抑制vla－4介导的白细胞粘附的稠合环杂芳基和杂环化合物的制作方法

专利名称：抑制vla－4介导的白细胞粘附的稠合环杂芳基和杂环化合物的制作方法
相关申请本申请要求以1999年1月22日递交的系列申请号为60/116,967的美国临时申请和1999年1月29日递交的系列申请号为60/117,742的美国临时申请为优先权。这两份申请全文引入本文以供参考。
相关文献下列出版物、专利和专利申请以上标数字的形式引述于本申请1Hemler和Takada，欧洲专利申请330,506，1989年8月30日出版2Elices等，细胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，细胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder等，外科手术(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等，J.Exp.Med.，180795(1994)7Abraham等，J.Clin.Invest.，93776(1994)8Mulligan等，免疫学杂志(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky等，科学(Science)，251788(1991)10Li等，动脉硬化与血栓(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville等，美国病理学杂志(Am.J.Path.)，14427(1994)12Yang等，Proc.Nat.Acad.Science(USA)，9010494(1993)13Burkly等，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)14Baron等，J.Clin.Invest.，931700(1994)15Hamann等，免疫学杂志(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock等，自然(Nature)，35663(1992)17Baron等，J.Exp.Med.，17757(1993)18van Dinther-Janssen等，免疫学杂志(J.Immunology)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等，Annals.Rheumatic Dis.，52672(1993)20Elices等，J.Clin.Invest.，93405(1994)21Postigo等，J.Clin.Invest.，891445(1991)22Paul等，Transpl.Proceed.，25813(1993)23Okarhara等，癌症研究(Can.Res.)，543233(1994)24Paavonen等，国际癌症杂志(Int.J.Can.)，58298(1994)25Schadendorf等，病理学杂志(J.Path.)，170429(1993)26Bao等，Diff.，52239(1993)27Lauri等，英国癌症杂志(British J.Cancer)，68862(1993)28Kawaguchi等，日本癌症研究杂志(Japanese J.Cancer Res.)，831304(1992)29Kogan等，美国专利US 5,510,332，1996年4月23日出版30国际专利申请WO 96/01644所有上述出版物、专利和专利申请均全文引入本文以供参考，如同特别地、单独地表示各篇出版物、专利和专利申请全文引入本文以供参考一样。
炎性脑病，例如实验性自身免疫脊髓炎(EAE)，多发性硬化(MS)和脑膜炎是中枢神经系统疾病的实例，其中内皮/白细胞粘附机理破坏其它健康脑组织。大量白细胞迁移穿过这些炎性疾病患者的血脑屏障(BBB)。白细胞释放毒性递质，这些递质导致广泛的组织损伤，由此损害神经传导并导致麻痹。
在其它器官系统中，组织损伤还通过导致白细胞迁移或活化的粘附机制发生。例如，据显示心肌缺血后的对心脏的最初损伤可由于白细胞进入受损组织引起进一步的损伤而变得复杂(Vedder等5)。其它通过粘附机制介导的炎性病症包括，例如哮喘6-8、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括青少年发作的急性糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、多发性硬化16-17、类风湿关节炎18-21、组织抑制22、肿瘤转移23-28、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑损伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮肤炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如以成人呼吸窘迫综合症形式发生的。
基于上述，用于测定含VLA-4生物样品中VLA-4水平的分析方法将是有用的，例如用于诊断VLA-4介导的病症。此外，尽管，这些进展解释了白细胞粘附，但现有技术仅在最近阐述了粘附抑制剂在治疗炎性脑病和其它炎性病症中的应用29-30。本发明将说明这些和其它需求。
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；Ra选自Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3；其中Cy可任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基、C1-10烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被独立选自Rc的取代基取代；Rc选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或者Rd和Re与和它们相连的原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf和Rg与和它们相连的碳原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元环；Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；m是1-2的整数；n是1-10的整数；及其可药用盐。
优选的本发明化合物由下式II表示 其中R3、R3′、Q和X定义如上；环A形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；环B形成芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环；及其可药用盐。
更优选的本发明化合物由下式IIIa表示 其中R3、R3′和X定义如上；Y是氧、硫、-S(O)-、-S(O)2-、＞NR5或＞N-S(O)2R6；R4′选自氢和烷基；R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R7和R8彼此独立地选自下列基团氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或者被下列基团取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；W″选自氨和碳(即，CH)；及其可药用盐。
特别优选的本发明化合物由下式IIIb表示 其中R4′，R7，R8，W″，X和Y定义如上；R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，和其中R11和R11′一起连接形成杂环基和取代的杂环基，R12选自杂环基和取代的杂环基，并且Z选自-C(O)-或-SO2-，x是1-4的整数；及其可药用盐。
其它优选的本发明化合物包括下式IIIc表示 其中R3，R3′，R4′，R7，R8和X如本文所定义；R10选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，如Boc、Cbz和甲酰基等加以保护的氨基或被下列基团取代的烷基/取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；及其可药用盐。
其它优选的本发明化合物由下式IVa和IVb表示 和 其中，在式IVa中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W一起形成稠合的环状杂芳基或者稠合的环状杂环基，所述杂芳基或杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；式IVb中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W′一起形成一个稠合的环状杂环基，所述杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；并且进一步，其中所述式IVa或IVb的稠合的环状杂芳基或稠合的环状杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下列的1-3个取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或者被下列基团取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；R13选自下列基团氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；其中烷基可任选地被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；Cy可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；R14选自下列基团(a)-(CH2)x-Ar-R35，其中R35选自-O-Z-NR36R36′和-O-Z-R37，其中R36和R36′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环，或者R36和R36′相连形成杂环或取代杂环，R37选自杂环和取代杂环，并且Z选自-C(O)-和-SO2-，Ar是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，x是1-4的整数；并且(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-、Ar1-Ar2-C2-10链烯基-和Ar1-Ar2-C2-10炔基-，其中Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们各自可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；R15选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra的取代基取代，并且芳基和杂芳基可任选地取代的1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Ra选自Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3；其中Cy可任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基、C1-10烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被独立选自Rc的取代基取代；Rc选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或者Rd和Re与和它们相连的原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf和Rg与和它们相连的碳原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元环；Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra的取代基取代，并且芳基和杂芳基各自可任选地取代的1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基可任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；m是1-2的整数；n是1-10的整数；W选自碳和氮；W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X′选自下列基团-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；及其可药用盐。
