经过特异性灭活丁子香酚和阿魏酸分解代谢的基因构建制备取代酚的生产菌株的制作方法

专利名称：经过特异性灭活丁子香酚和阿魏酸分解代谢的基因构建制备取代酚的生产菌株的制作方法
技术领域：
本发明涉及生产菌株的构建且涉及制备取代的甲氧基苯酚，特别是香草醛的方法。
DE-A4227076(制备取代的甲氧基苯酚的方法，及适用于该目的的微生物)描述了使用一种新的假单胞菌属种类制备取代的甲氧基苯酚。在该文中起始材料是丁子香酚且产物是阿魏酸、香草酸、松柏醇和松柏醛。
由Rosazza等撰写(阿魏酸一种丰富的芳香族天然产物J.Ind.Microbiol.15:457-471)的使用阿魏酸可能的生物转化的综述也于1995年出版。
在EP-A0845532中描述了来自假单胞菌属种类的合成松柏醇，松柏醛，阿魏酸，香草酸和香草醛的基因和酶。
英国Norwich郡食品研究所在WO97/35999中描述了将反式-阿魏酸转化成反式-阿魏酰-SCoA酯并随后转化成香草醛的酶及裂解该酯的基因。1998年，该专利的内容以科技文献的形式出版(Gasson等，1998，阿魏酸代谢成香草醛。生物学化学杂志，273:4163-4170:Narbad和Gasson 1998。在新分离的荧光假单胞菌菌株中使用新的CoA-依赖型途径经香草醛代谢阿魏酸。微生物学，144:1397-1405)。
DE-A-19532317描述了使用拟无枝酸菌属种类经发酵从阿魏酸以高产量获得香草醛。
已知方法的缺点在于它们仅能获得极低产量的香草醛或者使用相当昂贵的起始化合物。尽管最后提到的方法(DE-A19532317)确实实现了高产量，但使用假单胞菌属种类HR199和拟无枝酸菌属种类HR167将丁子香酚生物转化成香草醛需要进行2步发酵，因此导致相当昂贵和费时。
因此本发明的目的是构建能以一步方法相当廉价地将原材料丁子香酚转化成香草醛的生物。
借助于构建单细胞的生产菌株或多细胞的生物实现该目的，该菌株的特征在于丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢的酶被灭活使得积累中间产物松柏醇，松柏醛，阿魏酸，香草醛和/或香草酸。
该生产菌株可以是单细胞或多细胞。因此，本发明涉及微生物，植物或动物。而且也可使用从生产品种获得的提取物。根据本发明，优选使用单细胞生物。这些所述的生物可以是微生物或动物或植物细胞。根据本发明，特别优选使用真菌和细菌。最优选的是细菌种类。在其丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢被改变后特别可使用的细菌是红球菌属，假单胞菌属和埃希氏杆菌属的种类。
在最简单的情况下，已知的常规微生物学方法可用于分离根据本发明使用的生物。
因此，可使用酶抑制剂改变丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢中涉及的蛋白质的酶活性。而且，经过突变编码这些蛋白质的基因可改变丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢中涉及的蛋白质的酶活性。该突变可借助于传统方法以随机方式产生，例如经过使用紫外照射或诱导突变的化学剂。
诸如缺失，插入和/或核苷酸交换的重组DNA方法同样适合于分离新生物。因此，例如可使用其它的DNA元件(Ω元件)灭活该生物的基因。合适的载体可用于以改变和/或灭活的基因结构取代完整基因。在本文中，待灭活的基因，和用于灭活的DNA元件可借助于传统克隆技术或借助于聚合酶链式反应(PCR)获得。
例如，在本发明的一个可能的实施方案中，可经过插入Ω元件或导入缺失进入合适的基因中来改变丁子香酚分解代谢和阿魏酸分解代谢。在本文中，可使用上述重组DNA方法灭活编码脱氢酶，合成酶，水合酶-醛缩酶，硫解酶或脱甲基酶的基因的功能以便阻断相关酶的生产。优选的是，该基因是编码松柏醇脱氢酶，松柏醛脱氢酶，阿魏酰CoA合成酶，烯酰CoA水合酶-醛缩酶，β-酮硫解酶，香草醛脱氢酶或香草酸脱甲基酶的基因。非常特别优选的是编码在EP-A0845532中限定的氨基酸序列的基因和/或编码其等位变异体的核苷酸序列。
因此本发明还涉及制备转化生物和突变体的基因结构。
优选采用编码脱氢酶，合成酶，水合酶-醛缩酶，硫解酶或脱甲基酶的核苷酸序列被灭活的基因结构来分离该生物和突变体。特别优选的是编码松柏醇脱氢酶，松柏醛脱氢酶，阿魏酰CoA合成酶，烯酰CoA水合酶-醛缩酶，β-酮硫解酶，香草醛脱氢酶或香草酸脱甲基酶的核苷酸序列被灭活的基因结构。极其优选的基因结构表现为

图1a至1r给出的结构，具有图2a至2r所示的核苷酸序列和/或编码其等位变异体的核苷酸序列。在本文中，特别优选的是核苷酸序列1至18。
本发明还包含这些基因结构的部分序列及其功能等同物。功能等同物的意思应理解为该DNA的衍生物，其中个别的核苷酸碱基被交换(摆动交换(Wobbel austausche))而不改变其功能。在蛋白质水平上也可交换氨基酸而不导致其功能改变。
在该基因结构的上游和/或下游可插入一个或多个DNA序列。经过克隆该基因结构，可获得适用于转化和/或转染生物和/或适用于接合转移进生物的质粒或载体。
本发明还涉及用于制备根据本发明转化的生物和突变体的质粒和/或载体。因而这些生物和突变体含有所述的基因结构。因此本发明还涉及含有所说质粒和/或载体的生物。
质粒和/或载体的性质取决于其应用的对象。例如，为了用以Ω元件灭活的基因取代假单胞菌中丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢的完整基因，所需的载体一方面可转移进假单胞菌中(经接合可转移的质粒)，但另一方面不能在这些生物中复制，因此在假单胞菌中是不稳定的(所谓的自杀质粒)。借助于该质粒系统转移进假单胞菌的DNA片段只有当它们经同源重组整合进细菌细胞基因组中时才能保留。
所述的基因结构，载体和质粒可用于制备不同的转化生物或突变体。所说的基因结构可用于以改变的和/或灭活的基因结构取代完整的核酸序列。在这种可经转化或转染或接合获得的细胞中，用改变的和/或灭活的基因结构经同源重组取代完整的基因，因此所得的细胞最终在其基因组中仅具有改变的和/或灭活的基因结构。以这种方式，根据本发明优选可改变和/或灭活基因，以便有关生物能产生松柏醇，松柏醛，阿魏酸，香草醛和/或香草酸。
在DE-A4227076和EP-A0845532中详细描述的菌株假单胞菌属种类HR199(DSM7063)的突变体是根据本发明以这种方式构建的生产菌株的例子，其中相应的基因结构特别是来自图1a至1r与图2a至2r
1．假单胞菌属种类HR199calAΩKm，含有ΩKm-灭活的calA基因代替编码松柏醇脱氢酶的完整calA基因(图1a；图2a)。
2．假单胞菌属种类HR199calAΩGm，含有ΩGm灭活的calA基因代替编码松柏醇脱氢酶的完整calA基因(图1b；图2b)。
3．假单胞菌属种类HR199calAΔ，含有缺失灭活的calA基因代替编码松柏醇脱氢酶的完整calA基因(图1c；图2c)。
4．假单胞菌属种类HR199calBΩKm，含有ΩKm灭活的calB基因代替编码松柏醛脱氢酶的完整calB基因(图1d；图2d)。
5．假单胞菌属种类HR199calBΩGm，含有ΩGm-灭活的calB基因代替编码松柏醛脱氢酶的完整calB基因(图1e；图2e)。
6．假单胞菌属种类HR199calBΔ，含有缺失灭活的calB基因代替编码松柏醛脱氢酶的完整calB基因(图1f；图2f)。
7．假单胞菌属种类HR199fcsΩKm，含有ΩKm-灭活的fcs基因代替编码阿魏酰CoA合成酶的完整fcs基因(图1g；图2g)。
8．假单胞菌属种类HR199fcsΩGm，含有ΩGm灭活的fcs基因代替编码阿魏酰-CoA合成酶的完整fcs基因(图1h；图2h)。
9．假单胞菌属种类HR199fcsΔ，含有缺失灭活的fcs基因代替编码阿魏酰CoA合成酶的完整fcs基因(图1i；图2i)。
10．假单胞菌属种类HR199echΩKm，含有ΩKm灭活的ech基因代替编码烯酰-CoA水合酶-醛缩酶的完整ech基因(图1j；图2j)。
11．假单胞菌属种类HR199echΩGm，含有ΩGm灭活的ech基因代替编码烯酰-CoA水合酶-醛缩酶的完整ech基因(图1k；图2k)。
12．假单胞菌属种类HR199echΔ，含有缺失灭活的ech基因代替编码烯酰-CoA水合酶-醛缩酶的完整ech基因(图11；图21)。
13．假单胞菌属种类HR199aatΩKm，含有ΩKm-灭活的aat基因代替编码β-酮硫解酶的完整aat基因(图1m，图2m)。
14．假单胞菌属种类HR199aatΩGm，含有ΩGm-灭活的aat基因代替编码β-酮硫解酶的完整aat基因(图1n；图2n)。
15．假单胞菌属种类HR199aatΔ，含有缺失灭活的aat基因代替编码β-酮硫解酶的完整aat基因(图10；20)。
16．假单胞菌属种类HR199vdhΩKm，含有ΩKm-灭活的vdh基因代替编码香草醛脱氢酶的完整vdh基因(图1p；图2p)。
17．假单胞菌属种类HR199vdhΩGm，含有ΩGm-灭活的vdh基因代替编码香草醛脱氢酶的完整vdh基因(图1q；图2q)。
18．假单胞菌属种类HR199vdhΔ，含有缺失灭活的vdh基因代替编码香草醛脱氢酶的完整vdh基因(图1r；图2r)。
19．假单胞菌属种类HR199vdhBΩKm，含ΩKm灭活的vdhB基因代替编码香草醛脱氢酶Ⅱ的完整vdhB基因。
20．假单胞菌属种类HR199vdhBΩGm，含有ΩGm-灭活的vdhB基因代替编码香草醛脱氢酶Ⅱ的完整vdhB基因。
21．假单胞菌属种类HR199vdhBΔ，含有缺失灭活的vdhB基因代替编码香草醛脱氢酶Ⅱ的完整vdhB基因。
22．假单胞菌属种类HR199adHΩKm，含有ΩKm灭活的adh基因代替编码乙醇脱氢酶的完整adH基因。
23．假单胞菌属种类HR199adhΩGm，含有ΩGm-灭活的adh基因代替编码乙醇脱氢酶的完整adh基因。
