专利名称：一种具有调节血脂和降低血浆纤维蛋白的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有调节血脂和降低血浆纤维蛋白原的药物。
众所周知，高脂血症是引起冠心病等心脑血管疾病最主要的危险因素之一。近十年来，人们对心脑血管栓塞性疾病的致病因素有了进一步的认识，认为血浆纤维蛋白原高于正常人群其所带来的危害性远高于血脂升高。有临床研究证实，老年人群冬季心肌梗死和脑梗塞的发生率和死亡率均高于夏季。原因是冬季人体血浆纤维蛋白原均升23％。如将人群中血浆纤维蛋白原和胆固醇含量按高、中、低分组(高组高于均值一个标准差；低组低于均值一个标准差)，则他们的心肌梗死发生率在高血浆纤维蛋白原组增加84％，而高胆固醇组增加43％。因此，在积极降脂治疗的同时，还必须降低血浆纤维蛋白原，这对防治心脑血管检塞性疾病更为重要。目前，具有调节血脂和降低血浆纤维蛋白原有效的药物还不多见，由于存在多种副作用而限制了使用。
本发明的目的在于提供一种疗效确切而无副作用的降低血脂同时又能降低血浆纤维蛋白的药物。
本发明的任务是以如下方式实现的取泽泻85-95％、制没药4-14％，余量为几丁聚糖。
其生产工艺是a、取泽泻，制浸药，干燥，粗碎；b、取粗粉，用90％乙醇洗液浸润，过夜，动态浸提，弃去残渣；c、提取液过率回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入几丁聚糖混均后，70℃以下烘干，粉碎100目细粉装入胶囊。
本发明的药物是以天然植物药饮片的醇提取部位为有效成份，因此疗效好，没有副作用。
本发明的一个最佳实施例，取泽泻85kg、没药14kg饮片组分，粗碎，用90％乙醇浸泡过夜，动态浸提1小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至稠膏；加入0.1kg的几丁聚糖混均后70℃以下烘干，粉碎，100目细粉装胶囊2800粒即得。
本发明的第二个最佳实施例，取泽泻9.5kg、没药0.4kg饮片组分，粗碎，用90％乙醇浸泡过夜，动态浸提1小时，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至稠膏；加入0.1kg的几丁聚糖混均后70℃以下烘干，粉碎，100目细粉装胶囊，即得。
本发明的治病机理是高脂血症和血液黏率增高，同属于祖国医学痰湿瘀阻范畴。其临床症状一般有神疲乏力、心前区刺痛，或胸闷头晕或形胖体壅，头身困重等。其病因病机研究认为其病因的产生与肝、脾、肾三脏关系最为密切。由于过食高粮厚味或嗜酒无度，肝、脾胃受损，健运失可，痰湿内生；老年体衰，肝肾阴虚、肝阳上亢，木旺克土，脾胃蕴热，则痰热内生；由痰浊内蕴进而血瘀阻络影响气机则为病。究其病因病机的重要性，在于既有湿浊，又有血瘀，且相互影响。所以，临床治疗当是除湿浊，通血脉以清其根源。药用泽泻，甘痰渗湿，利水而不伤阴之品，宣通内脏之湿，清除体内污浊物质。现代医学研究表明，泽泻三萜类醇提取物可抑制3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，有治疗动物实验性高脂血症的药理作用及抗脂肪肝作用。没药，其平散瘀通滞，活血胜湿，有利于体内污浊物质的清除。现代医学研究表明类醇提取物，没药树脂类醇提取物有抑制胆固醇吸收，并能明显降低血浆纤维蛋白原水平，且对高凝状态所致继发性纤溶亢进有治疗作用。综上所述，方中二药相辅为用，重在利湿而助于活血祛瘀，活血散滞而益于利湿削浊，以达到浊湿去，血脉通的目的。主治胸闷胸痛，痰饮眩晕等症。适用于冠心病高脂血症、糖尿病、高血压等疾病。
本发明药的一个重要特点是，该药物组成是集现代分子中医药学--分子网络调节理论与传统中医辨病论治于一身，具有作用机理清楚，有效成份明确，采用现代制药工艺与辅料加工制成。本发明药物的另一个重要特点是，药剂处方中所使用的新型辅料几丁聚糖，它可防止没药树脂等成分对胃肠道的刺激作用，且能提高药物的疗效而使本发明药物的制剂设计更加科学合理。
本发明药物具有降低胆固醇幅度，提高原低水平的血中高密度脂蛋白与胆固醇及与甘油三酯的比值，并且有同时降低血浆纤维蛋白原的药理作用，对冠心病等心脏血管性疾病有防治疗效。
ZWW临床试验方案一、试验目的通过临床试验，对“ZWW”治疗高脂血症的疗效及安全性做出评价。
