专利名称：治疗妇科疾病用局部给药缓释装置的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及一种放置在人体腔内的给药装置，更具体地说，涉及一种能在阴道或子宫腔内缓慢释放药物，从而起到治疗妇科疾病用的装置。
综观目前妇科疾病，较常见的是子宫内膜异位症、子宫肌腺症和围绝经期及绝经后妇女的更年期综合征。目前治疗此类疾病的较有效药物是达那唑和雌三醇之类雌激素。它们通常是以口服或针剂方式给药，但是用药不久往往会发生诸如肝脏损害等副作用，令病人不能耐受。
为克服上述问题，人们发现，把这类药物制成药膜、栓剂或霜剂，直接投放在阴道内给药，能够既提高药物在阴道内的浓度，又降低药物在全身血液中的浓度，从而可以在提高疗效的同时，避免口服和针剂给药方式的副作用。但是，这类药物制剂必需每天用药，而且难免有药物溶解物排泄出来，造成皮肤和衣服的污染，因而也有诸多不便。
本实用新型旨在克服上述给药方式的缺点，提供一种能在阴道或子宫腔内稳定缓慢释放药物的装置，它一次放置可在一段时间内生效(一月至一年不等)，使用方便，免除每天用药的麻烦，且不增加阴道排泄物。
本实用新型的另一个目的在于减少原料药物和辅料的用量，提高药物的利用度，使低剂量药物充分发挥作用。
本实用新型是这样实现的，即它是一种以高分子聚合物为载体的治疗妇科疾病用的装置，其特征是包括由弹性体材料制成的环体，环体内含有活性药物成份。众所周知，当聚合物材料中混有能为外界液体介质所溶解的物料时，由于渗透压差的缘故，该物料(通常是微小的颗粒状物料)会透过聚合物“屏障”而向液体介质扩散。通过聚合物材料的分子设计、配方调整及装置形状选择，可以对该扩散过程进行控制，使之实现缓慢释放或恒定释放。阴道和子宫腔内有丰富粘膜分泌物和血管组织，因此将治疗用活性药物均匀混和分散在聚合物基质中后，将其置于阴道或子宫腔内，该药物就会逐步扩散出来，而被组织所吸收，起到治疗疾病的作用。这时，局部组织中的药物浓度高于全身血液中的浓度，因此可以以较少的药物用量达到对局部组织的有针对性的治疗作用，避免药物的全身反应，本实用新型就是基于这一原理而达成的。
为了使本实用新型之局部给药缓释装置，便于放置到阴道或子宫腔内，又不会造成组织损伤，本装置采用力学性能与人体组织接近的弹性体材料制造，而且采用没有棱角的断面为圆形的环体状构型。这样，通过环体的收拢，就可以方便地将它送入阴道或子宫腔，又由于它是弹性体材料，弹性复原性良好，在送入阴道或子宫后，随着外力的释除，会迅速恢复原来的环状，从而撑开定位在阴道或子宫腔内，有效地防止了因人体活动而脱出。所述环体除断面为圆形外，环的构型包括普通的圆形环和周边下凹的形环，圆形环适用于作为阴道内给药装置，周边下凹的形环，更适合于作为子宫腔内给药装置。
根据不同疾病治疗的需要，环体的内部结构包括多种形式。对于要求药物初始治疗剂量较高的病例，可采用内部均布有效药物成份的均质环。这种环体的含药量较高，故作用时间长，初期释药量较大。经过缓慢释放，释药量逐步降低，但在整个疗程内仍维持在有效剂量水平上。为节省用药量，也为了提高环体外层的含药比例和提高药物的利用度，可以在环体内衬以同种聚合物弹性体材料制成的芯环，该芯环中不含药物，配制成具有较高的强度和硬度。这样，芯环在环体中起着骨架作用，大大改善了环体的挺性，有助于防止环体在放置或取出时意外断裂。对于要求以小剂量和恒定量给药的病例，例如，以雌三醇那样的甾体激素进行治疗时，宜把有效药物成份均匀掺混在芯环中，把环体的外层制成为薄壁壳体，让药物透过薄壁壳体而缓慢释放，一般可望达到一级或零级释放速率。对于打算把本实用新型之缓释装置放置在子宫腔中进行治疗的病例，最好采用周边下凹的形环。为使其保持这种构型，环体内宜衬用预先定型的金属丝骨架芯环，而且若在形的下顶端设置细线系索，更可便于取出。
鉴于本实用新型主要用于治疗妇科常见病，即子宫内膜位异症、子宫肌腺症和围绝经期及绝经后妇女的更年期综合征，因此，掺于环体中的药物宜为达那唑或雌三醇，其用量达那唑宜为100～3600mg；雌三醇宜为5～15mg；药物与聚合物的重量掺混比宜为10～40∶90～60。药物用量或掺混重量比超出上述范围过高时不但造成药物释放量过大，而且会影响制得的环体的物理机械性能；过低时会导致药物溶出度不足，不能产生有效的治疗效果。
