较但没有必要首选测定第一和第二参 数的绝对值。例如，一个测量方法可以对第一和第二参数产生可计量地读数（例如，信号 的强度），其中，所述的读数为所述参数的值的一个函数，同时，其中，上述读数可以直接与 第一参数相比第二参数的相对值进行比较，而不需要先把相应的参数值转化为绝对的读数 值。
[0119] 在这里，术语"实时"是指胰岛素-抗性为最近测试的，例如大约在最近24, 12,或 者6小时内，或者是在准备药剂注射的时刻测定的胰岛素抗性。实际上，即指血糖和胰岛素 水平基本上同一个时间被测定，从而成为一个实时的胰岛素抗性或胰岛素敏感性，而不是 基于在几周或几个月前在某个医生办公室测得的胰岛素值。测量血糖和胰岛素可以在同一 个样本里同时完成，也可以在基本相同的时间内完成，例如具有1或几秒钟的间隔内测定， 5秒，10秒，15秒，20秒，25秒，30秒或者更长的时间间隔，1分钟，2, 3, 4,或5分钟，或 者更长，10分钟或稍微大于10分钟的间隔。
[0120] 术语"胰岛素"在这里包括所有可以检测的形式和胰岛素片段，并且能够被主体 (内生）产生，或者通过外部可被控制。
[0121] 在胰腺的朗格汉斯（Langerhans)胰岛中的β细胞中，胰岛素最初作为单个分子 被产生，称之为前胰岛素原，由110个氨基酸组成。经过内质网后，通过酶的作用，24个氨基 酸（信号肽）从肽链的一端被去除，从而产生了胰岛素前体，该前体折叠和结合，大概产生 胰岛素分子的最终结构。进入囊泡从高尔基体出芽。在这中间部分，33个氨基酸的"C"链 或者"C"端在激素转移酶1和2的作用下被移除，从而转化为具有2个链的最终的结构，A 和B，同时，2个氨基酸被另外一种羧酶E移除。最终的胰岛素的三维结构通过二硫键的形 成进一步稳定。这些在硫基团（-SH)和半胱氨酸残基（CYS上的）之间形成。具有6个半 胱氨酸，所以3个二硫化物键被形成：2个键在A和B链之间形成的，一个在A链内部形成。
[0122] 因此，在血液中的C肽反映了主体体内产生总的胰岛素的量。这与在血液中成熟 的胰岛素相反，因为它首先通过肝脏，在肝脏里，大部分被不同的方式代谢掉。内生胰岛素 的外围血液（例如在前臂和手指上）的水平不能准确地反映 β-细胞的活性。C肽只是被 肾脏从血液中去除，没有被肝脏利用和降解。所以，相对外围血液中的胰岛素，外围血液中 的C肽能够更好的反应β-细胞的活性。
[0123] 除了内生的胰岛素外，胰岛素的断裂C端肽部分以及在某些患者类型中的外源可 执行胰岛素也是可检测的胰岛素类型。胰岛素因此可用普通的抗体或者他们的混合物进行 检测，这可以测量患者血液中全部数量的胰岛素（例如外源和内源）。可选的，特异测量血 液中的C端肽可以反映患者实际的内源胰岛素的含量，因此反应β-细胞的活性。外源胰 岛素可以通过下面的主要三种形式被控制 ：
[0124] 1.出现在血液中的人类的胰岛素，但是与内源胰岛素不能区分，
[0125] 2.被重组改良的胰岛素可以用针对改良的氨基酸的特异的抗体进行区分识别。一 种这种样的重组胰岛素中就是一个额外的短期和快速的工作胰岛素，例如：Humalog(Lispr 〇)，NovoLog(Aspart)，Apidra(Glulisine)〇
[0126] 3.另外一个重组形式的胰岛素就是长期工作的胰岛素：Lantus(Glargine)， Levemir(Detemir).