二、诊断标准(一)中医诊断标准中医将高脂血症划分为三型，其中以肝肾阴虚占首位(发病率最高)。根据“ZWW”的组成及功用，主治肝肾阴虚、兼湿痰内生和气滞血瘀而致腰酸腿软等症。
肝肾阴虚症腰酸腿软、眩晕耳鸣、遗精盗汗、咽干口燥五心烦热、舌红少津、脉细速。
以上诸项症状为诊断之必备条件(除遗精、脉细速外)。
兼湿痰内生之症头痛如裹、体困乏力、舌胖苦腻、脉弦滑速。
兼气滞血瘀之症胸闷不舒、胸前闷痛、刺痛交作、舌质夹表有瘀斑、脉沉涩或结代。
(二)西医诊断标准根据北京老年医学研究所生物化学专家李健斋研究员经过数年国内调查，研究并参考国外资料提出全国统一诊断标准，其条件如下高胆固醇血症TC＞6.5mmol/L(250mg％)；高甘油三酯血症TG＞2.2mmol/L(200mg％)；低密度脂蛋白(LDL-C)的界限为4.16mmol/L(160mg)；高密度脂蛋白(HDL-C)不少于0.91mmol/L(35mg％)。
三、病例入选标准凡西医诊断高脂血症而中医还辩证属肝肾阴虚并具有腰酸腿软等症病例皆可纳入观察病例。
四、病例排除标准以下疾病列为排除病例1、家族性遗传性高胆固醇血症；2、肾病综合症；3、肾移植病人；4、慢性尿毒症病人；5、急、慢性肝炎病人；6、糖尿病人；7、不符合中医诊断辩症标准和条件，如肝阳上亢、胃阳虚等；8、年龄大于70岁；9、使用其他降血脂药物者停药少于1个月。
五、试验方法采取随机分组平行对照试验方法。
(一)随机方法与步骤按甲组∶乙组=3∶1，则可规定遇随机数字末位数为1、2、3、5、6、7者分至甲组，4、8者分至乙组；尾数为0、9者弃去(中药新药研制与申报1995年版299页)。甲组为试验组300例，乙组为对照组100例。各组受试者编号见表1。
本试验采用单盲法进行观察。
(二)治疗方法1、试验组给“ZWW”，由哈尔滨医科大学药理教研室提供。
①、小剂量组2粒/次，3次/日；②、大剂量组3粒/次，3次/日。
2、对照组给维生素烟酸酯胶囊，由哈尔滨制药六厂提供，2粒/次，3次/日。
两组疗程均为30天。
(三)观察项目与方法1、临床症状与体征腰酸腿软、眩晕耳鸣、遗精盗汗、咽干口燥、五心烦热、舌红少津、脉细速、兼症(见诊断标准)；不良反应(见观察表)。
2、实验室检查项目血、尿、便常规；总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白；GPT、GOT、BUN。
六、症候考核标准根据肝肾阴虚的症状和兼症表现，主要考查以下各项，并按计分法进行半定量考核。
(一)腰酸腿软无 0分主动说出 4分问出、显著或持续出现 3分时轻时重或间断出现 2分轻或偶尔出现 1分(二)眩晕耳鸣无 0分主动说出 4分问出、显著或持续出现 3分时轻时重或间断出现 2分轻或偶尔出现 1分(三)遗精无 0分主动说出 4分问出、显著或持续出现 3分时轻时重或间断出现 2分轻或偶尔出现1分(四)盗汗无 0分主动说出4分问出、显著或持续出现3分时轻时重或间断出现 2分轻或偶尔出现1分(五)咽干口燥无 0分主动说出4分问出、显著或持续出现3分时轻时重或间断出现 2分轻或偶尔出现1分(六)五心烦热无 0分主动说出4分问出、显著或持续出现3分时轻时重或间断出现 2分轻或偶尔出现1分(七)舌象舌质淡红有津0分舌红少津2.5分(八)脉象脉象不速0分脉细速 2.5分(九)蒹湿痰内生无 0分主动说出4分问出、显著或持续出现 3分时轻时重或间断出现 2分轻或偶尔出现 1分(十)兼气滞血瘀无 0分主动说出 4分问出、显著或持续出现 3分时轻时重或间断出现 2分轻或偶尔出现 1分七、疗效判定标准(一)症侯判定标准根据《中西医结合杂志》1986年第6卷第11期682页“延缓衰老中药的筛选规程和临床观察规范”来判定药物疗效标准如下显效症状总积分下降≥2/3；有效症状总积分下降≥1/3；无效症状总积分未及上述标准。
(二)高脂血症的疗效判定标准显效症状总积分下降≥2/3或胆固醇与甘油三酯下降≥40mg％；低密度脂蛋白下降≥70mg％。
有效症状总积分下降≥1/3以上或胆固醇与甘油三酯下降≥20mg％；低密度脂蛋白下降≥35mg％。
无效症状总积分下降不足≥1/3或胆固醇与甘油三酯下降＜20mg％；低密度脂蛋白下降＜35mg％。
八、结果分析分别计算两组治疗有效率(显效+有效)，用卡方(X)检验分析对比，以评价“ZWW”的疗效。
九、临床试验观察表格见表2。
说明
1、临床试验单位不少于3个，每个医院不少于100例，对照组不少30例；300例中主要病症不少于200例。
