使用基于jp170三维结构的蛋白质建模修饰枯草杆菌酶的制作方法

专利名称：使用基于jp170三维结构的蛋白质建模修饰枯草杆菌酶的制作方法
技术领域：
本发明涉及JP170和BPN’样枯草杆菌酶(subtilase)以及构建这些具有改变特 性的变体的方法，所述特性包括如稳定性(例如热稳定性或储藏稳定性)、Ca2+依赖性、pH 依赖的活性，在洗涤和清洁应用中更好的性能。
背景技术：
酶已在在洗涤剂工业中作为洗涤制剂的一部分使用了 30年以上。从商业观点看 蛋白酶是这些制剂中最相关的酶，但也经常使用其他酶包括脂肪酶、淀粉酶、纤维素酶或酶 混合物。为改进蛋白酶的成本和/或性能，正在寻找具有改变特性的蛋白酶，这些特性如 更高的低温活性、更高的热稳定性、在给定PH下更高的比活性、改变的Ca2+依赖性、在其他 洗涤剂成份(例如漂白剂、表面活性剂等)存在下更高的稳定性等。寻找具有改变特性的蛋白酶包括发现天然存在的蛋白酶(即所谓野生型蛋白酶) 和改造已熟知的蛋白酶(如通过对编码所述蛋白酶的核酸序列的基因操作)。对蛋白质三 维结构和功能之间关系的认识提高了评估改变蛋白质的哪一区域来影响蛋白质特定性状 的能力。经常在洗涤剂中使用的一个蛋白酶家族是枯草杆菌酶。Siezen RJ和 Leunissen (JAM, 1997, Protein Science, 6, 501-523.)先前把该家族进一步分为 6 个亚 组。其中一个亚组为枯草菌素家族，包括枯草杆菌酶，如BPN，、枯草菌素309(SAVINASE 、N0V0ZYMES A/S)、枯草菌素 Carlsberg(ALCALASE 、N0V0ZYMES A/S)、枯草菌素 S41 (来 源于嗜冷南极芽孢杆菌(psychrophilic Antarctic Bacillus) TA41的枯草杆菌酶， Davail S 等，1994，The Journal of Biological Chemistry,269(26)，99. 17448-17453)、 枯草菌素S39(来源于嗜冷南极芽孢杆菌TA39的枯草杆菌酶，Narinx E等，1997， ProteinEngineering, 10(11)，1271-1279 页)和 TY145 (来自描述于 W0 92/17577 的芽孢杆 菌属(Bacillus sp. )TY145菌株NCIMB 40339的枯草杆菌酶)。前文指出的分组是基于一级氨基酸序列的比对作出的，很少考虑三维结构。然而， 尽管属于枯草杆菌酶中枯草菌素亚组的枯草杆菌酶间有序列同源性，由于结构差异，基于 一种枯草杆菌酶(如Siezen和Leunissen使用的枯草菌素BPN’ )的三维结构模拟另一枯 草杆菌酶的三维结构模型可能导致不正确的三维结构。近来枯草杆菌酶TY145的三维结构已被阐明，并发现它与同属于枯草杆菌酶中枯 草菌素亚组的BPN’的三维结构之间存在若干差别(PCT/DK2003/000066)。TY145和BPN’三维结构的差别被最近发表的球形芽孢杆菌(Bacillussphaericus)来源的枯草杆菌酶“球形酶” (PDB NO :1EA7，Protein Data Bank) 的三维结构所证实。该枯草杆菌酶的总体结构和许多细节与枯草杆菌酶TY145的结构高度 同源。枯草杆菌酶JP170和类似JP170的枯草杆菌酶为本领域已知，但没有公开这些枯 草杆菌酶的三维结构。JP70枯草杆菌酶作为蛋白酶A描述于Novozymes的W0 88/01293中。其后 Novozymes Biotech的专利申请W0 98/56927公开了 JP170的氨基酸(多肽)序列及编码 JP170 的 DNA 序列。EP 204342 公开了蛋白酶 Ya，Lion Corp.的 JP7-62152 和 JP 4197182 公开了编码芽孢杆菌属Y菌株产生的与JP170同源的枯草杆菌酶Ya的DNA序列。另外Kao Corp.的US 6，376，227公开了同样与JP170同源的碱性蛋白酶KP43、KP1790和KP9860的 物理特性和DNA及多肽序列。最近在EP 1209233中公开了 KP43、KP9860、SD-521和Ya等 蛋白酶的变体。这些蛋白酶高度同源，KP43、KP9860、SD-521、Y与JP170的比对显示出至少 90%的同源性。因此在本说明书

图1的比对中JP170、Ya和SD-521代表这些蛋白酶。附图简述图1显示三种JP170型蛋白酶的比对(a)SD_521(EP 1209233)，(b)蛋白酶Ya (TO 99/67370)，(c)JP170(W0 98/56927，来自附录 1 的成熟序列)。图2显示蛋白酶JP170和Savinase (BLSAVI) 3D结构的叠合，并显示钙结合位点。 图中JP170标记为亮灰色，具有3个离子结合位点，而Savinase为暗色结构，具有两个离子 结合位点。图3显示属于不同枯草杆菌酶亚组的枯草杆菌酶的氨基酸序列的同源性矩阵。序 列通过序列数据库登录号及其来源确定。1 :aam50084 ；芽孢杆菌属菌株SD-521来源的枯草杆菌酶2 :aaw89547 ；芽孢杆菌JP170来源的枯草杆菌酶3 :q45681 ；枯草芽孢杆菌(B. Subtilis) (BSTA41)来源的枯草杆菌酶4 :p28842 ；南极芽孢杆菌(Antarcitic Bacillus)菌株(BSTA39)来源的嗜冷枯草
菌素5 :abb77095 ；芽孢杆菌(TY145)来源的枯草杆菌酶6 :p00783 ；枯草芽孢杆菌 var. amylosacchariticus (BSAMY)来源的枯草杆菌酶7 :p29142 ；嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus) (BSSJ)来源的枯 草杆菌酶。8 :p35835 ；枯草芽孢杆菌var. natto. (BSNAT)来源的枯草杆菌酶。9 :p07518 ；短小芽孢杆菌(Bacillus pumilus) (B. mesentericus) (BPMES)来源的 枯草杆菌酶。10 :p00782 ；解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens) (BPN，)来源的枯草 杆菌酶。11 :p00780 ；地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis) (BLSCAR)来源的枯草杆菌 酶12 :p41363 ；耐盐芽孢杆菌(Bacillus halodurans) (BHSAH)来源的枯草杆菌酶。13 :aaw62222 ；迟缓芽孢杆菌(Bacillus lentus) (BLS147)来源的枯草杆菌酶。
14 :p29600 ；迟缓芽孢杆菌(BLSAVI，BLS309)来源的枯草杆菌酶。15 :p27693 ；嗜碱芽胞杆菌(Bacillus alcalophilus) (BAALKP)来源的枯草杆菌酶。16 :q99405 ；枯草杆菌菌株KSM-K16 (BSKSMK)来源的枯草杆菌酶。17 :p29599 ；迟缓芽孢杆菌(BLSUBL)来源的枯草杆菌酶。序列1和2属于JP170型，序列3到5属于TY145型，序列6到11属于“真枯草菌 素”或I-S1型，序列12到17属于“高度碱性蛋白酶”枯草菌素或I-S2型。从图3中可清 楚的看出，这些类型存在显著的区别。图4显示以下枯草杆菌酶的三维比对(l)Tyl45 ； (2)BPN，； (3)Savinase ；禾口 (4)JP170。通过3D序列是指通过3D结构的叠合选择同源残基的位置，随后基于这些同源位 置进行氨基酸序列比对。附录简述附录1显示解出的JP170晶体结构的结构坐标。序列表在附加的序列表中提供了以下氨基酸序列枯草杆菌酶JP170(SEQ ID NO 1)枯草杆菌酶Y(SEQ ID NO 2)枯草杆菌酶SD_521(SEQ ID NO 3)枯草杆菌酶BPN，(SEQ ID NO 4)部分序歹lj(SEQ ID NO 5)部分序歹lj(SEQ ID NO 6)枯草杆菌酶TY145(SEQ ID NO 7)发明概述现在本发明的发明人公开枯草杆菌酶JP70的三维结构。该枯草杆菌酶与枯草菌 素BPN，和TY145存在巨大的结构差异。基于这些差异本发明人已修饰了具有JP170型结构和BPN’型结构的枯草杆菌酶 的氨基酸序列，以获得具有改进特性的变体。其变体具有改变的特性，如更高的低温活性、 更高的热稳定性、在给定PH下更高的比活性、改变的Ca2+依赖性、在其他洗涤剂成份(例如 漂白剂、表面活性剂等)存在下更高的稳定性等。因此，本发明的目的在于提供构建具有改变特性的枯草杆菌酶的方法，尤其是提 供构建具有上述改变特性的枯草杆菌酶的方法。因此，本发明涉及构建亲本枯草杆菌酶变体的方法，其中变体与所述亲本枯草杆 菌酶相比具有至少一项改变的特性，其方法包括a)在评估与JP170三维结构相关的结构因素的基础上分析枯草杆菌酶的三维结 构，以鉴定出该枯草杆菌酶中与改变所述特性相关的至少一个氨基酸残基或至少一个结构 区域；b)修饰编码亲本的DNA多核苷酸，以构建编码变体枯草杆菌酶的多核苷酸，该变 体与亲本枯草杆菌酶相比已通过缺失、替换或插入修饰了 a)中鉴定的氨基酸残基或结构部分，以改变所述特性；c)在适当的宿主中表达变体枯草杆菌酶；并d)测试所得枯草杆菌酶变体的所述特性。更具体的，本发明涉及产生枯草杆菌酶变体的方法，其中变体与亲本枯草杆菌酶 相比具有至少一项改变的特性，其方法包括a)在BPN’、TY145或JP170三维结构上产生亲本枯草杆菌酶的模型结构，或产生 亲本枯草杆菌酶实际测定出的三维结构；b)通过使活性位点的CA、CB、C、0和N原子匹配的结构叠合，将亲本枯草杆菌酶的 模型或实际三维结构与JP170结构进行比较；c)基于步骤b)的比较鉴定出亲本枯草杆菌酶的至少一个结构部分，其中预计该 结构部分的改变将导致改变的特性；d)修饰编码亲本枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码在相应于所述结构部分的位 置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在该结构部分至少一处插入一个或多个氨基 酸残基的核酸序列；e)反复进行步骤c)和d)N次，其中N是值为1或更大的整数；f)制备步骤a)_e)中得到的变体；g)测试所述变体的特性；并h)任选地循环重复a) _g)；并i)选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的枯草杆菌酶变体。j)在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶；k)分离产生的枯草杆菌酶变体；1)纯化分离的枯草杆菌酶变体；并m)回收纯化的枯草杆菌酶变体。尽管下文已有所说明，在某一区域和/或位置对亲本枯草杆菌酶的修饰是为了给 产生的枯草杆菌酶变体以特定的影响，应该注意在任何这样的区域和/或位点对亲本枯草 杆菌酶进行修饰可能还会引起前述的任何其他效果。例如，任何被提到对如提高热稳定性 有特殊影响的区域和/或位点，也可能引起例如在较低PH下更高的活性、改变最佳pH、或更 高的比活性(如更高的肽酶活性)。本发明还有的方面涉及枯草杆菌酶的变体、编码这类变体的DNA和制备变体的方 法。本发明还有的方面还涉及变体在多种工业目的中的用途，特别是作为洗涤剂组合物中 的添加物。本发明的其他方面在下面的描述和附加的权利要求书中是显而易见的。具体地，本发明涉及如下方面1.构建亲本枯草杆菌酶变体的方法，其中变体与所述亲本枯草杆菌酶相比具有至 少一项改变的特性，其方法包括a)在评估与JP170三维结构相关的结构因素的基础上分析亲本枯草杆菌酶的三 维结构，以鉴定出该枯草杆菌酶中与改变所述特性相关的至少一个氨基酸残基或至少一个 结构区域；b)修饰编码该亲本的多核苷酸DNA，以构建编码变体枯草杆菌酶的多核苷酸，其 变体与亲本枯草杆菌酶相比通过缺失、替换或插入修饰了 a)中鉴定的氨基酸残基或结构
7部分以改变所述特性；c)在适当的宿主中表达变体枯草杆菌酶；并d)测试枯草杆菌酶变体的所述特性。2.产生枯草杆菌酶变体的方法，其中变体与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改 变的特性，其方法包括a)在BPN’、TY145或JP170三维结构上产生亲本枯草杆菌酶的模型结构，或产生 亲本枯草杆菌酶实际测定出的三维结构；b)通过使活性位点的CA、CB、C、0和N原子匹配的结构叠合，将亲本枯草杆菌酶的 模型或实际三维结构与JP170结构进行比较；c)基于步骤b)的比较鉴定出亲本枯草杆菌酶的至少一个结构部分，其中预计该 结构部分的改变将导致改变的特性；d)修饰编码亲本枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码在相应于所述结构部分的位 置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在相应于该结构部分位置编码至少一处插入 一个或多个氨基酸残基的核酸序列；e)反复进行步骤c)和d)N次，其中N是值为1或更大的整数；
f)制备从步骤a)_e)产生的变体；
g)测试所述变体的特性；并
h)任选地循环重复a) _g)；并
i)选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的枯草杆菌酶变体；
j)在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶；
k)分离产生的枯草杆菌酶变体；
1)纯化分离的枯草杆菌酶变体；并
m)回收纯化的枯草杆菌酶变体。
3.项1或2的方法，其中亲本枯草杆菌酶属于I-S1亚组，优选选自ABSS168、
BASBPN、BSSDY和BLSCAR，或它们保留了 I-S1亚组特性的功能变体。4.项1或2的方法，其中亲本枯草杆菌酶属于I-S2亚组，优选选自BLS147、 BLS309、BAPB92和BYSYAB，或它们保留了 I_S2亚组特性的功能变体。5.项1或2的方法，其中亲本枯草杆菌酶属于TY145型亚组，优选选自TY145、S39 和 S41。6.项1或2的方法，其中亲本枯草杆菌酶属于JP170型亚组，优选选自JP170、蛋 白酶亚43、亚1790、亚9860、蛋白酶￥&、蛋白酶￡-1和SD-521。7.项6的方法，其中建模的亲本JP170枯草杆菌酶与SEQ ID NO 1有至少58% 的同源性，优选与SEQ ID NO 1序列至少有60%的同源性，更优选至少65%、更优选至少 70 %、更优选至少75 %、更优选至少80 %、更优选至少85 %、更优选至少90 %、更优选至少 91%、更优选至少92%、更优选至少93%、更优选至少94%、更优选至少95%、更优选至少 96%、更优选至少97%、更优选至少98%或甚至更优选至少99%的同源性。8.根据项6或7的方法，其中亲本JP170枯草杆菌酶为与SEQ ID NO 1序列具 有至少58%同源性的JP170样枯草杆菌酶，其含有全部的枯草菌素折叠方式和如下结构特 征
a)具有7条链的扭曲的3片层，b)6 个 a 螺旋，c)至少3个离子结合位点，并且不含有BPN’样枯草杆菌酶的强和弱离子结合位点，其中所述3个离子结合位 点在枯草杆菌酶三维结构中的位置通过与枯草杆菌酶三个活性位点的氨基酸残基，即丝氨 酸、组氨酸和天冬氨酸残基的c-a原子以及紧靠活性位点丝氨酸残基(紧靠丝氨酸)的氨 基酸残基c-a原子之间的距离限定，其中a)离子结合位点1与i)天冬氨酸C-CI原子间的距离为26,70-28.70 A，ii)组氨酸C-CI原子间的距离为22.10-24.10 A，iii)丝氨酸c-a原子间的距离为16,95-18.95 A,iv)紧靠丝氨酸c-a原子间的距离为15.30-17.30 A,b)离子结合位点2与i)天冬氨酸c-a原子间的距离为33.50-35.50 A,ii)组氨酸c-a原子间的距离为37-39A,iii)丝氨酸C-a原子间的距离为29.40-31.40 A,iv)紧靠丝氨酸c-a原子间的距离为30.70-32.70 A,c)离子结合位点3与i)天冬氨酸c-a原子间的距离为41.50-43.50 A,ii)组氨酸c-a原子间的距离为42.90-44.90 A,iii)丝氨酸c-a原子间的距离为34.50-36.50 A,iv)紧靠丝氨酸c-a原子间的距离为35-37 A。9.项1或2的用于产生JP170型枯草杆菌酶变体的方法，其中变体与亲本枯草杆 菌酶相比具有至少一项改变的特性，其方法包括a)在JP170三维结构上产生亲本JP170型枯草杆菌酶的模型结构，或产生该亲本 枯草杆菌酶实际测定出的三维结构；b)通过使活性位点的CA、CB、C、0和N原子匹配的结构叠合，将该亲本JP170型枯 草杆菌酶的模型或实际三维结构与BPN’或TY145结构进行比较；c)基于步骤b)的比较鉴定出亲本JP170型枯草杆菌酶的至少一个结构部分，其中 预计该结构部分的改变将导致改变的特性；d)修饰编码亲本JP170型枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码相应于在所述结构 部分的位置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在相应于该结构部分的位置至少一 处插入一个或多个氨基酸残基的核酸序列；e)反复进行步骤c)和d)N次，其中N是值为1或更大的整数；f)制备从步骤a)_e)产生的JP170型枯草杆菌酶变体；g)测试所述变体的特性；并h)任选地循环重复a) -g)；并i)选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的JP170型枯草杆菌酶变 体；
j)在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶；k)分离产生的JP170型枯草杆菌酶变体；1)纯化分离的枯草杆菌酶变体；并m)回收纯化的枯草杆菌酶变体。10.项9的方法，其中步骤(c)鉴定出位于JP170型亲本的离子结合位点10入或更 短距离内的氨基酸残基位置，优选位于6A或更短距离内的位置。11.项9的方法，其中步骤(c)鉴定出JP170型亲本中的氨基酸残基位置，通过修 饰至少一个鉴定出的位置而去除离子结合位点。12.项9的方法，其中步骤(c)鉴定出JP170型亲本高活动区中的氨基酸残基位置。13.项9的方法，其中步骤(c)鉴定出JP170型亲本活动区中的氨基酸残基位置。14.项9的方法，其中步骤(c)鉴定出JP170型亲本中的氨基酸残基位置，通过至 少一个半胱氨酸的插入或替代，该位置的修饰可产生至少一个二硫键。15.项9的方法，其中步骤(c)和(d)提供具有修饰的表面电荷分布的亲本JP170 型变体的构建，其修饰通过c’ )在亲本JP170型的表面鉴定出至少一个带电荷的氨基酸残基；d’)通过缺失或用不带电荷的氨基酸残基替换而修饰步骤(a)鉴定出的带电荷的
氨基酸残基。16.项9的方法，其中步骤(c)和(d)提供具有修饰的表面电荷分布的亲本JP170 型变体的构建，其修饰通过c”)在亲本JP170型的表面鉴定出至少一个被不带电荷的氨基酸残基占据的位 置；d”)通过用带电荷的氨基酸残基替代不带电荷的氨基酸残基或在该位置插入带电 荷的氨基酸残基而修饰该位置的电荷。17.项9的方法，其中步骤(c)和(d)提供具有修饰的表面电荷分布的亲本JP170 型变体的构建，其修饰通过c”’ )在亲本JP170型的表面鉴定出至少一个带电荷的氨基酸残基；d”’ )用带相反电荷的氨基酸残基替代步骤(a)鉴定出的带电荷的氨基酸残基。18.项9的方法，其中步骤(c)鉴定出亲本JP170型中的氨基酸残基位置，将该位 置修饰为脯氨酸可以产生表现出提高的稳定性的JP170型变体。19.项9的方法，其中步骤(c)鉴定出亲本JP170型中与活性位点距离小于10A的
氨基酸残基位置。20.项9-19中一项或多项的方法，其中步骤(e)中的N为1与50、45、40、35、30、 25、20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3 或 2 之间的整数。21.含有至少一个氨基酸残基的修饰的JP170型枯草杆菌酶变体，所述残基位于 距离子结合位点10人或更短距离内的位置上，优选位于6A或更短距离内的位置。22.项21的变体，其中修饰发生在至少一个以下位置a)离子结合位点 1 :183、184、185、186、187、188、189、191、193、195、196、197、198、 199、200、201、202、203、224 和 225，
