专利名称：一种抗风湿药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物及其制备方法，特别是涉及一种抗风湿的中药制剂及其制备方法。
类风湿性关节炎、风湿性关节炎等痹病是最常见疾病之一。据1996年全国组织的抽样调查表明，我国风湿四病的发病率高达18.46％，其中类风湿性关炎为0.72％、风湿寒性关节痛为16.04％、强直性脊柱炎为0.22％、风湿性关节炎为1.47％。
仅管已有众多中西药物可用于该病的治疗，但迄今仍乏高效低毒药物。在西药，对类风湿性关节炎的治疗主要应用两大类药物，即改善症状药和缓解病情药，前者主要指非甾体及甾体抗炎药，它们能一时改善类风湿性关节炎的肿痛症状，但不能遏止病情的发展，最终可造成残废。后者则可缓解病情的发展，但起效较慢。两类药物都有明显甚至严重的毒副反应。故有人把现当今风湿病的治疗及预后归纳为5D，即死亡、残废、痛苦、经济损失和药物中毒。与此相应，抗风湿药的研究开发一直是世界药学研究的热点，从近年我们收集到的世界各国主要在研或上市的抗类风湿性关节炎药物信息可见，新合成的或来自天然植物的，单一化合物的或复方的新药层出不穷，但其毒副作用仍是一个严重问题。中医药治疗痹病有悠久历史。《神农本草经》365味中药可治风寒湿痹者59味，张仲景之防已黄芪汤、桂附汤及乌头汤等均为治痹名方。经历代医家发展，中医药对痹病的治疗已有较高的疗效和众多药物，中国药典九五版收载可治疗痹病的单味药不少于80味，成药29种。但也存在一些问题，主要是①对严重的痹病如类风湿性关节炎疗效尚欠理想，②制剂剂型不能满足现代生活需要，③少数药物疗效堪称佳良，但毒副作用大，如雷公藤制剂。因此研制高效低毒、剂型适合现代生活和用药习惯的抗风湿药物，特别是其疗效能与抗风湿西药相当而毒副作用相对较低的药物仍有必要。
本发明目的在于提供一种用于治疗风湿病的高效低毒、服用方便的中药药物；本发明目的还在于提供一种抗风湿药物的制备方法。
本发明药物术方案是通过选取如下原料药而实现的淫羊藿1～4重量份昆明山海棠1～4重量份枸杞子1～2重量份菟丝子1～2重量份将上述原料药按比例称取，用常规制剂工艺可制成任何临床可接受的药物制剂。
本发明药物最优选原料药配比为淫羊藿2重量份昆明山海棠2重量份枸杞子1重量份菟丝子1重量份本发明药物的制备方法包括如下步骤
(1)称取原料药淫羊藿1～4重量份昆明山海棠1～4重量份枸杞子1～2重量份菟丝子1～2重量份(2)以上四味，淫羊藿、昆明山海棠切碎，分别加水煎煮三次，枸杞子、菟丝子分别用80℃水温浸1-3次，每味中药的三次煎煮液或温浸液分别合并后，各合并液分别上各自对应的市售JD-1(WLD)吸附树脂柱。吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液澄清，然后用70％乙醇洗脱，至流出液颜色变深时开始收集洗脱液，直至洗脱液颜色由深变浅时，用水压出柱上乙醇液，并与洗脱液合并，总洗脱液约为药材重量的3倍。每味中药的洗脱液分别回收、浓缩至比重1.10，并分别喷雾干燥得各药材提取物。将四种提取物混匀，制成临床可接受的剂型。
本发明方法优选下述工艺步骤淫羊藿2222g 昆明山海棠2222g枸杞子1111g 菟丝子1111g以上四味，淫羊藿，切段，分别加15、10、10倍水提取三次，每次1小时；昆明山海棠，切成碎块，分别加13、10、10倍水提取三次，每次1小时；枸杞子粉碎成粗料，用20倍水80℃温浸1小时；菟丝子粉碎成粗粉，用31倍水80℃温浸1小时。四味药材的水煎煮液或水浸液分别滤过，分别通过JD-1(WLD)吸附树脂柱，然后用70％乙醇洗脱，当流出液颜色明显变深时开始收集洗脱液。当洗脱液颜色变得极浅时洗脱完毕。每味药材的洗脱液分别回收乙醇、浓缩、干燥，最后得到提取物药粉。将四种提取物药粉加入药用淀粉至200g，混匀，装1000粒胶囊。
用本发明方法制得的胶囊每粒重0.2g，且每粒胶囊中含淫羊藿甙(C33H40O15)不得少于2.0mg，含昆明山海棠按雷藤甲素(C20H24O6)计，应为12～22ug。常规用量为，口服，一日3次，每次3粒。