24．假单胞菌属种类HR199adhΔ，含有缺失灭活的adh基因代替编码乙醇脱氢酶的完整adh基因。
25．假单胞菌属种类HR199vanAΩKm，含有ΩKm灭活的vanA基因代替编码香草酸脱甲基酶α-亚基的完整vanA基因。
26．假单胞菌属种类HR199vanAΩGm，含有ΩGm-灭活的vanA基因代替编码香草酸脱甲基酶α-亚基的完整vanA基因。
27．假单胞菌属种类HR199vanAΔ，含有缺失灭活的vanA基因代替编码香草酸脱甲基酶α-亚基的完整vanA基因。
28．假单胞菌属种类HR199vanBΩKm，含有ΩKm灭活的vanB基因代替编码香草酸脱甲基酶β-亚基的完整vanB基因。
29．假单胞菌属种类HR199vanBΩGm，含有ΩGm-灭活的vanB基因代替编码香草酸脱甲基酶β-亚基的完整vanB基因。
30．假单胞菌属种类HR199vanBΔ，含有缺失灭活的vanB基因代替编码香草酸脱甲基酶β-亚基的完整vanB基因。
本发明还涉及有机化合物的生物技术制备方法。特别是该方法可用于制备醇，醛和有机酸。后者优选是松柏醇，松柏醛，阿魏酸，香草醛和香草酸。
上述生物用于该新方法。特别优选的生物包括细菌，特别是假单胞菌属种类。具体地说，上述假单胞菌属种类优选用于下面的方法1．假单胞菌属种类HR199calAΩkm，假单胞菌属种类HR199calAΩGm和假单胞菌属种类HR199calAΔ用于从丁子香酚制备松柏醇。
2．假单胞菌属种类HR199calBΩKm，假单胞菌属种类HR199calBΩGm和假单胞菌属种类HR199calBΔ用于从丁子香酚或松柏醇制备松柏醛。
3．假单胞菌属种类HR199fcsΩKm，假单胞菌属种类HR199fcsΩGm，假单胞菌属种类HR199fcsΔ，假单胞菌属种类HR199echΩKm，假单胞菌属种类HR199echΩGm和假单胞菌属种类HR199echΔ用于从丁子香酚或松柏醇或松柏醛制备阿魏酸。
4．假单胞菌属种类HR199vdhΩKm，假单胞菌属种类HR199vdhΩGm，假单胞菌属种类HR199vdhΔ，假单胞菌属种类HR199vdhΩGmvdhBΩKm，假单胞菌属种类HR199vdhΩKmvdhBΩGm，假单胞菌属种类HR199vdhΔvdhBΩGm和假单胞菌属种类HR199vdKΔvdhBΩKm用于从丁子香酚或松柏醇或松柏醛或阿魏酸制备香草醛。
5．假单胞菌属种类HR199vanAΩKm，假单胞菌属种类HR199vanAΩGm，假单胞菌属种类HR199vanAΔ，假单胞菌属种类HR199vanBΩKm，假单胞菌属种类HR199vanBΩGm和假单胞菌属种类HR199vanBΔ用于从丁子香酚或松柏醇或松柏醛或阿魏酸或香草醛制备香草酸。
丁子香酚是优选的底物。然而，巴可加入其它底物或甚至用其它底物代替丁子香酚。
根据本发明采用的用于该生物的合适营养培养基是合成的，半合成的或复合培养基。这些培养基可包括含碳和含氮化合物，无机盐、其中包括合适的痕量元素和维生素。
合适的含碳化合物是碳水化合物，碳氢化合物或有机标准化学剂。可优选使用的化合物的例子是糖，醇或糖醇，有机酸或复合物混合物。
优选的糖是葡萄糖。可优选使用的有机酸是柠檬酸或乙酸。复合混合物的例子是麦芽提取物，酵母提取物，酪蛋白或酪蛋白水解产物。
无机化合物是合适的含氮物质。其例子有硝酸盐和铵盐。也可使用有机氮源。这些氮源包括酵母提取物，大豆粉、酪蛋白，酪蛋白水解物和玉米浆。
可使用的无机盐的例子是硫酸盐，硝酸盐，氯化物，碳酸盐和磷酸盐。所说的盐所含的金属优选是钠，钾，镁，锰，钙，锌和铁。
培养温度优选范围是50至100℃。特别优选的范围是从15至60℃，最优选22至37℃培养基的pH优选是2至12。特别优选的范围是4至8。
原则上，技术人员已知的任何生物反应器均可用于实施该新方法。优先考虑的是适于浸没方法的任何装置。这意味着根据本发明可采用具有或不具有机械混合装置的容器。后者的例子是摇动装置，泡罩塔反应器或循环式反应器。前者优选包括所有已知的装配有任何设计的搅拌器的装置。
可连续或分批实施该新方法。达到最大产量所需的发酵时间取决于所用生物的具体特性。然而，原则上，发酵时间在2至200小时之间。
下面更详细地解释本发明，在提及的实施例中利用丁子香酚的菌株假单胞菌属种类HR199(DSM7063)的突变体是借助于插入Ω元件或导入缺失经特异性灭活丁子香酚分解代谢的基因以靶向方式产生的。采用的Ω元件是编码对抗生素卡那霉素(ΩKm)和庆大霉素(ΩGm)产生抗性的DNA片段。这些抗性基因是使用标准方法从Tn5和质粒pBBR 1MCS-5分离出的。编码松柏醇脱氢酶，松柏醛脱氢酶，阿魏酰-CoA合成酶，烯酰-CoA水合酶-醛缩酶，β-酮硫解酶，香草醛脱氢酶，乙醇脱氢酶，香草醛脱氢酶Ⅱ和香草酸脱甲基酶的基因calA,calB,fcs,ech,aat,vdh,adh,vdhB,vanA和vanB使用标准方法从菌株假单胞菌属种类HR199的基因组DNA分离出并克隆进pBluescript SK-。借助于用合适的限制性核酸内切酶消化，可从这些基因中去除DNA片段(缺失)或用Ω元件取代(插入)，导致各基因失活。以这种方式突变的基因重新克隆进可接合转移的载体中并随后导入菌株假单胞菌属种类HR199。使用合适的选择获得用新导入的失活基因取代了各有功能的野生型基因的转接合子(transkonju-ganten)。以这种方式获得的插入和缺失突变体现在仅具有各失活的基因。使用这一方法可获得仅具有一种缺陷基因的突变体以及用该方式灭活了几种基因的多重突变体。这些突变体可用于进行下列生物转化a)将丁子香酚转化为松柏醇，松柏醛，阿魏酸，香草醛和/或香草酸；b)将松柏醇转化成松柏醛，阿魏酸，香草醛和/或香草酸；c)将松柏醛转化成阿魏酸，香草醛和/或香草酸；d)将阿魏酸转化成香草醛和/或香草酸，和e)将香草醛转化成香草酸。
材料和方法生长细菌的条件大肠杆菌的菌株在37℃下在Luria-Bertani(LB)或M9无机培养基中繁殖(J.Sambrook,E.F.Fritsch和T.Maniatis,1989。分子克隆；实验室手册，第2版，冷泉港实验室出版，纽约冷泉港)。假单胞菌属种类的菌株在营养肉汤(NB,0.8％,wt/vol)或无机培养基(MM)(H.G.Schlegel等，1961，微生物学报38:209-222)或HR无机培养基(HR-MM)(J.Rabenhorst,1996，应用微生物学及生物技术，46:470-474)中30℃下繁殖。阿魏酸，香草醛，香草酸和原儿荼酸溶于二甲基甲砜并加入到各培养基中以得到0.1％(wt/vol)的终浓度。丁子香酚可直接加入到培养基中以得到0.1％(vol/vol)的终浓度或加入到MM琼脂板盖的滤纸(圆形滤纸595,Schleicher &Schuell,Dassel，德国)上。繁殖假单胞菌属种类的转接合子和突变体时，分别使用终浓度为25μg/ml,100μg/ml和7.5μg/ml的四环素，卡那霉素和庆大霉素。
培养上清液中代谢中间产物的定性和定量检测。
用高压液相色谱(Knauer HPLC)直接或用双蒸水稀释后分析培养上清液。在Nucleosil 100 C18(7μm,250×4mm)上进行色谱。0.1％(vol/vol)甲酸和乙腈用作溶剂。用于洗脱物质的梯度过程如下00:00-06:30→26％乙腈06:30-08:00→100％乙腈
08:00-12:00→100％乙腈12:00-13:00→26％乙腈13:00-18:00→26％乙腈香草醛脱氢酶Ⅱ的纯化。
在4℃下进行纯化。
粗制提取物将在丁子香酚中繁殖的假单胞菌属种类HRl99细胞在10mM磷酸钠缓冲液pH6.0中洗涤，然后重悬于相同缓冲液中并在1000psi的压力下通过弗氏压碎器(Amicon,silver Spring，美国马里兰州)2次破碎细胞。对细胞匀浆物进行超速离心(1h,100,000xg,4℃)，所得的粗提物的可溶性部分从上清液中获得。
在DEAE葡聚糖纤维素上进行阴离子交换色谱粗提物的可溶部分在10mM磷酸钠缓冲液，pH6.0中透析过夜。将透析产物上样到用10mM磷酸钠缓冲液pH6.0平衡过的DEAE-Sephacel柱(2.6cm×35cm，柱容器[BV]:186ml)上，其流速为0.8ml/分。用2倍BV的10mM磷酸钠缓冲液pH6.0冲洗柱。香草醛脱氢酶Ⅱ(VDHⅡ)用在10mM磷酸钠缓冲液pH6.0(750ml)中从0到400mM NaCl的线性盐梯度洗脱。收集10ml馏份。合并具有高VDHⅡ活性的馏份以形成DEAE合并液。
测定香草醛脱氢酶活性使用光学酶试验在30℃下测定VDH活性。体积为1ml的反应混合物含0.1mmol磷酸钾(pH7.1),0.125μmol香草醛，0.5μmol NAD,1.2μmol丙酮酸(钠盐)，乳酸脱氢酶(IU；来自猪心)和酶溶液。在λ=340mm下监测香草醛的氧化(ε香草醛=11.6cm2/μmol)。酶活性以单位(U)表示，1U相应于每分钟转变1μmol香草醛的酶的量。使用Lowry等(O.H.Lowry.N.J.Rosebrough,A.L.Farr和R.J.Randall.1951，生物学化学杂志，193:265-275)的方法测定样品中的蛋白质浓度。
测定松柏醇脱氢酶活性根据Jaeger等(E.L.Jaeger,Eggeling和H.Sahm,1981.普通微生物学.6:333-336)使用光学酶试验在30℃下测定CADH活性。体积为1ml的反应混合物含有0.2mmol tris/HCL(pH9.0),0.4μmol松柏醇，2μmol NAD,0.1mmol氨基脲和酶溶液。在λ=340nm下监测NAD的减少(ε=6.3cm2/μmol)。酶活性用单位(U)来表示，lU相应于每分钟转化1μmol底物的酶量。按Lowry等(0.H.Lowry,N.J.Rosebrough,A.L.Far和R.J.Randall,1951，生物学化学杂志，193:265-275)的方法测定样品中的蛋白质浓度。