b)离子结合位点 2 :378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、 391,392 和 393，c)离子结合位点 3 :348、350、352、363、364、365、366、367、369、370、380、381、382、 383、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、414、415、416、417、418、419、420，优选的修饰为S193Q、Y；H200D、N ;H200D、N+D196N ；N390D ；N391D ；G394N、Q、F、Y、 S 禾口 W392S、N、Q。23. JP170型枯草杆菌酶变体，其被引入相应于BPN’样家族枯草杆菌酶强离子结 合位点的离子结合位点，该变体部分或全部缺失了 SEQ ID N0:1的区域N79-N82，并随后插 入了一个或多个氨基酸残基，优选插入序列LNNSIQV(SEQ ID NO 5)并随之进行A45D、N替 换和任选地E44P、T和/或R47Q替换。24.去除了一个或多个离子结合位点的JP170型枯草杆菌酶变体，其中所述变体 部分或全部缺失了 SEQ ID N0:1的区域m86-N199，并随后插入了一个或多个氨基酸，优选 插入序列SSN(SEQ ID NO 6)，并优选另外含有I7Q和V3Y替换中的一个或二者。25.去除了离子结合位点的BPN’型枯草杆菌酶变体，其中所述变体a)部分或全部缺失了区域A194_L196(BPN，中的Savinase编号)或另一 BPN，样枯 草杆菌酶中的相应区域并插入三个或更多氨基酸残基，优选插入来自JP170的P209-P217 或另一 JP170样枯草杆菌酶中的相应区域，并部分或全部缺失了区域L75_L82(BPN’中的Savinase编号)或所述其它BPN’样 枯草杆菌酶中的相应区域并插入一个或多个氨基酸残基，优选插入来自TY145的H83-Y92 或另一 TY145样枯草杆菌酶中的相应区域，或b)部分或全部缺失了区域A194-L196 (BPN，中的Savinase编号)或另一 BPN，样枯 草杆菌酶中的相应区域并插入三个或更多氨基酸残基，优选插入来自JP170的P209-P217 或另一 JP170样枯草杆菌酶中的相应区域，并部分或全部缺失了 L75_L82(BPN’中的Savinase编号)或所述其它BPN’样枯草 杆菌酶中的相应区域并插入一个或多个氨基酸残基，优选插入来自JP170的N79-K83或另 一 TY145样枯草杆菌酶中的相应位置。26.含有选自以下位置的至少一个修饰的JP170型枯草杆菌酶变体13、14、15、16、17、18、37、38、39、40、41、42、43、47、48、49、50、58、59、60、67、96、97、 98、99、107、108、109、110、111、131、132、133、134、152、153、163、164、165、166、188、189、 190、191、193、195、210、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、326、327、 328、329、330、331、332、337、338、339、340、342、355、356、357、359、360、372、373、374、375、 376、377、378、384、385、387、388、389、390、391、392、404、405、406、407、408、409、410、411和 419。27.根据项26的枯草杆菌酶变体，所述变体含有一个或多个以下修饰W240H、Y ； G355A、S ；S356T、N ；T357N、Q、D、E、P ；A359S、T、N、Q 或 S360T、N。28.在一个或多个位置含有改变的变体枯草杆菌酶，所述位置与结合到JP170活 性位点的CI2抑制剂距离为10A以内，其中如SEQ ID N0:1中指出的位置为29、30、31、32、64、67、68、69、70、71、72、93、96、97、98、107、108、109、110、113、114、 127、128、129、130、131、132、133、134、136、138、139、140、141、144、157、174、180、181、182、
11CN 101851615 A183、191、193、202、203、205、206、207、211、223、224、225、226、234、235、236、237、238、239、 240、241、249、250、251、252、253、254、257、258，优选含有替换 W129L。29. JP170样枯草杆菌酶变体，其含有通过一个或多个以下修饰引入的一个或多个 二硫键G21C+A86C、V26C+A265C、G57C+G105C、G74C+A229C、Q111C+N143C、G160C+S170C、 A286C+V349C、A27C+A122C、A45C+G78C、V72C+P258C、G78C+A229C、D98C+G104C、 Q111C+Y147C、G135C+G167C、R142C+P354C、V144C+A178C、G182C+P217C、A183C+G223C、 A195C+Y225C、F271C+P279C、A287C+A430C、A293C+T310C、E322C+S428C、S324C+A332C、 S327C+P424C、D352C+N397C、G355C+T362C、G291C+S314C,优选一个或多个以下替 换G21C+A86C、V26C+A265C、G57C+G105C、G74C+A229C、Q111C+Y143C、G160C+S170C、 A286C+V349C、A4C+P222C 和 A27C+A117C，其中位置对应于 SEQ IDN0 1 中的位置。30. JP170型枯草杆菌酶变体，其含有N79、N316、L381、K9和K313中一个或多个位 置上的改变，优选含有SEQ ID NO 1的替换N79D、N316D、L381D、K9R和K313R中的一个或 多个。31. JP170 型枯草杆菌酶变体，其含有 22、44、110、139、140、166、198、201、203、 231、282、356、357和378中一个或多个位置上的改变，优选含有替换Q22P、E44P、L110P、 T139P、D140P、S166P、I198P、V201P、Q203P、S231P、S282P、S356P、T357P 和 K378P 中的一个 或多个。32.含有区域311-433中的缺失的JP170样枯草杆菌酶变体，优选缺失位置 317-433或315-433，另外含有替换L283N、Q ；A290S、N和W306H、Y、K中的一个或多个。33.分离的核酸序列，其含有编码项21-32中任一项定义或产生的枯草杆菌酶变 体的核酸序列。34.项33的分离的核酸序列，其中核酸序列选自a)编码与SEQ ID NO 1所示氨基酸序列具有至少58%同源性的酶的核酸序列，和b)和编码与SEQ ID NO 1所示氨基酸序列具有至少58%同源性的酶的核酸序列 的互补链在低严格条件下、优选在中度严格条件下、特别是在高严格条件下杂交的核酸序 列，或c)a)或b)任一项的至少100个核苷酸的亚序列。35.分离的核酸构建体，其含有如项33或34中任一项所定义的核酸序列，所述核 酸序列与一个或多个能指导多肽在合适的表达宿主中表达的控制序列有效连接。36.含有项35的核酸构建体的重组宿主细胞。37.产生项21-32中任一项所定义的变体的方法，该方法包括a)在有助于枯草杆菌酶变体产生的条件下培养项36的重组宿主细胞；和b)回收变体。38.洗涤剂组合物，其含有项21-32中任一项的JP170型枯草杆菌酶变体或BPN’ 型枯草杆菌酶变体。39.项21-32中任一项的JP170型枯草杆菌酶变体或BPN’型枯草杆菌酶变体在清 洁或洗涤应用中的用途。定义
在更详细地讨论本发明之前，首先定义以下的术语和约定。对氨基酸和核酸命名法的详细描述，我们参照W0 00/71691的第5页，此处引用作 为参考。对于通过基因操作向多肽中引入的修饰，其命名法的说明见W0 00/71691的7-12 页，此处引用作为参考。术语“枯草杆菌酶”指根据Siezen等，《Protein Engng. 4》(1991) 719-737和 Siezen等，《Protein Science 6》(1997) 501-523的丝氨酸蛋白酶亚组。丝氨酸蛋白酶或 丝氨酸肽酶是蛋白酶的一个亚组，其特征在于活性位点有一个丝氨酸，与底物形成共价加 合物。另外枯草杆菌酶(和丝氨酸蛋白酶)特征还在于除了丝氨酸外有两个活性位点氨基 酸残基，即组氨酸和天冬氨酸残基。枯草杆菌酶是通过对170多个先前称为枯草菌素样蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的氨 基酸序列进行同源性分析而定义的。枯草杆菌酶可以分为六个亚组，即枯草菌素家族、 Thermitase家族、蛋白酶K家族、Lantibiotic肽酶家族、Kexin家族和Pyrolysin家族。枯草菌素家族(EC 3. 4.21.62)可被进一步分为三个亚组，即I-S1 ( “真”枯草菌 素)、I-S2(高度碱性蛋白酶)和细胞内枯草菌素。酶的定义和分组可以不同或改变，然 而，在本发明的上下文中，上述将枯草菌素划分为亚类或亚组的分类法应按照Siezen等， ((Protein Engng. 4》(1991) 719-737 和 Siezen 等，《Protein Science 6》(1997) 501-523 的 描述来理解。术语“亲本”在本发明的上下文中应理解为被修饰以产生蛋白质变体的蛋白质。 亲本蛋白质可以是天然存在(野生型)的多肽或是通过任何适当手段制备的天然多肽的变 体。例如，亲本蛋白质可以是对天然存在蛋白质进行修饰得到的天然存在蛋白质的变体，其 中修饰可以是替换、化学修饰、缺失或截短一个或多个氨基酸残基，或在氨基酸序列中添加 或插入一个或多个氨基酸残基。因此，术语“亲本枯草杆菌酶”指被修饰以产生枯草杆菌酶 变体的枯草杆菌酶。术语“变体”在本发明的上下文中应理解为与亲本蛋白质比较在一个或多个氨基 酸残基上被修饰的蛋白质。术语“修饰”或“修饰的”在本发明的上下文中应理解为包括对蛋白质的化学修饰 和对编码蛋白质的DNA的基因操作。修饰可以是氨基酸侧链的取代、目标氨基酸处的替换、 缺失和/或插入。因此术语“修饰的蛋白质”(如“修饰的枯草杆菌酶”)应理解为与亲本 蛋白质(如枯草杆菌酶)相比含有修饰的蛋白质。在本发明的上下文中“同源”或“与……同源”应理解为其常规含义，并且两氨 基酸序列间的“同源性”应使用威斯康辛大学遗传学计算组(University of Wisconsin Genetic Computer Group) (UWGCG)的软件包中的GAP程序所定义的“相似性”来测定，对 于比对参数、比较矩阵、缺口和缺口罚分均使用默认设置。GAP罚分的默认值，例如缺口创 建罚分为 3. 0 而缺 口延伸罚分为 0. 1 (Program Manual for the Wisconsin Package，第 8 版，1994 年 8 月，Genetics Computer Group,575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711)。该方法在 S.B.Needleman 和 C.D.Wunsch，Journal of MolecularBiology, 48, 443-445(1970)中也有描述。同一性可由相同的计算得到。两氨基酸序列间的同源性还可 以用由UWGCG软件包9. 1版的GAP程序计算出的“同一性”或“相似性”测定，使用默认序列 比对参数、比较矩阵、缺口和缺口罚分，也可应用下列参数实施缺口创建罚分=8而缺口
13延伸罚分=8，所有其他参数保持为其默认值。程序的输出除了氨基酸序列比对外还有“同 一性百分比”和“相似性”的计算结果。用UWGCG软件包9. 1版计算出的数字与8. 0版略有差别。术语“位置”在本发明的上下文中应理解为在蛋白质或多肽中从N-末端开始计算 的氨基酸编号。本发明中使用的关于不同枯草杆菌酶的位置编号取决于该枯草杆菌酶属于
哪一亚组。如上文所述，碱性枯草杆菌酶KP43、KP1790、KP9860、Y、SD-521和E1基于序列同 源性属于JP170亚组。由于其广泛的同源性图1中只将枯草杆菌酶Ya和SD-521与JP170 进行了比对。JP170枯草杆菌酶、Y枯草杆菌酶和SD-521枯草杆菌酶分别根据SEQ ID NO 1、SEQ ID N0:2、SEQ IDN0:3 编号。然而，本发明并不仅限于这些特定的枯草杆菌酶的变体，而是扩展到含有位于与 JP170枯草杆菌酶中具体鉴定的残基“等效”位置的氨基酸残基的亲本枯草杆菌酶，特别是 JP170 型。如果JP170型枯草杆菌酶的残基与JP170枯草杆菌酶中的特定残基或该残基的位 置同源(即在一级或三级结构中的位置相对应)或类似，则该残基(氨基酸)位置等效于 JP170枯草杆菌酶的该残基(位置)(即具有相同或相似的结合、反应或化学相互作用的能 力)。为建立一级结构的同源性，通过将分离的或亲本野生型枯草杆菌酶的氨基酸序列 与同组或类的酶中适当的已知(标准)酶进行比对来限定参照框，将前体蛋白酶的氨基酸 序列与JP170枯草杆菌酶的一级结构直接进行比较。在涉及以枯草菌素BPN’作为标准枯 草菌素的I-S1和I-S2亚组枯草菌素的大量专利申请中都使用了这种编号方式。本文中未另外指出时，本实例选择JP170枯草杆菌酶为标准。为建立与JP170三级结构(3D结构)的同源性，提供了图1中基于3D结构的比对。 通过使用该比对，前体JP170型枯草杆菌酶的氨基酸序列可以与JP170 —级直接序列相关 联。对于新的JP170型枯草杆菌酶，与JP170中位置相应的(基于3D的)位置可通过以下 发现i)从图1的比对中鉴定出与新序列最同源的JP170型枯草杆菌酶，ii)将新序列与鉴定出的序列进行比对以从图1中找出JP170型枯草杆菌酶中的 相应位置，并iii)从图1中确立JP170中的相应位置。为了比较和找出最同源的序列，使用如下文所述来自GCG包的GAP程序。如上文指出，可以通过GCG包第8版中的GAP程序使用以下参数得到比对以编号 变体缺口创建罚分=3、缺口延伸罚分=0. 1且所有其他参数保持为其默认值。比对可以定义许多与JP170序列相关的缺失和插入。在比对中，缺失以参照序列 中的星号(*)标记，认为参照酶在所述位置具有缺口。插入以JP170序列中的星号(*)标 记，参照酶中的位置以标准酶中存在相应氨基酸残基的最后一个氨基酸残基的位置编号及 按字母表顺序附加的小写字母一起给出，例如82a、82b、82c、82d。在参照酶与JP170相比含有N-或C-末端延伸的情况下，N-末端延伸在N_末端 方向赋予位置编号0a、0b等；C-末端延伸可以用JP170C-末端氨基酸残基的位置编号加上按字母表顺序附加的小写字母编号，或者简单地继续连续的编号。因此为了比较，JP170型枯草杆菌酶参考图1提供的JP170枯草杆菌酶(SEQ ID N0:1)的位置编号。位置指示“对应于JP170”。属于BPN’亚组的枯草杆菌酶参照来源于解淀粉芽孢杆菌的枯草菌素Novo (BPN’) (SEQ ID NO 4)的位置。属于TY145亚组的枯草杆菌酶参照TY145枯草杆菌酶(SEQ ID NO 7)的位置，也 可参阅 PCT/DK2004/000066。发明详述尽管上文所述枯草杆菌酶有很高的同源性，本发明的发明人通过X射线衍射晶体 分析法阐明了 JP170，SEQ ID N0:1的三维结构并发现它与BPN’的三维结构之间存在若干 差异。本发明的发明人进一步比较了属于枯草菌素亚组的枯草杆菌酶的序列同源性。示于 本发明图3。基于该比较本发明的发明人建议划分枯草菌素亚组以使JP170型枯草杆菌酶成 为除BPN，枯草杆菌酶亚组和TY145枯草杆菌酶PCT/DK2004/000066亚组之外的独立亚组。JP170型枯草杆菌酶术语“JP170枯草杆菌酶”或“JP170型枯草杆菌酶”在本发明上下文中应理解为属 于根据 Siezen 等，《Protein Science 6》(1997) 501-523 的枯草菌素组，并与 JP170，SEQ ID NO 1具有至少58%的同源性的枯草杆菌酶。具体而言，JP170型枯草杆菌酶可以与JP170 即SEQ ID NO :1有至少60%，例如至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、 至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至 少98%或至少99%的同源性。因此除其他以外，碱性蛋白酶KP43、KP1790、KP9860、蛋白酶 Ya、蛋白酶E-1和SD-521等是属于枯草杆菌酶JP170亚组的枯草杆菌酶。适合本文所述目的的JP170枯草杆菌酶可以是与JP170三维结构同源的枯草杆菌 酶，即它可以与附录1中的结构坐标定义的三维结构同源。如本领域技术人员所熟知，蛋白质或其部分的结构坐标集就是在三维空间定义了 形状的点的相对集合，完全不同的坐标集可能定义相同或者相似的形状。此外，单个坐标的 轻微改变可能对总体形状没有或几乎没有影响。这些坐标的改变可能是由于结构坐标的数学处理而产生。例如，可以通过结构坐 标的结晶学变换、结构坐标的分段、结构坐标集的整体添加或消减、结构坐标的翻转或任何 前述的组合来处理JP170(附录1)的结构坐标。另外，所述改变也可能是由于一级氨基酸 序列的不同。如果这些变体与附录1的结构坐标相比在可接受的标准差(如0.8A)范围内，则 该三维结构在本发明上下文中应理解为与附录1的结构同源。标准差一般可以通过例如保 守的主链残基的均方根偏差来衡量，其中术语“均方根偏差”(RMS)意为偏离平均值的平方 的算术平均值的平方根。如本领域技术人员所熟知，在一组具有同源结构的蛋白质中也可能在其结构的某 些部分或区域(例如环)存在三维结构上的不同，所述部分或区域并非(或至少不仅仅) 对结构的功能结构域具有次重要性，而是可能导致所述结构中保守残基主链原子间巨大的 均方根偏差。
