专利名称：克拉霉素注射液及制备方法
技术领域：
本发明涉及抗生素药物制剂及制备方法，尤其是涉及大环内酯类抗生素注射液及其制备方法。
克拉霉素是新的十四元环大环内酯类抗生素，克拉霉素是通过与细菌的70S核蛋白上的50S亚基结合抑制蛋白质合成而产生抗菌作用的。国内外除有固体制剂剂型外也开发注射剂等多种剂型，采用多种途径给药更能发挥克拉霉素的药效作用。
目前国外供注射用的克拉霉素有冻干剂和乳化剂两种剂型(1)注射用克拉霉素冻干剂；首先将克拉霉素与酸成盐，经冷冻干燥，得冻干品，使用前再溶解稀释在250ml无菌的生理盐水或5％葡萄糖水中，静脉滴注，该冻干剂制备工艺复杂，使用不方便；国外报道该冻干剂静脉滴注后约有60％以上病例产生静脉炎；国内制药厂研制开发生产的冻干剂，静脉滴注时也发生静脉炎，由于静脉炎给病人带来难耐的痛苦。(2)克拉霉素静脉乳剂；该静脉乳剂克服了冻干剂的缺点，基本解决了静脉滴注时病人产生静脉炎的问题，但该乳剂采用的卵磷脂原料价格昂贵，制作乳剂成本高。
本发明的目的是研究开发出一种新的配制克拉霉素注射液的配方和制备方法，该注射液静脉滴注时病人不产生静脉炎，减轻病人的医疗痛苦同时能够降低注射液的生产成本。
本发明的目的是通过下述技术方案实现的。
我们采用无刺激性大分子量的聚乙烯吡咯烷酮(代血浆)(分子量5000-70000)，泊洛沙姆(分子量约9000)，包含小分子的克拉霉素(分子量747.96)形成“分子胶囊”的包合物。克拉霉素为大环内酯类抗生素，具有酯溶性特点，难溶于水，其溶解度约为1∶1000，制备该注射液的难度非常大；在克拉霉素成盐后pH值偏低溶液不稳定，pH值稍微偏高在40℃时，克拉霉素就析出来；我们通过大量的助溶剂、稳定剂、螯合剂、抗氧剂、pH调节剂、渗透压、调节剂等筛选、组方，最终研制出合格的克拉霉素输液，经过120℃灭菌30分钟，各方面指标均符合要求，pH5.5-7.0渗透压284-304 mQsm。
本发明提供了解决以上难题的有效途径，经药理方面克拉霉素注射液毒性试验，药效学试验、溶血性试验、局部刺激试验，克拉霉素注射液全身过敏试验、热原等试验均符合要求。
克拉霉素注射液的体外抗菌试验表明克拉霉素体外抗菌谱同红霉素等其它大环内酯类抗生素相似，对革兰式阳性细菌具有强抑菌作用。对金黄色葡萄球菌的MIC50为0.06mg/L；对化脓性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌的MIC50、MIC90分别为0.03、0.06mg/L；0.015、0.5mg/L；0.06、16mg/L；比红霉素强2倍。对嗜血流感杆菌的MIC50为2mg/L，对脆弱拟杆菌的MIC50为0.5mg/L。体内试验表明，克拉霉素注射液对小鼠金葡球菌、化脓性链球菌感染的体内疗效比红霉素强6.3倍和10.2倍，ED50分别为10.3mg/kg和5.4mg/kg。
克拉霉素注射液对小鼠的急性毒性较低，静脉注射最大浓度的克拉霉素注射液，均未见动物死亡。LD50大于127mg/kg。
克拉霉素注射液的溶血、刺激性试验表明，家兔每日耳缘静脉推注浓度为5mg/ml的克拉霉素注射液5ml，连续三次，无明显刺激反应；股四头肌注射5mg/ml的克拉霉素注射液2ml，亦无明显刺激反应，表明该药的局部刺激试验符合规定。豚鼠隔日每只肌肉注射浓度为5mg/ml的克拉霉素注射液0.5ml，共3次。分别于首次注射后的第14天和第21天进行攻击，结果均未出现过敏反应症状，表明该药过敏试验合格。
克拉霉素注射液具有以下优点(1)该注射液制备工艺简便，原料成本低；(2)用药量小因此毒副作用小，使用时无刺激性问题；(3)可直接进入人体组织或血管，吸收快，作用迅速，人体生物利用度100％；(4)无过敏性，无需做人体过敏试验，可争取时间及时抢救病人。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述实施例克拉霉素注射液的制备1、克拉霉素注射液的配方克拉霉素 0.50g1,2-丙二醇 6-12ml聚乙烯吡咯烷酮 4-10.5g乙二胺四乙酸二钠盐 0.02-0.15g焦亚硫酸钠 0.01-0.1g泊洛沙姆 3-5.5g烟酰胺 1.0-3.5gL-半胱氨酸盐酸盐 0.01-0.06g盐酸 适量氯化钠 适量蒸馏水 至100ml2、克拉霉素注射液的制备步骤处方量克拉霉素、1,2-丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及L-半胱氨酸盐酸盐混匀，加入适量蒸馏水，搅拌下滴加盐酸至溶解，加入焦亚硫酸钠和烟酰胺，待溶解后，加入氯化钠适量调节渗透压(约为284-304mosm)，加蒸馏水至100ml(用氢氧化钠调节pH值为5.5-7.0)，加入适量活性炭搅拌加热15分钟，趁热过滤，续滤液120℃高压灭菌30分钟即得。