测定松柏醛脱氢酶的活性使用光学酶试验在30℃下测定CALDH活性。体积为1ml的反应混合物含有0.1mmol的tris/HCL(pH8.8),0.08μmol的松柏醛，2.7μmol的NAD和酶溶液。在λ=400nm下监测松柏醛氧化成阿魏酸(ε=34cm2/μmol)。酶活性以单位(U)表示，1U相应于每分钟转变1μmol底物的酶量。按Lowry等(O.H.Lowry,N.J.Rosebrough,A.L.Far和Randall,1951，生物学化学杂志，193:265-275)的方法测定样品中的蛋白质浓度。
测定阿魏酰CoA合成酶(阿魏酸硫激酶)活性。
使用Zenk等(Zenk等，1980，生物化学年鉴，101:182-187)改良的光学酶试验在30℃下测定FCS活性。体积为1ml的反应混合物含有0.09mmol的磷酸钾(pH7.0),2.1μmol的MgCl2,0.7μmol的阿魏酸，2μmol的ATP,0.4μmol的辅酶A和酶溶液。在λ=345nm下监测从阿魏酸形成CoA酯(ε=10cm2/μmol)。酶活性以单位(U)表示，1U相应于每分钟转化1μmol底物的酶量。使用Lowry等(O.H.Lowry,N.J.Rosebrough,A.L.Farr和R.J.Randall,1951，生物学化学杂志，193:265-275)的方法测定样品中的蛋白质浓度。
电泳方法使用Stegemann等(Stegemann等，1973,Z.Naturforsch.28c:722-732)的方法在7.4％(wt/vol)聚丙烯酰胺凝胶中天然条件下或者使用Laemmli(Laemmli,U.K.1970，自然(伦敦)227:680-685)的方法在11.5％(wt/vol)聚丙烯酰胺凝胶中在变性条件下分离含蛋白质的提取物。Serva Blue R用于非特异性蛋白质染色。为了特异性染色松柏醇脱氢酶，松柏醛脱氢酶和香草醛脱氢酶，将凝胶在100mM KP缓冲液(pH7.0)中重新缓冲20分钟并随后在加入了0.08％(wt/vol)NAD,0.04％(wt/vol)对硝基蓝四唑氯，0.003％(wt/vol)吩嗪硫酸甲酯和1mM的各底物的相同缓冲液中30℃下温育直到看见相应的颜色带。
将蛋白质从聚丙烯酰胺凝胶上转移到PVDF膜上。
使用半干快速印迹器具(B32/33,Biometra,Gttingen，德国)按照厂家说明将蛋白质从SDS-聚丙烯酰胺凝胶转移到PVDF膜(Waters-Millipore,Bedford,Mass,USA)上。
测定N端氨基酸序列使用蛋白质肽测序仪(477A型，应用生物系统，Foster City,USA)和PTH分析仪按照厂商说明测定N-端氨基酸序列。
分离和操作DNA使用Marmur的方法(J.Marmur,1961，分子生物学杂志，3:208-218)分离基因组DNA。使用标准方法(J.E.Sambrook,F.Fritsch和T.Maniatis,1989，分子克隆实验室手册，第2版，冷泉港实验室出版，纽约冷泉港)分离和分析其它质粒DNA和/或DNA限制性片段。
转移DNA使用Hanahan的方法(D.Hanahan,1983，分子生物学杂志，166:557-580)制备和转化感受态的大肠杆菌细胞。在含有质粒的大肠杆菌S17-1菌株(供体)和假单胞菌属种类菌株(受体)之间的接合质粒转移在NB琼脂板上按Friedrich等的方法(B.Friedrich等，1981，细菌学杂志，147:198-205)进行或借助于“微量互补法”在含0.5％(wt/vol)葡萄糖酸作碳源及25μg四环素/ml或100μg卡那霉素/ml的MM琼脂平板上进行。在这种情况下，将受体细胞以一个方向进行接种划线。5分钟后，将供体菌株的细胞进行接种划线，这些划线与受体接种划线相交叉。在30℃培养48h后，转接合子直接位于交叉点下方生长，而供体菌株和受体菌株都不能生长。
杂交实验在0.8％(wt/vol)琼脂糖凝胶上在50mM tris-50mM硼酸-1.25mM EDTA缓冲液(pH8.5)中电泳分离DNA限制性酶切片段(J.E.Sambrook,F.Fritsch和T.Maniatis.1989，分子克隆实验室手册。第2版，冷泉港实验室出版，纽约冷泉港)。将变性的DNA从凝胶转移到带正电的尼龙膜(孔经0.45μm,PallFiltrationstechnik,Dreieich，德国)上，随后与生物素标记的或洋地黄毒苷标记的DNA探针的杂交，及这些DNA探针的制备均使用标准方法进行(J.E.Sambrook,F.Fritsch和T.Maniatis,1989，分子克隆实验室手册，第2版，冷泉港实验室出版社，纽约冷泉港)。
DNA测序按Sanger等(Sanger等1977，美国科学院学报74:5463-5467)的双脱氧链终止法使用“LI-COR”DNA测序仪400L型(LI-COR公司，生物技术部，Lincdn,NE,USA)并使用“含7-脱氮-2-脱氧鸟苷三磷酸的热测序酶荧光标记的引物循环测序试剂盒”(Amersham生命科学，Amersham International pls.,Little Chalfont,Buckinghamshire，英国)“非放射活性”测定核苷酸序列，在每种情况按厂商说明书进行。
按Strauss等(E.C.Strauss等，1986，生物化学年鉴，154:353-360)的“引物跳跃方法”使用合成寡核苷酸进行测序。
化学试剂，生化试剂和酶从C.F.Boehringer & Shne(Mannheim，德国)或从GIBCO/BRL(Eggenstein，德国)获得限制性酶，T4 DNA连接酶，λDNA和酶及光学酶试验的底物。[γ-32P]ATP来自Amersham/Buchler(Braunschweig，德国)。寡核苷酸从MWG-Btotech GmbH(Ebersberg，德国)获得。NA型琼脂糖从Pharmacia-LKB(Uppsala,Schweden)获得。所有其它的化学试剂来自Haarmann &Reimer(Holzminden，德国)，E.Merch AG(Darmstadt，德国)，FlukaChemie(Buchs，瑞士)，Serva Feinbiochemica(Heidelberg，德国)或Sigma Chemie(Deisenhofen，德国)。
为了构建ΩGm元件，在制备规模上分离出质粒pBRIMCS-5的983bp EaeⅠ片段(M.E.Kovach,P.H.Elzer,D.S.Hill,G.T.Robertson,M.A.Farris,R.M.Roop和K.M.Peterson,1995，基因166:175-176)，然后用绿豆核酸酶处理(逐渐消化单链DNA分子末端)。然后将仅含庆大霉素抗性基因(编码庆大霉素-3-乙酰转移酶)的片段连接到SmaⅠ-裂解的pSKsym DNA(见上文)上。可作为SmaⅠ片段，EcoRⅠ片段，HindⅢ片段或SalⅠ片段从所得质粒重新分离出ΩGm元件。
实施例2从假单胞菌属种类HRl99(DSM7063)克隆待插入Ω元件或缺失灭活的基因。
单独从大肠杆菌S17-1菌株DSM10439和DSM10440克隆fcs,ech,vdh和aat基因并使用质粒pE207和pE5-1(见EP-A-0845532)。从这些质粒在制备规模上分离所述片段并按如下所述处理为了克隆fcs基因，将来自质粒pE207的2350bp SalⅠ/EcoRⅠ片段和来自质粒pE5-1的3700bp EcoRⅠ/SalⅠ片段一起在pBluescript SK-中克隆使得2片段借助于EcoRⅠ端连接在一起。从所得的杂种质粒在制备规模上分离6050bp SalⅠ片段并经过用Bal 31核酸酶处理缩短到大约2480bp。PstⅠ连接子随后连接到该片段的末端，用PstⅠ消化后，将该片段克隆进pBluescript SK-(pSKfcs)。转化大肠杆菌XL1 blue后，所得的克隆表达fcs基因并表现出0.2U/mg蛋白质的Fcs活性。
为了克隆ech基因，在制备规模上从质粒pE 207分离3800bpHindⅢ/EcoRⅠ片段并经过用Bal 31核酸酶处理缩短到大约1470bp。然后，将EcoRⅠ连接子连接到该片段的末端，用EcoRⅠ消化后，将该片段克隆进pBluescript SK-(pSkech)。
为了克隆vdh基因，在制备规模上从质粒pE207分离2350bp的SalⅠ/EcoRⅠ片段。克隆进pBluescript SK-后，使用外切核酸酶Ⅲ/绿豆核酸酶系统将该片段在一端截短大约1530bp。然后将EcoRⅠ连接子连接到该片段的末端，用EcoRⅠ消化后，将该片段克隆进pBluescript SK-(pSKvdh)。转化大肠杆菌XL1 blue后，获得的克隆表达VDH基因且表现出0.01U/mg蛋白质的VDH活性。
为了克隆aat基因，在制备规模上从质粒pE5-1分离3700bpEcoRⅠ/SalⅠ片段并经过用Bal 31核酸酶处理缩短到大约1590bp。然然后将EcoRⅠ连接子连接到该片段的末端，用EcoRⅠ消化后，将该片段克隆进pBluescript SK-(pSKaat)。
实施例3经过插入Ω元件或经过缺失这些基因的部分区域灭活上述基因。
用BssHⅡ消化含fcs基因的质粒pSKfcs，导致从fcs基因切割出1290bp的片段。随后重新连接，在pBluescript SK-中以克隆的形式(pSKfcsΔ)获得fcs基因的缺失衍生物(fcsΔ)(见图1i和2i)。另外，切除该片段后，将Ω元件ΩKm和ΩGm代替其连接进去。这样产生了fcs基因的Ω-灭活衍生物(fcsΩKm，见图1g和2g)及(fcsΩGm，见图1h和2h)，它们均在pBluescript SK-中以克隆的形式获得(pSKfcsΩKm和pSKfcsΩGm)。在其杂交质粒具有经缺失或经Ω元件插入而失活的fcs基因的大肠杆菌克隆粗提物中不可能检测到任何FCS活性。
用NruⅠ消化含ech基因的质粒pSKech，导致从ech基因切除了53bp的片段及430bp的片段。重新连接后，ech基因的缺失衍生物(echΔ，见图11和21)在pBluescript SK-中以克隆的形式获得(pSKechΔ)。另外，切除该片段后，将Ω元件ΩKm和ΩGm代替其连接进其中。结果产生ech基因的Ω-灭活衍生物(echΩKm和echΩGm)，它们在pBluescript SK-中以克隆的形式获得(pSKechΩKm和pSKechΩGm)。