因此，众所周知结构坐标集是与结晶蛋白质唯一对应的。其他三维结构，即使是同 源结构甚至是以不同方式结晶的同一蛋白质都不具有完全相同的坐标集。坐标中存在着自 然波动。可以发现总体结构和原子间的关系是相似的。这种相似性可以就一个结构中的每 个原子与另一结构中每个“同源的”原子间的均方根偏差来讨论。然而，只有完全一致的蛋 白质具有完全相同的原子数。所以，相似性低于100%的蛋白质通常具有不同的原子数，因 此无法计算所有原子的均方根偏差，而只能计算那些认为是“同源”的。因此基于座标的相 似性的精确描述对于同源蛋白质来说难以说明和计算。关于本发明，不同枯草杆菌酶3D结 构间的相似性可通过同源结构元件的含量和/或氨基酸或DNA序列的相似性来说明。对于 没有缺失或插入的序列，可以计算钙原子的RMS。任选地，JP170型枯草杆菌酶其特征还在于包含如下结构特征a)具有7条链的扭曲的3片层，b) 6 个 a 螺旋c)至少3个离子结合位点，且不含有BPN’样枯草杆菌酶的强和弱离子结合位点。另外编码本发明TY145枯草杆菌酶的分离的核酸序列与编码SEQ IDN0 1的氨基 酸序列的核酸序列的互补链优选在低严格条件下杂交，至少在中度严格条件下，至少在中/ 高严格条件下，至少在高严格条件下，至少在极高严格条件下杂交。鉴定核苷酸探针与同源DNA或RNA序列在低、中或高严格条件下杂交的适当的 实验条件包括将含有用于杂交的DNA片段或RNA的滤器在5XSSC(氯化钠/柠檬酸钠， Sambrook 等，1989)中预浸泡 10 分钟、在含 5 X SSC、5 X Denhardt，s 液(Sambrook 等，1989)、 0. 5% SDS及100 u g/ml变性的超声处理鲑精DNA (Sambrook等，1989)的溶液中预杂交滤 器，随后在含有浓度为 lOng/ml 随机引发的(Feinberg,A. P.和 Vogelstein，B. (1983)Anal. Biochem. 132 :6_13)、32P_dCTP 标记(比活性> 1 X 1090cpm/ u g)探针的相同溶液中在 45°C 下杂交12小时，然后以2XSSC、0. 5% SDS在至少*55°C (低严格)下洗涤两遍30分钟，优 选至少60°C (中度严格)，更优选至少65°C (中/高严格)，甚至更优选至少70°C (高严 格)，甚至更优选至少75 °C (极高严格)。BPN，枯草杆菌酶本发明上下文中BPN’枯草杆菌酶或BPN’型枯草杆菌酶应理解为属于根据Siezen 等，《Protein Science 6》(1997) 501-523的枯草菌素组，并与SEQID NO :4具有至少61% 的同源性的枯草杆菌酶。具体而言，BPN'枯草杆菌酶可以与BPN，(即SEQ ID NO 4)有至 少65 %，例如至少70 %、至少75 %、至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少91%、至少92 %、 至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%的同源性。另外编码本发明BPN’枯草杆菌酶的分离的核酸序列与编码SEQ ID NO 4的氨基 酸序列的核酸序列的互补链优选在低严格条件下杂交，但至少在中度严格条件下、至少在 中/高严格条件下、至少在高严格条件下、至少在极高严格条件下杂交。本发明的一个实施方案中，适合本文所述目的的BPN’枯草杆菌酶可以是与如PDB No. 1SBT和lGNS(Proteim Data Bank)中给出的结构坐标所定义的BPN，三维结构同源的 枯草杆菌酶，或是与在Protein Data Bank中可查询的其他几个BPN’结构之一同源的枯草 杆菌酶。同源结构间的变化可由于前述若干原因而产生。因此本发明上下文中的BPN’枯草杆菌酶应理解为具有属于前述BPN’枯草杆菌酶结构特征的任何枯草杆菌酶，另外，该枯 草杆菌酶优选不含有在前述BPN’枯草杆菌酶中不存在的其他结构特征。本发明上下文中 BPN'型枯草杆菌酶具有两个离子结合位点。在本发明的上下文中BPN’样枯草杆菌酶可以 属于枯草菌素的I-S分支，即属于I-S1 ( “真”枯草菌素)或I-S2 (高度碱性枯草菌素)分 支(Siezen 等，《Protein Engng. 4》(1991)719-737)。BPN，样枯草杆菌酶的实例除其他以外，还包括枯草菌素309 (PDBN0 1SVN SAVINASE , N0V0ZYMES A/S)和枯草菌素 Carlsberg(ALCALASE ，N0V0ZYMES A/S)等等。联系 R. J. Siezen 禾P J. A.M Leunissen (Protein science，第 6 卷 6 (3)，501-523 页，1997)502页中的图1，枯草杆菌酶的结构被描述为枯草杆菌酶由6-8个螺旋、11条链 组成，其中7条位链于扭曲的0片层的中心。提到了两个离子结合位点，所谓的“强”和 “弱”钙结合位点。后来发现在某些结构中(枯草菌素DY PDB no. 1BH6，1998)，当结晶介质 中钙浓度低时，弱钙结合位点表现为Na (钠)结合位点。因此，我们以下称为离子结合位点 而不是钙结合位点。TY145枯草杆菌酶TY145枯草杆菌酶或TY145样枯草杆菌酶在本发明上下文中应理解为与SEQ ID NO :7有至少63%同源性的枯草杆菌酶。具体而言，所述TY145枯草杆菌酶可以与TY145 (即 SEQ ID NO: 7)有至少65%，例如至少70%、至少74%、至少80%、至少83%、至少90%、至 少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至 少99%的同源性。在本发明的一个实施方案中，适合本文所述目的的TY145枯草杆菌酶可以是与 PCT/DK2004/000066中给出的结构坐标定义的TY145的三维结构同源的枯草杆菌酶。同源 结构间的变化可由于前述若干原因而产生。因此本发明上下文中的TY145枯草杆菌酶应理 解为具有属于前述TY145枯草杆菌酶结构特征的任何枯草杆菌酶，另外，该枯草杆菌酶优 选不含有在前述TY145枯草杆菌酶中不存在的其他结构特征。通常TY145枯草杆菌酶还具有如下结构特征a)有7条链的扭曲的3片层，b) 6 个 a 螺旋c)至少3个离子结合位点，其中不存在BPN’型枯草杆菌酶的强离子结合位点。TY145型枯草杆菌酶的实例包括TY145枯草杆菌酶、来源于南极芽孢杆菌 (Antarctic Bacillus) TA41的嗜冷枯草菌素蛋白酶S41，本文中也称为TA41枯草杆菌酶 (Davail S 等，1994，The Journal of Biological Chemistry,269(26)，99. 17448-17453)、 以及来源于南极芽孢杆菌TA39的嗜冷枯草菌素蛋白酶S39，本文中也称为TA39枯草杆菌酶 (Narinx E 等，1997，ProteinEngineering,10(11)，1271-1279)。JP170枯草杆菌酶的三维结构JP170枯草杆菌酶用来说明构成本发明基础的三维结构。按照x射线结晶学方法的原则(例如《X-Ray Structure Determination)), Stout, G. K.和 Jensen, L. H.，John Wiley & Sons, Inc. NY, 1989 中所给出的原则)解出了 JP170 的结构。解出的JP170晶体结构的结构坐标以如附录1中列出的标准PDB格式(Protein
17Data Bank,Brookhaven National Laboratory, Brookhaven, CT) ^ 出。j^i^Slf^Ptil^) 成了本申请的一部分。在附录1上下文中使用了如下缩写CA指c-a (碳原子)或钙离子 (然而为了避免误解我们在本说明书中使用全名“c-a原子”和“钙”或“离子”)。氨基酸 残基以标准三字母代码给出。附带的结构坐标包含蛋白酶结构、抑制剂结构CI2以及水分 子。蛋白酶坐标的链标识称为A，而CI2抑制剂称为B，钙离子称为C，水为W。下文提及残 基的位置参照SEQ ID NO 1公开的JP170序列。JP170结构由两个结构域(催化结构域和C-末端结构域)组成。催化结构域的结构显示出与在枯草菌素S8家族中发现的相同的总体折叠方式。 其结构包括7条链按照52、53、51、54、55、56、57顺序排列形成的扭曲3片层。催化结构域的结构中有6个a螺旋，其编号HI含有残基9_17，H2含有残基68_76， H3含有残基110-119，H4含有残基139-150，H5含有残基253-273，H6含有残基281-291。C-末端结构域包含链基序——由片层a和b组成的所谓“ 0夹层”。该结构域的片 层由链以反向平行的方式组合而成，而催化结构域中的链则以平行方式组合。链的前后顺 序可以表示为 Sla-Slb-S3a-S3b-S4b-S4a-S2b-S2a，具有组织成 Sla、S3a、S4a、S2a 和 Sib、 S3b、S4b、S2b两个片层的0夹层。已经发现JP170枯草杆菌酶缺乏BPN’枯草杆菌酶众所周知的强和弱离子结合位 点。然而JP170枯草杆菌酶具有BPN’枯草菌素结构中不存在的3个离子结合位点。这可 以在图2显示的结构比对中看到。这3个离子结合位点在下文中称为位点1(位于催化结 构域)和位点2和3 (位于非催化C-末端结构域)。因此相对于附录1中公开的原子坐标相关的，JP170的离子结合位点在PDB表(附 录1)中定位于位点1-命名为A601CA的钙原子位点2-命名为A603CA的钙原子，和位点3-命名为A602CA的钙原子。离子结合位点的位置可以通过与核心结构中4个特定原子的距离来定义。已经选 定了离子结合位点到三个活性位点残基中c-a原子的距离。在全部枯草杆菌酶中活性位 点的丝氨酸、组氨酸、天冬氨酸残基是高度保守的。在JP170中它们是天冬氨酸30、组氨酸 68和丝氨酸254。选定的第四个距离是与序列中活性位点丝氨酸残基后第一个氨基酸残基 c-a原子的距离(下文称为“紧靠丝氨酸”)；在JP170的3D结构中它是甲硫氨酸255。在本发明的一个优选的实施方案中a)离子结合位点1与i)天冬氨酸c-a原子间的距离为26.70-28.70 A，ii)组氨酸c-a原子间的距离为22.10-24.10 A,iii)丝氨酸c-a原子间的距离为16.95-18.95 A,iv)紧靠丝氨酸c-a原子间的距离为15.30-17.30 A,b)离子结合位点2与i)天冬氨酸c-a原子间的距离为33.50-35.50 A，ii)组氨酸c-a原子间为37-39A,iii)丝氨酸 c-a 原子间为29.40-31.40 A，
18
iv)紧靠丝氨酸C- a原子间为30.70-32.70 A,c)离子结合位点3与i)天冬氨酸c-a原子间为41.50-43.50 A，ii)组氨酸c-a原子间的距离为42.90-44.90 A,iii)丝氨酸c-a原子间的距离为34.50-36.50 A,iv)紧靠丝氨酸c-a原子间的距离为35-37 A。以下为JP170枯草杆菌酶中选定的4个c-a原子与3个离子结合位点间的特定 距离，离子结合位点间的距离以A为单位位点1位点2位点3
天冬氨I酸3027.6934. 4942. 48
组氨酸6823.1238. 0343. 87
丝氨酸25417.9530. 4135. 51
甲硫氨I酸25516.3431. 6836. 02
位点1035. 2932. 92
位点235.29014. 08
位点332.9214. 080
然而，这些距离在不同枯草杆菌酶中可能有
离子而给出。如果与钠离子结合，距离会略有迁移。通常距离可能变化±o.8A,优选 ±0.7入、土0.6A、士0.5A、±0.4A,或最优选士0.3A。另外，JP170样枯草杆菌酶中，划定与金属离子距离上至10A的离子结合位点1范 围的肽结构由位于183-189、191-204和224-225的氨基酸残基组成。划定与金属离子距离上至1 OA的离子结合位点2范围的肽结构由378-393残基组 成。划定与金属离子距离上至10A的离子结合位点3范围的肽结构由348、350、352、 363-370,380-383,391-400 和 414-420 残基组成。I-S1和I-S2亚组(BPN，样枯草杆菌酶)的比较与BPN’样枯草杆菌酶结构相比，JP170样枯草杆菌酶的结构可分为“核心枯草杆 菌酶样”区、“居间”区和“非同源”区。可以在结构上与BPN’结构密切相关的核心枯草杆菌酶样区发现活性位点。核心枯 草杆菌酶样区由17-34、197-209和216-232残基组成，包含H3 a螺旋和H5中心a螺旋， 其中活性位点丝氨酸残基位于N端部分。共有枯草杆菌酶样区的RMS低于1. 2。核心枯草杆菌酶样区外，JP170样枯草杆菌酶与BPN’的结构存在更大程度的差升。居间区由42-46,150-186,245-272和278-296残基组成。居间区的RMS高于1. 2 而低于1. 8。JP170样枯草杆菌酶该区域的三维结构和功能性之间的关系可能难以预测。非同源区由1-16、35-41、47-179、187-196、210-215、233-244、273-277 和 297-316 残基组成。非同源区的RMS高于1.8。JP170样枯草杆菌酶该区域三维结构和功能性之间 的关系很难预测。JP170样枯草杆菌酶3D结构中的很多环在长度和氨基酸残基内容上与BPN’型结构有显著差异。以下JP170的环或蛋白质序列片段与SaVinase(BPN’的编号在圆括号中) 相比较(见图4)。G32-H43(G34-H39)E44-Y54(P40-A48)G57-G67(V51-G63)N79-N82(I75-V81)I96-P107(V95-S105)A108-S119(106-N117)A131-Y137(S128-S132)T138-D152(A133-G146)E162-I169(S156-I165)G173-T180(A169-A176)E185-N199(D181-N184)G208-D218(G193-D197)S232-K246(G211-T213)D294-N303(S256-L262)在Savinase 中，环 N79-N82 (I75-V81)和 G208-D218 (G193-D197)与离子结合位点 接触，但在JP170中则不是。相似地，在JP170中，环E185-N199(D181-N184)与离子结合位 点接触，但在Savinase中则不是。这一认识开启了在JP170和BPN’样类型的枯草杆菌酶 中加入或去除离子结合位点的可能性。该差异的很好的实例是，与相应的只含有3个残基的BPN’型环 G211-T213 (Savinase中)相比，JP170中的环S232-K246含有15个残基。在JP170样枯草 杆菌酶中，环折回到底物结合位点，特别是底物结合位点的P’部分。如结合附带的3D结构 (附录1)的CI2抑制剂所说明的，环位于靠近底物处。JP170中环S232-K246的定位可通过与前述的四个特定残基的关系描述。环中 W240残基的CA原子与活性位点残基CA原子的距离为残基H68 D30 S254 M255距离(A)11.45 18.51 13.06 11.94如上文所述，这些距离可能变化±0.8A,优选±0.7A、±0.6A、±0.5A、±0.4A, 或最优选±0.3入。另外，可以计算JP170中环S232-K246的残基与CI2抑制剂CA原子间的距离。这 些距离为从W240的CA原子到CI2中R62的CA原子为7.49 A,从F239的CA原子到CI2中R62的CA原子为8.39 A,从S238的CA原子到CI2中R62的CA原子为8.42 A,从S237的CA原子到CI2中R62的CA原子为9.44 A,从S238的CA原子到CI2中E60的CA原子为9,42 A。如附录1中的3D坐标所示，JP170活性位点残基S254与CI2抑制剂的原子间的 距离为
从S254的CA原子到CI2中E60的CA原子为5.25A,从S254的CA原子到CI2中R62的CA原子为11.55A,从S254的CA原子到CI2中T58的CA原子为7.06A,从S254的CA原子到CI2中M59的CA原子为4.71 A。这些距离可能变化士0.8A,优选±0.7A、士0.6A、士0.5A、±0.4入，或最优选 ±0.3人。优选的JP170样枯草杆菌酶变体缺失了 S232-K246区域并随后插入了一个或多个 残基以将环部分或完全去除。优选的变体含有L233-S245缺失+天冬酰胺插入、L233-D244 缺失+甘氨酸插入或S232-D244缺失+甘氨酸插入。可对与TY145结构的差异做类似的考察。JP170、BPN，和TY145枯草杆菌酶同源性的建立JP170型枯草杆菌酶、BPN’型枯草杆菌酶或TY145型枯草杆菌酶的结构模型可以 使用Homology程序或与之相当的程序如Modeller (都来自于Molecular Simulations, Inc.，San Diego, CA)来建立。原理为将3D结构已知的蛋白质的氨基酸序列与需要构建3D 结构模型的蛋白质的氨基酸序列进行比对。可以基于共有序列建立结构保守区。在缺乏同 源性的区域，可以通过例如Homology程序插入环结构或是删除序列，以使必要残基的顺次 连接。随后应使用Homology或其他分子模拟程序(如Molecular Simulations的CHARMm) 完成结构的松弛和优化。设计JP170、BPN’和TY枯草杆菌酶变体的方法不同蛋白质的分子动力学比较可以提示哪些结构域对于每种蛋白质具有的某些 特性是重要的或与之相关。因此本发明涉及构建亲本枯草杆菌酶变体的方法，其中变体与亲本枯草杆菌酶相 比具有至少一项改变的特性，其方法包括a)在评估与JP170三维结构相关的结构因素的基础上分析枯草杆菌酶的三维结 构，以鉴定出该枯草杆菌酶中与改变所述特性相关的至少一个氨基酸残基或至少一个结构 区域；b)修饰编码亲本的多核苷酸的DNA，以构建编码变体枯草杆菌酶的多核苷酸，所 述变体与亲本枯草杆菌酶相比通过缺失、替换或插入a)中鉴定的氨基酸残基或结构部分 而进行了修饰以改变所述特性；c)在适当的宿主中表达变体枯草杆菌酶；并d)测试产生的枯草杆菌酶变体的所述特性。更具体地，本发明涉及产生枯草杆菌酶变体的方法，其中变体与亲本枯草杆菌酶 相比具有至少一项改变的特性，其方法包括a)在BPN’、TY145或JP170三维结构上产生亲本枯草杆菌酶的模型结构，或产生 亲本枯草杆菌酶实际测定出的三维结构；b)通过使活性位点的CA、CB、C、0和N原子匹配的结构叠合，将亲本枯草杆菌酶的 模型或实际三维结构与JP170结构进行比较；c)基于步骤b)的比较鉴定出亲本枯草杆菌酶的至少一个结构部分，其中预计该 结构部分的改变将导致改变的特性；
d)修饰编码亲本枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码在相应于所述结构部分的位 置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在该结构部分至少一处插入一个或多个氨基 酸残基的核酸序列；e)反复进行步骤c)和d)N次，其中N是值为1或更大的整数；f)制备步骤a) -e)中得到的变体；g)测试所述变体的特性；并h)任选地循环重复a) _g)；并i)选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的枯草杆菌酶变体。j)在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶；k)分离产生的枯草杆菌酶变体；1)纯化分离的枯草杆菌酶变体；并m)回收纯化的枯草杆菌酶变体。因此本发明一般性涉及本文提供的JP170结构在BPN’型(I-S1和I_S2亚组)、 TY145型和JP170型三种枯草杆菌素类型中的任一枯草杆菌酶中鉴定需要的修饰的用途， 所述鉴定通过建立亲本枯草杆菌酶的3-D结构模型并随后与JP1703-D结构进行比较，或在 亲本枯草杆菌酶的3-D结构实际已知的情况下通过与JP1703-D结构进行比较。基于该比较，选出亲本枯草杆菌酶中至少一个残基进行替换、缺失和插入的修饰， 以提供与亲本枯草杆菌酶相比具有改变特性的枯草杆菌酶变体。在一个实施方案中，亲本枯草杆菌酶因而可以属于I-S1亚组，优选选自ABSS168、 BASBPN、BSSDY和BLSCAR或它们保留了 I-S1亚组特征的功能变体。在另一实施方案中，亲本枯草杆菌酶属于I-S2亚组，优选选自BSL147、BLS309、 BAPB92和BYSYAB或它们保留了 I_S2亚组特征的功能变体。在另一实施方案中，亲本枯草杆菌酶属于TY145型亚组，优选选自TY145、又称为 TA41的蛋白酶S41、又称为TA39枯草杆菌酶的蛋白酶S39等。特别的，亲本枯草杆菌酶属于JP170型亚组，优选选自JP170、KP43、KP9860、蛋白 酶E-1、蛋白酶Ya、蛋白酶SD-521等。本发明另一实施方案涉及产生JP170型枯草杆菌酶变体的方法，其变体与亲本枯 草杆菌酶相比具有至少一项改变的特性，其方法包括a)在JP170三维结构上产生亲本JP170型枯草杆菌酶的模型结构，或产生亲本枯 草杆菌酶实际测定出的三维结构；b)通过使活性位点的CA、CB、C、0和N原子匹配的结构叠合，将亲本JP170型枯草 杆菌酶的模型或实际三维结构与BPN’或TY145结构进行比较；c)基于步骤b)的比较鉴定出亲本JP170型枯草杆菌酶的至少一个结构部分，其中 预计该结构部分的改变将导致改变的特性；d)修饰编码亲本JP170型枯草杆菌酶的核酸序列以产生编码在相应于所述结构 部分的位置至少一处缺失或替换一个或多个氨基酸或在该结构部分至少一处插入一个或 多个氨基酸残基的核酸序列；e)反复进行步骤c)和d)N次，其中N是值为1或更大的整数；f)制备步骤a) -e)中得到的JP170型枯草杆菌酶变体；
g)测试所述变体的特性；并h)任选地，循环重复a) -g)；并i)选择与亲本枯草杆菌酶相比具有至少一项改变特性的JP170型枯草杆菌酶变 体。j)在宿主细胞中表达修饰的核酸序列以产生变体枯草杆菌酶；k)分离产生的JP170型枯草杆菌酶变体；1)纯化分离的枯草杆菌酶变体；并m)回收纯化的枯草杆菌酶变体。本发明还包括通过以上方法产生的蛋白酶变体。稳定性-离子结合位点的改变如上文所述，如附录1所提供的JP170枯草杆菌酶三维结构表明该酶具有BPN’枯 草杆菌素结构中不存在的3个离子结合位点，因此缺乏BPN’枯草杆菌酶的强和弱离子结合 位点。离子结合位点的稳定性对于酶的功能是重要的。因此，离子结合位点的改变可能导 致酶稳定性的改变。更高的稳定性通过离子结合位点附近位置上的改变可能获得JP170的稳定。因此在本发明方法 的一个实施方案中，前述步骤c)鉴定出与位于JP170离子结合位点10A或更短距离内的氨 基酸残基位置，优选位于6A或更短距离内的位置。因此本发明优选的变体修饰了一个或多个位于JP170(SEQ ID NO 1)离子结合位 点1 OA距离的位置。这些位置为位点1 :183-189(即位置 183、184、185、186、187、188、189)，191_204(即位置 191、 192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204),224-225 ；位点2 :378-393(即位置 378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、 390、391、392、393)；位点3 348、350、352，363-370 (即位置 363、364、365、366、367、368、369、370)，380-383 (即位置 380、381、382、383)，391-400 (即位置 391、392、393、394、395、396、397、398、399、400)，414-420 (即位置 414、415、416、417、418、419、420)。其他JP170型枯草杆菌酶的相应位置可以如前文公开的或通过使用本文的图1鉴定。在洗涤剂组合物中，钙螯合剂促成钙从枯草杆菌酶中离去，结果导致酶随后的失 活。为降低例如由钙螯合剂引起的钙离去所导致的失活，可以构建具有更高的钙稳定性的 变体。稳定了离子结合位点1的优选变体为S193Q、Y ；H200D、N和H200D、N+D196N。稳定了离子结合位点2的优选变体为N390D和N391D，稳定了离子结合位点3的优 选变体为 G394N、Q、F、Y、S 和 W392S、N、Q。热稳定性的改变