本发明药物(风湿平胶囊)经药效学研究证明，风湿平经灌服给药，可显著抑制大鼠佐剂性关节炎(AA)的原发及继发性损伤；明显抑制2，4-二硝基氟苯(DNFB)所致小鼠耳迟发型超敏反应(DTH)；明显抑制小鼠溶血素抗体形成及小鼠巨噬细胞、脾细胞IL-1、IL-2、IL-6、TNF的活性；风平平可显著抑制ConA诱导的淋巴细胞转化，对于CD4、CD8细胞，风湿平均可显著抑制之，但以对CD4的作用为敏感，对CD4/CD8比值无明显影响。风湿平的上述作用均有显著的剂量—效应线性关系，12～18(生药)g/kg为最低有效量。对于NK细胞，风湿平也有显著抑制活性。但风湿平在有效剂量下不引起胸腺、脾脏等免疫器官的萎缩，也不抑制巨噬细胞吞噬活性。
对于炎症反应，风湿平有显著的抑制作用，能抑制醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性亢进，抑制巴豆油所致小鼠耳肿胀，抑制鹿角菜胶所致小鼠胸膜炎及大鼠CMC囊中白细胞的聚集，但对鹿角菜胶性大鼠足爪肿胀及棉球性肉芽组织增生，风湿平抑制的作用较弱。此外，对于醋酸所致小鼠扭体反应风湿平有明显抑制制作用。
综上认为，免疫抑制、炎性细胞因子拮抗及抗炎镇痛作用是风湿平治痹病的主要药效学基础，以体液免疫、TNF、IL-1等细胞因子对风湿平尤为敏感。对于非特异吞噬功能无明显影响、对NK细胞抑制较弱，对CD4的抑制效果较对CD8为敏感以及不引起胸腺、脾脏等免疫器官萎缩等是风湿平不同于一般免疫抑制剂的特点；对中期炎症的抑制作用较强及抗炎机制可能与前列腺素系统无关，表明风湿平也不具有激素样作用或抗炎作用并非通过增强肾上腺皮质功能而实现，则是风湿平不同于非甾体及甾体抗炎药的特点。
风湿平在中国在中国、日本、澳大利亚进行了风湿平的初步临床疗效研究，单独使用风湿平胶囊，按国际有关病种诊断、治疗及疗效标准进行观察结果表明，风湿平对RA的有效率为94％左右，显效率为60％左右，能较快地改善晨僵、肿痛等症状及RA相关检测指标，见表1～8表1 治疗组和对照组治疗效果的比较组别例数 缓解显效 有效无效 显效率 有效率(临床治愈) (％)(％)治疗组325 1411 2 59.38 93.74对照组303 1012 5 43.33 83.33表2对IgG、IgA、IgM的影响(X±S)组别例 IgGIgA IgM数 前 后 前 后 前 后正常人 32 12.45±1.482.37±1.00 1.58±0.59治疗组 32 16.92±3.49 14.17±1.39**3.65±1.03 2.39±1.18** 1.89±0.88 1.48±1.01对照组 30 17.03±4.12 15.14±2.21**3.45±1.86 2.32±1.75** 2.03±0.95 1.76±1.28与治疗前比较**P＜0.01表3对C3、C4的影响(X±S)组别例 数 C3C4(只) 前后 前后正常人320.62±0.130.14±0.15治疗组32 1.88±0.72 1.25±0.66** 0.48±0.12 0.26±0.06*对照组30 2.13±0.64 1.56±0.62** 0.40±0.16 0.25±0.07**与治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01表4对ESR、CRP的影响(X±S)组别例数 ESR CRP(只) 前 后前后正常人 32 8.37±5.26 4.12±1.88治疗组 32 66.58±9.01 30.31±6.53** 13.35±6.67 8.86±3.34*对照组 30 73.33±9.09 35.83±11.61** 14.21±6.29 9.04±3.15**与治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01