[0127] 任何上述重组的胰岛素都可以用到某个患者中。可以用单一的普通抗体对来检测 多有类型的胰岛素，或者可以分别来检测长或短其功能的胰岛素，这取决于主体的疾病状 态和疾病的程度。一些例子如：
[0128] - "快速起效的胰岛素"或者"快速功能的胰岛素"具有大约1小时的峰值时间，并 且持续3-5小时。这些类型的胰岛素主要直接用在饭前。
[0129] 短效的胰岛素"在30分钟内开始降低血糖，所以需要在饭前半小时服用。具有 大约4小时的峰值时间，并且持续大约6小时。
[0130] 中效胰岛素"中添加了鱼镜或者锌来延缓他们的作用。这种人的胰岛素在注射 后大约90分钟开始表现出效果，具有4-12小时的峰值，可以持续16-24小时。
[0131] 混合胰岛素"就是快速起效的胰岛素，慢慢起效的胰岛素，中效胰岛素中的两者 或者三种的一种混合。这样的好处就是两种胰岛素可以在一次注射中施加。当出现30/70 的时候，它表示30%的为短效的胰岛素，70%的是中效胰岛素的混合。
[0132] - "长效胰岛素"，市场上目前有两种长效胰岛素：LantuS(Glargine)-它没有 高峰期，因为它不断地工作时，在一个相对恒定的速率释放到你的血液。（24小时）和 Levemir (Detemir) -它具有相对的平稳的作用，可以持续24小时，在一天中可以施加1-2 次。
[0133] 下表列列举出一些目前可以治疗糖尿病的胰岛素，但是这些并不局限于此，这些 胰岛素可以用本发明的装置和方法检测和测量。
[0134]

【权利要求】
1. 用于测量主体全血样本中的葡萄糖和胰岛素的装置，包括： a) 样本接收部； b) 被分析物质反应区域包括： bl)用于检测所述样本中血糖的第一电化学或光学传感器， b2)用于检测所述样本中胰岛素的第二电化学或光学传感器； c) 一个控制该装置的操作和分析从传感器系统获得数据的控制器装置。 d) 用户界面，显示所述的数据给使用者。
2. 根据权利要求1所述的装置，其中，该控制器装置基于从传感器bl)和b2)获得的信 号计算主体的胰岛素抗性，胰岛素敏感性和/或β细胞的功能。
3. 根据权利要求2所述的装置，其中，所述计算的完成是使用H0MA1-IR，H0MA2-IR，或 者HOMA 公式来确定主体中胰岛素的抵抗和β细胞的功能。
4. 根据权利要求1-3之一所述的装置，其中，所述的测试葡萄糖和胰岛素的水平在少 于1毫升的样品量中测量，优选的少于〇. 5毫升，更优选的少于100微升，最优选的是少于 5微升的全血。
5. 根据权利要求1-4之一所述的装置，其中，对于胰岛素，具有lOOpmol/1的灵敏度，优 选的具有50pmol/l的灵敏度，更优选的具有20pmol/l的灵敏度，对于血糖，具有20mmol/l 或更少的灵明度。
6. 根据权利要求1-5之一所述的装置，其中，所述的用于检测血糖的第一传感器为基 于电化学或者基于比色法系统的葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。
7. 根据权利要求1-6之一所述的装置，其中，用于检测胰岛素的第二传感器为电化学 传感器，测量由于酶与结合胰岛素的底物之间的反应而引起的电荷或电流的改变。
8. 根据权利要求7所述的装置，其中，所述的传感器从下列所述的群中选择：电化学免 疫分析，酶激活电化学检测系统，酶联免疫电化学分析，酶激活免疫磁珠电化学分析和，压 电或二电免疫分析。
9. 根据权利要求7-8之一所述的装置，其中，所述的电化学传感器包括一个或多个电 极或者电极对，这些电极与可以诱导和测量任意一个所述电极中的电荷或电流的装置连 接。
10. 根据权利要求7-9之一所述的装置，其中，所述的电极由导电材料制作，这些导电 材料选自于下列材料：碳，金，钼金，银，卤化银，铑，铱，钌，钯，锇，铜，和他们的混合物。
11. 根据权利要求7-10之一所述的装置，其中，所述的电极为多孔渗水电极，磁性电极 或碳纳米管电极。
12. 根据权利要求7-6之一所述的装置，其中，所述的用于测量胰岛素的第二传感器为 光学传感器，测量通过被分析物质的特异结合到传感器引起的颜色，光的衍射，光的散射， 光的吸收，或者光的反射的变化。
13. 根据权利要求1-12之一所述的装置，其中，所述的传感器使用免疫磁性在反应区 域集中被分析物质，和另外包括用来在所述的反应区域诱导磁性的功能。
14. 根据权利要求1-12之一所述的装置，其中，所述的传感器使用毛细作用来让血液 样本流动并穿过反应区域和/或消除一些非结合的复合物，另外包括吸收垫或者毛细流诱 导工具，和可选的包括与反应区域连接的带有流体的池。
15. 根据权利要求7-11，13和14Z-所述的装置，其中，所述的电化学传感器包括酶报 告系统，该系统选自于以下系统：葡萄糖氧化酶，葡萄糖脱氢酶，己糖激酶，乳酸氧化酶，胆 固醇氧化酶，谷氨酸氧化酶，辣根过氧化物酶，酒精氧化酶，谷氨酸丙酮酸转氨酶，和谷氨酸 草酰乙酸盐转氨酶，辣根过氧化物酶/对氨基苯酚免疫分析，碱性磷酸酶/1-萘基磷酸盐免 疫分析。