可以通过使用脯氨酸替换、引入二硫键、改变氢键触点、改变电荷分布、引入盐桥、 用一个或多个具有更大侧链基团填充内部结构的空腔(如在结构可变区域)、用其他氨基 酸替换组氨酸残基、去除脱酰胺作用位点、或螺旋加帽来获得具有更高稳定性的变体(通 常是更高的热稳定性)。提高活动性的区域JP170的如下区域在酶的晶体结构中具有提高的活动性，现在认为这些区域与 JP170的稳定性或活性有关。特别是可以通过改变高活动区域获得热稳定性。可以通过以 下区域和位置的突变改良酶。在侧链引入例如更大的残基或具有更多原子的残基可以提高 稳定性，或例如在侧链引入具有更少原子的残基可能对活动性重要并因此对酶活性分布重要。使用了两种方法从3D结构中选出高活动区域。一种是通过使用MSI (Molecular Simulations Inc.)的CHARMm程序进行均向波动(isotropicf luctuation)的分子动力学 计算，另一种是B-因子分析。B因子在附录1中列出，并给出了结构中多种原子的定位测定 中的不确定度的值。不确定度与晶体点阵中分子的原子的活动性有关。活动性反映了原子 的热运动，因此指示了酶的热稳定作用的可能位点。因此，通过分析取自附录1的坐标文件中的B-因子(参阅《in X-RayStructure Determination》，Stout, G. K.禾口 Jensen, L. H. , John Wiley & Sons, Inc. NY, 1989)确定了 JP170结构中的如下活动区13-18 (即位置 13、14、15、16、17、18)，37-43 (即位置 37、38、39、40、41、42、43)，47_50(即位置 47、48、49、50)，57-59 (即位置 57、58、59)，96-103 (即位置 96、97、98、99、100、101、102、103)，131-134 (即位置 131、132、133、134)，152-153，162-166 (即位置 162、163、164、165、166)，188-195 (即位置 188、189、190、191、192、193、194、195)，210，234-246 (即位置 234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246)，372-378 (即位置 372、373、374、375、376、377、378)，387-392 (即位置 387、388、389、390、391、392)，406-407，419。JP170在300K和400K的分子动态模拟提供了如下的高活动区37-42 (即位置 37、38、39、40、41、42)，57_60(即位置 57、58、59、60)，66-67，98-103 (即位置 98、99、100、101、102、103)，
24
107—11l(即位置107、108、109、110、111)，
188—193(即位置188、189、190、19l、192、193)，
236—240(即位置236、237、238、239、240)，
326—332(即位置326、327、328、329、330、33l、332)，
337—342(即位置337、338、339、340、341、342)，
355—360(即位置355、356、357、358、359、360)，
372—377(即位置372、373、374、375、376、377)，
384—388(即位置384、385、386、387、388)，
404—41 l(即位置404、405、406、407、408、409、410、41 1)。
因此本发明优选的JPl70枯草杆菌酶变体修饰了SEQ工D N。l中一个或多个上述位置。另外优选的变体含有区域57—60、66—67、107—11 l、236—240、326—332、355—360、372—377、384—388、404—41l中的一个或多个改变。特别优选变体W240H、Y和在区域355—360中有修饰的变体，如含有以下一个或多个修饰的变体G355A、S；$356／、N；／357N、Q、D、E、P；／358SA359S、T、N、Q和$360／、N。
可以如本文所述通过使用DOPE程序进行随机诱变的方法产生修饰了区域355—360的变体。为获得在区域355—360含有卜3个修饰的变体，可以引入以下频率的替换
野生型修饰
95％5％G355A、S
90％i0％$356T、N
80％20％T357N、Q、D、E、P
90％i0％T358S
80％20％A359S、T、N、Q
80％20％$360T、N。
二硫键
可以通过在结构域内或结构域间引入新的键获得与亲本JPl70相比具有更高稳定性(例如热稳定性)的本发明JPl70变体，如通过建立结构域内或结构域间的二硫键。
因此，本发明另一方面涉及产生亲本JPl70变体的方法，其中步骤C)鉴定出亲本JPl70型枯草杆菌酶中的氨基酸残基位置，通过至少一个半胱氨酸残基的插入或替代，该位置的修饰可产生至少一个二硫键。
下文提到的在SEQ工D N。l的氨基酸序列中鉴定出的氨基酸残基被认为适于半胱氨酸取代。进行一个或多个半胱氨酸替换后，JPl70的变体中可能形成二硫键。这些替换是G2IC+A86C、V26C+A265C、G57C+G105C、G74C+A229C、Q11 1C+N143C、G160C+S170C、A286C+V349C、A27C+A122C、A45C+G78C、V72C+P258C、G78C+A229C、D98C+G104C、Ql l lC+Y147C、G135C+G167C、R142C+P354C、V144C+A178C、G182C+P217C、A183C+G223C、A195C+Y225C、F27 lC+P279C、A287C+A430C、A293C+T3 loC、E322C+$428C、S324C+A332C、S327C+P424C、D352C+N397C、G355C+T362C、G291C+$314C。
优选的变体含有一个或多个以下替换G2IC+A86C、V26C+A265C、G57C+G105C、G74C+A229C、Q11 1C+Y143C、G160C+S170C、A286C+V349C、A4C+P222C和A27C+A1 17C。
通过寻找图1比对中的同源位置可以阐明与JP170同源的枯草杆菌酶中适于半胱 氨酸取代的类似残基。对于其他JP170样序列，可以使用如前述的GAP分析法将所述JP170 样序列与图1中全部序列进行比对来选择适于半胱氨酸取代的同源位置。然后，可以根据 与图1中比对的枯草杆菌酶序列SEQ ID NO :1、2和3中最同源的同源位置选择合适的残基。表面电荷分布可以通过改变枯草杆菌酶的表面电荷分布获得与亲本枯草杆菌酶相比具有更高 稳定性(通常为更高的热稳定性)的变体。例如，当PH低至约5或更低时，组氨酸残基通 常带正电，因此，可能在蛋白质表面出现不利的静电相互作用。通过改变枯草杆菌酶的表面 电荷可以避免这种不利的静电相互作用并继而导致枯草杆菌酶的更高的稳定性。带电的氨基酸残基为(a)带正电的赖氨酸、精氨酸、组氨酸(pH < 5)、酪氨酸(pH > 9)和半胱氨酸(pH > 10)以及(b)带负电的天冬氨酸和谷氨酸。因此，本发明另外一方面涉及构建亲本枯草杆菌酶的变体的方法，其方法包括a)在亲本枯草杆菌酶表面，优选为JP170样或BPN’样枯草杆菌酶表面，鉴定出选 自天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸的至少一个氨基酸残基；b)在亲本枯草杆菌酶表面将选自天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸的至 少一个氨基酸残基替换为不带电的氨基酸残基；c)任选地循环重复步骤a)和b)；d)任选地，改变b)以外的一个或多个位置的氨基酸残基，改变可以分别为插入、 缺失或替代；e)制备从步骤a)到d)得到的变体；f)测试所述变体的稳定性；并g)任选地循环重复步骤a)到f)；并h)选择与亲本枯草杆菌酶相比具有更高稳定性的变体。技术人员也会理解，在某些情况下，把不带电的氨基酸残基替换为带电的氨基酸 残基也可能是有利的，或另选地，在某些情况下将带电的氨基酸残基替换为带相反电荷的 氨基酸残基也可能是有利的。因此，技术人员也可以为了这些目的方便的使用前文提到的 方法。在使用前述方法将不带电的氨基酸残基替换为带电的氨基酸残基时，唯一的区别是 步骤a)和b)改变如下a)在亲本枯草杆菌酶表面鉴定出至少一个不带电的氨基酸残基；b)在亲本枯草杆菌酶表面将至少一个不带电的氨基酸残基替换为选自天冬氨酸、 谷氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸的带电的氨基酸残基。也可以使用前文提到的方法改变枯草杆菌酶表面氨基酸残基的电荷符号。与前述 方法相比，唯一的区别仍然是步骤a)和b)，在此情况下，应为a)在亲本枯草杆菌酶表面鉴定出至少一个选自天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸 和组氨酸的带电氨基酸残基；b)在亲本枯草杆菌酶表面将至少一个步骤a)中鉴定出的带电氨基酸残基替换为 带相反电荷的氨基酸残基。因此，天冬氨酸可以替换为精氨酸、赖氨酸或组氨酸；谷氨酸可以替换为精氨酸、
26赖氨酸或组氨酸；精氨酸可以替换为天冬氨酸或谷氨酸；赖氨酸可以替换为天冬氨酸或谷 氨酸；组氨酸可以替换为天冬氨酸或谷氨酸。为检测存在于枯草杆菌酶表面的氨基酸残基，使用DSSP程序(Kabsch和Sander， Biopolymers (1983)，22，2577-2637)测量表面可接近区。所有表面可接近性大于0. 0、 0. 10,0. 20,0. 30,0. 35,0. 40,0. 45,0. 50,0. 55 或 0. 60 的残基都认为是表面残基。使用前述方法在JP170表面发现的氨基酸残基为N79、N316、L381、K246、K9、K313 和K83。我们认为N79D、N316D和L381D的替换对于引入盐桥的稳定性特别具有意义，而 K246R、K9R、K313R和K83R的替换对于高pH下的稳定性特别具有意义。类似的替换可以在其他JP170样枯草杆菌酶的等效位置引入。用脯氨酸残基替换可以通过如下手段提高枯草杆菌酶的热稳定性对所述枯草杆菌酶进行二级结构 的分析、鉴定二面角①(phi)和W(psi)限定于区间[-90° <①<-40°和-180° < ^ < 180° ]的残基，优选区间[-90° < ① < -40° 和 120° < ^ < 180° ]或[-90° < ① <-40°和-50° < W < 10° ]并排除位于枯草杆菌酶特征性a螺旋或0片层区域的残基。基于结晶枯草杆菌酶的原子结构计算出氨基酸的二面角①(phi)和W (psi)之 后，可能选择出具有适于脯氨酸残基替换的二面角Phi和psi的位置。脯氨酸残基的脂肪 侧链与肽基团的氮原子共价结合。形成的五员环因此对肽主链的N-C a键的旋转施加了刚 性约束，同时阻止了与主链N原子氢键的形成。由于这些结构上的原因，脯氨酸残基通常与 a螺旋和3片层二级构象不相容。如果在鉴定的位置没有脯氨酸，就以脯氨酸残基代替天然存在的氨基酸残基，优 选通过在编码所述枯草杆菌酶的基因上应用位点定向诱变。JP170样枯草杆菌酶组中脯氨酸残基可以有利的引入到位置22、44、110、139、 140、166、198、201、203、231、282、356、357 和 378。因此，优选的 JP170 变体具有一个或多 个以下替换Q22P、E44P、L110P、T139P、D140P、S166P、1198P、V201P、Q203P、S231P、S282P、 S356P、T357P和K378P。特别优选含有E44P、Q203P和S356P中一个或多个的变体。JP170枯草杆菌酶更高的活性如所述，JP170枯草杆菌酶显著区别于BPN’样枯草杆菌酶的是具有明显非催化 性的长C-末端。JP170可能的截短是去除包括两个离子结合位点的约115个残基，该截短 可通过缺失非催化C-末端的区域311-433或在该区域中缺失得到。优选的缺失包含区域 317-433或315-433。优选新的C-末端在区域311-325中。另外，缺失可以通过额外的替 换(如L283N、Q ；A290S、N和W306H、Y、K中的一个或多个)进行优化。优选的截短包括a)区域 317-433 的缺失和替换 L283N+A290S+W306H，b)区域 315-433 的缺失和替换 L283N+A290S+W306H，底物结合位点底物结合位点通过与底物模型(如CI2抑制剂)接触的残基鉴定。附录1中提供 了 CI2结合于活性位点的JP170枯草杆菌酶的3D结构坐标。不限于其他理论，现认为在距 底物分子1 OA范围内发现的有利的相互作用支持了底物与酶的结合。这些有利键的实例为氢键、强静电作用和/或疏水相互作用。JP170枯草杆菌酶(SEQ ID NO 1)的以下残基与同底物结合位点结合的CI2抑制 剂距离在1 OA以内。因此因此相信这些残基涉及所述底物的相互作用29-32，(即残基 29、30、31、32)64-72，(即残基 64、65、66、67、68、69、70、71、72)93，96-98，(即残基 96、97、98)100-110，(即残基 100、101、102、103、104、105、106、107、108、 109、110)113-114，127-136，(即残基 127、128、129、130、131、132、133、134、135、136)138-141，(即残基 138、139、140、141)144，157，174，180-183,(即残基 180、181、182、183)191,193-194,202-207,(即残基 202、203、204、205、206、207)211,223-226，(即残基 223、224、225、226)234-241，(即残基 234、235、236、237、238、239、240、241)249-258 (即残基 249、250、251、252、253、254、255、256、257、258)。在本发明的实施方案中，变体在一个或多个上述位置含有修饰。优选的变体为 W129L。具有额外离子结合位点的JP170可以通过缺失N79-N82并继而插入LNNSIGV(SEQ ID NO :5)，再随之进行A45D、N 替换和任选的E44P、T和/或R47Q替换，将来源于BPN’枯草杆菌酶的强离子结合位点移植 到JP170(或JP170亚组中的其他枯草杆菌酶)中。JP170离子结合位点的去除通过去除离子结合位点可能降低酶对介质中钙的依赖性。其他相关枯草杆菌酶的 三维结构信息，如BPN’型枯草杆菌酶(如Savinase或BPN’ )和TY145型枯草杆菌酶的三 维结构信息可以指导去除JP170或其它JP170型枯草杆菌酶的离子结合位点。离子结合位点1的去除可以通过缺失m86-N199区域并继而插入至少三个氨基酸 残基_或另外表述为在186-199位置用含有3-6个氨基酸残基的区域替换含有14个氨基酸 残基的区域，优选的替换区域为SSN(SEQ ID N0:6)。优选的(但不是必须的)还进行I7Q 和V3Y替换中的一个或两个。可以从野生型JP170枯草杆菌酶或如前述截短的JP170枯草杆菌酶中去除离子结 合位点1。不含离子结合位点的枯草杆菌酶类似地，JP170型枯草杆菌酶和TY145型枯草杆菌酶的三维结构信息可用于去除BPN’型枯草杆菌酶中的强和弱离子结合位点，或者可以基于JP170和BPN’型枯草杆菌酶的 结构信息去除TY145中的离子结合位点。以Savinase为例，可以通过a)在环中插入或缺失大量氨基酸残基或者b)缺失整 个环或环的一部分并继而插入来源于JP170或TY145样枯草杆菌酶的相应环的大量氨基酸 残基以改变环A194-L196(弱离子结合位点)和L75-L82(强离子结合位点)来去除离子结 合位点。Savinase的离子结合位点的去除优选通过i)全部或部分缺失区域A194-L196(BPN，编号)并插入从JP170的位置P209-P217 选出的三个或多个残基，且ii)全部或部分缺失区域L75-L82 (BPN，编号)并插入从TY145的位置H83-Y92选 出的至少一个残基或i)全部或部分缺失区域A194-L196(BPN，编号)并插入从JP170的位置P209-P217 选出的三个或更多的残基，且ii)全部或部分缺失区域L75-L82(BPN’编号)并插入从JP170的位置N79-K83选 出的至少一个残基。关键氧化位点的去除为提高JP170型枯草杆菌酶蛋白酶的稳定性，用不发生氧化作用的其他氨基酸残 基替换或缺失关键氧化位点(如甲硫氨酸)可能是有利的。因此，本发明的另一个实施方案涉及RP-II蛋白酶变体，其中缺失或用其他不易 氧化的氨基酸残基替换了一个或多个易被氧化的氨基酸，特别是暴露于分子表面的甲硫氨 酸残基。不易氧化的氨基酸残基可以选自例如4、￡、10、1、1^、3和1(。这些特定的变体含有JP170蛋白酶的至少一个以下缺失或替换142{*、5、六、10、 K} ;M85{*、S、A、N、Q、K} ；M97 {*、S、A、N、Q、K} ；M153 {*、S、A、N、Q、K} ；M220 {*、S、A、N、Q、K}； M250{*、S、A、N、Q、K}和 M255 {*、S、A、N、Q、K}；含有 SD-521 和 Ya 蛋白酶的至少一个以下 缺失或替换] 42{*、5、六、10、1(} ;M85{*、S、A、N、Q、K} ；M97 {*、S、A、N、Q、K} ；M153{*、S、A、 N、Q、K} ；M250 {*、S、A、N、Q、K}禾口 M255 {*、S、A、N、Q、K}。通过修饰天冬酰胺_甘氨酸对的稳定已知在碱性pH下，天冬酰胺的侧链可以与其后续相邻氨基酸的NH基团相互作用 形成异天冬氨酸残基，其主链经过天冬氨酸侧链。这使主链对蛋白酶解作用更加脆弱。如 果其后的氨基酸为甘氨酸则更容易发生脱酰胺作用。改变甘氨酸或它前面的天冬氨酸可以 避免这种情况的发生从而提高稳定性，特别是所关心的热和贮存稳定性。因此本发明另外还涉及枯草杆菌酶，其中上述修饰是指亲本RP-II蛋白酶氨基酸 序列中出现的任一天冬酰胺_甘氨酸序列的二残基之一或二者被全部缺失或被不同的氨 基酸残基替换。例如，天冬酰胺和/或甘氨酸残基可被选自A、Q、S、P、T和Y的氨基酸残基替换。更具体地，SD-521和Ya蛋白酶中占据位置66-67、134-135和/或375-376，以及 JP170蛋白酶的位置66-67、134-135、301-302和/或375-376的天冬酰胺-甘氨酸中天冬 酰胺或甘氨酸残基中的任一个可以被缺失或用选自A、Q、S、P、T和Y的残基替换。(位置按