其它优选的本发明化合物由式Va表示 其中W″，Y，R7，R8，R13，R14，R15和X′定义如上；及其可药用盐。
其它优选的本发明化合物由式Vb表示 其中R7，R8，R10，R13，R14，R15和X′定义如上；及其可药用盐。
其它优选的本发明化合物还包括由下式VIa和VIb表示的化合物 和 其中，在式VIa中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W一起形成稠合的环状杂芳基或者稠合的环状杂环基，所述杂芳基或杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；式VIb中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W′一起形成一个稠合的环状杂环基，所述杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；并且进一步，其中所述式VIa或VIb的稠合的环状杂芳基或稠合的环状杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下列的1-3个取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或者被下列基团取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；R23选自下列基团氢、可任选地被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基和可任选地被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；R24选自下列基团Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基，-Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们各自可任选地被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra′的取代基取代，并且芳基和杂芳基可任选地取代的1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；其中Cy可任选地被1-4个独立选自Rc′的取代基取代；Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被独立选自Rc的基团取代；Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与和它们相连的原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与和它们相连的碳原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元环；Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选地取代的1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基和芳基；
其中烷基、链烯基、炔基和芳基可任选地被1-4个独立选自Rc′的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；X′选自下列基团-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1-2的整数；n是1-10的整数；及其可药用盐。
另一类优选的本发明化合物是下式VIIa表示的化合物 其中R7，R8，R23，R24，R25，W″，Y定义如上；X″选自下列基团-C(O)ORd，-P(O)(ORd)(ORe)，-P(O)(Rd)(ORe)，-S(O)mORd，-C(O)NRdRh和5-四唑基；及其可药用盐。
其它优选的化合物是式VIIb的化合物 其中R7，R8，R10，R23，R24，R25和X″如文中所定义；及其可药用盐。
上式Ia-b、II、IIIa-c中，当X不是-OH或其药用盐时，X是在体内可转化(如，水解、代谢等)为其中X是-OH的化合物或其盐的取代基。因此，合适的X基是任何本领域认为的可药用基团，该基团在体内将水解或经其它方式转化为羟基或其盐，包括，例如酯基(X是烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基等)。
在上式Ia-b、IVa-b、VIa-b的化合物中，R1和R2优选一起形成苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噁唑基、取代的苯并噻唑基、喹唑啉基或取代的喹唑啉基。在式IIIa-b中，W优选是氮。
在本发明的优选方案中，R3选自通过用下列基团取代得到的所有可能的异构体形式3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(1′-甲基哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羟基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲酰氧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙氧基羰基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(3′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-哌啶酮-1′-基缩乙二醇)C(O)O-]苄基，4-[(哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1′-Boc-哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基高哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(2-羟乙基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-苯基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(嘧啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙酰基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-4-基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(S)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(4′-三氟甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-[(吗啉-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基砜)-C(O)O-]苄基，(或者命名为4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基)，4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-甲基吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲氧基羰基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟甲基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(N，N-二甲氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(N-甲基-N-甲苯-4-磺酰氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(吗啉-4′-基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[二(2′-(羟基)乙基)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲酰氧基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]苄基，4-[2′(苯基NHC(O)O-)乙基-]HNC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，和3-氟-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基。
在该方案中，Ar优选是芳基或取代的芳基，更优选是苯基或取代的苯基。x优选是1。
在另一个优选的方案中，R3相当于R6基团，(包括优选的方案)其记载于国际专利申请公开号WO 98/53817，该申请全文引入本文以供包括。在该方案中，R3优选是-CH2-Ar2-Ar1。
在上式Ia-b、II、IIIa、c化合物中，R3′优选是氢。
优选地，在上式Ia-b、II、IIIa、c化合物中，R4和R4′优选是氢并且X优选是羟基或烷氧基。
优选地，在上式IIIa-b、Va和VIIa化合物中，R5是-CH2-C(O)X，其中X如本文所定义。
优选地，在上式IIIa-b、Va和VIIa化合物中，R6选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基。R6更优选选自4-甲基苯基、甲基、苄基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、异丙基、3，5-二-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、4-(3′-二甲基氨基-正丙氧基)-苯基和1-甲基吡唑-4-基。
在另一个优选方案中，上式IIIa-b、Va和VIIb化合物中的R6选自相应于R1的基团(包括优选的方案)，其公开于国际专利申请公开号WO 98/53814，该申请全文引入本文以供参考。
在上式IVa-b和Va-b化合物中，R14选自由下列基团取代得到的所有可能的异构体形式3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(1′-甲基哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羟基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲酰氧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙氧基羰基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(3′-羟基甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羟基甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-哌啶酮-1′-基缩乙二醇)C(O)O-]苄基，4-[(哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1′-Boc-哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基高哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(2-羟乙基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-苯基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(嘧啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙酰基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-4-基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(S)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(4′-三氟甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-[(吗啉-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基砜)-C(O)O-]苄基，(或者命名为4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基)，4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-甲基吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲氧基羰基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟甲基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(N，N-二甲氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(N-甲基-N-甲苯-4-磺酰氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(吗啉-4′-基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[二(2′-(羟基)乙基)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲酰氧基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]苄基，4-[(2′-(苯基NHC(O)O-)乙基-]HNC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，和3-氟-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基。