用BssHⅡ消化含vdh基因的质粒pSKvdh，导致从vdh基因切除了210bp的片段。重新连接后，vdh基因的缺失衍生物(vdhΔ，见图10和20)以克隆的形式在pBluescript SK-(pSK vdhΔ)中获得。另外，切除该片段后，将Ω元件ΩKm和ΩGm代替其连接进入。结果产生vdh基因的Ω-灭活衍生物(vdhΩKm和vdhΩGm)，在pBluescript SK-中以克隆的形式获得(pSKvdhΩKm，见图1m和2m)及(pSKvdhΩGm，见图1n和2n)。在所得的大肠杆菌克隆的粗提物中不能检测到任何VDH活性，该克隆中的杂交质粒具有经缺失或Ω元件插入灭活的vdh基因。
用BssHⅡ消化含aat基因的质粒pSKaat，导致从aat基因中切除了59bp的片段。重新连接后，aat基因的缺失衍生物(aatΔ，见图1r和2r)在pBluescript SK-中以克隆的形式获得(pSKaatΔ)。另外，切除该片段后，将Ω元件ΩKm和ΩGm代替其连接进入其中。结果产生aat基因的Ω-灭活衍生物(aatΩKm，见图1p和2p)和(aatΩGm，见图1q和2q)，在pBluescript SK-中以克隆的形式获得(pSKaatΩKm和pSKaatΩGm)。
为了用Ω-元件灭活的基因取代假单胞菌属种类HR199中的完整基因，需要一种载体，一方面该载体可转移进假单胞菌中(可接合转移的质粒)，另一方面它在这些细菌中不能复制，因此在假单胞菌中不稳定(“自杀质粒”)。使用这种质粒系统转移进假单胞菌中的DNA片段只有借助于同源重组(RecA-依赖性重组)整合进细菌细胞的基因组中才能保留。在这种情况下，使用“自杀质粒”pSUP202(Simon等，1983，见A.Piihler，细菌-植物相互作用的分子遗传学，SpringerVerlag,Berlin,Heidelberg，纽约，p98-106)。
用PstⅠ消化后，以质粒pSKfcsΩKm和pSKfcsΩGm分离灭活的基因fcsΩKm和fcsΩGm并连接到PstⅠ-裂解的pSUP202DNA上。将连接混合物转化进大肠杆菌S17-1。在分别还含卡那霉素或庆大霉素的含四环素LB培养基中进行选择。获得其杂交质粒(pSUPfcsΩKm)含灭活基因fcsΩKm的卡那霉素抗性转化子。庆大霉素抗性转化子的相应杂交质粒(pSUPfcsΩGm)含灭活的基因fcsΩGm。
EcoRⅠ消化后，从质粒pSKechΩKm和pSKechΩGm分离灭活的基因echΩKm和echΩGm并连接到EcoRⅠ裂解的pSUP202 DNA上。将连接混合物转化进大肠杆菌S17-1。在分别还含卡那霉素或庆大霉素的含四环素LB培养基上进行选择。获得其杂交质粒(pSUPechΩKm)含灭活基因echΩKm的卡那霉素抗性转化子。庆大霉素抗性转化子的相应杂交质粒(pSUPechΩGm)含灭活的基因echΩGm。
EcoRⅠ消化后，从质粒pSKvdhΩKm和pSKvdhΩGm分离灭活的基因vdhΩKm和vdhΩGm并连接到EcoRⅠ-裂解的pSUP202DNA上。将连接混合物转化进大肠杆菌S17-1。在分别还含卡那霉素或庆大霉素的含四环素LB培养基上进行选择。获得其杂交质粒(pSUPvdhΩKm)含灭活基因vdhΩKm的卡那霉素抗性转化子。庆大霉素抗性转化子的相应杂交换粒(pSUPvdhΩGm)含灭活基因vdhΩGm。
EcoRⅠ消化后，从质粒pSKaatΩKm和pSKaatΩGm分离灭活基因aatΩKm和aatΩGm并连接到EcoRⅠ裂解的pSUP202DNA上。将连接混合物转化进大肠杆菌S17-1中。在分别还含卡那霉素或庆大霉素的含四环素LB培养基上进行选择。获得其杂交质粒(pSUPaatΩKm)含灭活基因aatΩKm的卡那霉素抗性转化子。庆大霉素抗性转化子的相应杂交质粒(pSUPaatΩGm)含灭活的基因aatΩGm。
实施例5将缺失灭活的基因亚克隆进具有“sacB选择系统”的可接合转移“自杀质粒”PHE55中为了用缺失灭活的基因取代假单胞菌属种类HR199中的完整基因，需要具有在pSUP202的例子中已描述过的特性的载体。在缺失失活基因的情况下，由于不存在选择假单胞菌属种类HR199中基因成功取代的可能性，与Ω元件灭活基因相反，使用了另一选择系统。在“sacB选择系统”中，取代的缺失失活基因被克隆进一种质粒中，该质粒除抗生素抗性基因外还具有sacB基因。将该杂交质粒接合转移进假单胞菌后，在完整基因在基因组中所处的位点处经同源重组整合质粒(第一次交换)。这种产生的“杂基因型”菌株同时具有完整基因和缺失失活基因，且被pHE55 DNA将这些基因互相分隔开。这些菌株表现出由载体编码的抗性且也具有活性sacB基因。随后的目的是借助于第二次同源重组事件将pHE55 DNA与完整基因一起分离出基因组DNA(第二次交换)。这次重组事件产生的菌株仅具有失活的基因。而且，pHE55编码的抗生素抗性和sacB基因均已丢失。如果将菌株在含蔗糖的培养基上划线培养，见表达sacB基因的菌株的生长受抑制，因为该基因产物将蔗糖转变成聚合物，而该聚合物积累于细胞周质中。由于发生了第二次重组事件而不再携带sacB基因的细胞的生长因此不受抑制。为了具有在表型上选择缺失灭活基因整合的可能性，该基因不与完整基因交换，相反，使用的菌株待替换的基因已通过插入Ω元件而被“标记”。当发生成功替换时，所得的菌株丧失由Ω元件编码的抗生素抗性。
用PstⅠ消化后，从质粒pSKfcsΔ分离失活基因fcsΔ并连接到PstⅠ-裂解的pHE55 DNA上。将连接混合物转化进大肠杆菌S17-1。在含四环素的LB培养基上进行选择。获得四环素抗性转化子，其杂交质粒(pHEfcsΔ)含灭活基因fcsΔ。
用EcoRⅠ消化后，从质粒pSKechΔ分离失活基因echΔ并用绿豆核酸酶处理(产生钝末端)。将该片段连接到BamHⅠ-裂解的且用绿豆核酸酶处理的pHE55 DNA上。将连接混合物转化进大肠杆菌S17-1。在含四环素的LB培养基上进行选择。获得四环素抗性转化子，其杂交质粒(pHEechΔ)含有失活基因echΔ。
用EcoRⅠ消化后，从质粒pSKvdhΔ分离失活基因vdhΔ并用绿豆核酸酶处理。将该片段连接到BamHⅠ裂解的且用绿豆核酸酶处理过的pHE55 DNA上。将连接混合物转化进大肠杆菌S17-1。在含四环素的LB培养基上进行选择。获得四环素抗性转化子，其杂交质粒(pHEvdhΔ)含有灭活的基因vdhΔ。
用EcoRⅠ消化后，从质粒pSKaatΔ分离出灭活基因aatΔ并用绿豆核酸酶处理。将该片段连接到BamHⅠ裂解的并用绿豆核酸酶处理过的pHE55 DNA上。将连接混合物转化进大肠杆菌S17-1。在含四环素的LB培养基上进行选择。获得四环素抗性转化子，其杂交质粒(phEaatΔ)含有灭活的基因aatΔ。
在接合实验中菌株假单胞菌属种类HR199用作受体，其中下述含有pSUP202杂交质粒的菌株大肠杆菌S17-1用作供体。转接合子在含有相应于Ω元件之抗生素的含葡糖酸无机培养基上选择。可根据pSUP202-编码的四环素抗性区分“同基因子”(通过2次交换用Ω元件插入失活基因取代完整基因)和“杂基因子”(借助于单次交换将杂交质粒整合进基因组)转接合子。
将假单胞菌属种类HR199分别与大肠杆菌S17-1(pSUPfcsΩKm)和大肠杆菌S17-1(pSUPfcsΩGm)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199fcsΩKm和假单胞菌属种类HR199fcsΩGm。经过DNA测序证实完整fcs基因被ΩKm-灭活的或ΩGm-灭活的基因(分别为fcsΩKm和fcsΩGm)取代。
将假单胞菌属种类HR199分别与大肠杆菌S17-1(pSUPechΩKm)和大肠杆菌S17-1(pSUPechΩGm)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199echΩKm假单胞菌属种类HR199echΩGm。经过DNA测序证实完整的ech基因被ΩKm-灭活的或ΩGm-灭活的基因(分别为echΩkm和echΩGm)取代。
将假单胞菌属种类HR199分别与大肠杆菌S17-1(pSUPvdhΩKm)和大肠杆菌S17-1(pSUPvdhΩGm)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199vdhΩKm和假单胞菌属种类HR199vdhΩGm。经过DNA测序证实完整的vdh基因被ΩKm-灭活的或ΩGm-灭活的基因(分别为vdhΩKm和vdhΩGm)取代。
将假单胞菌属种类HR199分别与大肠杆菌S17-1(pSUPaatΩKm)和大肠杆菌S17-1(pSUPaatΩGm)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199aatΩKm和假单胞菌属种类HR199aatΩGm。经过DNA测序证实完整的aat基因被ΩKm-灭活的或ΩGm-灭活的基因(分别是aatΩKm和aatΩGm)取代。
将假单胞菌属种类HR199fcsΩ Km与大肠杆菌S17-1(pSUPvdhΩGm)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199fcsΩKm vdhΩGm。经过DNA测序证实完整的vdh基因被ΩGm灭活的基因(vdhΩGm)取代。
将假单胞菌属种类HR199vdhΩKm大肠杆菌S17-1(pSUPaatΩGm)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199vdh ΩKmaatΩGm。经过DNA测序证实完整的aat基因被ΩGm-灭活的基因(aatΩGm)取代。