29照图1所示的JP170蛋白酶表示)。JP170 的特定变体为:N66 {*、A、Q、S、P、T、Y} ；G67 {*、A、Q、S、P、T、Y} ；N134 {*、A、 Q、S、P、T、Y} ;G135{*、A、Q、S、P、T、Y} ；N301 {*、A、Q、S、P、T、Y} ；G302 {*、A、Q、S、P、T、Y}； N375 {*、A、Q、S、P、T、Y}和 G376 {*、A、Q、S、P、T、Y}，以及它们的组合，如 N66 {*、A、Q、S、P、 T、Y} +N134 {*、A、Q、S、P、T、Y}、N66 {*、A、Q、S、P、T、Y} +N301 {*、A、Q、S、P、T、Y}禾口 N66 {*、 A、Q、S、P、T、Y}+N375{*、A、Q、S、P、T、Y}等。SD-521 和 Ya 蛋白酶的特定变体为:N66 {*、A、Q、S、P、T、Y} ；G67 {*、A、Q、S、P、T、 Y} ;N134{*、A、Q、S、P、T、Y} ；G135 {*、A、Q、S、P、T、Y}和 N375 {*、A、Q、S、P、T、Y} ；G376{*、 A、Q、S、P、T、Y}；以及如前述它们的组合。酪氨酸残基的修饰就洗涤性能而言，已经发现将某些酪氨酸残基修饰为苯丙氨酸提供了更好的洗涤 性能。不限于任何具体的理论，据认为碱性洗涤液中这些酪氨酸残基的滴定具有负效果，通 过用其他残基替换酪氨酸残基可减弱其负效果，特别是用苯丙氨酸或色氨酸，尤其是用苯 丙氨酸。JP170 中可被修饰的酪氨酸残基位于:20、54、118、137、147、194、225、247、249、 334、379、388、411和 418。SD-521和Ya蛋白酶中可被修饰的酪氨酸残基位于17、20、54、137、147、187、243、 247、249、299、319、334、361、379、386、388、411 和 418。因此对于JP170 本发明涉及变体:Y17 {F、ff}、Y20 {F、ff}、Y54 {F、ff}、Y137 {F、ff}、 Y147{F、ff}、Y187{F、ff}、Y243{F、ff}、Y247{F、ff}、Y249{F、ff}、Y299{F、ff}、Y319{F、ff}、Y334{F、 ff}、Y361 {F、ff}、Y379 {F、ff}、Y386 {F、ff}、Y388 {F、ff}、Y411 {F、ff}禾口 Y418 {F、ff}。容易鉴定 其他JP170型枯草杆菌酶中相应的修饰。色氨酸残基的修饰为了稳定蛋白质，例如US5，118，623所述，取代或缺失蛋白质表面的色氨酸可能 是有利的。色氨酸残基可以有利的替换为F、T、Q或G。因此，本发明另一个实施方案涉及含 有一个或多个以下替换的JP170型枯草杆菌酶变体SD-521和Ya蛋白酶的位置118、129、 240,306,350 和 392 ；以及 JP170 蛋白酶的位置 129、240、306、350 和 392。因此，本发明涉及含有一个或多个以下替换的JP170变体W129{F、T、Q、G}、 W240 {F、T、Q、G}、W306 {F、T、Q、G}、W350 {F、T、Q、G}禾口 W392 {F、T、Q、G}。组合修饰本发明还包括与其氨基酸序列的任一其他修饰组合的任何前述枯草杆菌酶变体。 特别是设想了为提供酶的改进特性而与本领域其他已知修饰组合。JP170样或BPN’样枯草杆菌酶变体的制备方法本发明枯草杆菌酶变体，即JP170和BPN’变体可通过本领域中任何已知方法产 生，本发明还涉及编码本发明枯草杆菌酶变体的核酸、包含所述核酸序列的DNA构建体以 及含有所述核酸序列的宿主细胞。通常天然存在蛋白质可通过培养表达该蛋白质的生物然后纯化蛋白质来生产，也 可以通过将编码该蛋白质的核酸(如基因组DNA或cDNA)克隆进表达载体，将所述表达载 体引入宿主细胞，培养宿主细胞并纯化表达的蛋白质来生产。
一般可通过亲本蛋白质的位点定向诱变、引入表达载体、宿主细胞等产生蛋白质 变体。亲本蛋白质可从产生该多肽的菌株中或从表达文库中克隆，即，可从基因组DNA中分 离或从cDNA中制备，或从它们的组合中产生。通常可以使用标准操作克隆基因和/或将(随机和/或位点定向)突变引入所述 基因以获得亲本枯草杆菌酶，或获得本发明枯草杆菌酶或枯草杆菌酶变体。适用技术的进 一步描述可参考〈〈Molecular cloning :A laboratorymanual〉〉(Sambrook 等，(1989), Cold Spring Harbor lab, Cold Spring Harbor, NY ；Ausubel, F. M.等)；《Current protocols in Molecular Biology》(John Wiley 禾口 Sons，1995 ；Harwood, C. R.禾口 Cutting，S. M.)； 《Molecular BiologicalMethods for Bacillus》 (John Wiley 禾口 Sons，1990)；《DNA Cloning :A PracticalApproach))卷 I 禾P II (D. N. Glover 编，1985)；《Oligonucleotide Synthesis》(M. J. Gait H，1984);《Nucleic Acid Hybridization》(B. D. Hames & S. J. Higgins编，(1985))；《Transcription And Translation》(B. D. Hames & S. J. Higgins 编，(1984))《Animal Cell Culture》(R. I. Freshney 编，(1986)) ； ((Immobilized CellsAnd Enzymes)) (IRL Press, (1986)) ；〈〈A Practical Guide To Molecular Cloning)) (B. Perbal, (1984))和 WO 96/34946。另外，变体构建可通过随机诱变随机诱变适合在翻译成所探讨氨基酸序列的基因中至少3个部分或在整个基因 中进行，随机诱变既可以是局部也可以是区域专一的。使用寡核苷酸进行诱变时，在寡核苷酸合成中寡核苷酸可在需要改变的位置搀杂 或混入三种非亲本核苷酸。可以通过该搀杂或混入避免不需要的氨基酸的密码子。可通过 任何公开的技术将搀杂或混入的寡核苷酸整合入编码枯草杆菌酶的DNA中，例如使用PCR、 LCR或认为合适的任何DNA聚合酶和连接酶。优选使用“恒量随机掺杂(constant random doping) ”进行搀杂，其中每一位置 野生型和修饰的百分比是预先确定的。另外，可以指导掺杂，以优选引入某核苷酸并从而优 选引入一个或多个特定氨基酸残基。可以为了例如在每一位置引入90%野生型和10%修 饰而进行搀杂。选择搀杂方案另外需要的考虑是基于遗传的及蛋白质结构的限制。搀杂方 案可以使用DOPE程序制作，它特别保证了避免引入终止密码子(L. J. Jensen等，Nucleic AcidResearch,26，697—702(1998)。使用PCR产生的诱变时，经化学处理或未经化学处理的编码亲本枯草杆菌酶的基 因在可增加核苷酸错误掺入条件下进行PCR(Deshler 1992 ；Leung等，Technique, 1，1989， pp.11-15)o用于诱变的DNA序列可以便利地存在于从表达亲本枯草杆菌酶的生物中制备的 基因组或cDNA文库。另外，DNA序列可以存在于合适的载体(如质粒或噬菌体)中，并可 这样与诱变剂孵育或暴露于诱变剂。用于诱变的DNA也可以通过整合入宿主细胞的基因组 或存在于停靠在宿主细胞内的载体上而存在于宿主细胞中。最后，用于诱变的DNA可以为 分离的形式。应该理解用于随机诱变的DNA序列优选为cDNA或基因组DNA序列。在某些情况下可以方便地在实施表达步骤b)或筛选步骤c)之前扩增突变DNA序 列。可以按照本领域已知方法进行这类扩增，目前优选的方法为使用基于亲本酶DNA或氨
31基酸序列制备的寡核苷酸引物的PCR产生的扩增。突变DNA序列另外还可以含有编码允许突变DNA序列表达的功能的DNA序列。局部随机诱变将随机诱变限制在目的亲本枯草杆菌酶中的一部分可能是有利的。例如当已鉴定 出酶的某一区域对酶的给定特性具有特别的重要性，并期望修饰后导致变体具有改进特性 时，它可能是有利的。这些区域通常可在亲本酶的三级结构已被阐明并与酶的功能相联系 后鉴定出来。局部或区域特异性的随机诱变可以使用如前述PCR产生的诱变技术或任何其他 本领域的已知技术方便的实现。另外，可分离编码欲修饰的DNA序列部分的DNA序列(例 如通过插入适当的载体)，并继而将所述部分通过使用任一前文讨论的诱变方法实施诱变。使用DOPE程序随机诱变的一般方法
可以通过以下步骤进行随机诱变
1.选择亲本酶中用于修饰的目的区域；
2.确定选定区域中的突变和非突变位点；
3.根据要构建的变体需要的稳定性和/或性能决定进行哪种突变；
4.选择结构上合理的突变；
5.根据步骤4调整步骤3中选出的残基；
6.使用适当的掺入算法(dope algorithm)分析核苷酸分布；
7.如果必要的话，根据遗传密码的实际情况调整需要的残基，例如考虑由遗传密码产生的限制(例如为避免引入终止密码子)；技术人员应意识到某些密码子组合实际上不能使用而需要调整；
8.制备引物；
9.使用引物进行随机诱变；
10.通过筛选需要的改进特性选择得到的枯草杆菌酶变体。步骤6中使用的适当的掺入算法为本领域所熟知。Tomandl，D等在1997，Journal of Computer-Aided Molecular Design 11 :29_38 中描述了一个这样的算法，另一个算法 是 DOPE (Jensen, LJ、Andersen, KV、Svendsen, A 禾口 Kretzschmar, T (1998) Nucleic Acids Research 26 :697_702)。表达载体含有编码本发明枯草杆菌酶变体的核酸序列的重组表达载体可以是任何便于进 行重组DNA操作并引起该核酸序列表达的载体。载体的选择通常取决于它将被引入的宿主细胞。适宜载体的实例包括线性或闭合 的环状质粒或病毒。载体可以是自主复制载体，即载体作为染色体外的实体存在，其复制不 依赖于染色体复制，例如质粒、染色体外元件、微染色体或人工染色体。载体可以含有保证 自我复制的任何手段。细菌复制起点的实例为质粒PBR322、pUC19、pACYC177、pACYC184、 pUBllO、pE194、pTA1060和pAMP 1的复制起点。酵母宿主细胞中使用的复制起点的实例 为2 u复制起点、CEN6和ARS6的组合、以及CEN3和ARS1的组合。复制起点可以包含使其 在宿主细胞中以温度敏感的方式行使功能的突变(参见如Ehrlich，1978，Proceedings of the National Academy of SciencesUSA 75 :1433)。
或者，载体可以在引入宿主细胞后整合入基因组，并与其整合的染色体一起复制。 整合入宿主细胞基因组的载体可以包含任何使其能整合入基因组的核酸序列，特别是可以 包含便于通过同源或非同源重组整合的核酸序列。载体系统可以是单个载体(例如质粒或 病毒)，或者是一起包含需引入宿主基因组的全部DNA的两个或多个载体(例如质粒或病 毒)，或转座子。具体而言，载体可以是表达载体，其中编码本发明枯草杆菌酶变体的DNA序列与 DNA转录需要的附加片段或控制序列有效连接。术语“有效连接”表示以使片段以与预期 目的一致的方式发挥功能的排列，例如转录在启动子处起始并通过编码枯草杆菌酶变体的 DNA序列延伸。附加的片段或控制序列包括启动子、前导序列、多腺苷酸化序列、前肽序列、 信号序列和转录终止子。控制序列最少包括启动子和转录及翻译终止信号。启动子可以是在选择的宿主细胞中表现转录活性的任何DNA序列，它可来自编码 与宿主细胞同源或异源的蛋白质的基因。适宜在细菌宿主细胞中使用的启动子的实例为以下基因的启动子枯草芽孢杆 菌果聚糖蔗糖酶基因(sacB)、嗜热脂肪芽孢杆菌麦芽糖淀粉酶基因(amyM)、地衣芽孢杆 菌a-淀粉酶基因(amyL)、解淀粉芽孢杆菌淀粉酶基因(amyQ)、枯草芽孢杆菌碱性 蛋白酶基因，或短小芽孢杆菌木糖苷酶基因、解淀粉芽孢杆菌BAN淀粉酶基因、地衣芽孢 杆菌青霉素酶基因(penP)、枯草芽孢杆菌xylA和xylB基因，以及原核0 -内酰胺酶基因 (Villa-Kamaroff 等，1978, Proceedings of the National Academy of Sciences USA 75 :3727-3731)。其他实例包括\噬菌体PK或Pl启动子或大肠杆菌lac、trp或tac启动 子或天蓝色链霉菌(Str印tomyces coelicolor)琼脂糖基因(dagA)。其他启动子描述于 "Useful proteins from recombinant bacteria，，，Scientific American, 1980, 242 :74_94 及Sambrook等，1989，见前文。适宜在丝状真菌宿主细胞中使用的启动子实例为从以下基因中得到的启动子米 曲霉(Aspergillus oryzae)TAKA淀粉酶、米赫根毛霉(Rhizomucormiehei)天冬氨酸蛋白 酶、黑曲霉(Aspergillus niger)中性a淀粉酶、黑曲霉酸稳定a淀粉酶、黑曲霉或泡盛曲 霉(Aspergillus awamori)葡糖淀粉酶(glaA)、米赫根毛霉脂肪酶、米曲霉(Aspergillus oryzae)碱性蛋白酶、米曲霉丙糖磷酸异构酶、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)乙酰胺 酶和尖孢镰孢(Fusariumoxysporum)胰蛋白酶样蛋白酶(如此处引为参考的U. S. Patent No. 4，288，627中所述)，及这些启动子的杂合体。在丝状真菌宿主细胞中使用的特别优选 的启动子为TAKA淀粉酶、NA2-tpi (来自编码黑曲霉中性a -淀粉酶和米曲霉丙糖磷酸异 构酶的基因的启动子的杂合体)和glaA启动子。另外的适宜在丝状霉菌宿主细胞中使用 的启动子为 ADH3(McKnight 等，The EMB0 J. 4 (1985)，2093-2099)启动子或 tpiA 启动子。适宜在酵母宿主细胞中使用的启动子实例包括以下基因的启动子酵母糖酵解 基因(Hitzeman 等，J. Biol. Chem. 255 (1980), 12073-12080 ；Alber 和 Kawasaki，J. Mol. Appl. Gen. 1(1982)，419-434)或醇脱氢酶基因(Young 等，in Genetic Engineering of Microorganisms for Chemicals (Hollaender 等编)，Plenum Press, New York, 1982),或 TP 11 (US 4, 599, 311)或 ADH2_4c (Russell 等，Nature 304 (1983)，652-654)启动子。其他有用的启动子可得自酿酒酵母烯醇化酶(EN0-1)基因、酿酒酵母半乳糖激酶 基因(GAL1)、酿酒酵母醇脱氢酶/甘油醛-3-磷酸脱氢酶(ADH2/GAP)和酿酒酵母3-磷酸甘油酸激酶基因。用于酵母宿主细胞的其它有用的启动子如Romanos等，1992，Yeast 8 423-488所述。在哺乳动物宿主细胞中，有用的启动子包括得自猿猴病毒40 (SV40)、劳氏肉 瘤病毒(RSV)、腺病毒和牛乳头状瘤病毒(BPV)的启动子。适宜在哺乳动物细胞中使用的启动子实例为SV40启动子(Subramani等，Mol. Cell Biol. 1(1981)，854-864)，MT-1(金属硫蛋白基因)启动子(Palmiter 等，Science 222 (1983)，809-814)或腺病毒2主要晚期启动子。适宜在昆虫细胞中使用的启动子实例为多角体蛋白启动子(US4，745，051 ； Vasuvedan 等，FEBS Lett. 311，(1992) 7-11)、P10 启动子(J.M.Vlak 等，J. Gen. Virology 69，988，765-776页)、苜蓿银纹夜蛾多角体病毒碱性蛋白启动子(EP 397485)、杆状病毒立 即早期基因1启动子(US5，155，037 ；US5, 162，222)或杆状病毒39K延迟早期基因启动子 (US5, 155，037 ；US5, 162，222)。必要时，编码本发明枯草杆菌酶变体的DNA序列也可以与适当的终止子有效连接。本发明重组载体另外还可以含有使载体在目的宿主细胞中复制的DNA序列。载体还可以含有选择标记，例如，其产物互补了宿主细胞中缺陷的基因，或者编码 抗性的基因，如抗氨卡青霉素、卡那霉素、氯霉素、红霉素、四环素、壮观霉素、新霉素、潮霉 素、氨甲蝶呤等抗生素的抗性基因，或者抗重金属、病毒或除草剂的抗性基因，或其产物造 成原养型或营养缺陷型的基因。细菌选择标记的实例是来自枯草杆菌或地衣芽孢杆菌的 dal抗性基因。常常使用的哺乳动物标记是二氢叶酸还原酶基因(DHFR)。适用于酵母宿主 细胞的标记是々0￡2、11153、1^似、1^52、1^13、11^1和URA3。用于丝状真菌宿主细胞的选择 性标记可选自(但不限于)以下基因amdS(乙酰胺酶)、argB(鸟氨酸氨甲酰基转移酶)、 bar (膦丝菌素乙酰转移酶)、hygB (潮霉素磷酸转移酶)、niaD (硝酸还原酶)、pyrG (乳清酸 核苷_5 ’ -磷酸脱羧酶)、sC (硫酸腺苷酰转移酶)、trpC (氨基苯甲酸合酶)和glufosinate 抗性标记，以及来自其它物种的等价物。具体而言，用于曲霉细胞中的是构巢曲霉或米曲霉 的amdS禾口 pyrG标记以及吸水链霄菌(Streptomyces hygroscopicus)的bar标记。此夕卜， 可以通过共转化完成选择，如W091/17243所述，其中选择性标记在分开的载体上。为了指导本发明枯草杆菌酶变体进入宿主细胞的分泌途径，可在重组载体中提供 分泌信号序列(也称为前导序列、前原序列或前序列)。分泌信号序列在正确的阅读框中与 编码所述酶的DNA序列连接。分泌信号序列通常置于编码该酶的DNA序列的5’端。分泌 信号序列可以是正常与该酶关联的序列，或者可以来自编码另一分泌蛋白质的基因。用于分别连接编码本发明酶的DNA序列、启动子以及任选的终止子和/或分泌信 号序列，或者通过适当的PCR扩增方案装配这些序列并将它们插入含复制或整合所必需信 息的合适载体的技术都是本领域技术人员所熟知的(例如，见Sambrook等)。可以将一个以上拷贝的编码本发明酶的核酸序列插入宿主细胞中以扩大核酸序 列的表达。用本领域所熟知的方法将至少一个额外拷贝的序列整合入宿主细胞中并对转化 体进行选择可以实现核酸序列的稳定扩增。本发明的核酸构建体还可包含编码一种或多种有利于多肽表达的因子的一个或 多个核酸序列，例如，激活子(如反式作用因子)、陪伴分子和加工蛋白酶。在所选宿主细胞 内起作用的任何因子都可用 本发明中。编码一个或多个这样因子的核酸不一定与编码本发明多肽的核酸串联。宿主细胞编码本发明枯草杆菌酶变体的DNA序列对于其所引入的宿主细胞可以是同源或 异源的。如果与宿主细胞同源，即，由宿主细胞天然产生，它通常有效连接于非其天然环境 中的另一启动子序列，或者，如果适当的话，另一分泌信号序列和/或终止序列。术语“同源 的”旨在包括所编码酶对于所述宿主生物体是天然酶的DNA序列。术语“异源的”旨在包括 不是由宿主细胞天然表达的DNA序列。从而，DNA序列可以来自另一生物，或者可以是合成 的序列。本发明的DNA构建体或重组载体所引入的宿主细胞可以是能生产本发明枯草杆 菌酶变体的任何细胞，诸如原核生物(如细菌等)或真核生物，如酵母或丝状真菌等真菌细 胞、昆虫细胞、植物细胞或哺乳动物细胞。培养时能产生本发明枯草杆菌酶变体的细菌宿主细胞的实例为革兰氏阳性 菌，如芽孢杆菌，如枯草杆菌、地衣芽孢杆菌、迟缓芽孢杆菌(B. lentus)、短芽孢杆菌 (B. brevis)、嗜热脂肪芽胞杆菌、嗜碱芽孢杆菌(B. alkalophilus)、解淀粉芽孢杆菌、凝结 芽胞杆菌(B. coagulans)、环状芽胞杆菌(B. cirulans)、灿烂芽孢杆菌(B. lautus)、巨大芽 孢杆菌(B. megaterium)或苏云金芽孢杆菌(B. thuringiensis)等菌株，或变铅青链霉菌 (S. lividans)或鼠灰链霉菌(S. murinus)等链霉菌(streptomyces)菌株，或者是大肠杆菌 (E.cdi)或假单胞菌(Pseudomonas sp.)等革兰氏阴性细菌。可通过原生质体转化、电穿孔、接合或通过用感受态细胞以本质已知的方式完成 细菌的转化(参见，Sambrook等，见上文)。当枯草杆菌酶变体在大肠杆菌等细菌内表达时，所说的酶可以保留在细胞质内， 通常作为不溶性颗粒(称作包涵体)，或者可以在细菌分泌序列的引导下进入周质间隙。在 前一种情况下，裂解细胞，回收颗粒并进行变性，然后通过稀释变性剂使酶重折叠。在后一 种情况下，可以通过用超声波或渗压休克法等方法破坏细胞，释放周质间隙内容物并回收 所述酶，从而从周质间隙中回收到所述酶。当在芽孢杆菌或链霉菌菌株等革兰氏阳性菌中表达枯草杆菌酶变体时，所说的酶 可以保留在细胞质中，或者可以在细菌分泌序列的指引下到达细胞外培养基。在后一种情 况下，按下文所述从培养基中回所述酶。宿主酵母细胞的例子包括假丝酵母属(Candida)、克鲁维酵母属 (kluyveromyces)、酵母属(saccharomyces)、裂殖酵母属(schizosaccharomyces)、假丝 酵母(Candida)、毕赤氏酵母(Pichia)、汉逊酵母(Hansenula)或Yarrowia属种的细 胞。在一个具体的实施方案中，酵母宿主细胞是卡尔酵母(S.carlsbergensis)、酿酒酵 母(S. cerevisiae)、糖化酵母(S. diastaticus)、saccharomycesdouglasii、克鲁弗酵 母(S. kluyveri)、诺地酵母(saccharomyces norbensis)或卵形酵母(S. oviformis)细 胞。