在该实施方案中，Ar优选是芳基或取代的芳基，更优选是苯基或取代的苯基。x优选是1。
在另一个优选的方案中，R14相应于R6基团，(包括优选的方案)其记载于国际专利申请公开号WO 98/53817，该申请全文引入本文以供包括。在该方案中，R14优选是-CH2-Ar2-Ar1。
R15优选是氢。
在上式VIa-b和VII的化合物中，优选的R23、R24和R25基分别相应于R5、R6和R7基团，它们记载于国际专利申请公开号WO98/53817，该申请全文引入本文以供包括。在优选的实施方案中，在式IVa-b和VIIa-b化合物中，R24是-CH2-Ar2-Ar1并且R25是氢。
本发明还提供生物样品中与VLA-4结合的方法，该方法包括将生物样品与上式I-VII的化合物在所述化合物与VLA-4结合的条件下接触。
某些式I-VII化合物还可用于在体内减弱VLA-4介导的炎症。
本发明还提供药物组合物，含有可药用载体和治疗有效量的一种或多种上式I-VII的化合物。R3和R3′优选由L-氨基酸或其它类似构型的原料衍生。或者，也可使用外消旋混合物。
该药物组合物可用于治疗VLA-4介导的疾病。这类病症包括，例如，哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、艾滋病性痴呆(AIDS dementia)、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、多发性硬化、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其他脑损伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如成人呼吸窘迫综合症。
其它病症包括，但不限于，炎性适应症，例如结节红斑、变应性结膜炎、眼神经炎、色素层炎、变应性鼻炎、僵硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、结节性脉管炎、莱特尔氏病、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化、多肌炎、皮肤肌炎、韦格内氏肉芽肿病、主动脉炎、肉样瘤病、淋巴细胞减少、暂时性动脉炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、结节性多动脉炎、高血压综合症、变态反应、嗜曙红细胞过多综合症、Churg-Strauss综合症、慢性阻塞性肺病、过敏性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性肝胆硬化、自身免疫性再生障碍性贫血、慢性顽固性肝炎和甲状腺炎。
因此，本发明还提供治疗患者的VLA-4介导的炎性疾病的方法，该方法包括对所述患者施用上述的药物组合物。
本发明的优选化合物包括下表I中列出的那些
表I
因此，本发明还涉及下列各化合物N-[1-(乙氧羰基甲基)苯并咪唑-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，
N-[1-(乙氧羰基甲基)苯并咪唑-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，N(苯并噁唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-(苯并噁唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，N-(苯并噻唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-(苯并噻唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，N-(2-环己基喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-(2-环己基喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，N-[2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-[2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，及其可药用盐。发明详述如上所述，本发明涉及抑制白细胞粘附，尤其是VAL-4介导的白细胞粘附的化合物。
但在进一步描述本发明之前，先对下列术语进行定义。定义如本文所述，″烷基″是指优选具有1-10碳原子，更优选具有1-6个碳原子的烷基。该术语的实例是，例如甲基、叔丁基、正庚基和辛基等。
″取代的烷基″是指优选具有1-10个碳原子的烷基，该烷基可带有1-5个选自下列的取代基烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或被下列基团取代基的烷基/取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
″烷氧基″是指基团″烷基-O-″，包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基等。
″取代的烷氧基″是指基团″取代的烷基-O-″。
″链烯氧基″是指基团″链烯基-O-″。
″取代的链烯氧基″是指基团″取代的链烯基-O-″。
″酰基″是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义。
″酰氨基″是指基团-C(O)NRR，其中各个R独立地选自下列基团氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环，其中各个R与氮原子相连形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″硫代羰基氨基″是指基团-C(S)NRR，其中各个R独立地选自下列基团氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环，其中各个R与氮原子相连形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″酰氧基″是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″链烯基″是指优选具有2-10个碳原子，更优选具有2-6个碳原子并且具有至少一个，优选具有1-2个链烯基不饱和位置的链烯基。
″取代的链烯基″是指带有1-5个选自下列取代基的链烯基烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的链烯基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或被下列基团取代基的链烯基/取代的链烯基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
″炔基″是指具有2-10个碳原子，更优选具有3-6个碳原子的并且具有至少一个，优选1-2个炔基不饱和位置的炔基。
″取代的炔基″是指具有1-5个选自下列取代基的炔基烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的炔基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或被下列基团取代基的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
″脒基″是指基团H2NC(＝NH)-，术语″烷基脒基″是指带有1-3个烷基的化合物，(如，烷基HNC(＝NH)-)。
″硫代脒基″是指基团RSC(＝NH)-，其中R是氢或烷基。
″氨基酰基″是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)取代的环烷基、-NRC(O)链烯基、-NRC(O)取代的链烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)取代的杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)取代的杂环，其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″氨基羰基氧基″是指基团-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-链烯基、-NRC(O)O-取代的链烯基、-NRC(O)O-炔基、-NRC(O)O-取代的炔基、-NRC(O)O-环烷基、-NRC(O)O-取代的环烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-杂芳基、-NRC(O)O-取代的杂芳基、-NRC(O)O-杂环和-NRC(O)O-取代的杂环，R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″氧羰基氨基″是指基团-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-链烯基、-OC(O)NR-取代的链烯基、-OC(O)NR-炔基、-OC(O)NR-取代的炔基、-OC(O)NR-环烷基、-OC(O)NR-取代的环烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-杂芳基、-OC(O)NR-取代的杂芳基、-OC(O)NR-杂环和-OC(O)NR-取代的杂环，其中R是氢、烷基，或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环或取代的杂环，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″氧硫代羰基氨基″是指基团-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR链烯基、-OC(S)NR-取代的链烯基、-OC(S)NR-炔基、-OC(S)NR取代的炔基、-OC(S)NR-环烷基、-OC(S)NR-取代的环烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-杂芳基、-OC(S)NR-取代的杂芳基、-OC(S)NR-杂环和-OC(S)NR-取代的杂环，其中R是氢、烷基或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″氨基羰基氨基″是指基团-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-链烯基、-NRC(O)NR-取代的链烯基、-NRC(O)NR-炔基、-NRC(O)NR-取代的炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-环烷基、-NRC(O)NR-取代的环烷基、-NRC(O)NR-杂芳基、-NRC(O)NR-取代的杂芳基、-NRC(O)NR-杂环和-NRC(O)NR-取代的杂环，其中各个R彼此独立地是氢、烷基或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环或取代的杂环，并且其中的一个氨基被常规取代基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″氨基硫代羰基氨基″是指基团-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-链烯基、和-NRC(S)NR-取代的链烯基、-NRC(S)NR-炔基、-NRC(S)NR-取代的炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-环烷基、-NRC(S)NR-取代的环烷基、-NRC(S)NR-杂芳基、和-NRC(S)NR-取代的杂芳基、-NRC(S)NR-杂环和-NRC(S)NR-取代的杂环，其中各个R彼此独立地是氢、烷基或者其中各个R与氮原子相连一起形成杂环或取代的杂环，并且其中一个氨基被常规的保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护，并且其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″芳基″或″Ar″是指具有一个单环(如，苯基)或多个稠合环(如，萘基或蒽基)的6-10个碳原子的不饱和芳族碳环基团，所述稠合环可以是芳族的或非芳族的(如，2-苯并噁唑啉酮和2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。