将假单胞菌属种类HR199vdhΩ Km与大肠杆菌S17-1(pSUPechΩGm)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199vdhΩKmechΩGm。经过DNA测序证实完整的ech基因被ΩGm灭活的基因(echΩGm)取代。
实施例7产生菌株假单胞菌属种类HR199的突变体，其中经过缺失部分区域特异性灭活丁子香酚分解代谢的基因。
在接合实验中，菌株假单胞菌属种类HR199fcsΩKm，假单胞菌属种类HR199echΩKm，假单胞菌属种类HR199vdhΩKm和假单胞菌属种类HR199aatΩKm用作受体，下述含有pHE55杂交质粒的大肠杆菌S17-1菌株用作供体。在除四环素(pHE55编码的抗性)外还含有相应于Ω元件的抗生素的含葡糖酸无机培养基上选择“杂基因子”转接合子。在含蔗糖的无机培养基上划线培养后，获得的转接合子经第二次重组事件(第二次交换)删除了载体DNA。经过在不含抗生素或含有相应于Ω元件的抗生素的无机培养基中划线培养，可鉴定出用缺失灭活的基因(无抗生素抗性)取代了Ω元件灭活的基因的突变体。
将假单胞菌属种类HR199fcsΩKm与大肠杆菌S17-1(pHEfcsΔ)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199fcsΔ。经DNA测序证实ΩKm灭活的基因(fcsΩKm)被缺失灭活的基因(fcsΔ)取代。
将假单胞菌属种类HR199echΩKm与大肠杆菌S17-1(pHEechΔ)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199echΔ。经DNA测序证实ΩKm灭活的基因(echΩKm)被缺失灭活基因(echΔ)取代。
将假单胞菌属种类HR199vdhΩKm与大肠杆菌S17-1(pHEvdhΔ)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199vdhΔ。经DNA测序证实ΩKm灭活的基因(vdhΩKm)被缺失灭活的基因(vdhΔ)取代。
将假单胞菌属种类HR199aatΩKm与大肠杆菌S17-1(pHEaatΔ)接合后获得突变的假单胞菌属种类HR199aatΔ。经过DNA测序证实ΩKm-灭活的基因(aatΩKm)被缺失灭活的基因(aatΔ)取代。
实施例8使用突变的假单胞菌属种类HR199vdhΩKm将丁子香酚生物转化成香草醛。
菌株假单胞菌属种类HR199vdhΩKm在50ml含6mM丁子香酚的HR-MM中繁殖到光密度为大约OD600nm=0.6。17小时后，在培养上清中可检测到2.9mM的香草醛，1.4mM阿魏酸和0.4mM香草酸。
实施例9使用突变的假单胞菌属种类HR199vdhΩGmaatΩKm将丁子香酚生物转化成阿魏酸菌株假单胞菌属种类HR199vdhΩGmaatΩkm在50ml含6mM丁子香酚的HR-MM中繁殖到光密度为大约OD600nm=0.6。18小时后，在培养上清中可检测到1.9mM香草醛，2.4mM阿魏酸和0.6mM香草酸。
实施例10使用突变假单胞菌属种类HR199vdhΩGmaatΩKm将丁子香酚生物转化成松柏醇。
菌株假单胞菌属种类HR199vdhΩGmaatΩKm在50ml含60mM丁子香酚的HR-MM中繁殖到光密度大约为OD600nm=0.4。15小时后，在培养物上清中可检测到1.7mM松柏醇，1.4mM香草醛，1.4mM阿魏酸和0.2mM香草酸。
实施例11使用突变的假单胞菌属种类HR199vdhΩKm在10 l发酵罐中从丁子香酚发酵生产天然香草醛。
用100ml培养了24小时的预培养物接种生产发酵罐，其中该预培养物在调至pH7.0且由12.5g甘油/l,10g酵母提取物/l和0.37g乙酸/l组成的培养基中在摇床(120rpm)上32℃繁殖过。发酵罐含有9.9 l下列组成的培养基1.5g酵母提取物/l,1.6g KH2PO4/l,0.2g NaCl/l,0.2g MgSO4/l。用氢氧化钠溶液将pH调节至pH7.0。灭菌后，向培养基中加入4g丁子香酚。温度为32℃，通气为3NL/分，搅拌速度为600rpm。用氢氧化钠溶液将pH维持在pH6.5。
在接种后4小时，开始连续加入丁子香酚使得在65小时后发酵终止时，向培养物中加入了255g的丁子香酚。在发酵期间还加入40g酵母提取物。发酵终止时，丁子香酚的浓度为0.2g/l。香草醛的含量为2.6g/l。也存在3.4g的阿魏酸/l。
用诸如色谱，蒸馏和/或提取的已知物理方法分离以这种方式获得的香草醛并用于制备天然调味品。
附图的说明图1a至1r分离生物和突变体的基因结构cclA*松柏醇脱氢酶的部分失活基因calB*松柏醛脱氢酶的部分失活基因fcs*阿魏酰-CoA合成酶的部分失活基因ech*烯酰-CoA水合酶-醛缩酶的部分失活基因vdh*香草醛脱氢酶的部分失活基因aat*β-酮硫解酶的部分失活基因尽管标记“*”的限制性酶裂解位点用于构建，但它们在所得的构建体上不再具有功能。
图2a:calAΩKm基因结构的核苷酸序列图2b:calAΩGm基因结构的核苷酸序列图2c:calAΔ基因结构的核苷酸序列图2d:calBΩKm基因结构的核苷酸序列图2e:calBΩGm基因结构的核苷酸序列图2f:calBΔ基因结构的核苷酸序列图2g:fcsΩKm基因结构的核苷酸序列图2h:fcsΩGm基因结构的核苷酸序列图2i:fcsΔ基因结构的核苷酸序列图2j:echΩKm基因结构的核苷酸序列图2k:echΩGm基因结构的核苷酸序列图2l:echΔ基因结构的核苷酸序列图2m:vdhΩKm基因结构的核苷酸序列图2n:vdhΩGm基因结构的核苷酸序列图2o:vdhΔ基因结构的核苷酸序列图2p:aatΩKm基因结构的核苷酸序列图2q:aatΩGm基因结构的核苷酸序列图2r:aatΔ基因结构的核苷酸序列序列CTGCAGCCAG GGCTGAAAAG GAGGGATTCA GTGAGGTCAT GAAGGGAGGG GACGGCGCCT 60GGCTCCAATT GCTCGATGGC GCCGCGATTG AGTGTCTTGG GCGCGGTCTT GGAGAGTTCG 120GCTAGGGAGA TAAATTTGCT GGCCATGGTG GCGGCCCCTG ATGGGTTGGA TGATTTTCTG 180CATTCTGCAT CATGAAATTC ATGAAATCAT CACTTTTCGG GGGGTGGGTG CACGGGATTG 240AAGGTTGCTA GGAGAGTGCA TTGCTCGTAA GCCCAGGAAG CACGCGGGTT TCAGGATGGT 300GCATGGAAAT GGCATGAGCT TTGCTGGATA TGATTAGAGA CATTAACTAT TTTGGCGGAA 360TGGAAGCACG ATTCCTCGCC CGGTAGAGCG GTAACCGCGA CATTCAGGAC CGTAAAAAGG 420AAAGAGCATG CAA CTG ACC AAC AAG AAA ATC GTC GTC ACC GGA GTG TCC TCC 472Met Gln Leu Thr Asn Lys Lys Ile Val Val Thr Gly Val Ser Ser1 5 10 15GGT ATC GGT GCC GAA ACT 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Leu Ala Pro Ala155 160 165GAA CTG TTC GCC AGG CTC AAG GCG CGC ATG CCC GAC GGC GAG GAT CTC 1318Glu Leu Phe Ala Arg Leu Lys Ala Arg Met Pro Asp Gly Glu Asp Leu170 175 180GTC GTG ACC CAT GGC GAT GCC TGC TTG CCG AAT ATC ATG GTG GAA AAT 1366Val Val Thr His Gly Asp Ala Cys Leu Pro Asn Ile Met Val Glu Asn185 190 195 200GGC CGC TTT TCT GGA TTC ATC GAC TGT GGC CGG CTG GGT GTG GCG GAC 1414Gly Arg Phe Ser Gly Phe Ile Asp Cys Gly Arg Leu Gly Val Ala Asp205 210 215CGC TAT CAG GAC ATA GCG TTG GCT ACC CGT GAT ATT GCT GAA GAG CTT 1462Arg Tyr Gln Asp Ile Ala Leu Ala Thr Arg Asp Ile Ala Glu Glu Leu220 225 230GGC GGC GAA TGG GCT GAC CGC TTC CTC GTG CTT TAC GGT ATC GCC GCT 1510Gly Gly Glu Trp Ala Asp Arg Phe Leu Val Leu Tyr Gly Ile Ala Ala235 240 245CCC GAT TCG CAG CGC ATC GCC TTC TAT CGC CTT CTT GAC GAG TTC TTC 1558Pro Asp Ser Gln Arg Ile Ala Phe Tyr Arg Leu Leu Asp Glu Phe Phe250 255 260 264TGAGCGGGAC TCTGGGGTTC GAAATGACCG ACCAAGCGAC GCCCTG GCC GCG GTG1613Ala Ala Val225ATT GCA TTC ATG TGT GCT GAG GAG TCA CGT TGG ATC AAC GGC ATA AAT 1661Ile Ala Phe Met Cys Ala Glu Glu Ser Arg Trp Ile Asn Gly Ile Asn230 235 240ATT CCA GTG GAC GGA GGT TTG GCA TCG ACC TAC GTG