其它有用的酵母宿主细胞是乳酸克鲁维酵母(kluyveromyces lactis)、脆壁克鲁维 酵母(Kluyveromyces fragilis)、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、巴其jf德毕赤 酵母(Pichia pastoris)、Yarrowialipolytica、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、玉蜀黍黑粉菌(Ustilgomaylis)、Candida maltose、季尔蒙氏毕赤酵母(Pichia guillermondii)禾口 Pichiamethanolio 细胞(参阅，Gleeson 等，J. Gen. Microbiol. 132,1986,3459-3465页；US4882279和US4879231)。因为酵母的分类在未来有可能会改变， 就本发明的目的而言，应按如下文献所述定义酵母《Biology and Activities of Yeast)) (Skinner, F. A. , Passmore, S. M.,禾口 Davenport, R. R.编，Soc. App. Bacterid. Symposium Series No. 9，1980)。酵母的生物学和酵母遗传操作是本领域所熟知的(参阅，如， 《Biochemistry and Genetics of Yeast, Bacil》，M. , Horecker, B.J., 禾口 Stopani, A. 0. M.编，第二版，1987 ；《The Yeasts)), Rose, A. H.，和Harrison，J. S.编，第二版，1987 ；和 《The Molecular Biology of the YeastSaccharomyces》，Strathem 等编，1981)。可以用 以下文献所述的方法转化酵母:Becker和Guarente, In Abelson, J. N.和Simon, M. I.编， Guide to YeastGenetics and Molecular Biology,Methods in Enzymology,第194卷，第 182-187页，Academic Press Inc. ,New York ;Ito等，1983,Journal of Bacteriologyl53 163 ；禾口 Hinnen 等，1978, Proceeding of the National Academy of SciencesUSA 75: 1920。丝状真菌细胞的实例包括丝状形式的真菌亚门(Eumycota)和卵菌亚门 (Oomycota)(按如下定义HaWkSWOrth等，1995，同上引文)，尤其是它可以是以下菌 属的细胞枝顶孢属(Acremonium)，如 A. chrysogenum 等；曲霉属(Aspergillus)， 如泡盛曲霄(A. awamori)、臭曲霄(A. foetidus)、曰本曲霄(A. japonicus)、黑曲霄 (A. niger)、构巢曲霉(A. nidulans)或米曲霉(A. oryzae)；镰孢霉(Fusarium)，如杆孢 状键？包(F. bactridioides)、F. cerealis、F. crookwellense、大刀键抱(F. culmorum)、 禾本禾斗镰孢(F. graminerarum)、禾赤镰孢(F. graminum)、异孢镰孢(F. heterosporum)、 合欢木镰孢(F. negundi)、多枝镰孢(F. reticulatum)、粉红镰孢(F. roseum)、接骨 木镰？包(F. sambucinum)、肤色镰孢(F. sarcochroum)、硫色镰孢(F. sulphureum)、 F. trichothecioides 或尖镰孢(F. oxysporum)；腐质霉属(Humicola),如 H. insolens 或 H. lanuginose ；毛霉属(Mucor)，如米黑毛霉(M. miehei)；毁丝霉属(Myceliophthora)， 如M. thermophilum ；脉孢霉属(Neurospora)，如粗糙脉孢霉(N. crassa)；青霉属 (Penicillium)，如产紫青霄(P. purpurogenum)；梭抱壳属(Thielavia)，如 T. terrestris ； Tolypocladium ；或木霄属(Trichoderma),如 T. harzianum、康宁木霄(T. koningii)、 T. longibrachiatum、T. reesei或绿色木霉(T. viride)，或者其有性型或同物异名。利用曲 霉属菌种表达蛋白质可参见如文献EP272277、EP230023所述。昆虫细胞的实例包括鳞翅目(L印idoptera)细胞系，如秋粘虫 (spodopterafrugiperda)细胞或粉纹夜蛾(Trichoplusiani)细胞(参阅 US5, 077，214)。 培养条件可适宜地如W089/01029或W089/01028所述。可按如下文献所述进行昆虫细胞的 转化和异源多肽的生产:US 4745051 ；US 4775624 ；US4879236 ；US 5155037 ；US 5162222 ； EP397485。哺乳动物细胞的实例包括中国仓鼠卵巢(CH0)细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细 胞、COS细胞或可获得自如美国典型培养物保藏中心等机构的其它永生化细胞系。转染哺 乳动物细胞并表达引入该细胞的DNA序列的方法参阅以下文献Kaufman和Sharp，J. Mol. Biol. 159(1982) ,601-621 ；Southern 禾口 Berg, J. Mol. Appl. Genet. 1 (1982)，327-341 ； Loyter 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79 (1982)，422-426 ；ffigler 等，Cell 14 (1978)，725 ； Cor saro 禾口 Pearson, Somatic Cell Genetics 7(1981),603 ；Ausubel 等，CurrentProtocols
36in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc., New York,1987, Hawley-Nelson 等， Focus 15 (1993), 73 ;Ciccarone 等，Focus 15 (1993), 80 ;Graham 禾口 van der Eb, Virology 52(1973)，456 ；禾口 Neumann 等，EMBOJ. 1 (1982)，841-845。可以用 Graham 禾口 Van der Eb 的 磷酸钙沉淀法(1978，Virology 52 546)通过直接摄取转染哺乳动物细胞。表达和分离蛋白质的方法为了表达本发明的酶，通常在允许所需分子产生的条件下将用含有编码本发明酶 的核酸序列的载体所转化或转染的上述宿主细胞培养于适当的营养培养基中，然后从细胞 或培养液中回收这些分子。用于培养宿主细胞的培养基可以是适于宿主细胞生长的任何常规培养基，如含 适当补充物的基本或复杂培养基。适当的培养基可获自供应商或可以按已公布的配方 制备(如，参阅美国典型培养物保藏中心的目录)。培养基也可以用本领域已知的方法 制备(参阅，如，有关细菌和酵母的文献；Bennett，J. ff.和LaSure，L.编辑，《More Gene Manipulations in Fungi》，Academic Press, CA,1991)。如果本发明的酶分泌至营养培养基中，它们可以直接从培养基中回收。如果它们 不被分泌，则可以从细胞裂解物中回收。本发明的酶可以用常规方法回收自培养基，包括通 过离心或过滤从培养基中分离宿主细胞，用硫酸铵等盐沉淀上清液或滤液中的蛋白质性组 分，用各种层析方法进行纯化，如，离子交换层析法、凝胶过滤层析法、亲和层析等等，具体 方法取决于目的酶。本发明的酶可以用本领域已知对这些蛋白质特异的方法进行检测。这些检测方法 包括特异抗体的使用、产物的形成或底物的消失。例如，酶测定法可以用于测定分子的活 性。用于测定各种活性的方法为本领域所公知。本发明的酶可以用本领域已知的多种方法进行纯化，包括(但不限于)层析法 (如离子交换、亲和、疏水、层析聚焦和大小排阻)、电泳方法(如制备型等电聚焦(IEF))、差 异溶解性(如硫酸铵沉淀)或提取(参阅如，《ProteinPurification》，J-C Janson和Lars Ryden 编，VCH Publishers, New York, 1989)。当含有编码本发明酶的DNA序列的表达载体被转化/转染入异源宿主细胞后，可 以实现该酶的异源重组生产。使用异源宿主细胞的优点是，可以产生高度纯化的酶组合物， 其特征是不含有同源杂质(当蛋白质或肽表达于同源宿主细胞中时常常存在这些同源杂 质)。在本文中，同源杂质指来源于本发明酶最初来自的同源细胞的任何杂质(如，除了本 发明酶之外的其它多肽)。洗涤剂应用本发明的酶可以添加到洗涤剂组合物中并成为其组分。例如，本发明的洗涤剂组合物可以制成用于手洗或机洗的洗涤剂组合物，包括适 用于预处理污染织物的洗涤添加剂组合物和漂洗添加的纤维软化剂组合物，或制成用于清 洁普通家具硬表面的洗涤剂组合物，或被制成用于手洗或机器洗盘操作，特别是用于自动 洗盘机(ADW)。在具体的方面，本发明提供包含本发明的枯草杆菌酶的洗涤添加剂。所述的洗涤 添加剂和洗涤剂组合物可以包含一种或多种其它的酶如蛋白酶、脂肪酶、角质酶、淀粉酶、 糖酶、纤维素酶、果胶酶、甘露聚糖酶、阿拉伯糖酶、半乳糖酶、木聚糖酶、氧化酶(例如漆酶
37和/或过氧化物酶)。一般来说，所选择的酶的特性应当与所选择的洗涤剂相容(即最适pH、与其它酶 或非酶成分具相容性等)，且所述的酶应以有效剂量存在。蛋白酶合适的蛋白酶包括动物、植物、微生物来源的蛋白酶。优选来源于微生物 的蛋白酶。也包括经化学修饰或蛋白质改造的突变体。所述的蛋白酶可以是丝氨酸蛋白酶 或金属蛋白酶，优选碱性微生物蛋白酶或胰蛋白酶样蛋白酶。碱性蛋白酶的实例为枯草菌 素，特别是来自芽孢杆菌的枯草菌素，例如，枯草菌素Novo、枯草菌素Carlsberg、枯草菌素 309、枯草菌素147和枯草菌素168 (描述于W0 89/06279)。胰蛋白酶样蛋白酶的实例为胰 蛋白酶(例如来自猪或牛的)和如W0 89/06270和W0 94/25583中所述的镰孢霉属的蛋白 酶。有用的蛋白酶的实例是如W0 92/19729、W0 98/20115、W0 98/20116 和 W0 98/34946所描述的变体，特别是在一个或多个以下位置发生替换的变体27、36、57、76、 87、97、101、104、120、123、167、170、194、206、218、222、224、235 和 274。优选的市售的蛋白酶包括Alcalase 、Savinase 、Primase 、Duralase 、 Esperase 、Ovozyme 禾口 Kannase (Novozymes A/S)、Maxatase 、Maxacal 、Maxapem 、 Properase , Purafect , Purafect OxP 、FN2 FN3 和 FN4 (Genencor International Inc.) 0脂肪酶合适的脂肪酶包括那些来源于细菌或真菌的脂肪酶。也包括经化学修 饰或蛋白质改造的突变体。有用的脂肪酶的实例包括如EP 258 068和EP 305 216中所 公开的来自腐质霉(Humicola)属(与Thermomyces同物异名)，例如来自如EP258068和 EP305216 中所述的 H. lanuginose(T. lanuginosus)的脂肪酶或如 W0 96/13580 中所公开 的来自H. Insolens的脂肪酶，假单胞菌脂肪酶，例如来自产碱假单胞菌(P. Alcaligenes) 或类产碱假单胞菌(P. Pseudoalcaligenes) (EP 218 272)，洋葱假单胞菌(P. Cepacia) (EP 331376)，施氏假单胞菌(P. stutzeri) (GB 1，372，034)，荧光假单胞菌(P. Fluorescens)， 假单胞菌菌株 SD 705 (W0 95/06720 和 W0 96/27002), P. wisconsinensis (W0 96/12012) 的脂肪酶；芽孢杆菌脂肪酶，例如来自枯草芽孢杆菌(Dartois等(1993), Biochemica et Biophysica Acta，1131，253-360)，嗜热脂肪芽孢杆菌(JP 64/744992)或短小芽孢杆菌 (W0 91/16422)。其它的实例为如W0 92/05249、W0 94/01541、EP 407225、EP 260105、W0 95/35381、W0 96/00292、W0 95/30744、W0 94/25578、W0 95/14783、W0 95/22615、W0 97/04079和W0 97/07202中所公开的脂肪酶变体。优选的市售的脂肪酶包括Lipolase 和 Lipolase Ultra (NovozymesA/S)。淀粉酶合适的淀粉酶(a和/或0 )包括那些来源于细菌或真菌的淀粉酶。也 包括经化学修饰或蛋白质改造的突变体。淀粉酶包括例如来源于芽孢杆菌的a-淀粉酶， 例如来自地衣芽孢杆菌的特定菌株，详细描述参见GB1，296，839。有用的淀粉酶的实例是如W0 94/02597、W0 94/18314、W0 96/23873 和 W 97/43424中所描述的变体，尤其是那些在一个或多个下列位置发生替换的变体15、23、 105、106、124、128、133、154、156、181、188、190、197、202、208、209、243、264、304、305、391、
408 和 444。
38
市售的淀粉酶是Duramyl 、Termamyl , Fungamyl 和 BAN (Novozymes A/S)， Rapidase 禾口 Purastar (来自 Genencor International Inc.)。纤维素酶合适的纤维素酶包括来源于细菌或真菌的纤维素酶。也包括经化学 修饰或蛋白质改造的突变体。合适的纤维素酶包括来自芽孢杆菌属、假单胞菌属、腐质霉 属、镰孢霉属、草根霉属(Thielavia)、枝顶孢霉属(Acremonium)的纤维素酶，例如在US 4, 435, 307,US 5, 648, 263,US5, 691, 178,US 5，776，757 和 W0 89/09259 中公开的 Humicola insolens、嗜热毁丝霉(Myceliophthora thermophila)禾口尖抱键抱(Fusarium oxysporum) 产生的真菌纤维素酶。特别合适的纤维素酶是具有颜色保护优点的碱性或中性纤维素酶。这样的纤维素 酶的实例为如 EP 0 495 257、EP 0 531 372,W0 96/11262,W096/29397,W0 98/08940 中所 公开的纤维素酶。其它的实例为如那些在W094/07998、EP 0 531 315、US 5，457，046、US 5，686，593、US 5，763，254、W095/24471、W0 98/12307 和 PCT/DK98/00299 中所公开的纤维
素酶变体。市售的纤维素酶包括Celluzyme 和 Carezyme (Novozymes A/S)，Clazinase 和 Puradax HA (Genencor International Inc.)禾口 KAC—500(B) (Kao Corporation)。过氧化物酶/氧化酶合适的过氧化物酶/氧化酶包括那些来源于植物、细菌或 真菌的过氧化物酶/氧化酶。也包括化学修饰或蛋白质改造的突变体。有用的过氧化物酶 的实例包括如W0 93/24618,W0 95/10602和W098/15257中所述的来自鬼伞属(Coprinus) (例如来自灰盖鬼伞(C. cinereus))的过氧化物酶及其变体。市售的过氧化物酶包括Guardzyme (Novozymes A/S)。可以通过添加含一种或多种酶的独立添加剂，或通过添加含所有这些酶的组合添 加剂而使洗涤剂酶包含于洗涤剂组合物中。本发明的洗涤剂添加剂(即独立添加剂或组合 添加剂)可以制成例如颗粒状、液体、浆状等等。优选的洗涤剂添加剂形式为颗粒状(特别 是无粉尘颗粒)、液体(特别是稳定的液体)或浆。无粉尘颗粒可依照例如US 4，106，991和4，661，452所述进行生产并可任选地用 本领域已知的方法加包衣。蜡状包衣材料的实例是平均分子量为1000到20000的聚(环 氧乙烷)产物(聚乙二醇，PEG)、含有16到50个环氧乙烷单位的乙氧基化的壬基酚、乙氧 基脂肪醇(其中醇含12到20个碳原子且其中存在15到80个环氧乙烷单位)脂肪醇；脂 肪酸；和脂肪酸的单、二和三甘油酯。GB 1483591中给出了适合于通过流化床技术应用的 成膜包衣材料的实例。液体酶制剂可以依照现成的方法通过例如添加多元醇如丙二醇、糖 或糖醇、乳酸或硼酸得以稳定。受保护的酶可依照EP 238，216中所公开的方法进行制备。本发明的洗涤剂组合物可以是任何便利的形式，例如棒状、片状、粉末、颗粒、粘团 或液体。液体洗涤剂可以是含水的，一般含高达70%的水和0-30%的有机溶剂，或不含水 的。所述的洗涤剂组合物包含一种或多种表面活性剂，它们可以是非离子(包括半极 性的)和/或阴离子和/或阳离子和/或两性离子表面活性剂。所述的表面活性剂一般占 到0. 到60%的重量水平。当包含在所述洗涤剂中时，通常包含约到约40%的阴离子表面活性剂，如直 链烷基苯磺酸盐、a-烯属磺酸盐、硫酸烷基酯(硫酸脂肪醇酯)、乙氧基硫酸醇酯、仲链烷磺酸酯、a -磺基脂肪酸甲酯、烷基_或链烯基琥珀酸或肥皂。当包含在所述洗涤剂中时，通常含有约0. 2%到约40%的非离子表面活性剂，例 如乙氧基化醇、乙氧基化壬基酚、烷基多苷、烷基二甲基胺氧化物、乙氧基化脂肪酸单乙醇 酰胺、脂肪酸单乙醇酰胺、多羟基烷基脂肪酸酰胺或葡糖胺的N-酰基N-烷基衍生物(“葡 糖酰胺”)。所述的洗涤剂可以包含0-65%的洗涤剂增洁剂或络合剂，例如沸石、二磷酸盐、三 磷酸盐、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸、二亚乙基三胺五乙酸、烷 基_或链烯基琥珀酸、可溶性硅酸盐或层状硅酸盐(例如购自Hoechst的SKS-6)。所述的洗涤剂还可以包含一种或多种聚合物。实例为羧甲基纤维素、聚(乙烯吡 咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡啶-N-氧化物)、聚(乙烯基咪唑)、聚 羧酸如聚丙烯酸、马来酸/丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸月桂醇酯/丙烯酸共聚物。所述的洗涤剂还可以含有可以包含H202来源的漂白体系，如可以与四乙酰基乙二 胺或壬酰氧基苯磺酸盐之类的形成过酸的漂白活化剂结合的过硼酸盐或过碳酸盐。另外， 所述的漂白体系可以包含例如酰胺、二酰亚胺或砜类的过氧酸。本发明的洗涤剂组合物中的酶可以通过诸如以下的常规稳定剂稳定多元醇(如 丙二醇或丙三醇)、糖或糖醇、乳酸、硼酸或硼酸衍生物(如芳香硼酸酯或苯基硼酸衍生物， 如4-甲酰基苯基硼酸)，且所述的组合物也可以按如W0 92/19709和W0 92/19708中所述 配制。所述的洗涤剂还可以包含其它的常规洗涤剂成分，例如织物调理剂，包括黏土、增 泡剂、泡沫抑制剂、抗腐蚀剂、尘粒悬浮剂、抗尘粒再沉淀剂、染料、杀菌剂、荧光增白剂、助 溶剂、失泽抑制剂(tarnish inhibitor)或香料。目前认为在所述洗涤剂组合物中任何酶，特别是本发明的酶可以以相当于每升洗 涤液中具有0.01-100mg酶蛋白质，优选每升洗涤液0. 05-5mg酶蛋白质，特别优选每升洗涤 液中具有0. 1-lmg酶蛋白质的量加入。此外，本发明的酶可以添加到W0 97/07202所公开的洗涤剂制剂中，该文献引入 本文作为参考。材料和方法织物标准织物片得自瑞士EMPA St. Gallen, Lerchfeldstrasse 5，CH-9014 St. Gallen。尤其是类型EMPA116 (具有血液、乳液和墨水污渍的棉织物)和EMPA117(具 有血液、乳液和墨水污渍的聚酯/棉织物)。