试验例1克拉霉素注射液热稳定性试验克拉霉素注射液(输液)40℃热稳定性试验
克拉霉素注射液(输液)60℃热稳定性试验
克拉霉素注射液(输液)80℃热稳定性试验
试验例2克拉霉素注射液光照稳定性试验
试验例3克拉霉素注射液加速试验克拉霉素注射液(输液)40℃75％RH加速试验
试验例4克拉霉素注射液长期试验克拉霉素注射液(输液)25℃58％RH长期试验
试验例5局部刺激试验1、试验材料
(1)动物家兔，雌雄兼用，2.0-2.5kg，购白四川实验动物管委会试验场。合格证号川实动管99-14。
(2)试验动物同溶血性试验该项下。
2、实验方法(1)家兔耳缘血管刺激试验根据“中药注射剂研制指导原则(试行，1993年4月)”，取健康家兔3只，每日于一侧耳缘静脉以无菌操作方法推注浓度为5mg/ml的克拉霉素注射液5.0ml，另一侧推注等容积生理盐水，连续三次，于注完药液后24小时将家兔处死，解剖动物血管作病理切片，观察有无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
(2)家兔股四头肌刺激试验取健康家兔3只，于每只家兔的一侧股四头肌处以无菌操作方法注入浓度为5mg/ml的克拉霉素注射液2ml，另一侧相应部位用同法注入2ml灭菌生理盐水作为对照。于注完药液48小时后放血处死家兔，解剖后取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按通用“注射剂刺激反应评分标准”判断结果。
3、实验结果(1)家兔耳缘血管刺激试验家兔每日耳缘静脉推注5mg/ml的克拉霉素注射液5ml，连续三次，24小时后注射部位血管肉眼观察均未见明显充血或水肿现象，病理切片观察亦无组织变性或坏死等显著刺激性反应。
(2)家兔股四头肌刺激试验家兔股四头肌注射浓度为5mg/ml的克拉霉素注射液2ml后48小时，未见明显刺激反应，反应分值为0。表明注射5mg/ml克拉霉素注射液对家兔胶四头肌无明显刺激作用。
权利要求
1.一种克拉霉素注射液，含有活性成分克拉霉素和助溶剂、螯合剂、血浆扩充剂、稳定剂及抗氧剂、溶液渗透压调节剂、pH调节剂。
2.如权利要求1所述的克拉霉素注射液，其助溶剂可以为聚乙二醇200、聚乙二醇300，聚乙二醇400、吐温-80、1,2-丙二醇、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮；优选为1,2-丙二醇。
3.如权利要求1所述的克拉霉素注射液，其螯合剂(络合剂)可以为乙二胺四乙酸二钠盐、聚乙烯吡咯烷酮；乙二胺四乙酸二钠盐同时具有助溶剂和抗氧增效剂的作用、聚乙烯吡咯烷酮同时具有助溶剂、分散剂的作用。
4.如权利要求1所述的克拉霉素注射液，其稳定剂和增溶剂可以为L-半胱氨酸盐酸盐、泊络沙姆、烟酰胺。
5.如权利要求1所述的克拉霉素注射液，其抗氧剂可以为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，抗坏血酸、硫脲、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸盐酸盐、优选为焦硫酸钠、L-半胱氨酸盐酸盐。
6.如权利要求1所述的克拉霉素注射液，其pH调节剂可以为磷酸盐缓冲液、L-半胱氨酸盐酸盐、盐酸、丁二酸、马来酸、乳酸、氢氧化钠。
7.一种克拉霉素注射液的制备方法，将活性成分和助溶剂、络合剂、pH调节剂混合，加适量水，搅拌溶解后，加入稳定剂、抗氧剂，待溶解后，加入氯化钠调节溶液的渗透压，加水至1000ml，用pH调节剂调pH值，加入活性炭，过滤，120℃高压灭菌即得，制成的克拉霉素注射液(输液)为浅黄色的澄明液体。
8.如权利要求5所述的克拉霉素注射液的制备方法，其pH值调节在5.5-7.0之间。
全文摘要
本发明公开了一种大环内酯类抗生素克拉霉素注射液及制备方法，注射液含有活性成分克拉霉素和助溶剂、螯合剂、血浆扩充剂、稳定剂及抗氧剂、溶液渗透压调节剂、pH调节剂。本发明采用了无刺激性大分子量的聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆包裹小分子的克拉霉素形成“分子胶囊”的包合物，解决了静脉滴注时病人难以忍受的刺激性，同时解决了克拉霉素的溶解度及稳定性问题。该注射液制作工艺简单，成本低；静脉滴注时病人不产生静脉炎，减轻病人的医疗痛苦。
文档编号A61K9/08GK1316247SQ00112690
公开日2001年10月10日 申请日期2000年2月18日 优先权日2000年2月18日
发明者张学云, 左宇碧, 张淑华 申请人:国家药品监督管理局四川抗菌素工业研究所