取代的芳基是指被1-3个选自下列的基团取代的芳基羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰氨基(amido)、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和该取代的芳基上的氨基用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护或者被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
″芳氧基″是指基团芳基-O-，包括，例如苯氧基、萘氧基等。
″取代的芳氧基″是指取代的芳基-O-基。
″芳氧基芳基″是指基团-芳基-O-芳基。
″取代的芳氧基芳基″是指在一或两个芳环上被1-3个选自下列的取代基取代的芳氧基芳基羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰氨基、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和该取代的芳基上的氨基用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护或者被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
“环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环环状烷基，例如环丙基、环丁基和环戊基等。该定义不包括多环烷基，例如金钢烷基等。
“环烯基”是指具有一个或多个不饱和度的3-8个碳原子的环状烯基，但不包括芳族基团。
″取代的环烷基″和″取代的环烯基″是指优选3-8个碳原子的环烷基和环烯基，它们采用1-5个选自下列的取代基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的炔基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或被下列取代基取代的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
″环烷氧基″是指-O-环烷基。
″取代的环烷氧基″是指-O-取代的环烷基。
″环烯氧基″是指-O-环烯基。
″取代的环烯氧基″是指-O-取代的环烯基。
″胍基″是指基团-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR链烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的链烯基、-NRC(＝NR)NR-炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-环烷基、-NRC(＝NR)NR-杂芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NR-杂环和-NRC(＝NR)NR-取代的杂环，其中各个R彼此独立地是氢和烷基，以及所述氨基中的一个被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″胍基砜″是指基团-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂芳基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂环和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂环，其中各个R独立地选自氢和烷基并且其中的烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
″卤″或″卤素″是指氟、氯、溴和碘，并且优选是氯或溴。
″杂芳基″是指环内具有2-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族碳环基。这类杂芳基可以是单环(如，吡啶基或呋喃基)或者稠合的多环(如，吲嗪基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。“稠合的环杂芳基”是指具有两个或多个稠合环的杂芳基。优选的稠合的环杂芳基包括吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、苯并噁唑基和苯并噻唑基等。
″取代的杂芳基″是指被1-3个选自下列的基团取代的杂芳基羟基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰氨基、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的芳基上的氨基被常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护，或被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
″杂芳氧基″是指基团-O-杂芳基，″取代的杂芳氧基″是指基团-O-取代的杂芳基。
″杂环″是指具有单环或多个稠合环的饱和或不饱和的基团，该环中包含1-10个碳原子和1-4个选自氨、硫或氧的杂原子，其中在稠合的环系中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。″稠合的环状杂环″是指具有两个或多个稠合环的杂环基。优选的稠合的环状杂环包括二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基等。
″取代的杂环″是指被1-3个选自下列的取代基取代的杂环基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中R是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的炔基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或被下列取代基取代的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
杂环和杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩卓嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、肽酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基等。
″杂环氧基″是指基团-O-杂环，″取代的杂环氧基″是指基团-O-取代的杂环。
″巯基″是指基团-SH。
″烷硫基″是指基团-S-烷基。
″取代的烷硫基″是指基团-S-取代的烷基。
″环烷硫基″是指基团-S-环烷基。
″取代的环烷硫基″是指基团-S-取代的环烷基。
″芳硫基″是指基团-S-芳基，″取代的芳硫基″是指基团-S-取代的芳基。
″杂芳硫基″是指基团-S-杂芳基，″取代的杂芳硫基″是指基团-S-取代的杂芳基。
″杂环硫基″是指基团-S-杂环，″取代的杂环硫基″是指基团-S-取代的杂环。
″可药用盐″是指式I化合物的可药用盐，该盐由本领域熟知的各种有机和无机的反荷离子衍生，包括，例如，钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵等；当分子含碱性官能团时，可形成有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。化合物的制备本发明的化合物可由简便易得的原料采用下列通用方法制备。应该清楚，其中给出了典型性的或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另有说明，也可采用其它方法条件。最佳的反应条件随使用的特定反应物或溶剂不同而变化，然而这种条件可由本领域普通技术人员通过常规最佳化方法确定。
另外，为防止某些官能团发生不希望的反应，需要使用常规的保护基，这对于本领域普通专业技术人员是显而易见的。对于各种官能团的适宜保护基以及对特定官能团和保护脱保护是本领域熟知的技术。例如许多保护基记载于T.W.Greene和G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，Wiley，New York，1991，该书在此作为参考。
另外，本发明的化合物一般含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可将这类化合物制备或分离为纯净的立体异构体，即，旋光对映体或非对映体单体，或者富含立体异构体的混合物。除非另有说明，所有这类立体异构体(和富含其的混合物)均包括在本发明的范围之内。纯净的立体异构体(或富含其的混合物)可采用，例如光学活性的原料或本领域熟知的立体选择性试剂制备。或者，可使用，例如手性柱色谱、手性拆分试剂等分离这类化合物的外消旋混合物。
在一种优选的合成方法中，本发明的化合物可通过如下方法制备偶联式1的氨基酸衍生物，其中R3、R3′和X如文中所定义 与适宜的功能化稠合的环状杂芳基或杂环中间体，例如式2化合物(其中R7、R8和Y如文中所定义) 形成偶联反应产物，例如式3化合物 该反应通常如下进行在惰性稀释剂，例如DMSO中，在约60℃-250℃下，使一摩尔当量的杂芳基或杂环中间体，例如2与至少一摩尔当量的氨基酸衍生物1接触12-48小时。反应完毕后，通过常规方法，包括中和、提取、沉淀、色谱、过滤等回收偶联产物3。除了氯代衍生物2，该偶联反应也可使用带有其它适宜离去基团，例如溴、碘、甲苯磺酰基和甲磺酰基等的杂芳基中间体。
用于上述反应的氨基酸衍生物1是已知化合物或者可通过常规合成方法由已知化合物制备。例如，氨基酸衍生物可通过用烷基或取代的烷基卤化物C-烷基化市售的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)来制备。该反应一般如下进行在回流乙醇中，用至少一当量的乙醇钠和至少一当量的烷基或取代的烷基卤化物将2-乙酰氨基丙二酸二乙酯处理约6-12小时。然后通过在盐酸水溶液中加热约6-12小时，使所得的C-烷基化的丙二酸酯脱乙酰化、水解并脱羧，得到氨基酸(通常是盐酸盐形式)。
适用于上述反应的式1的氨基酸衍生物的实例包括，但不限于，L-酪氨酸甲酯、L-3，5-二碘代酪氨酸甲酯、L-3-碘代酪氨酸甲酯、β-(4-羟基-萘-1-基)-L-丙氨酸甲酯、β-(6-羟基-萘-2-基)-L-丙氨酸甲酯、L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸乙基酯等。当然，如果需要，也可使用上述化合物的其它酯或酰胺。
同样，用于该偶联反应的杂芳基或杂环中间体是市售化合物或可采用本领域熟知的方法和试剂由市售原料制备。例如，2-氯-3-硝基喹啉的合成方法记载于Chem.Pharm.Bull.1959，7，273中。用于该反应的优选的杂芳基中间体包括2-氯苯并咪唑衍生物、2-氯苯并噁唑衍生物、2-氯苯并噻唑衍生物和4-氯喹唑啉衍生物。
当化合物2是2-氯苯并咪唑衍生物(即，Y是-NH-)时，在与氨基酸衍生物1偶联之前，如果需要，可容易地将氮原子烷基化。该烷基化反应通常如下进行在惰性稀释剂中，于约0℃-约100℃下，在烷基化试剂，例如氯乙酸乙酯的存在下，使2-氯苯并咪唑与碱，例如碳酸钾接触约6-48小时。然后将该烷基化产物用于上述偶联反应。