其他标准织物片得自德国wfk-Cleaning Technology Research Institute,Christenfeld 10,D-41379Briiggen-Brancht0 特别是类 型wfkl0N(具有卵/颜料污渍的棉织物)、wfkl0eggEG (具有卵黄污渍的棉织物)。WfklON 的变性在高压灭菌器中进行。产生枯草杆菌酶变体的方法本发明提供了产生符合本发明的分离酶的方法，其中在允许酶产生的条件下培养 转化了编码该酶DNA序列的合适的宿主细胞，并从培养物中回收产生的酶。当将含有编码酶的DNA序列的表达载体转化入异源宿主细胞中时，即可使本发明 的酶异源重组产生。由此可以产生以不含同源杂质为特征的高度纯化的枯草杆菌酶组合物。用于培养转化的宿主细胞的培养基可以是任何适合于目的宿主细胞生长的常规 培养基。所表达的枯草杆菌酶可便利地分泌到培养基中并可以通过已知的方法回收，所述 方法包括通过离心或过滤从培养基中分离细胞，再利用盐(如硫酸铵)沉淀培养基中的蛋 白质组分，随后进行层析，如离子交换层析、亲和层析等。实施例1BPN’样枯草杆菌酶中离子结合位点的去除已经选择将下文提到的JP170和TY145中的区域从JP170和TY145转移到Savinse 中。通过使用本文所述的制备枯草杆菌酶变体的分子方法缺失了 Savinase区域(BPN’编 号)并插入了 JP170和TY145区域代替。由于Savinase区域与离子结合位点接触，该修饰 的目的在于从Savinase中去除离子结合位点。Savinase 区域 A194-L196JP170区域 P209-P217 和Savinase 区域 L75-L82TY145区域 H83-Y92，或者修饰可以为Savinase 区域 A194-L196JP170区域 P209-P217 和Savinase 区域 L75-L82JP170区域 N79-K83，酶变体的构建和表达位点定向诱变通过DNA 片段的传统克隆(Sambrook 等，《Molecular Cloning :ALaboratory Manual》，第二版，Cold Spring Harbor，1989)产生含有特定插入/缺失/替换的本发明 JP170枯草杆菌酶位点定向变体，所述DNA片段通过使用含有所需要突变的寡核苷酸的PCR产生。模板质粒DNA可以是pSX222，或含有枯草菌素JP170变体的此类似物。通过构建 变体的寡核苷酸定向诱变引入突变。枯草菌素JP170变体转化进大肠杆菌中。从这些转化体的过夜培养物中纯化的 DNA通过限制性核酸内切酶消化、纯化DNA片段、连接、转化枯草芽胞杆菌转化到枯草芽孢 杆菌中。如Dubnau等1971，J. Mol. Biol. 56，209-221页所述进行枯草芽孢杆菌的转化。在特定区域中引入突变的位点定向诱变用于进行位点定向诱变的总体策略是合成对应于突变位点侧翼DNA序列的诱变引物(寡核苷酸)，通过限定插入/缺失 /替换的DNA碱基对分开。随后，使用得到的诱变引物与修饰的质粒PSX222用于PCR反应。纯化得到的PCR 片段，并在第二次PCR中延伸，纯化所得的PCR产物并在第三次PCR反应中延伸，然后用内 切酶消化并克隆进大肠杆菌_枯草芽孢杆菌穿梭载体PSX222。PCR反应在通常条件下进行。 通过熟知的技术将质粒DNA转化入大肠杆菌，并对一个大肠杆菌菌落测序以证实所设计的突变。为纯化本发明的枯草杆菌酶变体，如前述将包含本发明变体的pSX222表达质粒 转化进感受态枯草芽孢杆菌菌株并发酵。实施例2纯化及酶浓度的评估发酵后使用疏水电荷感应层析(HCIC)和接下来使用真空过滤来纯化枯草菌素变 体。为了捕获酶，HCIC使用的纤维素基质结合有4-巯基-乙基-吡啶(4-MEP)。将大小为80-100 ym的纤维素基质珠与含酵母提取物的培养基和可分泌枯草菌 素变体的经转化的枯草芽孢杆菌混合，并在Unifilter 微孔板中于pH9. 5孵育。由于4-MEP在pH > 7时疏水，且枯草菌素变体在pH 9. 5时疏水，所以所分泌的酶 和在珠上的4-MEP之间存在疏水相互作用。孵育后，通过真空过滤除去培养基和细胞碎片， 而珠子和酶位于滤器上。为了将酶自珠子上洗脱，通过用洗脱缓冲液(pH 5)洗涤滤器而降低pH。由此将酶 与珠子分离，并可从缓冲液中回收。经纯化的枯草菌素变体的浓度通过活性部位滴定(AST)评估。将经纯化酶与不同浓度的高亲和力抑制剂CI-2A孵育，以抑制不同量的活性位 点。所述蛋白酶与抑制剂以1 1的比例相互结合，因此酶浓度可直接与抑制剂浓度相关， 在抑制剂浓度下，所有的蛋白酶是失活的。为了测定残余蛋白酶活性，在与抑制剂孵育后加 入底物(Tris/HCl缓冲液中的0. 6mM Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNA)，接下来的4分钟降解产 物pNA(对硝基酚)的显色使用酶标仪于405nm定时测定。如上描述构建下列各变体H243K、S238K、L233T、L233S、L233D、Y247R、H200D、 H200A、H200G、E185D、S193Q、S193Y、N390D、G394N、G394F、W240H、G355A、G355S、N316D、N79D、 K246R、K83R、H200D+D 196N、H243E。实施例3自动机械应力测定(AMSA)AMSA测定方法描述为评估选出的JP170枯草杆菌酶变体在洗涤剂组合物中的洗涤性能，实施洗涤实 验。使用自动机械应力测定(AMSA)测试本申请的枯草杆菌酶。使用AMSA测定可检查大量 的小体积酶洗涤剂溶液的洗涤性能。所述AMSA板具有许多装受试溶液的槽和将织物样本 紧紧挤压以使之在槽穴中洗涤的盖子。在洗涤期间，将板、受试溶液、织物和盖子剧烈摇动， 以使受试溶液与织物接触并以规律的周期振荡的方式施加机械应力。进一步的描述参阅W0 02/42740，特别是23-24页“特定方法的实施方案”段落。实验在以下指定的实验条件下进行 通过向测试系统中添加CaCl2、MgCl2*NaHC03(Ca2+ Mg2+ = 4 1)将水硬度调 节到9° dH。洗涤后织物片用自来水冲洗并于空气中干燥。以用特定蛋白酶洗涤的织物样本颜色的亮度来测定酶变体的洗涤性能。亮度可表 示为当用白色光照射时自织物样本反射的光强度。当织物有污渍时，反射光的强度较干净 的织物低。因此可用反射光的强度测定酶变体的洗涤性能。颜色测量用专门的平台扫描仪(PFU DL2400pro,从J. M. Thomsen，Dorfgade 2， Dorf,Dronninglund,DK-9330获得)进行，该仪器用于捕捉经洗涤织物样本的图像。使用分 辨率200dpi和24位输出色深(color dept)进行扫描。为了获得准确的结果，常用Kodak reflective IT8 target 校正扫描仪。为了从扫描图像获得光强度的值，使用了专门设计的应用软件(Novozymes Color Vector Analyzer) 0该程序自图像获取24位象素值，并将它们转化为红、绿和兰的值 (RGB)。通过将RGB值作为向量相加而得到向量长度来计算强度值(Int)Int ^Jr2+g2+b2洗涤剂可通过在市场中购买完全配方市售洗涤剂并随后进行热处理(85°C的水溶液中5 分钟)使酶组分失活而得到用于本发明枯草杆菌酶洗涤性能测试的洗涤剂。此外，可以直 接从制造商购买不含酶的市售洗涤剂基础。另外可以购买合适的模式洗涤剂并用于洗涤性 能测试。也可以在含有如下成分的模式洗涤剂组合物中测试蛋白酶三磷酸钠23.0%
二水合柠檬酸钠22. 3%
一水合过硼酸钠6. 0%
四乙酰乙二胺2. 0%
硅酸钠(非结晶的)5. 0%
线性脂肪醇乙氧基化物2. 0%
(非离子表面活性剂，低泡)
马来酸/丙稀酸共聚物4. 0%
(钠盐、碳酸钠50%活性)
无水碳酸钠 添加至100%
使用上文的测试方法结合市售洗涤剂得到下文所示结果。如所呈现的，本发明的
枯草杆菌酶与SEQ ID NO :1的野生型JP170枯草杆菌酶相比，对于卵污渍表现出更好的洗
涤性能。 附录1REMARK JP170和CI2A抑制剂复合物REMARK不对称单位枯草菌素的含量2x (433a. a. x2)REMARK CI2A 抑制剂 2x (a. a. 16-83 和 21-83)REMARK 小肽(自身消化产物，a. a. KPSLL, 280-284)REMARK 钙离子 6x，水 1115x0698]REMARK0699]REMARK结晶条件(AMB)悬滴蒸汽扩散0700]REMARK15-20mg. ml—1的2 yl组成的滴的方法0701]REMARK蛋白质浓度，lOnM 二甲砷酸钠一盐酸缓冲液，pH0702]REMARK 禾口 1 ii 1 孔溶液 20% w/v PEG 4000,0. 1M Hepes0703]REMARK 缓冲液，pH 7. 5，10% v/v 异丙醇0704]HEADER--—0705]COMPND--—0706]REMARK3优化0707]REMARK3程序:REFMAC 5. 1. 240708]REMARK3作者MURSHUDOV、VAGIN、D0DS0N0709]REMARK30710]REMARK3优化目标最大相似度0711]REMARK30712]REMARK3优化中使用的数据0713]REMARK3分辨率范围高(埃)1.900714]REMARK3分辨率范围低(埃)19. 960715]REMARK3数据截断(SIGMA (F))无0716]REMARK3范围完整性(% ) 76. 650717]REMARK3反射数594440718]REMARK30719]REMARK3优化使用数据的FIT0720]REMARK3交叉验证方法无0721]REMARK3自由R值测试集选择无0722]REMARK3R值(工作+测试集)0. 122560723]REMARK3R值(工作集)0. 122560724]REMARK3自由R值无0725]REMARK3自由R值测试集尺寸(％)无0726]REMARK3自由R值测试集数无0727]REMARK30728]REMARK3最高分辨率面元中的FIT0729]REMARK3使用的面元总数200730]REMARK3面元分辨率范围高1.9010731]REMARK3面元分辨率范围低1.9500732]REMARK3面元反射(工作集):9400733]REMARK3面元R值(工作集)0. 1490734]REMARK3面元自由R值集合数00735]REMARK3面元自由R值-999. 0000736]REMARK30737]REMARK3优化中使用的非氢原子数.0738]REMARK3全部原子86940739]REMARK30740]REMARK3B值.0741]REMARK3从 WILSON 曲线(A**2)无0742]REMARK3平均B值(总体，A**2) 16.4790743]REMARK3总体各向异性B值.0744]REMARK3B11(A**2) 0. 050745]REMARK3B22(A**2) 0. 060746]REMARK3B33(A**2) -O. 110747]REMARK3B12(A**2) :0. 000748]REMARK3B13(A**2) :0. 000749]REMARK3B23(A**2) :0. 000750]REMARK30751]REMARK3估计总体坐标误差.0752]REMARK3基于R值的ESU(A) 0. 1510753]REMARK3基于自由R值的ESU(A)无0754]REMARK3基于最大相似性的ESU(A) 0. 0520755]REMARK3基于最大相似性的B值ESU(A#2) 1.8280756]REMARK30757]REMARK3相关系数.0758]REMARK3相关系数F0-FC 0. 9690759]REMARK3相关系数F0-FC释放无0760]REMARK30761]REMARK3RMS与理想值的偏差计数RMS 权重0762]REMARK3优化原子的键长(A) 7733 ；0. 014 ；0. 0210763]REMARK3其他键长(A) 6857 ；0. 001 ；0. 0200764]REMARK3优化原子的键角(度)10540 ；1. 487 ；1. 9360765]REMARK3其他键角(度)15972 ；0. 815 ；3. 0000766]REMARK3扭转角，周期1(度)997 ；15. 784 ；5. 0000767]REMARK3手性中心抑制(A**3) 1197 ；0. 106 ；0. 2000768]REMARK3优化原子一般平面(A) 8819 ；0. 007 ；0. 0200769]REMARK3其他一般平面(A) 1500 ；0. 008 ；0. 0200770]REMARK3优化原子的非键接触(A) 1552 ；0. 221 ；0. 3000771]REMARK3其他非键接触(A) 8282 ；0. 265 ；0. 3000772]REMARK3其他非键扭转(A) 4417 ；0. 089 ；0. 5000773]REMARK3优化原子的氢键(X. . . Y)(A) 1391 ；0. 198 ；0. 5000774]REMARK3优化原子的潜在金属离子(A) 25 ；0. 145 ；0. 5000775]REMARK3优化原子的对称性VDW(A) 10 ；0. 129 ；0. 3000776]REMARK3其他对称性VDW(A) 57 ；0. 268 ；0. 3000777]REMARK3优化原子氢键对称性(A) 87 ；0. 272 ；0. 5000778]REMARK30779]REMARK3各向同性热因子限制计数 RMS权,0780]REMARK3优化原子主链键(A#2) 4985 ；0. 697 ；1.5000781]REMARK3优化原子主链角(A**2) 8031 ；1. 205 ；2.0000782]REMARK3优化原子侧链键(A**2) 2746 ；1. 963 ；3.0000783]REMARK3优化原子侧链角(A**2) 2509 ；3. 180 ；4.5000784]REMARK30785]REMARK3NCS限制统计0786]REMARK3NCS组的数目无0787]REMARK30788]REMARK30789]REMARK3TLS细节0790]REMARK3TLS组的数目无0791]REMARK30792]REMARK30793]REMARK3大量溶剂构型0794]REMARK3使用方法有掩码的BABINET模型0795]REMARK3计算掩码的参数0796]REMARK3VDW探针半径1.400797]REMARK3离子探针半径0. 800798]REMARK3收缩半径0. 800799]REMARK30800]REMARK3其他优化注意事项0801]REMARK3氢加入到骑乘位置中0802]REMARK30803]REMARK3OTHER REFINEMENT REMARKS 0804]REMARK3HYDROGENS HAVE BEEN ADDEDIN THE RIDING POSITIONS0805]REMARK30806]CISPEP1GLY A 163 PROA1640. 000807]CISPEP2ALA A 171 PROA1720. 000808]CISPEP3PHE A 191 GLYA1920. 000809]CISPEP4ASN A 199 HISA2000. 000810]CISPEP5GLY A 208 PROA2090. 000811]CISPEP6LYS A 216 PROA2170. 000812]CISPEP7ASP A 236 SERA2370. 000813]CISPEP8ASP A 244 SERA2450. 000814]CISPEP9PHE A 299 PROA3000. 00
ATOM15CGASP A223.12118.947-5. 7831.0018.18AC
ATOM160D1ASP A222.65217.811-5. 4931.0020.58A0
ATOM170D2ASP A223.54419.106-6. 9311.0022.02A0
ATOM18CASP A222.71220.816-2. 4131.0017.23AC
ATOM190ASP A223.67120.562-1. 7031.0018.17A0
ATOM20NVAL A322.01821.952-2. 3041.0017.05AN
ATOM21CAVAL A322.37422.945-1. 3111.0016.07AC
ATOM22CBVAL A321.97424.356-1. 7011.0016.60AC
ATOM23CGIVAL A322.32725.323-0. 5601.0016.25Ac
ATOM24CG2VAL A322.67624.770-3. 0031.0018.81Ac
ATOM25CVAL A321.74922.5650. 0331.0015.65Ac
ATOM260VAL A322.43122.6031. 0901.0014.41A0
ATOM27NALA A420.49722.119-0. 0121.0013.75AN
ATOM28CAALA A419.82421.6641. 1961.0014.03Ac
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ATOM30CALA A420.54420.5121. 8761.0014.28Ac
ATOM310ALA A420.54820.4063. 1101.0014.07A0
ATOM32NARG A521.09319.6171. 0641.0013.74AN
ATOM33CAARG A521.80718.4451. 5531.0014.95Ac
ATOM34CBARG A522.39517.7090. 3491.0015.61Ac
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ATOM41CARG A522.91818.8402. 5151. 0014.83AC
ATOM420ARG A523.13518.1953. 5461. 0014.86A0
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130[4502]ATOM3661CB[4503]ATOM3662CG[4504]ATOM3663CD[4505]ATOM3664NE[4506]ATOM3665CZ[4507]ATOM3666NH1[4508]ATOM3667NH2[4509]ATOM3668C[4510]ATOM36690[4511]ATOM3670N[4512]ATOM3671CA[4513]ATOM3672CB[4514]ATOM3673CG[4515]ATOM3674CD1[4516]ATOM3675CD2[4517]ATOM3676C[4518]ATOM36770[4519]ATOM3678N[4520]ATOM3679CA[4521]ATOM3680CB[4522]ATOM3681CG[4523]ATOM3682CD1[4524]ATOM3683CE1[4525]ATOM3684CZ[4526]ATOM3685CE2[4527]ATOM3686CD2[4528]ATOM3687C[4529]ATOM36880[4530]ATOM3689N[4531]ATOM3690CA[4532]ATOM3691CB[4533]ATOM3692CGI[4534]ATOM3693CG2[4535]ATOM3694C[4536]ATOM36950[4537]ATOM3696N[4538]ATOM3697CA[4539]ATOM3698CB[4540]ATOM3699CG[4541]ATOM37000D1[4542]ATOM37010D2[4543]ATOM3702C[4544]ATOM37030[4545]ATOM3704N[4546]ATOM3705CA