2、试验病例选择采用住院和门诊病例，门诊病例要严格控制其可变因素。
3、试验全部结果，由临床研究负责单位汇总，进行统计学处理和评价，写出正式新药临床试验报告。
表1各组受试者编号
同样的编号分别在3个医院进行，其中2个医院观察治疗组99例，对照组33例；另一个医院观察治疗组102例，对照组34例。
表2临床1试验观察表 住院号№
症状和体征(用药前后)1、腰酸腿软(前 后)2、眩晕耳鸣(前 后)3、遗精(前 后)4、盗汗(前 后)5、咽干口燥(前 后)6、五心烦热(前 后)7、舌红少津(前 后)8、脉细速(前 后)9、兼湿痰内生(前 后) 10、兼气滞血淤(前 后)
注凡括号内项目皆可以阴性阳性表示，其他诸项皆可以实际数值表示，症状和体征一栏根据病情以0、4、3、2、1表示，见症状积分表。
“ZWW”降脂作用临床疗效观察一般资料按照“ZWW”降脂作用临床设计要求，选择高脂血症病例300例，按2∶1随机临床观察表分为观察组200例，对照组100例，均为住院病人，其他资料详见表1。
表1
由表1可见，观察组与对照组在性别、年龄、中医辩症和西医诊断等方面无差异。
方法药物和用药方法及疗效判定标准，按照“ZWW”降脂作用临床设计要求执行。
结果
“ZWW”小剂量和大剂量组，维生素E烟酸脂胶囊组中医证型疗效比较，见表2。
表2“ZWW”小剂量和大剂量组，维生素E烟酸脂组中医证型疗效比较
由表2可见，各中医证型中，“ZWW”大剂量组的有效率最高；“ZWW”小剂量组的有效率高于维生素E烟酸脂组。
“ZWW”小剂量和大剂量组，维生素E烟酸脂胶囊组治疗前后血脂水平比较，见表3。
表3“ZWW”小剂量和大剂量组，维生素E烟酸脂组治疗前后血脂水平比较(mmol/L)
由表3可见，治疗前小剂量并大剂量组，维生素E烟酸脂组治疗前胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白含量无差异。治疗后，胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白含量下降和高密度脂蛋白含量的升高以“ZWW”大剂量组最为显著，而“ZWW”小剂量组和维生素E烟酸脂组无差异。
“ZWW”小剂量和大剂量组，维生素E烟酸脂组治疗前后血浆纤维蛋白原含量和血清纤维蛋白降解产物含量比较见表4。
表4“ZWW”大小剂量组和维生素E烟酸脂组治疗前后血浆纤维蛋白原(mg/dl)和血清纤维蛋白降解产物含量比较(μg/ml)
由表4可见，“ZWW”小剂量和大剂量组，维生素E烟酸脂组治疗前血浆纤维蛋白原和血清纤维蛋白降解产物含量无差别。治疗后，三组含量差别显著，以大剂量组下降最明显，而维生素E烟酸脂组无下降。
不良反应本临床试验过程中，未发现“ZWW”有不良反应，血、尿、便常规及肝、肾功能等安全性检测，未发现异常改变。
结论一、“ZWW”为高效、低毒降血脂和改善中西医临床症状的良药；二、小剂量“ZWW”在降低血脂方面与维生素E烟酸脂药效相同；三、“ZWW”可降低血浆纤维蛋白原和血清纤维蛋白降解产物含量，而维生素E烟酸脂无此作用；四、大剂量“ZWW”具有最佳疗效，并可升高高密度脂蛋白含量。
权利要求
1.一种具有调节血脂和降低血浆纤维蛋白的药物，其特征在于其各成份的配比是泽泻85-95％没药4-14％余量为几丁聚糖
2.一种如权利要求1所述的药物的生产工艺是a、取泽泻、没药干燥，粗碎；b、取粗粉用90％乙醇洗液浸润，过夜，动态浸提，弃去残渣；c、提取液过滤回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入几丁聚糖混均后，70℃以下烘干，粉碎100目细粉装入胶囊。
全文摘要
一种具有调节血脂和降低血浆纤维蛋白的药物,其各成份的配比是泽泻85－95%、没药4－14%、余量为几丁聚糖,其制作工艺是取泽泻、没药干燥,粗碎,取粗粉用90%乙醇洗液浸润,过夜,动态浸提,弃去残渣,提取液过滤回收乙醇,浓缩至稠膏状,加入几丁聚糖混均后,70℃以下烘干,粉碎100目细粉装入胶囊即为成品,这种新药疗效确切,无副作用,可广泛作为降低血脂、降低血浆纤维蛋白的药物。
文档编号A61P7/04GK1315199SQ0011028
公开日2001年10月3日 申请日期2000年3月31日 优先权日2000年3月31日
发明者张永春, 王天群, 王新春, 陈庆文 申请人:张永春, 王天群, 王新春, 陈庆文