或者，在偶联反应之前，通过将2与式R6-S(O)2-Cl(其中R6如文中所定义)的酰氯反应将2-氯苯并咪唑衍生物磺酰化，得到一种磺酰胺中间体。该反应通常如下进行在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中，将2-氯苯并咪唑衍生物与至少一当量，优选约1.1-2当量的磺酰氯反应。该反应一般在约-70℃-40℃下进行约1-24小时。该反应优选在有适宜碱的存在下进行，以清除在反应期间生成的酸。适宜碱包括，例如，叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺和N-甲基吗啉等。或者，该反应式可使用碱，例如氢氧化钠等的水溶液作为碱在Schotten-Baumann类型反应的条件下进行。待反应完成后，通过常规方法，包括中和、萃取、沉淀、色谱、过滤等回收所得的磺酰胺。
用于上述反应的磺酰氯是已知化合物或者可通过常规合成方法由已知化合物制备。这类化合物通常用三氯化磷和五氯化磷，由相应的磺酸，即由式R6-SO3H(其中R6如文中所定义)的化合物制备。该反应一般如下进行在不使用或使用惰性溶剂，例如二氯甲烷下，于约0℃-80℃下，使磺酸与约2-5摩尔当量的三氯化磷和五氯化磷接触约1-48小时，得到磺酰氯。或者，磺酰氯可如下制备在常规反应条件下，用氯气(Cl2)和水处理相应的巯基化合物，例如由式R6-SH(其中R6如文中所定义)。
适用于本发明的磺酰氯的实例包括，但不限于，甲磺酰氯、2-丙烷磺酰氯、1-丁烷磺酰氯、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-脒基苯磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、2羧基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、3，5-二氯苯磺酰氯、3，4-二甲氧基苯磺酰氯、3，5-二三氟甲基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、2-甲氧基羰基苯磺酰氯、4-甲酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-硫代酰氨基苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、4-三氟甲氧基苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2-苯基乙磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、5-氯-2-噻吩磺酰氯、2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯、2-噻唑磺酰氯、2-甲基-4-噻唑磺酰氯、1-甲基-4-咪唑磺酰氯、1-甲基-4-吡唑磺酰氯、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺酰氯、3-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯等。如果需要，在上述反应中，可使用磺酰氟、磺酰溴或磺酸酐代替磺酰氯形成磺酰胺中间体5。
在另一个优选的方案中，本发明的化合物可如反应方案1中所示，通过置换离去基团来制备反应方案1 其中R3、Q和X如文中所定义；A′是杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；B′是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环；并且L′是离去基团，例如氯、溴、碘、磺酸酯基等。
该反应通常如下进行在适宜的惰性稀释剂，例如水、二甲亚砜(DMSO)等中，将化学计算量大约相同的4和5混合与过量的适宜碱，例如碳酸氢钠、氢氧化钠等混合，以除去反应生成的酸。该反应优选在约25℃-100℃下进行直至反应完全，通常需约1-24小时。该反应还记载于美国专利3,598,859中，该专利全文引入本文以供参考。反应完毕后，通过常规方法，包括沉淀、色谱、过滤等回收产物6。
在另一种可供选择的实施方案中，其中Q是NR4的本发明化合物可如反应方案2所示，通过还原胺化适宜的2-氧代羧酸酯，8，例如丙酮酸酯来制备反应方案2 其中A′、B′、R3和X如文中所定义。
该反应通常如下进行在适于亚胺形成的条件下(未显示)，在惰性稀释剂，例如甲醇和乙醇等中，混合等摩尔量的7和8。然后在常规条件下，用适宜的还原剂，例如氰基硼氢化钠、等还原形成的亚胺，得到产物9。在一种特别优选的实施方案中，还原剂H2/钯-碳，该还原剂加到最初的反应溶媒中，这样可在一锅法中进行亚胺还原反应，得到9该反应优选在1-10个大气压下、于约20℃-80℃下进行直至反应完全，通常进行约1-24小时。反应完毕后，用常规方法，包括色谱、过滤等回收产物9。
或者，本发明的某些化合物可通过如方案方案3所示的铑-催化插入反应来制备反应方案3 其中A′、B′、R3和X(优选烷氧基)如文中所定义。该反应通常如下进行在惰性稀释剂，例如甲苯中于25℃-80℃下，用乙酸铑二聚物进行约1-12小时。B.R.Henke等，药物化学杂志(J.Med.Chem.，1998，41，5020-5036)也描述了该反应，该文献在此引作参考。
同样，本发明的某些化合物可如反应方案4所示通过铜-催化偶联反应制备反应方案4 其中A′、B′、R3和X(优选烷氧基)如文中所定义，并且X3是卤素，例如氯、溴或碘(优选碘)。该反应通常如下进行在惰性稀释剂，例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中于60℃-120℃下，用碘化铜和碳酸钾进行约12-36小时，得到12。D.Ma等在J.Am.Chem.Soc.1998，120，12459-12467中也描述了该反应，该文献在此引作参考。
为易于合成，式I-VII化合物一般以酯的形式制备，即，其中X是烷氧基或取代的烷氧基等。如果需要，可采用常规条件和试剂水解酯基，得到相应的羧酸。该反应一般如下进行在惰性稀释剂，例如甲醇或甲醇和水的混合物中，于约0℃-24℃下，用至少一当量的碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、钠或钾将酯处理约1-12小时。或者，苄基酯可采用钯催化剂，例如钯-碳通过氢解除去，叔丁基酯可用甲酸除去得到相应的羧酸。
在上述的合成反应之前或之后，除了氨基甲酸酯类型的官能度外，存在于式I-VII化合物的任意取代基上的其它官能团也可被方便地修饰或衍化。例如，在钯催化剂的存在下，存在于式I-VII化合物或其中间体的取代基上的硝基可方便地氢化，得到相应的氨基。该反应通常在惰性稀释剂，例如甲醇中，于约20℃-50℃下进行约6-24小时。例如，在上述偶联反应中使用4-硝基苯丙氨酸衍生物等可制备R3和/或R3′取代基上带有硝基的化合物。
同样，在酸性稀释剂中，在铂催化剂，例如氧化铂的存在下可将吡啶基氢化为相应的哌啶基类似物。该反应通常如下进行在酸性稀释剂，例如甲醇和盐酸水溶液的混合物中，于约20℃-50℃下，在催化剂的存在下，用约20psi-60psi，优选40psi压力的氢气将吡啶化合物处理约2-24小时。
另外，当式I-VII化合物或其中间体的R3和/或R3′含有伯氨基或仲氨基时，在上述偶联反应之前或之后，这类氨基可进一步被衍化，得到(除氨基甲酸酯类型的官能度外)，例如酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲胺或叔胺等。如上所述，R3和/或R3′取代基上带有伯氨基的化合物可，例如通过还原相应的硝基化合物来制备。
为进行说明，带有包含伯氨基或仲氨基的取代基，例如其中R3是(4-氨基苯基)甲基的式I-VII化合物或其中间体可用常规的酰化试剂和条件很容易被N-酰化，得到相应的酰胺。该酰化反应通常如下进行在惰性稀释剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，于约0℃-37℃的温度下，在偶联试剂，例如碳二亚胺、BOP试剂(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)膦)用至少1当量，优选约1.1-1.2当量的羧酸将氨基化合物处理约4-24小时。为促进酰化反应，优选使用促进剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-苯并三唑等。适用于该反应的羧酸实例包括，但不限于，N-叔丁基氧羰基甘氨酸、N-叔丁基氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁基氧羰基-L-天冬氨酸苄基酯、苯甲酸、N-叔丁基氧羰基六氢异烟酸、N-甲基六氢异烟酸、N-叔丁基氧羰基3-哌啶甲酸、N-叔丁基氧羰基-L-四氢异喹啉-3-羧酸、N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸等。
或者，包含伯氨基或仲氨基的式I-VII化合物或其中间体可使用酰卤或羧酸酐进行N-酰化，得到相应的酰胺。该反应通常如下进行在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中，于约-70℃-40℃温度下，将氨基化合物与至少1当量，优选约1.1-1.2当量的酰卤或羧酸酐接触约1-24小时。如果需要，可使用酰化催化剂，例如4-(N，N-二甲氨基)吡啶以促进酰化反应。该酰化反应优选在有适宜碱的存在下进行，以清除该反应期间形成的酸。适宜的碱包括，例如叔胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，该反应可在Schotten-Baumann类型反应的条件下，用水性碱，例如氢氧化钠等进行。
适用于该反应的酰卤和羧酸酐的实例包括，但不限于，2-甲基丙酰氯、三甲基乙酰氯、苯基乙酰氯、苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、2-三伏甲基苯甲酰氯、异烟酰氯、烟酰氯、吡啶甲酰氯、乙酸酐、琥珀酸酐等。为得到脲，该反应也可使用氨基甲酰氯，例如N，N-二甲基氨基甲酰氯、N，N-二乙基氨基甲酰氯等。同样，为得到氨基甲酸酯，也可使用二碳酸酯，例如二碳酸二叔丁基酯。
类似地，含伯氨基或仲氨基的式I-VII化合物或其中间体可使用磺酰卤或磺酸酐进行N-磺酰化形成磺酰胺。适用于该反应的磺酰卤和磺酸酐包括，但不限于，甲磺酰氯、氯代甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺酸酐等。同样，使用氨磺酰氯，例如二甲基氨磺酰氯可得到磺酰胺(如，＞N-SO2-＜)。
此外，存在于式I-VII化合物或其中间体的取代基上的伯氨基或仲氨基可与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应，分别得到脲或硫脲。该反应通常如下进行在惰性稀释剂，如甲苯等中，于约24℃-37℃下，使氨基化合物与至少1当量，优选1.1-1.2当量的异氰酸酯或硫代异氰酸酯接触约12-24小时。用于该反应的异氰酸酯或硫代异氰酸酯是市售的或可采用熟知的合成方法由市售化合物制备。例如，异氰酸酯或硫代异氰酸酯很容易通过适当的胺与光气或硫光气反应来制备。适用于该反应的异氰酸酯或硫代异氰酸酯包括，但不限于，异氰酸乙酯、异氰酸正丙基酯、4-氰基苯基异氰酸酯、3-甲氧基苯基异氰酸酯、2-苯乙基异氰酸酯、硫代异氰酸甲酯、硫代异氰酸乙酯、2-苯乙基硫代异氰酸酯、3-苯丙基硫代异氰酸酯、3-(N，N-二乙氨基)丙基硫代异氰酸酯、硫代异氰酸苯基酯、硫代异氰酸苄基酯、3-吡啶基硫代异氰酸酯、荧光素异硫代氰酸酯(异构体I)等。
此外，当式I-VII化合物或其中间体含有伯氨基或仲氨基时，氨基可使用醛或酮被还原烷基化，形成仲氨基或叔氨基。该反应通常如下进行在惰性稀释剂，例如甲醇、四氢呋喃或其混合物等中，于约0℃-50℃温度下，使氨基化合物与至少1当量，优选1.1-1.5当量的醛或酮和至少1当量(基于氨基化合物的)金属氢化物还原剂，例如氰基硼氢化钠接触约1-72小时。适用于该反应的醛和酮包括，但不限于，苯甲醛、4-氯代苯甲醛、戊醛等。
类似地，当式I-VII或其中间体具有含羟基的取代基时，在上述偶联反应之前或之后，该羟基取代基可进一步被修饰或衍化，以得到，例如醚、氨基甲酸酯等。在上述反应中，R3取代基上带有羟基的化合物，例如可使用由酪氨酸衍生的氨基酸衍生物制备。
例如，带有含羟基的取代基，例如其中R3是(4-羟基苯基)甲基的式I-VII化合物或其中间体很容易发生O-烷基化，形成醚。该O-烷基化反应通常如下进行在惰性稀释剂，如丙酮、2-丁酮等中，将所述羟基化合物与适宜的碱金属或碱土金属碱，例如碳酸钾接触，形成该羟基的碱金属或碱土金属盐。该盐通常不需要分离，可与至少1当量的烷基卤化物或取代的烷基卤化物或磺酸酯，如烷基氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯就地反应得到醚。该反应一般在约60℃-150℃下进行约24-72小时。当反应中使用烷基氯或烷基溴时，优选向反应混合物中加入催化量的碘化钠或碘化钾。