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-2. 7401.0020.71BC-3. 6261.0021.28BC-3. 0161.0023.63BC-3. 6321.0022.50BN-3. 1601.0024.19BC-3. 7591.0022.65BN-2. 1061.0022.06BN-2. 5431.0020.49BC-1. 5291.0020.17B0-2. 9701.0020.39BN-2. 1481.0021.05BC-2. 9571.0021.11BC-3. 6271.0021.59BC-4. 5081.0022.82BC-2. 5951.0022.44BC-1. 6481.0021.12BC-2. 4321.0021.87B0-0. 3451.0021.61BN0. 2331.0021.97BC1.4221.0022.17BC1. 0281.0019.89BC0. 7371.0021.41BC0. 3701.0020.29BC0. 2901.0021.78BC0. 5751.0021.52BC0. 9501.0019.33BC0. 6641.0023.11BC1. 5061.0022.87B00. 1111.0024.00BN0. 2891.0025.82BC-1. 0541.0025.72BC-1. 7561.0026.70BC-1. 9581.0026.63BC0. 9961.0026.63BC0. 8991.0027.14B01. 7141.0027.52BN2. 3991.0029.00BC3. 5911.0028.91BC3. 1711.0028.74BC4. 0181.0029.94B02. 0321.0027.69B01.4131.0030.37BC0. 2171.0029.90B01. 9061.0033.42BN1. 0221.0034.98BC[4547]ATOM3706CBLYSB72-22.95126. 0041. 8341.0035.44BC[4548]ATOM3707CGLYSB72-22.19024.9252. 9160.0040.00BC[4549]ATOM3708CDLYSB72-22.48923.4352. 5950.0040.00Bc[4550]ATOM3709CELYSB72-21.24022.5282. 6670.0040.00Bc[4551]ATOM3710NZLYSB72-21.12021.6621.4560.0040.00BN[4552]ATOM3711CLYSB72-22.70927. 9040. 2611.0036.38Bc[4553]ATOM37120LYSB72-23.33227.627-0. 7661.0037.77B0[4554]ATOM3713NLEUB73-22.64029.1380. 7531.0037.07BN[4555]ATOM3714CALEUB73-23.30630.2860. 1141.0037.22Bc[4556]ATOM3715CBLEUB73-23.75931.2651. 2011.0037.50Bc[4557]ATOM3716CGLEUB73-24.71130.6782. 2541.0040.20Bc[4558]ATOM3717CD1LEUB73-25.38731.7963. 0531.0041.53Bc[4559]ATOM3718CD2LEUB73-25.78229.7751. 6121.0041.89Bc[4560]ATOM3719CLEUB73-22.40631.008-0. 8901.0036.59Bc[4561]ATOM37200LEUB73-22.78132.029-1.4821.0036.18B0[4562]ATOM3721NASPB74-21.20330.468-1. 0761.0036.33BN[4563]ATOM3722CAASPB74-20.19231. 084-1. 9231.0035.65Bc[4564]ATOM3723CBASPB74-20.70931.252-3. 3421.0036.81Bc[4565]ATOM3724CGASPB74-20.06330.283-4. 2861.0040.36Bc[4566]ATOM37250D1ASPB74-19.42930.756-5. 2591.0045.75B0[4567]ATOM37260D2ASPB74-20.10829.032-4. 1011.0045.61B0[4568]ATOM3727CASPB74-19.64632.399-1. 3811.0033.94Bc[4569]ATOM37280ASPB74-19.14733.249-2. 1361.0034.59B0[4570]ATOM3729NASNB75-19.69632.546-0. 0661.0031.85BN[4571]ATOM3730CAASNB75-19.00033.6340. 5971.0030.66Bc[4572]ATOM3731CBASNB75-19.87734.1851. 7141.0030.45Bc[4573]ATOM3732CGASNB75-21.17034.7931. 1761.0030.77Bc[4574]ATOM37330D1ASNB75-21.16935.4010. 1021.0030.57B0[4575]ATOM3734ND2ASNB75-22.27534.6151. 9071.0030.32BN[4576]ATOM3735CASNB75-17.62833.2131. 1271.0029.26Bc[4577]ATOM37360ASNB75-17.43332.0731. 5531.0029.07B0[4578]ATOM3737NILEB76-16.68534.1431. 0861.0027.83BN[4579]ATOM3738CAILEB76-15.33733.8931. 5401.0026.88Bc[4580]ATOM3739CBILEB76-14.51135.1821.4551.0026.51Bc[4581]ATOM3740CGIILEB76-14.47435.7370. 0201.0026.61Bc[4582]ATOM3741CD1ILEB76-14.13034.728-1. 0391.0026.87Bc[4583]ATOM3742CG2ILEB76-13.13734.9271. 9931.0025.62Bc[4584]ATOM3743CILEB76-15.40133.3822. 9931.0026.59Bc[4585]ATOM37440ILEB76-15.99434.0173. 8381.0026.12B0[4586]ATOM3745NALAB77-14.79532.2373. 2631.0026.58BN[4587]ATOM3746CAALAB77-14.89931.5824. 5761.0026.79Bc[4588]ATOM3747CBALAB77-15.12930.0884. 3861.0026.56Bc[4589]ATOM3748CALAB77-13.67031.8155.4671.0026.89Bc[4590]ATOM37490ALAB77-13.76431.7516. 6771.0027.73B0[4591]ATOM3750NGLUB78-12.51832.0724. 8711.0026.32BN
132[4592ATOM3751CAGLU B78-11.35532.44656471.0026.33BC[4593ATOM3752CBGLU B78-1C.50831.21660411.0026.80BC[4594ATOM3753CGGLU B78-1C.1063C.29049211.0027.82BC[4595ATOM3754CDGLU B78- 9.956.82753521.0028.92BC[4596ATOM37550E1GLU B78- 9.785.49365591.0036.40B0[4597ATOM37560E2GLU B78-1C.00121.97744721.0028.50B0[4598ATOM3757CGLUB78-1C.53033.47848951.0025.94BC[4599ATOM37580GLUB78-1C.80733.80537121.0025.71B0[4600ATOM3759NVALB79- 9.52733.99655941.0024.85BN[4601ATOM3760CAVALB79- 8.71235.08851021.0024.88BC[4602ATOM3761CBVALB79- 7.69235.57861671.0025.77BC[4603ATOM3762CGIVALB79- 6.81436.67255831.0025.38BC[4604ATOM3763CG2VALB79- 8.39636.07374561.0026.10BC[4605ATOM3764CVALB79- 7.95734.65238351.0024.07BC[4606ATOM37650VALB79- 7.13733.74238831.0023.32B0[4607ATOM3766NPROB80- 8.27535.27126991.0023.27BN[4608ATOM3767CAPROB80- 7.53335.02914661.0022.93BC[4609ATOM3768CBPROB80- 8.29635.85604261.0023.15BC[4610ATOM3769CGPROB80- 9.64536.04210051.0023.83BC[4611ATOM3770CDPROB80- 9.40436.19424801.0023.67BC[4612ATOM3771CPROB80- 6.10135.51216011.0022.05BC[4613ATOM37720PROB80- 5.89136.58821361.0020.76B0[4614ATOM3773NARGB81- 5.14734.69111901.0021.54BN[4615ATOM3774CAARGB81- 3.76535.13510741.0022.93BC[4616ATOM3775CBBARGB81- 2.93734.68322980.4022.99BC[4617ATOM3776CBAARGB81- 2.86534.76422750.6023.27BC[4618ATOM3777CGBARGB81- 3.68434.67236450.4024.27BC[4619ATOM3778CG AARGB81- 3.27833.61931750.6025.79BC[4620ATOM3779CDBARGB81- 2.99633.81847440.4026.79BC[4621ATOM3780CDAARGB81- 2.61533.72345750.6027.67BC[4622ATOM3781NEBARGB81- 3.97533.23456640.4028.96BN[4623ATOM3782NEAARGB81- 3.28332.90755810.6029.38BN[4624ATOM3783CZBARGB81- 4.56732.05355080.4029.28BC[4625ATOM3784czAARGB81- 3.93433.38166420.6030.17BC[4626ATOM3785NH1BARGB81- 4.28431.27444710.4031.06BN[4627ATOM3786NH1AARGB81- 4.02034.68068670.6031.08BN[4628ATOM3787NH2BARGB81- 5.44831.64564080.4030.62BN[4629ATOM3788NH2AARGB81- 4.51032.54574860.6031.16BN[4630ATOM3789CARGB81- 3.11534.616-0. 1781.0021.97BC[4631ATOM37900ARGB81- 3.56033.632-0. 7611.0021.68B0[4632ATOM3791NVALB82- 2.02935.286- 0.5591.0020.91BN[4633ATOM3792CAVALB82-1.22434.884-1.6791.0021.03BC[4634ATOM3793CBVALB82- 0.12635.943-1.9521.0021.89BC[4635ATOM3794CGIVALB820.86935.435-2. 9061.0022.93BC[4636ATOM3795CG2VALB82一 0.73437.243-2. 4831.0021.44BC
133[4637]ATOM3796CVALB82-0. 58333.532-1.3711.0020.69BC[4638]ATOM37970VALB82-0. 23533.255- 0.2211.0019.36B0[4639]ATOM3798NGLYB83-0. 46932.694- 2.3891.0019.91BN[4640]ATOM3799CAGLYB830.38231.525- 2.3311.0020.16BC[4641]ATOM3800CGLYB83-0. 23630.295- 2.9551.0020.11BC[4642]ATOM38010GLYB83-1.41630.328- 3.3191.0020.36B0[4643]ATOM3802OXTGLYB830.46829.294- 3.1041.0018.79B0
13权利要求
含有至少一个氨基酸残基的修饰的JP170型枯草杆菌酶变体，所述残基位于距离子结合位点或更短距离内的位置上，优选位于或更短距离内的位置。FSA00000079645100011.tif,FSA00000079645100012.tif
2.权利要求ι的变体，其中修饰发生在至少一个以下位置a)离子结合位点1 :183、184、185、186、187、188、189、191、193、195、196、197、198、199、 200、201、202、203、224 和 225，b)离子结合位点2 :378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、 392 和 393，c)离子结合位点3 :348、350、352、363、364、365、366、367、369、370、380、381、382、383、 391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、414、415、416、417、418、419、420，优选的修饰为S193Q、Y ；H200D、N ；H200D、N+D196N ；N390D ；N391D ；G394N、Q、F、Y、S 禾口 W392S、N、Q。
3.JP170型枯草杆菌酶变体，其被引入相应于BPN’样家族枯草杆菌酶强离子结合位点 的离子结合位点，该变体部分或全部缺失了 SEQ ID N0:1的区域N79-N82，并随后插入了一 个或多个氨基酸残基，优选插入序列LNNSIQV (SEQ ID NO 5)并随之进行A45D、N替换和任 选地E44P、T和/或R47Q替换。
4.去除了一个或多个离子结合位点的JP170型枯草杆菌酶变体，其中所述变体包含 SEQ ID NO :1的区域m86-N199的部分或全部缺失，并随后插入了一个或多个氨基酸残基， 优选插入序列SSN(SEQ ID NO 6)，并优选另外含有17Q和V3Y替换中的一个或二者。
5.去除了离子结合位点的BPN’型枯草杆菌酶变体，其中所述变体a)部分或全部缺失了区域A194-L196(BPN’中的Savinase编号)或另一BPN’样枯草 杆菌酶中的相应区域并插入三个或更多氨基酸残基，优选插入来自JP170的P209-P217或 另一 JP170样枯草杆菌酶中的相应区域，并部分或全部缺失了区域L75-L82(BPN’中的Savinase编号)或所述其它BPN’样枯草 杆菌酶中的相应区域并插入一个或多个氨基酸残基，优选插入来自TY145的H83-Y92或另 一 TY145样枯草杆菌酶中的相应区域，或b)部分或全部缺失了区域A194-L196(BPN’中的Savinase编号)或另一BPN’样枯草 杆菌酶中的相应区域并插入三个或更多氨基酸残基，优选插入来自JP170的P209-P217或 另一 JP170样枯草杆菌酶中的相应区域，并部分或全部缺失了 L75-L82 (BPN’中的Savinase编号)或所述其它BPN’样枯草杆菌酶 中的相应区域并插入一个或多个氨基酸残基，优选插入来自JP170的N79-K83或另一 JP170 样枯草杆菌酶中的相应位置。
6.含有选自以下位置的至少一个修饰的JP170型枯草杆菌酶变体13、14、15、16、17、18、37、38、39、40、41、42、43、47、48、49、50、58、59、60、67、96、97、98、99、107、108、109、110、111、131、132、133、134、152、153、163、164、165、166、188、189、190、 191、193、195、210、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、326、327、328、 329、330、331、332、337、338、339、340、342、355、356、357、359、360、372、373、374、375、376、 377、378、384、385、387、388、389、390、391、392、404、405、406、407、408、409、410、411 和 419。
7.根据权利要求6的枯草杆菌酶变体，所述变体含有一个或多个以下修饰W240H、Y；G355A、S ；S356T、N ；T357N、Q、D、Ε、P ；A359S、Τ、N、Q 或 S360T、N。
8.在一个或多个位置含有改变的变体枯草杆菌酶，所述位置与结合到JP170活性位点 的CI2抑制剂距离为IOA以内，其中如SEQ ID NO :1中指出的位置为29、30、31、32、64、67、68、69、70、71、72、93、96、97、98、107、108、109、110、113、114、127、 128、129、130、131、132、133、134、136、138、139、140、141、144、157、174、180、181、182、183、 191、193、202、203、205、206、207、211、223、224、225、226、234、235、236、237、238、239、240、 241、249、250、251、252、253、254、257、258，优选含有替换 W129L。
9.JP170样枯草杆菌酶变体，其含有通过一个或多个以下修饰引入的一个或多个二硫键G21C+A86C、V26C+A265C、G57C+G105C、G74C+A229C、Q111C+N143C、G160C+S170C、 A286C+V349C、A27C+A122C、A45C+G78C、V72C+P258C、G78C+A229C、D98C+G104C、 Q111C+Y147C、G135C+G167C、R142C+P354C、V144C+A178C、G182C+P217C、A183C+G223C、 A195C+Y225C、F271C+P279C、A287C+A430C、A293C+T310C、E322C+S428C、S324C+A332C、 S327C+P424C、D352C+N397C、G355C+T362C、G291C+S314C,优选一个或多个以下替 换G21C+A86C、V26C+A265C、G57C+G105C、G74C+A229C、Q111C+Y143C、G160C+S170C、 A286C+V349C、A4C+P222C 和 A27C+A117C，其中位置对应于 SEQ IDNO 1 中的位置。
10.JP170型枯草杆菌酶变体，其含有N79、N316、L381、K9和K313中一个或多个位置上 的改变，优选含有SEQ ID NO :1的替换N79D、N316D、L381D、K9R和K313R中的一个或多个。
11.JP170 型枯草杆菌酶变体，其含有 22、44、110、139、140、166、198、201、203、231、 282、356、357和378中一个或多个位置上的改变，优选含有替换Q22P、E44P、L110P、T139P、 D140P、S166P、1198P、V201P、Q203P、S231P、S282P、S356P、T357P 和 K378P 中的一个或多个。
12.含有区域311-433中的缺失的JP170样枯草杆菌酶变体，优选缺失位置317-433或 315-433，另外含有替换L283N、Q ；A290S、N和W306H、Y、K中的一个或多个。
13.洗涤剂组合物，其含有权利要求1-12中任一项的JP170型枯草杆菌酶变体或BPN’ 型枯草杆菌酶变体。
14.权利要求1-12中任一项的JP170型枯草杆菌酶变体或BPN’型枯草杆菌酶变体在 清洁或洗涤应用中的用途。
全文摘要
本发明涉及使用基于JP170三维结构的蛋白质建模修饰枯草杆菌酶，具体地，本发明涉及产生亲本JP170枯草杆菌酶变体和亲本BPN’枯草杆菌酶变体的方法，并涉及与亲本JP170/BPN’枯草杆菌酶相比具有改变的特性的JP170和BPN’变体。
文档编号C12N15/57GK101851615SQ201010155758
公开日2010年10月6日 申请日期2004年3月22日 优先权日2003年3月21日
发明者A·斯文森, S·米宁 申请人:诺维信公司