至于作为环体基材的聚合物弹性体材料，当然应采用公认的对人体组织相容性好、药物易透过、无毒副作用的硅橡胶材料或聚氨酯弹性体材料，特别是上海橡胶制品研究所生产的HS-110医用热硫化硅橡胶和LS-4100系列医用级加成型硅橡胶，它们均已有埋植在人体组织中使用多年的成功经验和病例。环体的制造可以采用传统的橡胶材料加工方法，药物的掺混宜在加工成混炼胶后进行，药物最好先细化后再进行掺混。这样有利于药物的均匀分散以及制成制品后药物的均匀释放。环体的成型可以采用挤出、模压或注塑等常用的高分子弹性体材料加工方法。
本实用新型曾提供给上海瑞金医院试用，获得满意效果。今将部分病例摘录如下用达那唑阴道环治疗子宫内膜异位症20例，每例6～12个周期。用药后临床症状明显好转，月经周期规则；月经过多者70％经量减少如正常量；痛经90％明显减轻，其中70％完全消失；性交痛和肛门坠胀感100％消失。盆腔检查子宫骶骨韧带及子宫后壁峡部的结节均有缩小，压痛明显减轻；卵巢囊肿60％缩小或消失。继发不孕者有57％妊娠。无明显副反应，阴道分泌物无改变，无潮热，无体重增加等。
用达那唑宫腔环治疗子宫内膜异位症8例，观察3个月后取出。用药后症状明显改善，与阴道环相似，痛经90％消失，6例子宫肌腺症者子宫体积均有不同程度缩小。继发不孕者4例有2例妊娠。无明显副反应。
将雌三醇阴道环用于绝经后妇女10例，阴道干燥及阴道萎缩的症状均明显改善，阴道粘液的分泌恢复、阴道细胞成熟度增加、阴道PH值降低。
以下结合附图，以实施例对本实用新型作进一步说明，但本实用新型决不局限于这些实施例。
图1是本实用新型所述的均质环示意图；图2是内衬起骨架作用芯环的本实用新型示意图；图3是内部装有含药芯环的本实用新型示意图；图4是内部衬有金属丝骨架的形本实用新型示意图；
图中标号为1-内部均布有效药物成份的均质环；2-起骨架作用的芯环；3-含有效药物成份的环体外层；4-内部均布有效药物成份的芯环；5-环体薄壁外层；6-内部均布有效药物成份的形环体；7-金属丝芯环；8-细线系索。
权利要求1．一种以高分子聚合物为载体的治疗妇科疾病用局部给药缓释装置，其特征是，包括由弹性体材料制成的环体，环体内含有活性药物成份。
2．按照权利要求1所述的局部给药缓释装置，其特征是，所述环体是内部均布有效药物成份的均质环。
3．按照权利要求1所述的局部给药缓释装置，其特征是，所述环体中心部位衬有起骨架作用的或作为药物载体的芯环。
4．按照权利要求1所述的局部给药缓释装置，其特征是，所述环体为圆环形或周边下凹的形环。
5．按照权利要求1,2,3或4所述的局部给药缓释装置，其特征是，所述的弹性体环是硅橡胶环或聚氨酯环。
6．按照权利要求3所述的局部给药缓释装置，其特征是，所述的芯环由不含药物的硬度和强度较高的同种弹性体材料构成。
7．按照权利要求3所述的局部给药缓释装置，其特征是，所述的芯环是内部均布有效药物成份的含药芯环。
8．按照权利要求3所述的局部给药缓释装置，其特征是，所述的芯环由金属丝构成。
9．按照权利要求1,2,3或4所述的局部给药缓释装置，其特征是，所述的药物为达那唑或雌三醇。
10．按照权利要求9所述的局部给药缓释装置，其特征是，达那唑的量为100～3600mg；雌三醇的量为5～15mg；药物与聚合物的重量掺混比为10～40∶60～90。
专利摘要一种可以放置在阴道或子宫腔内治疗妇科疾病,即子宫内膜异位症、子宫肌腺症和围绝经期及绝经后妇女更年期综合征用的局部给药缓释装置,包括由弹性体材料制成的环体,环体内含有活性药物成分,即达那唑或雌三醇。环体结构包括:含药的均质环、内衬不含药骨架芯环的药环、内衬含药芯环的药环以及周边下凹的形环,制造环体的弹性体材料是硅橡胶或聚氨酯弹性体。
文档编号A61K9/00GK2416900SQ00217478
公开日2001年1月31日 申请日期2000年4月29日 优先权日2000年4月29日
发明者金毓翠, 王迪钧, 曹霖, 刘晓瑗, 袁青, 肖锋 申请人:上海第二医科大学附属瑞金医院, 上海橡胶制品研究所, 中国科学院上海药物研究所, 上海华联制药有限公司