适用于该反应的烷基卤化物或取代的烷基卤化物和磺酸酯的实例包括，但不限于，溴乙酸叔丁基酯、N-叔丁基氯乙酰胺、1-溴乙基苯、α-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯、3-(N，N-乙基氨基)丙基氯、3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)吗啉、2(环己基亚氨基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羟基-4-苯基哌啶)乙基氯、N-叔丁基氧羰基-3-哌啶甲基甲苯磺酸酯等。
或者，存在于式I-VII化合物或其中间体的取代基上的羟基可用Mitsunobu反应进行O-烷基化。在该反应中，在惰性稀释剂，如四氢呋喃中，于约-10℃-5℃下，使约1.0-1.3当量的三苯基膦与约1.0-1.3当量的偶氮二羧酸二乙酯反应约0.25-1小时。然后加入约1.0-1.3当量的羟基化合物，例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，将该反应混合物在约0℃-30℃下搅拌约2-48小时，得到O-烷基化的产物。
类似地，包含芳羟基的式I-VII混合物或其中间体可与芳基碘反应，得到二芳基醚。该反应通常如下进行在惰性稀释剂，例如二甲苯中，于约-25℃-10℃温度下，用适宜的碱，如氢化钠形成羟基的碱金属盐。然后在约10℃-30℃下，该盐用约1.1-1.5当量溴化亚铜-二甲基硫醚复合物处理约0.5-2.0小时，之后再用约1.1-1.5当量的芳基碘，例如2-碘代苯甲酸钠等处理。然后将该反应在约70℃-150℃加热约2-24小时，得到二芳基醚。
或者，含羟基的化合物很容易衍生形成氨基甲酸酯。制备这类氨基甲酸酯的方法之一是，在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中，于约-25℃-0℃下，使式I-VII或其中间体的羟基化合物与约1.0-1.2当量的4-硝基苯基氯代氨基甲酸酯接触约0.5-2.0小时。将所得碳酸酯用过量，优选约2-5当量的三烷基氨，如三乙胺处理约0.5-2小时，然后用约1.0-1.5当量的伯胺或仲胺处理，得到氨基甲酸酯。适用于该反应的胺包括，但不限于，哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶等。
或者，在制备氨基甲酸酯的另一种方法中，在惰性稀释剂，如二氯甲烷中，于约25℃-70℃下，将含羟基的化合物与约1.0-1.5当量的氨基甲酰氯接触约2-72小时。该反应通常在有适宜碱的存在下进行，以除去该反应期间形成的酸。适宜的碱包括，例如叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，为有助于反应的进行，优选往该反应混合物中加入至少1当量(基于羟基化合物)的4-(N，N-二甲氨基)吡啶。适用于该反应的氨基甲酰氯的实例包括，例如二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯等。
同样，当式I-VII化合物或其中间体包含伯羟基或仲羟基时，这类羟基很容易被转化为离去基团或者被置换形成，例如胺、硫化物和氟化物。当这些反应中使用手性化合物时，与衍化羟基相连的碳原子的立体化学通常被反转。
这些反应通常如下进行首先在吡啶中用至少1当量的磺酰卤，如对甲苯磺酰氯等处理羟基化合物，将羟基转化为离去基团，如甲苯磺酸酯基。该反应一般在约0℃-70℃下进行约1-48小时。然后在惰性稀释剂，如N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物中，于约0℃-37℃下，使甲苯磺酸酯与至少1当量的叠氮化钠接触约1-12小时可方便地用叠氮化钠置换所得的甲苯磺酸酯，得到相应的叠氮基化合物。此叠氮基可通过例如使用披钯碳氢化而还原提供氨基(-NH2)化合物。
类似地，甲苯磺酸酯基可容易地被巯基置换形成硫化物。该反应一般如下进行在惰性稀释剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，于约0℃-37℃下，在适宜碱，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下，使甲磺酸酯与至少1当量的硫醇，如苯硫酚接触约1-12小时，得到硫化物。另外，在惰性稀释剂，如二氯甲烷中，于约0℃-37℃下，用吗啉代三氯化硫处理甲磺酸酯约12-24小时可得到相应的氟代化合物。
此外，对于具有包含碘芳基的取代基，例如其中R3是(4-碘苯基)甲基的的式I-VII化合物或其中间体，可在上述偶合反应之前或之后将其容易地转化成联芳基化合物。该反应一般是这样进行的在约24℃-约30℃温度下，在惰性稀释剂例如四氢呋喃中，在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，用约1.1-约2当量的芳基锌碘化物例如2-(甲氧羰基)苯基锌碘化物处理碘芳基化合物，直至反应完全。该反应进一步描述在例如Rieke，J.Org.Chem.1991，56，1445中。公开于1998年12月3日的国际公开WO 98/53817中描述了制备联芳基衍生物的其它方法，该公开物全文引入本发明以作参考。
在某些实例中，式I-VII化合物或其中间体可包含具有一个或多个硫原子的取代基。当存在时，可在上述偶合反应之前或之后用常规试剂和反应条件将硫原子氧化，以获得亚砜或砜化合物。用于将硫化物化合物氧化成亚砜的合适试剂包括例如过氧化氢、3-氯过苯甲酸(MCPBA)、高碘酸钠等。该氧化反应一般是这样进行的在约-50℃-约75℃温度下，在惰性稀释剂例如二氯甲烷中，将硫化物化合物与约0.95-约1.1当量的氧化剂接触约1-约24小时。对于所得亚砜，可通过将其与另外至少1当量的氧化剂例如过氧化氢、MCPBA、或高锰酸钠等接触来进一步氧化成相应的砜。或者，可通过将硫化物与至少2当量、优选过量氧化剂接触而直接制备砜。这样的反应进一步描述在March，″Advanced Organic Chemistry″，4th Ed.，pp.1201-1202，Wiley Publisher，1992中。
在下文的实施例中描述了制备本发明化合物的其它方法和反应条件。药物制剂当用作药物时，本发明化合物通常是以药物组合物的形式给药。这些化合物可通过多种途径给药，包括口服给药、直肠给药、透皮给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药、和鼻内给药。这些化合物以注射和口服组合物的形式施用都是有效的。这样的组合物是按照制药领域众所周知的方法制得的，并包含至少一种活性化合物。
本发明还包括含有一种或多种式I-VII化合物作为活性组分和可药用载体的药物组合物。在制备本发明组合物过程中，通常是将活性组分与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者包封在可以呈胶囊、药囊、填充纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂起稀释剂的作用时，其可以是固体、半固体、或液体物质，并用作活性组分的赋形剂、载体或介质。因此，本发明组合物可制成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂气雾剂(呈固体或者在液体介质中)、含有例如最高达10％重量活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液、和无菌包装粉末的形式。
在制备制剂时，可能需要将活性化合物在与其它组分混合之前预先碾磨以使其具有适当粒径。如果活性化合物基本上是不溶的，通常将其碾磨至粒径小于200目。如果活性化合物基本上溶于水，一般是通过碾磨调节其粒径，以在制剂中基本上均匀地分布，例如以约40目的粒径均匀分布。
适当赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包含润滑剂例如滑石、硬脂酸镁、和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；和矫味剂。可通过本领域已知方法配制本发明组合物，以使得施用给患者后能迅速、持续或延迟释放活性组分。
优选将本发明组合物制成单位剂型，每个单位剂型含有约5-约100mg、更经常是约10-约30mg活性组分。术语“单位剂型”是指适于用作人类受治疗者和其它哺乳动物的剂量单位的物理不连续单位，每一单位含有为产生所需疗效所计算出的预定量的活性组分和合适的药物赋形剂。
本发明活性化合物在很宽的剂量范围内有效，并且通常是以药物有效量施用。然而，应当理解，本发明化合物的实际给药量应当由医师根据相关因素来确定，这些相关因素包括所治疗的病症、所选的给药途径、施用的具体化合物、个体患者的年龄、体重、和反应、患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主要活性组分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物是均匀的时，这是表示活性组分均匀地分散在整个组合物中，这样就易于将组合物细分成同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将固体预配制组合物细分成含有例如0.1-约500mg本发明活性组分的上述类型单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，本发明片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者呈包裹在前者上面的形式。这两部分组分可通过肠溶层隔开，该肠溶衣层的作用是阻止在胃中崩解，并使内组分保持完整地进入十二指肠或者延迟释放。有多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇、和乙酸纤维素这样的材料的混合物。
包含本发明新组合物的口服或注射给药用液体剂型包括用糖浆适当调味的水溶液，水或油悬浮液，和含有食用油例如棉子油、椰子油、或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似药物载体。
吸入或吹入用组合物包括在可药用水或有机溶剂或它们的混合物的溶液和悬浮液，和粉剂。这样的液体或固体组合物可含有如上所述的合适可药用赋形剂。这样的组合物优选通过经口或经鼻呼吸途径给药，以获得局部或系统效果。在优选可药用溶剂中的组合物可用惰性气体喷雾。喷雾溶液可从喷雾装置中直接吸入，或者可将喷雾装置连接在面罩、或间歇式正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可优选经口或经鼻从以适当方式递送制剂的装置中给药。
下述制剂实施例举例说明本发明药物组合物。
制剂实施例1制备含有下列组分的硬明胶胶囊量组分 (mg/胶囊)活性组分30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将上述组分混合，并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例2使用下列组分制备片剂量组分 (mg/片)活性组分25.0微晶纤维素 200.0胶态二氧化硅10.0硬脂酸 5.0将各组分混合，并压制成每片重240mg的片剂。
制剂实施例3制备含有下列组分的干粉吸入器制剂组分 重量％活性组分5乳糖 95将活性混合物与乳糖混合，将该混合物加到干粉吸入用具中制剂实施例4如下所述制备各含有30mg活性组分的片剂量组分 (mg/片)活性组分30.0mg淀粉45.0mg微晶纤维素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液的形式) 4.0mg羧基甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石粉 1.0mg总共 120mg将活性组分、淀粉和纤维素过No.20目U.S.筛，并充分混合。将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后过16目U.S.筛。将所制得的颗粒在50-60℃干燥，并过16目U.S.筛。然后将预先过30目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石粉加到上述颗粒中，混合，然后在制片机上压制成每片重150mg的片剂。
制剂实施例5如下所述制备每粒含40mg药物的胶囊量组分 (mg/胶囊)活性组分 40.0mg淀粉 109.0mg硬脂酸镁1.0mg总共 150.0mg将活性组分、纤维素、淀粉、和硬脂酸镁混合，过No.20目U.S.筛，以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例6如下所述制备每粒含有25mg活性组分的栓剂组分 量活性组分 25mg饱和脂肪酸甘油酯 至 2,000mg将活性组分过No.60目U.S.筛，悬浮在预先用最小必需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入2.0 g容量规格的栓剂模子中，并使之冷却。