TAA GTTCGTGGAC1710Ile Pro Val Asp Gly Gly Leu Ala Ser Thr Tyr Val245 250 255GCCCTTTGCA CGCGCACTAT ATCTCTATGC AGCAGCTGAA AGCAGCTTTG GTTTTGATCG 1770GAGGTAGCGG GCGGAAAGGT GCAGAATGTC TAAATAATAA AGGATTCTTG TGAAGCTTTA 1830GTTGTCCGTA AACGAAAATA AAAATAAAGA GGAATGATAT GAAAGCAAGT AGATCAGTCT 1890GCACTTTCAA AATAGCTACC CTGGCAGGCG CCATTTATGC AGCGCTGCCA ATGTCAGCTG 1950CAAACTCGAT GCAGCTGGAT GTAGGTAGCT CGGATTGGAC GGTGCGTTGG GGACAACACC 2010CTCAAGTATA GCCTTGCCTC TCGCCTGAAT GAGCAAGACT CAAGTCTGAC AAATGCGCCG 2070ACTGTCAATG GTTATATCCG GATATTCAAA GTCAGGGTGA TCGTAACTTT GACCGGGGGC 2130TTGGTATCCA ATCGTCTCGA TATTCTGGCT GCAG 2164图2aCTGCAGCCAG GGCTGAAAAG GAGGGATTCA GTGAGGTCAT GAAGGGAGGG GACGGCGCCT 60GGCTCCAATT GCTCGATGGC GCCGCGATTG AGTGTCTTGG GCGCGGTCTT GGAGAGTTCG 120GCTAGGGAGA TAAATTTGCT GGCCATGGTG GCGGCCCCTG ATGGGTTGGA TGATTTTCTG 180CATTCTGCAT CATGAAATTC 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TAC GTG TAA GTTCGTGGAC1665Ile Pro Val Asp Gly Gly Leu Ala Ser Thr Tyr Val245 250 255GCCCTTTGCA CGCGCACTAT ATCTCTATGC AGCAGCTGAA AGCAGCTTTG GTTTTGATCG 1725GAGGTAGCGG GCGGAAAGGT GCAGAATGTC TAAATAATAA AGGATTCTTG TGAAGCTTTA 1785GTTGTCCGTA AACGAAAATA AAAATAAAGA GGAATGATAT GAAAGCAAGT AGATCAGTCT 1845GCACTTTCAA AATAGCTACC CTGGCAGGCG CCATTTATGC AGCGCTGCCA ATGTCAGCTG 1905CAAACTCGAT GCAGCTGGAT GTAGGTAGCT CGGATTGGAC GGTGCGTTGG GGACAACACC 1965CTCAAGTATA GCCTTGCCTC TCGCCTGAAT GAGCAAGACT CAAGTCTGAC AAATGCGCCG 2025ACTGTCAATG GTTATATCCG GATATTCAAA GTCAGGGTGA TCGTAACTTT GACCGGGGGC 2085TTGGTATCCA ATCGTCTCGA TATTCTGGCT GCAG 2119图2bCTGCAGCCAG GGCTGAAAAG GAGGGATTCA GTGAGGTCAT GAAGGGAGGG GACGGCGCCT 60GGCTCCAATT GCTCGATGGC GCCGCGATTG AGTGTCTTGG GCGCGGTCTT GGAGAGTTCG 120GCTAGGGAGA TAAATTTGCT GGCCATGGTG GCGGCCCCTG ATGGGTTGGA TGATTTTCTG 180CATTCTGCAT CATGAAATTC ATGAAATCAT CACTTTTCGG GGGGTGGGTG CACGGGATTG 240AAGGTTGCTA GGAGAGTGCA TTGCTCGTAA GCCCAGGAAG CACGCGGGTT TCAGGATGGT 300GCATGGAAAT GGCATGAGCT TTGCTGGATA 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Leu Leu Ser460 465 470GTC CTC CTT TCA ACG GAG TGT TAG AACCGTTGGT AGTGGTTTTG GACGGGCCCA 2385Va1 Leu Leu Ser Thr Glu Cys475 480 481GGAGCATGCG CTTCTGGGCC CGTTTCTTGA GTATTCATTG GATAGTCACG CGTGGTAGCT 2445TCGAGCCTGC ACAGCTGATG AGCACCCTGG AAGGCGCGCT GTACGCGGAC GACTGGGTTC 2505ATCTTCGCCA TTCATGACGG AACTCCGTTC CCCAGTACCG CGATGACTAT TTTGCCTCTT 2565CCGATGTCCG ATTCCACGCC GCCTGACGCT AAGCGGGGGC GGGGGCGCCC GCATCCCAGC 2625CCAGACAGCA ACAAATGAGT AGGCTCTTGG ATGCCGCGGC GGCTGAGATT GGTAACGGCA 2685ATTTCGTCAA TGTGACGATG GATTCGATTG CCCGTGCTGC CGGCGTCTCA AAAAAAACGC 2745TGTACGTCTT GGTGGCGAGC AAGGAAGAAC TCATTTCCCG GTTAGTGGCT CGAGACATGT 2805CCAACCTTGA GGAATTC2822图2dGAATTCCGCG TATCGCCCGG TTCTATCAGC GGGCCGCTTT CGAAAGTCAT GGTGTTAGCC 60GGTAGGGTCT TTTTCTTGGC CATGCTTGTT GCCTGAACCT TCGTTGACAT AGGGCAGAGG 120TGCGTTTGCC GCTTCGCTTC GCGATGAACC GCATCGAGAT GCTGAGGTCA GGATTTTTCC 180TTAACTCGCG TAAGCATTCT GTCATTTTTT TGGTGGCTTT GAACAGCCTG ATGAAAGGTG 240GTCTCGCCCT TTGAGGCCGA TTCTTGGGCG CTTGGCGGCG TCGAAGCGAT GCTCCACTAC 300CGATTAAGAT 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Leu Ala Arg Ile Leu Ala Thr Ser Val Val Gly Ile Glu Pro Glu290 295 300CAT ATG GGG CTC GGC CCT GCG CCC GCG ATT CGC CTG CTG CTT GCG CGT 977His Met Gly Leu Gly Pro Ala Pro Ala Ile Arg Leu Leu Leu Ala Arg305 310 315 320AGT GAT CTT AGT TTG AGG GAT ATC GAC CTC TTT GAG ATA AAC GAG GCG 1025Ser Asp Leu Ser Leu Arg Asp Ile Asp Leu Phe Glu Ile Asn Glu Ala325 330 335CAG GCC GCC CAA GTT CTA GCG GTA CAG CAT GAA TTG GGT ATT GAG CAC 1073Gln Ala Ala Gln Val Leu Ala Val Gln His Glu Leu Gly Ile Glu His340 345 350TCA AAA CTT AAT ATT TGG GGC GGG GCC ATT GCA CTT GGA CAC CCG CTT 1121Ser Lys Leu Asn Ile Trp Gly Gly Ala Ile Ala Leu Gly His Pro Leu355 360 365GCC GCG ACC GGA TTG CGT CTC TGC ATG ACC CTC GCT CAC CAA TTG CAA 1169Ala Ala Thr Gly Leu Arg Leu Cys Met Thr Leu Ala His Gln Leu Gln370 375 380GCT AAT AAC TTT CGA TAT GGA ATT GCC TCG GCA TGC ATT GGT GGG GGA 1217Ala Asn Asn Phe Arg Tyr Gly Ile Ala Ser Ala Cys Ile Gly Gly Gly385 390 395 400CAG GGG ATG GCG GTT CTT TTA GAG AAT CCC CAC TTC GGT TCG TCC TCT 1265Gln 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序列16GAATTCCGCG GTCGGCGAAA GTTGATGCGC TGTATCGTGG TGAAGATCAA TCCATGCTGC 60GTGACGAGGC CACACTGTGA GTTGGTCAGG GGGGGCTTAC TCGGCGTTTT CCGACACTGC 120GTTGGTTGCG GCAGTGCGCA CCCCCTGGAT TGATTGCGGG GGTGCCCTGT CGCTGGTGTC 180GCCTATCGAC TTAGGGGTAA AGGTCGCTCG