表5 握力与行走时间治疗前后的比较(X±S)组别 治疗组 治疗组前 后 前后握力 左(mmHg)39.13±20.24(15) 80.47±34.61**(15)24.00±17.63(21) 55.15±23.27**(21)右35.85±22.46(15) 85.32±36.32**(15)22.80±12.32(21) 58.17±20.59**(21)行走(秒)18.40±6.43(12) 11.59±3.82*(12) 23.12±4.17(9)6.25±3.08*(9)与治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01表6对关节肿痛、晨僵的影响(X±S)项目 治疗组治疗组前 后 前 后关节肿痛 5.79±0.523.14±0.83*5.56±2.15 3.92±0.26*晨僵时间(分) 50.33±6.47 20.24±3.27** 48.75±8.3427.50±3.78**与治疗前比较*P＜0.05，**P＜0.01表7 对RF阴转的影响组别例数 RF阴性治前治后转阴率(％)治疗组3224 11 54.2对照组3018 10 44.4在取得显著疗效的同时，风湿平还可使患者血清sIL-2R、sTNF、sIL-6R等指标下降，见表8表8对sIL-2R、sTNF、sIL-6R等主要指标的影响(X±S)组别 例数 sIL-2R(u/ml)sTNF R1(ng/ml) sIL-6R(ng/ml)(只)前 后 前 后 前后正常人 32 299±68 1.56±0.48 72.05±18.26(n＝32)(n＝24) (n＝22)风湿平 15 683±189 381±157** 2.87±0.66 1.75±0.54** 136.18±28.57 90.15±20.12**对照组 10 765±203 412±167** 2.63±0.72 2.38±0.39148.21±30.31 99.02±26.70**(n＝8)与治疗前比较**P＜0.0权利要求
1.一种抗风湿病的药物，其特征在于该药物由下述原料药制成淫羊藿1～4重量份 昆明山海棠1～4重量份枸杞子1～2重量份 菟丝子1～2重量份
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于该药物由下述原料药制成淫羊藿2重量份昆明山海棠2重量份枸杞子1重量份菟丝子1重量份
3.如权利要求1或2所述的药物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤称取原料药淫羊藿1～4重量份、昆明山海棠1～4重量份、枸杞子1～2重量份、菟丝子1～2重量份。以上四味，淫羊藿、昆明山海棠切碎，分别加水煎煮三次，枸杞子、菟丝子分别用80℃水温浸1-3次，每味中药的三次煎煮液或温浸液分别合并后，各合并液分别上各自对应的市售JD-1(WLD)吸附树脂柱。吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液澄清，然后用70％乙醇洗脱，至流出液颜色变深时开始收集洗脱液，直至洗脱液颜色由深变浅时，用水压出柱上乙醇液，并与洗脱液合并，总洗脱液约为药材重量的3倍。每味中药的洗脱液分别回收、浓缩至比重1.10，并分别喷雾干燥得各药材提取物。将四种提取物混匀，制成临床可接受的剂型。
4.如权利要求1所述药物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤淫羊藿2222g 昆明山海棠2222g枸杞子1111g 菟丝子1111g以上四味，淫羊藿，切段，分别加15、10、10倍水提取三次，每次1小时；昆明山海棠，切成碎块，分别加13、10、10倍水提取三次，每次1小时；枸杞子粉碎成粗料，用20倍水80℃温浸1小时；菟丝子粉碎成粗粉，用31倍水80℃温浸1小时。四味药材的水煎煮液或水浸液分别滤过，分别通过JD-1(WLD)吸附树脂柱，然后用70％乙醇洗脱，当流出液颜色明显变深时开始收集洗脱液。当洗脱液颜色变得极浅时洗脱完毕。每味药材的洗脱液分别回收乙醇、浓缩、干燥，最后得到提取物药粉。将四种提取物药粉加入药用淀粉至200g，混匀，装1000粒胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种治疗抗风湿的药物及其制备方法,该药物以淫羊藿、昆明山海棠、枸杞子、菟丝子为原料药制成,本发明药物具有服用方便、高效低毒的特点。
文档编号A61P29/00GK1347711SQ00129548
公开日2002年5月8日 申请日期2000年10月9日 优先权日2000年10月9日
发明者邓文龙 申请人:四川省中药研究所