制剂实施例7如下所述制备每5.0ml剂量含有50mg药物的悬浮剂组分 量活性组分 50.0mg黄原胶 4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％) 50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸钠 10.0mg矫味剂和着色剂 适量纯化水 至 5.0ml将药物、蔗糖和黄原胶混合，过No.10目U.S.筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水将苯甲酸钠、矫味剂和着色剂稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水以产生所需体积。
制剂实施例8量组分 (mg/胶囊)活性组分15.0mg淀粉 407.0mg硬脂酸镁 3.0mg总共 425.0mg将活性组分、纤维素、淀粉、和硬脂酸镁混合，过No.20目U.S.筛，并以560mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例9如下所述制备静脉内给药制剂组分 量活性组分 250.0mg等渗盐水 1000ml制剂实施例10如下所述制备局部施用制剂组分 量活性组分 1-10g乳化蜡 30g液体石蜡 20g白色软石蜡 至 100g将白色软石蜡加热至熔化。加入液体石蜡和熔化蜡，并搅拌直至溶解。加入活性组分，并继续搅拌直至其均匀分散。然后将该混合物冷却直至形成固体。
在本发明方法中使用的另一优选制剂是透皮释放装置(″贴剂″)。这样的透皮贴剂可用于使本发明化合物以可控方式连续或不连续地释放。用于递送药物活性剂的透皮贴剂的构造和应用是本领域众所周知的。参见例如于1991年6月11日授权的U.S.专利5,023,252，该专利文件引入本发明以作参考。可将这样的贴剂构建成能连续、脉冲式、或按照需要释放药物活性剂的贴剂。
在需要或必需时，可使用直接或间接定位技术来将药物组合物引入到脑中。直接技术通常包括将药物递送导管放置到宿主的心室系统中以绕过血脑屏障。U.S.专利5,011,472中描述了一种用于将生物因子运送到身体特定解剖区域的可植入释放系统，该专利文件引入本发明以作参考。
间接技术通常是优选的，其一般包括配制组合物以通过将亲水性药物转化成脂溶性药物来提供药物的潜伏化作用。潜伏化作用一般是这样实现的将药物上存在的羟基、羰基、硫酸根、和伯胺基团阻断，以使药物具有更强的脂溶性，并且能够穿越血脑屏障。或者，可通过动脉内输注能短暂打开血脑屏障的高渗溶液来促进亲水性药物的递送。应用本发明化合物可用于结合生物样本中的VLA-4(α4β3整联蛋白)，因此可用于测定生物样本中的VLA-4。在这样的测定中，可将本发明化合物固定在固体载体上，并向其中加入VLA-4样本。可通过常规方法例如夹心ELISA测定法测定VLA-4的量。或者，可在竞争性测定中使用标记的VLA-4来测定样本中存在的VLA-4的量。其它合适的测定方法是本领域众所周知的。
此外，一些本发明化合物能在体内抑制VLA-4介导的白细胞与内皮细胞的粘着，并因此可用于治疗VLA-4介导的疾病。这样的疾病包括哮喘、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风、和其它脑损伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血、和急性白细胞介导的肺损伤例如在成年呼吸窘迫综合征。
可在多种系统中鉴定本发明化合物的上述生物活性。例如，可将化合物固定在固体表面上，并可以测定表达VLA-4的细胞的粘着。使用这样的模型可筛选大量化合物。适用于该测定的细胞包括已知能表达VLA-4的任何细胞，例如T细胞、B细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、和嗜碱细胞。还可以使用大量白细胞细胞系，其实例包括Jurkat和U937。
还可以测定测试化合物竞争性地抑制VLA-4与下述物质结合的能力， 即VLA-4与VCAM-1的结合，或者VLA-4与已知能结合VLA-4的标记化合物例如本发明化合物或VLA-4的抗体之间的结合。在这些测定中，可将VCAM-1固定在固体表面上。在这些测定中，VCAM-1也可以作为具有Ig尾(例如IgG)的重组融合蛋白表达，这样就可以在免疫测定中检测与VLA-4的结合。或者，可使用表达VCAM-1的细胞，例如激活的内皮细胞或转染VCAM-1的成纤维细胞。对于测定阻断与脑内皮细胞粘着的能力的测定法，在国际专利申请WO 91/05038中描述的测定法是特别优选的。该专利申请全文引入本发明以作参考。
许多测定方法使用标记的测定组分。标记系统可以有多种形式。可依据本领域众所周知的方法将标记物直接或间接偶合到所要测定的组分上。可使用各种各样的标记物。标记物。可使用数种方法中的任一种将组分标记。最常用的方法是使用3H、125I、35S、14C、或32P标记的化合物的放射自显影法。非放射性标记物包括能与标记抗体结合的配体、荧光团、化学发光剂、酶、和能充当标记配体特异结合对成员的抗体。标记物的选择取决于所需的灵敏度、与化合物缀合的容易程度、稳定性要求和可采用的仪器。
用于测定治疗炎性反应的效力的适当体内模型包括在小鼠、大鼠、豚鼠或灵长目动物中的EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)、以及取决于α4整联蛋白的其它炎症模型。
可按照需要将具有所需生物活性的化合物修饰，以提供所需性质例如改进的药理学特性(例如体内稳定性、生物利用度)、和在诊断应用中被检测到的能力。例如，在本发明氨磺酰类化合物中引入一个或多个D-氨基酸通常能提高体内稳定性。可通过多种方法测定稳定性，例如通过测定蛋白在与肽酶或人血浆或血清培养期间的半衰期来确定其稳定性。现有技术中已经描述了多种这样的蛋白稳定性测定法(参见例如Verhoef等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)83-93)。
对于诊断应用，可将各种标记物连接到能直接或间接提供可检测信号的化合物上。因此，可根据各种最终目的通过多种方法将本发明化合物修饰，同时保持生物活性。此外，可在末端引入用来连接颗粒、固体底物、大分子等的各种反应位点。
标记化合物可在多种体内和体外应用中使用。可使用多种标记物，例如放射性核素(如放射γ射线的放射性同位素例如锝-99或铟-111)、荧光物质(例如荧光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本领域技术人员知道用于结合复合物的其它合适标记物，或者能通过常规实验确定出合适的标记物。使用本领域技术人员熟知的标准技术可实现这些标记物的结合。
体外应用包括诊断应用，例如通过检测表达VLA-4的白细胞的存在来检查炎性反应。本发明化合物还可用于分离或标记这样的细胞。此外，如上所述，本发明化合物可用于鉴定VLA-4/VCAM-1相互作用的潜在抑制剂。
为了体内诊断成象以确定例如炎症位点，一般是依据众所周知的技术使用放射性同位素。可将放射性同位素直接或者使用中间官能团间接结合到肽上。例如，人们已使用螯合剂例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及类似分子来将蛋白结合到金属离子放射性同位素上。
为了体内诊断，例如众所周知的磁共振成象(MRI)或电子自旋共振(ESR)，还可以用顺磁性同位素将复合物标记。一般可使用任何造影诊断成象常规方法。对于摄影成象，通常使用发射γ射线和正电子的放射性同位素，对于MRI，通常使用顺磁性同位素。因此，可使用本发明化合物来监视个体中炎性反应改善的过程。通过测定表达VLA-4的淋巴细胞的增加或减少，可以确定为改善疾病所制定的特定治疗方案是否有效。
本发明组合物可用于阻断或抑制与多种疾病和障碍有关的细胞粘着。例如，有多种炎性病症与整联蛋白或白细胞有关。能用本发明组合物治疗的病症包括例如移植排斥(例如同种移植物排斥)、阿耳茨海默氏病、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、视网膜炎、癌症转移、类风湿性关节炎、急性白细胞介导的肺损伤(例如成人呼吸窘迫综合征)、哮喘、肾炎、包括特应性皮炎在内的急性和慢性炎症、牛皮癣、心肌缺血和炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)。在优选的实施方案中，使用本发明组合物来治疗炎性脑病，例如多发性硬化(MS)、病毒性脑膜炎和脑炎。
炎性肠病是称为局限性回肠炎和溃疡性结肠炎的两种类似疾病的统称。局限性回肠炎是自发的慢性溃疡缩窄性炎性疾病，其特征是界限明确，和由于肉芽肿炎性反应而导致肠壁的所有层都发生透壁现象。从口腔到肛门的任何胃肠道部分都有可能发生该疾病，但是该疾病主要影响末端回肠和/或结肠。溃疡性结肠炎是主要局限在结肠粘膜和粘膜下层的炎症。在炎性肠壁的损伤中有大量淋巴细胞和巨噬细胞，它们可能是导致炎性损伤的原因。
哮喘的特征是，气管支气管树对支气管的各种刺激加强性阵发收缩的响应能力增强。刺激引起包被有IgE的肥大细胞释放各种炎性介质，包括组胺、嗜酸性和嗜中性趋化因子、白三烯、前列腺素和血小板活化因子。这些因子的释放使得嗜碱细胞、嗜酸性细胞、和嗜中性细胞汇集，从而导致炎性损伤。
动脉粥样硬化是动脉(例如冠状动脉、颈动脉、主动脉和髂动脉)疾病。基本损伤-动脉粉瘤由内膜内隆起的病灶斑构成，该病灶斑具有脂质核以及覆盖的纤维性盖。动脉粉瘤危害血流并削弱受影响的动脉。心肌和脑梗塞是该疾病的主要后果。巨噬细胞和白细胞汇集在动脉粉瘤上并导致炎性损伤。
类风湿性关节炎是主要引起关节损伤和破坏的慢性、复发性炎性疾病。类风湿性关节炎一般首先影响手和脚的小关节，但是之后可能会影响腕、肘、踝和膝盖。这样的关节炎是由于从循环血流渗入到关节滑液内层中的白细胞与滑液细胞的相互作用而引起的。参见例如Paul，Immunology(3ded.，Raven Press，1993)。
本发明化合物的另一适应征是治疗VLA-4介导的器官或移植物排斥。近几年，移植组织和器官例如皮肤、肾、肝脏、心脏、肺、胰腺和骨髓的外科技术的效力已有显著改善。也许最主要的突出问题是缺乏能诱导接受者对移植的同种移植物或器官的免疫耐受性的令人满意活性剂。当同种异体细胞或器官被移植到宿主中时(即供体和受体是相同物种的不同个体)，宿主免疫系统可能会对移植物中的外来抗原产生免疫反应(宿主-对-移植物疾病)，导致移植的组织被破坏。CD8+细胞、CD4细胞和单核细胞都涉及到移植组织的排斥中。能结合α-4整联蛋白的本发明化合物可特别用于阻断受体中的异体抗原诱导的免疫反应，因此能阻止这样的细胞参与破坏移植的组织或器官。参见，例如Paul等人，Transplant International 9，420-425(1996)；Georczynski等人，Immunology 87，573-580(1996)；Georcyznski等人，Transplant.Immunol.3，55-61(1995)；Yang等人，Transplantation 60，71-76(1995)；Anderson等人，APMIS102，23-27(1994)。
能结合VLA-4的本发明化合物的相关应用是调节涉及″移植物-对-宿主″疾病(GVHD)的免疫反应。参见例如Schlegel等人，J.Immunol.155，3856-3865(1995)。GVHD是当把免疫活性细胞转移到同种异体接受者中时发生的可能致死的疾病。在该情形下，供体的免疫活性细胞可攻击接受者的组织。皮肤、肠上皮和肝脏组织是主要攻击目标，并且可能在GVHD期间被破坏。当移植免疫组织例如骨髓移植时，该疾病是尤其严重的问题；但是对于其它移植，包括心脏和肝脏移植，很少有关于严重GVHD的报道。本发明治疗剂能特别用于阻断供体T-细胞的激活，从而影响它们溶解宿主靶细胞的能力。
本发明化合物的另一应用是抑制肿瘤转移。据报道有几种肿瘤细胞表达VLA-4，结合VLA-4的化合物能阻断这样的细胞与内皮细胞的粘着。Steinback等人，Urol.Res.23，175-83(1995)；Orosz等人，Int.J.Cancer 60，867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma13，47-52(1994)；Okahara等人，Cancer Res.54，3233-6(1994)。
本发明化合物的另一应用是治疗多发性硬化。多发性硬化是进行性神经病性自身免疫性疾病，在美国估计有250,000-350,000人患有该疾病。人们认为多发性硬化是特异性自身免疫性反应导致的，在这样的自身免疫性反应中，一些白细胞攻击并导致髓磷脂-盖神经纤维的绝缘鞘破坏。有人表明，在一个多发性硬化动物模型中，抗VLA-4的鼠单克隆抗体阻断白细胞与内皮细胞的粘着，并因此在该动物中阻止了中枢神经系统的炎症和继发性麻痹16。