CGAAGTTCTG ATGCGTGCGT CGCTTGAACC 240ACAAATGGTC GATAGCGTAC TCGCAGGCTC TATGGCTCAA GCAAGCTTTG ATGCTTACCT 300GCTCCCGCGG CACATTGGCT TGTACAGCGG TGTTCCCAAG TCGGTTCCGG CCTTGGGGGT 360GCAGCGCATT TGCGGCACAG GCTTCGAACT GCTTCGGCAG GCCGGCGAGC AGATTTCCCA 420AGGCGCTGAT CACGTGCTGT GTGTCGCGGC AGAGTCCATG TCGCGTAACC CCATCGCGTC 480GTATACACAC CGGGGCGGGT TCCGCCTCGG TGCGCCCGTT GAGTTCAAGG ATTTTTTGTG 540GGAGGCATTG TTTGATCCTG CTCCAGGACT CGACATGATC GCTACCGCAG AAAACCTGGG 600GACAGCAAGC GAACCGGAAT TGCCAGCTGG GGCGCCCTCT GGTAAGGTTG GGAAGCCCTG 660CAAAGTAAAC TGGATGGCTT TCTTGCCGCC AAGGATCTGA TGGCGCAGGG GATCAAGATC 720TGATCAAGAG ACAGGATGAG GATCGTTTCG CATGATTGAA CAAGATGGAT TGCACGCAGG 780TTCTCCGGCC GCTTGGGTGG AGAGGCTATT CGGCTATGAC TGGGCACAAC AGACAATCGG 840CTGCTCTGAT GCCGCCGTGT TCCGGCTGTC AGCGCAGGGG CGCCCGGTTC TTTTTGTCAA 900GACCGACCTG TCCGGTGCCC TGAATGAACT GCAGGACGAG GCAGCGCGGC TATCGTGGCT 960GGCCACGACG GGCGTTCCTT GCGCAGCTGT GCTCGACGTT GTCACTGAAG CGGGAAGGGA1020CTGGCTGCTA TTGGGCGAAG TGCCGGGGCA GGATCTCCTG TCATCTCACC TTGCTCCTGC1080CGAGAAAGTA TCCATCATGG CTGATGCAAT GCGGCGGCTG CATACGCTTG ATCCGGCTAC1140CTGCCCATTC GACCACCAAG CGAAACATCG CATCGAGCGA GCACGTACTC GGATGGAAGC1200CGGTCTTGTC GATCAGGATG ATCTGGACGA AGAGCATCAG GGGCTCGCGC CAGCCGAACT1260GTTCGCCAGG CTCAAGGCGC GCATGCCCGA CGGCGAGGAT CTCGTCGTGA CCCATGGCGA1320TGCCTGCTTG CCGAATATCA TGGTGGAAAA TGGCCGCTTT TCTGGATTCA TCGACTGTGG1380CCGGCTGGGT GTGGCGGACC GCTATCAGGA CATAGCGTTG GCTACCCGTG ATATTGCTGA1440AGAGCTTGGC GGCGAATGGG CTGACCGCTT CCTCGTGCTT TACGGTATCG CCGCTCCCGA1500TTCGCAGCGC ATCGCCTTCT ATCGCCTTCT TGACGAGTTC TTCTGAGCGG GACTCTGGGG1560TTCGAAATGA CCGACCAAGC GACGCCCATT GAGGGCGCAA GAGGAGAAAT GGATTGACCA1620AGAGATCGTG GCTGTTACGG ATGAACAGTT CGATTTAGAG GGCTACAACA GTCGAGCAAT1680TGAACTGCCT CGGAAGGCAA AATTGTTGAT CGTGACAGTC ATCCGCGGCC TAGCAGTCTT1740TGAAGCCCTT TCCCGATTGA AGCCTGTTCA TTCTGGCGGG GTGCAGACTG CGGGCAACAG1800CTGTGCCGTA GTGGACGGCG CCGCGGCGGC TTTGGTGGCT CGAGAGTCGT CTGCGACACA1860GCCGGTCTTG GCTAGGATAC TGGCTACCTC CGTAGTCGGG ATCGAGCCCG AGCATATGGG1920GCTCGGCCCT GCGCCCGCGA TTCGCCTGCT GCTTGCGCGT AGTGATCTTA GTTTGAGGGA1980TATCGACCTC TTTGAGATAA ACGAGGCGCA GGCCGCCCAA GTTCTAGCGG TACAGCATGA2040ATTGGGTATT GAGCACTCAA AACTTAATAT TTGGGGCGGG GCCATTGCAC TTGGACACCC2100GCTTGCCGCG ACCGGATTGC GTCTCTGCAT GACCCTCGCT CACCAATTGC AAGCTAATAA2160CTTTCGATAT GGAATTGCCT CGGCATGCAT TGGTGGGGGA CAGGGGATGG CGGTTCTTTT2220AGAGAATCCC CACTTCGGTT CGTCCTCTGC ACGAAGTTCG ATGATTAACA GAGTTGACCA2280CTATCCACTG AGCTAACGGG CATCTCCTTT GTTGCTTTGA GGTGGCGCAC GAAGGAGGGC2340TCGAAAATCT CTGCTAAAAA CAAGAAGAAG GAACAGGGAA CATGATTAGT TTCGCTCGTA2400TGGCAGAAAG TTTAGGAGTC CAGGCTAAAC TTGCCCTTGC CTTCGCACTC GTATTATGTG2460TCGGGCTGAT TGTTACCGGC ACGGGTTTCT ACAGTGTACA TACCTTGTCA GGGTTGGTGG2520GAATTC 2526
序列17GAATTCCGCG GTCGGCGAAA GTTGATGCGC TGTATCGTGG TGAAGATCAA TCCATGCTGC 60GTGACGAGGC CACACTGTGA GTTGGTCAGG GGGGGCTTAC TCGGCGTTTT CCGACACTGC 120GTTGGTTGCG GCAGTGCGCA CCCCCTGGAT TGATTGCGGG GGTGCCCTGT CGCTGGTGTC 180GCCTATCGAC TTAGGGGTAA AGGTCGCTCG CGAAGTTCTG ATGCGTGCGT CGCTTGAACC 240ACAAATGGTC GATAGCGTAC TCGCAGGCTC TATGGCTCAA GCAAGCTTTG ATGCTTACCT 300GCTCCCGCGG CACATTGGCT TGTACAGCGG TGTTCCCAAG TCGGTTCCGG CCTTGGGGGT 360GCAGCGCATT TGCGGCACAG GCTTCGAACT GCTTCGGCAG GCCGGCGAGC AGATTTCCCA 420AGGCGCTGAT CACGTGCTGT GTGTCGCGGC AGAGTCCATG TCGCGTAACC CCATCGCGTC 480GTATACACAC CGGGGCGGGT TCCGCCTCGG TGCGCCCGTT GAGTTCAAGG ATTTTTTGTG 540GGAGGCATTG TTTGATCCTG CTCCAGGACT CGACATGATC GCTACCGCAG AAAACCTGGG 600GGAGAGGCGG TTTGCGTATT GGGCGCATGC ATAAAAACTG TTGTAATTCA TTAAGCATTC 660TGCCGACATG GAAGCCATCA CAAACGGCAT GATGAACCTG AATCGCCAGC GGCATCAGCA 720CCTTGTCGCC TTGCGTATAA TATTTGCCCA TGGACGCACA CCGTGGAAAC GGATGAAGGC 780ACGAACCCAG TTGACATAAG CCTGTTCGGT TCGTAAACTG TAATGCAAGT AGCGTATGCG 840CTCACGCAAC TGGTCCAGAA CCTTGACCGA ACGCAGCGGT GGTAACGGCG CAGTGGCGGT 900TTTCATGGCT TGTTATGACT GTTTTTTTGT ACAGTCTATG CCTCGGGCAT CCAAGCAGCA 960AGCGCGTTAC GCCGTGGGTC GATGTTTGAT GTTATGGAGC AGCAACGATG TTACGCAGCA1020GCAACGATGT TACGCAGCAG GGCAGTCGCC CTAAAACAAA GTTAGGTGGC TCAAGTATGG1080GCATCATTCG CACATGTAGG CTCGGCCCTG ACCAAGTCAA ATCCATGCGG GCTGCTCTTG1140ATCTTTTCGG TCGTGAGTTC GGAGACGTAG CCACCTACTC CCAACATCAG CCGGACTCCG1200ATTACCTCGG GAACTTGCTC CGTAGTAAGA CATTCATCGC GCTTGCTGCC TTCGACCAAG1260AAGCGGTTGT TGGCGCTCTC GCGGCTTACG TTCTGCCCAG GTTTGAGCAG CCGCGTAGTG1320AGATCTATAT CTATGATCTC GCAGTCTCCG GCGAGCACCG GAGGCAGGGC ATTGCCACCG1380CGCTCATCAA TCTCCTCAAG