16. 根据权利要求7-11，13-15之一所述的装置，其中，所述的电化学传感器另外包括 与电子转移媒介结合的酶。
17. 根据权利要求1-16之一所述的装置，其中，另外包括一个用于使用者输入特殊数 据的到控制器的组件，这些特殊数据选自于：测试的时间和或日期，上次进餐的时间，前次 摄入胰岛素的时间和数量，运动后的时间，下次进食的碳水化合物种类等，优选的包括键盘 或触摸屏。
18. 根据权利要求1-17之一所述的装置，其中，另外包括与计算机，便携式或可移动的 处理装置，或移动电话连接的连接器，从而让使用者或者药物管理者来跟踪他的状态，胰岛 素的需要和β细胞的功能。
19. 根据权利要求1-18之一所述的装置，其中，所述的装置为家庭检测装置或床边检 测装置。
20. 根据权利要求1-19之一所述的装置，其中，所述的胰岛素传感器为特异测量长效 胰岛素，短效胰岛素或，两个都测定，或者特异测量从内源胰岛素解链的C肽，胰岛素原或 者任何形式的胰岛素的类似物。
21. 根据权利要求1-20之一所述的装置，其中，所述的样品接收部包括微孔薄膜，该微 孔薄膜选自于下列材料之一：有机聚合物，非有机聚合物，自然织物，或者人造织物，纸和陶 瓷
22. 权利要求1-21之一所述的装置在检测II型糖尿病患者，肥胖患者或者具有代谢综 合症的主体中的需要胰岛素的量中的用途。
23. 权利要求1-21之一所述的装置在检测I型糖尿病患者需要胰岛素的量中的用途。
24. 权利要求1-21之一所述的装置在评估产生胰岛素的β细胞活性中的用途。
25. 权利要求1-21之一所述的装置在确定或评估带有目的性的尽可能保护内生β细 胞活性中的主体的治疗效果的用途。
26. 权利要求1-21之一所述的装置在测量适应胰岛素碳水化合物比例的实时胰岛素 敏感性中的用途。
27. 权利要求1-21之一所述的装置在测量适应葡萄糖校正因子的实时胰岛素敏感性 中的用途。
28. 权利要求1-21之一所述的装置在测量适应基础比例胰岛素的实时胰岛素敏感性 中的用途。
29. -种计算主体实时胰岛素抗性的方法，包括如下步骤： -测量主体的血液样本中的葡萄糖水平； -测量主体中血液样本中的胰岛素的水平；和 -基于采用权利要求1-21之一所述的装置测量的胰岛素和葡萄糖的水平，计算实时胰 岛素抗性，胰岛素敏感性或β细胞的功能。
30. 根据权利要求29所述的万法，其中所述的计算是使用0MA1-IR，H0MA2-IR，或者 HOMA B%，公式来完成的。
31. -种计算I型糖尿病患者中需要胰岛素量的方法，包括如下步骤： -测量I型糖尿病血液样本中的葡萄糖水平； -测量所述血液样本中的胰岛素的水平；和 -基于从组合的胰岛素/葡萄糖水平的测量，并结合空腹或进食前患者的葡萄糖水平 和下次进食的碳水化合物的数量获得的实时胰岛素敏感性计算所述患者需要的胰岛素的 量，优选的采用权利要求1-21之一所述的装置来测量所述组合的胰岛素/葡萄糖的水平。
32. 根据权利要求31所述的方法，其中，所述的计算使用下列方法来完成： -使用该患者的胰岛素碳水化合物比率，来计算需要多少胰岛素来吸收来源下次食物 的碳水化合物， -使用该患者的葡萄糖校正因子来计算需要多少胰岛素来校正空腹或者进食前葡萄糖 水平，这两个值被校正为患者的实时胰岛素抗性。
33. -种诊断或确定II型糖尿病患者，肥胖主体，具有前驱糖尿病的主体或者具有代 谢综合症主体的疾病状态的方法，包括如下步骤： -测量主体血液样本中的葡萄糖水平； -测量所述血液样本中的胰岛素的水平；和 -基于胰岛素和葡萄糖水平计算胰岛素抗性或者β细胞功能，优选的，采用本发明任 何实施例子中的装置进行胰岛素和葡萄糖水平的测量； -使用权利要求1-21之一所述的装置，并基于胰岛素抗性或者β细胞功能来确定主体 的状态。
34. -种用于筛查将会成为前驱糖尿病主体人群或者具有发展为糖尿病风险的主体人 群的方法，包括如下步骤： -测量主体血液样本中的葡萄糖水平； -测量所述血液样本中的胰岛素的水平；和 -使用权利要求1-21之一所述的装置来计算实时胰岛素抗性或者β细胞的功能。
35. 根据权利要求33或34所述的方法，其中所述的计算是使用0MA1-IR，H0MA2-IR，或 者H0MAB%公式来完成的。
36. -种更好服务于主体基础胰岛素水平需求的方法，包括使用权利要求1-21之一所 述的装置来测量适应基础胰岛素比率的实时胰岛素敏感性。
37. -种更好服务于胰岛素泵使用者更好控制胰岛素剂量的方法，包括使用权利要求 1-21之一所述的装置来测量实时胰岛素敏感性。
38. -种诊断主体和检测具有超重或者代谢综合症主体的方法，包括从血糖和血液中 胰岛素的水平计算获得的主体的β细胞的功能，使用权利要求1-21之一所述的装置来进 行所述血糖和血液中胰岛素水平的测量。
【文档编号】C12Q1/00GK104067131SQ201280068214
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年2月10日 优先权日:2012年2月10日
【发明者】皮特·马瑞曼 申请人:美艾利尔瑞士公司