CATGAGGCCA ACGCGCTTGG TGCTTATGTG ATCTACGTGC1440AAGCAGATTA CGGTGACGAT CCCGCAGTGG CTCTCTATAC AAAGTTGGGC ATACGGGAAG1500AAGTGATGCA CTTTGATATC GACCCAAGTA CCGCCACCTA ACAATTCGTT CAAGCCGAGA1560TCGGCTTCCC ATTGAGGGCG CAAGAGGAGA AATGGATTGA CCAAGAGATC GTGGCTGTTA 1620CGGATGAACA GTTCGATTTA GAGGGCTACA ACAGTCGAGC AATTGAACTG CCTCGGAAGG1680CAAAATTGTT GATCGTGACA GTCATCCGCG GCCTAGCAGT CTTTGAAGCC CTTTCCCGAT1740TGAAGCCTGT TCATTCTGGC GGGGTGCAGA CTGCGGGCAA CAGCTGTGCC GTAGTGGACG1800GCGCCGCGGC GGCTTTGGTG GCTCGAGAGT CGTCTGCGAC ACAGCCGGTC TTGGCTAGGA1860TACTGGCTAC CTCCGTAGTC GGGATCGAGC CCGAGCATAT GGGGCTCGGC CCTGCGCCCG1920CGATTCGCCT GCTGCTTGCG CGTAGTGATC TTAGTTTGAG GGATATCGAC CTCTTTGAGA1980TAAACGAGGC GCAGGCCGCC CAAGTTCTAG CGGTACAGCA TGAATTGGGT ATTGAGCACT2040CAAAACTTAA TATTTGGGGC GGGGCCATTG CACTTGGACA CCCGCTTGCC GCGACCGGAT2100TGCGTCTCTG CATGACCCTC GCTCACCAAT TGCAAGCTAA TAACTTTCGA TATGGAATTG2160CCTCGGCATG CATTGGTGGG GGACAGGGGA TGGCGGTTCT TTTAGAGAAT CCCCACTTCG2220GTTCGTCCTC TGCACGAAGT TCGATGATTA ACAGAGTTGA CCACTATCCA CTGAGCTAAC2280GGGCATCTCC TTTGTTGCTT TGAGGTGGCG CACGAAGGAG GGCTCGAAAA TCTCTGCTAA2340AAACAAGAAG AAGGAACAGG GAACATGATT AGTTTCGCTC GTATGGCAGA AAGTTTAGGA2400GTCCAGGCTA AACTTGCCCT TGCCTTCGCA CTCGTATTAT GTGTCGGGCT GATTGTTACC2460GGCACGGGTT TCTACAGTGT ACATACCTTG TCAGGGTTGG TGGGAATTC2509
序列18GAATTCCGCG GTCGGCGAAA GTTGATGCGC TGTATCGTGG TGAAGATCAA TCCATGCTGC 60GTGACGAGGC CACACTGTGA GTTGGTCAGG GGGGGCTTAC TCGGCGTTTT CCGACACTGC 120GTTGGTTGCG GCAGTGCGCA CCCCCTGGAT TGATTGCGGG GGTGCCCTGT CGCTGGTGTC 180GCCTATCGAC TTAGGGGTAA AGGTCGCTCG CGAAGTTCTG ATGCGTGCGT CGCTTGAACC 240ACAAATGGTC GATAGCGTAC TCGCAGGCTC TATGGCTCAA GCAAGCTTTG ATGCTTACCT 300GCTCCCGCGG CACATTGGCT TGTACAGCGG TGTTCCCAAG TCGGTTCCGG CCTTGGGGGT 360GCAGCGCATT TGCGGCACAG GCTTCGAACT GCTTCGGCAG GCCGGCGAGC AGATTTCCCA 420AGGCGCTGAT CACGTGCTGT GTGTCGCGGC AGAGTCCATG TCGCGTAACC CCATCGCGTC 480GTATACACAC CGGGGCGGGT TCCGCCTCGG TGCGCCCGTT GAGTTCAAGG ATTTTTTGTG 540GGAGGCATTG TTTGATCCTG CTCCAGGACT CGACATGATC GCTACCGCAG AAAACCTGGC 600GCGCATTGAG GGCGCAAGAG GAGAAATGGA TTGACCAAGA GATCGTGGCT GTTACGGATG 660AACAGTTCGA TTTAGAGGGC TACAACAGTC GAGCAATTGA ACTGCCTCGG AAGGCAAAAT 720TGTTGATCGT GACAGTCATC CGCGGCCTAG CAGTCTTTGA AGCCCTTTCC CGATTGAAGC 780CTGTTCATTC TGGCGGGGTG CAGACTGCGG GCAACAGCTG TGCCGTAGTG GACGGCGCCG 840CGGCGGCTTT GGTGGCTCGA GAGTCGTCTG CGACACAGCC GGTCTTGGCT AGGATACTGG 900CTACCTCCGT AGTCGGGATC GAGCCCGAGC ATATGGGGCT CGGCCCTGCG CCCGCGATTC 960GCCTGCTGCT TGCGCGTAGT GATCTTAGTT TGAGGGATAT CGACCTCTTT GAGATAAACG1020AGGCGCAGGC CGCCCAAGTT CTAGCGGTAC AGCATGAATT GGGTATTGAG CACTCAAAAC1080TTAATATTTG GGGCGGGGCC ATTGCACTTG GACACCCGCT TGCCGCGACC GGATTGCGTC1140TCTGCATGAC CCTCGCTCAC CAATTGCAAG CTAATAACTT TCGATATGGA ATTGCCTCGG1200CATGCATTGG TGGGGGACAG GGGATGGCGG TTCTTTTAGA GAATCCCCAC TTCGGTTCGT1260CCTCTGCACG AAGTTCGATG ATTAACAGAG TTGACCACTA TCCACTGAGC TAACGGGCAT1320CTCCTTTGTT GCTTTGAGGT GGCGCACGAA GGAGGGCTCG AAAATCTCTG CTAAAAACAA1380GAAGAAGGAA CAGGGAACAT GATTAGTTTC GCTCGTATGG CAGAAAGTTT AGGAGTCCAG1440GCTAAACTTG CCCTTGCCTT CGCACTCGTA TTATGTGTCG GGCTGATTGT TACCGGCACG1500GGTTTCTACA GTGTACATAC CTTGTCAGGG TTGGTGGGAA TTC 154权利要求
1．转化的和/或诱变的单细胞或多细胞生物，其特征在于丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢的酶被灭活，使得中间产物松柏醇，松柏醛，阿魏酸，香草醛和/或香草酸积累。
2．根据权利要求1的生物，其特征在于经过在相应的基因插入Ω元件或导入缺失改变丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢。
3．根据权利要求1或2的生物，其特征在于编码松柏醇脱氢酶，松柏醛脱氢酶，阿魏酰-CoA合成酶，烯酰-CoA水合酶-醛缩酶，β-酮硫解酶，香草醛脱氢酶或香草酸脱甲基酶的一个或多个基因被改变和/或被灭活。
4．根据权利要求1-3之一的生物，其特征在于它是单细胞的，优选微生物或植物或动物细胞。
5．根据权利要求1-4之一的生物，其特征在于它是细菌，优选假单胞菌属种类。
6．编码松柏醇脱氢酶，松柏醛脱氢酶，阿魏酰-CoA合成酶，烯酰-CoA水合酶-醛缩酶，β-酮硫解酶，香草醛脱氢酶或香草酸脱甲基酶，或两个或多个该酶的核苷酸序列被改变和/或被灭活的基因结构。
7．具有图1a-1r所给序列的基因结构。
8．具有图2a-2r所给序列的基因结构。
9．含有至少一个根据权利要求6-8之一的基因结构的载体。
10．根据权利要求1-5之一的转化的生物，其特征在于它含有至少一个根据权利要求9的载体。
11．根据权利要求1-5之一的生物，其特征在于它含有整合进基因组中代替各完整基因的至少一个根据权利要求6-8之一的基因结构。
12．有机化合物，特别是醇，醛和有机酸的生物技术制备方法，其特征在于使用根据权利要求1-5或10-11之一的生物。
13．制备根据权利要求1-5之一的生物的方法，其特征在于借助于本身已知的微生物学培养方法实现改变丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢。
14．制备根据权利要求1-5或10-11之一的生物的方法，其特征在于借助于重组DNA方法实现改变丁子香酚和/或阿魏酸分解代谢，和/或灭活相应的基因。
15．根据权利要求1-5或10-11之一的生物在制备松柏醇，松柏醛，阿魏酸，香草醛和/或香草酸中的应用。
16．根据权利要求6-8之一的基因结构或根据权利要求9的载体在制备转化的和/或诱变的生物中的应用。
全文摘要
本发明涉及转化的和/或诱变的单或多细胞生物体,其特征在于,丁子香酚和/或阿魏酸代谢的酶被灭活,使得中间产物松柏醛,松柏醇,阿魏酸,香草醛和/或香草酸被积累。
文档编号C12N1/19GK1325444SQ99812907
公开日2001年12月5日 申请日期1999年10月20日 优先权日1998年10月31日
发明者J·拉本霍尔斯特, A·斯坦比歇尔, H·普里菲尔特, J·奥维尔哈格 申请人:哈尔曼及赖默股份有限公司