本发明药物组合物适于在各种给药系统中使用。适用于本发明的制剂参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace PublishingCompany，Philadelphia，PA，17thed.(1985)。
为了延长血清半衰期，可将本发明化合物包封在胶囊中，置于脂质体腔中，制成胶体，或者采用能延长本发明化合物血清半衰期的其它常用技术。制备脂质体的各种方法描述在例如Szoka，等人的US专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中，这些专利文件引入本发明以作参考。
给患者的施用量将取决于所施用的化合物、给药目的例如是预防还是治疗、患者的身体状况、给药方式等。对于治疗应用，以足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量将组合物施用给已经患有疾病的患者。能足以达到该目的的量定义为″治疗有效剂量″。对于该应用，有效量将取决于所治疗的疾病以及临床医师根据诸如炎症严重程度、患者年龄、体重和身体一般状况等因素所作的判断。
组合物是以上述药物组合物的形式施用给患者。可通过常规灭菌技术将这些组合物灭菌，患者可将组合物无菌过滤。可将所得水溶液照原样包装以供使用，或者可将所得水溶液冷冻干燥，在临给药前再用无菌含水载体配制冷冻干燥制剂。本发明化合物制剂的pH一般为3-11、更优选为5-9、最优选为7-8。应当理解，一些上述赋形剂、载体或稳定剂可能会导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量将随例如治疗的特定应用、化合物的给药方式、患者的健康和状况、以及处方医师的判断等而变。例如，对于静脉内给药，剂量一般为约20μg-约500μg/kg体重、优选约100μg-约300μg/kg体重。对于鼻内给药，合适的剂量一般为约0.1pg-1mg/kg体重。可从得自体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线推导出有效剂量。
本发明化合物还能结合或拮抗α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7整联蛋白(虽然在本发明中α4β1和α9β1是优选的)。因此，本发明化合物还可用于预防或治愈由于这些整联蛋白与其各自配体结合所引起的症状、病症或疾病。
例如，在1998年12月3日公开的国际公开WO 98/53817(该出版物全文引入本发明以作参考)及其所引用的文献描述了由α4β7介导的病症。该专利文件还描述了测定α4β7依赖性结合VCAM-Ig融合蛋白的拮抗作用的测定法。
此外，结合αdβ2和αeβ7整联蛋白的化合物特别适用于治疗哮喘以及相关肺病。参见，例如M.H.Grayson等人，J.Exp.Med.1998，188(11)2187-2191。结合αeβ7整联蛋白的化合物还可用于治疗全身性红斑狼疮(参见，例如M.Pang等人，Arthritis Rheum.1998，41(8)，1456-1463)；局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和炎性肠病(IBD)(参见，例如D.Elewaut等人，Scand J.Gastroenterol 1998，33(7)743-748)；斯耶格伦氏综合征(参见，例如U.Kroneld等人，Scand J.Gastroenterol 1998，27(3)，215-218)；和类风湿性关节炎(参见，例如Scand J.Gastroenterol 1996，44(3)，293-298)。结合α6β1的化合物可用于阻止受精(参见，例如H.Chen等人，Chem.Biol.1999，6，1-10)。
下述合成和生物实施例是用于举例说明本发明，而不应当理解为以任何方式对本发明范围的限制。除非另有说明，所有温度都是以摄氏度为单位。
实施例在下述实施例中，下列缩写具有下述含义。如果缩写未被定义，则其具有通常所接受的含义。aq或aq.＝含水的AcOH＝乙酸bd＝宽双峰bm＝宽多重峰bs＝宽单峰Bn＝苄基Boc＝N-叔丁氧基羰基Boc2O＝二碳酸二叔丁酯BOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻Cbz＝苄氧羰基CHCI3＝氯仿CH2Cl2＝二氯甲烷(COCl)2＝草酰氯d＝双峰dd＝双双峰dt＝双三重峰DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME＝乙二醇二甲基醚DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et3N＝三乙胺Et2O＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇eq或eq.＝当量Fmoc＝N-(9-芴基甲氧羰基)FmocONSu＝N-(9-芴基甲氧羰基)琥珀酰亚胺g＝克h＝小时H2O＝水HBr＝氢溴酸HCl＝盐酸HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物hr＝小时K2CO3＝碳酸钾L＝升m＝多重峰MeOH＝甲醇mg＝毫克MgSO4＝硫酸镁mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩尔mmol＝毫摩尔mp＝熔点N＝标准的NaCl＝氯化钠Na2CO3＝碳酸钠NaHCO3＝碳酸氢钠NaOEt＝乙醇钠NaOH＝氢氧化钠NH4Cl＝氯化铵NMM＝N-甲基吗啉Phe＝L-苯基丙氨酸Pro＝L-脯氨酸psi＝磅/平方英寸PtO2＝氧化铂q＝四重峰quint.＝五重峰rt＝室温s＝单峰sat＝饱和t＝三重峰t-BuOH＝叔丁醇TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TLC或tIc＝薄层色谱Ts＝甲苯磺酰基TsCl＝甲苯磺酰氯TsOH＝甲苯磺酸μl＝微升可使用下述方法来制备本发明化合物。
方法A甲酯制备方法可用Brenner和Huber Helv.Chim.Acta 1953，36，1109的方法制备氨基酸甲酯。
方法BBOP偶合法通过下述方法制备所需的二肽酯将羧酸(1当量)与适当氨基酸酯或氨基酸酯盐酸盐(1当量)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷[BOP](2.0当量)、三乙胺(1.1当量)、和DMF反应。将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过快速色谱法纯化纯化粗产物，获得了所需的二肽酯。
方法C氢化方法I在甲醇中使用10％披钯炭(10％重量)于30 psi氢化过夜。将该混合物经由硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，获得了所需化合物。
方法D水解方法I向适当酯的冷却的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10mL)中加入LiOH(或NaOH)(0.95当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完全。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，将水相冷冻干燥，获得了所需的羧酸盐。
方法E酯水解方法II向适当酯的冷却的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10mL)中加入LiOH(或NaOH)(1.1当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完全。将该反应混合物浓缩，残余物置于水中，并用盐酸将pH调节至2-3。用乙酸乙酯萃取产物，合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了所需的酸。
方法F酯水解方法III将适当酯溶于二氧杂环己烷/H2O(1∶1)中，加入0.9当量0.5NNaOH。将该反应搅拌3-16小时，然后浓缩。将所得残余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取。将水相冷冻干燥，获得了所需的羧酸钠盐。
方法GBOC除去法在0℃，向适当Boc-氨基酸酯的甲醇溶液中通15分钟的无水氯化氢(HCl)气体，将该反应混合物搅拌3小时。将该溶液浓缩至浆状液，溶于Et2O并再次浓缩。重复该操作，将所得固体在高度真空下放置过夜。
方法H叔丁酯水解方法I将叔丁酯溶于CH2Cl2中，并用TFA处理。反应在1-3小时内完全，然后将该反应混合物浓缩，把残余物溶于水中，冷冻干燥，获得了所需的酸。
方法IEDC偶合法I向羧酸(1当量)的二氯甲烷溶液(5-20mL)中混合入适当氨基酸酯盐酸盐(1当量)、N-甲基吗啉(1.1-2.2当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)，置于冰浴中，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将该反应升至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物。
方法JEDC偶合法II向羧酸(1当量)的DMF溶液(5-20mL)中混合入适当氨基酸酯盐酸盐(1当量)、Et3N(1.1当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)，置于冰浴中，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将该反应升至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相依次用0.2N柠檬酸、水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱或制备TLC纯化粗产物。
方法K叔丁酯水解方法II将叔丁酯溶于CH2Cl2(5mL)中，并用TFA(5mL)处理。反应在1-3小时内完全，然后将该反应混合物浓缩，把残余物溶于水中，并浓缩。将残余物再溶于水中，冷冻干燥，获得了所需产物。
方法L氨基甲酸酯形成方法I将15.2mmol，1.0eq.羟基原料化合物(一般是酪氨酸衍生物)和1.86g(15.2mmol，1.0eq)DMAP合并在反应瓶中。然后加入二氯甲烷(50mL)、三乙胺(2.12mL，1.54g，15.2mmol，1.0eq)、和二甲基氨基甲酰氯(1.68mL，1.96g，18.2mmol，1.2eq)。将该反应瓶紧密封盖，把反应溶液涡漩以形成均匀溶液。然后将该反应溶液加热至40℃。48小时后，对所得无色溶液进行的TLC分析表明转化已完全。如下所述对该反应溶液进行后处理向该反应混合物中加入50mL EtOAc和50mL己烷，将所得混合物依次用0.5M柠檬酸(3×50mL)、水(2×50mL)、10％K2CO3(2×50mL)、和饱和NaCl(1×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得了所需化合物。
方法M氨基甲酸酯形成方法II将84.34mmol(1.0eq)羟基原料化合物(一般是酪氨酸衍生物)和17.0g(84.34mmol，1.0eq)氯甲酸4-硝基苯基酯合并到反应瓶内。加入二氯甲烷(700mL)，并用隔膜将该反应瓶封盖。连接上氮气管线，在搅拌下将该反应瓶浸泡在4∶1水/乙醇干冰浆液中以冷却至-15℃。在搅拌下用5分钟加入三乙胺(29.38mL，21.33g，210.81mmol，2.5eq)，并在-10--15℃继续搅拌1小时。在搅拌下用3分钟加入N-甲基哌嗪(9.35mL，8.45g，84.34mmol，1.0eq)，继续搅拌过夜，同时温热至室温。用700 mL己烷将该反应混合物稀释，用10％K2CO3反复洗涤所得化合物直至水层中观察不到任何黄色(4-硝基苯酚的颜色)。然后将该混合物用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。把残余物溶于500mL乙醇中，并蒸发以除去三乙胺。将残余物再次溶于500mL乙醇中，蒸发以除去三乙胺。然后将该残余物溶于400mL乙醇中，在搅拌下加入600mL水，以沉淀出固体或油状物。如果形成的是油状物，则剧烈搅拌该油状物以使其固化。然后通过过滤分离出固体。将溶解、沉淀、和过滤重复一次，用水洗涤所得固体以除去微量黄色物质。然后将该固体置于高度真空下，直至质量保持恒定，由此获得了所需的氨基甲酰氧基化合物。
实施例1N-[1-(乙氧羰基甲基)苯并咪唑-2-基]-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯的合成将2-氯苯并咪唑用碳酸钾和氯乙酸乙酯处理，得到1-(乙氧羰基甲基)-2-氯苯并咪唑。在密封试管中，将该化合物(1当量)与L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯(1.1当量，如方法L所述制备的)和2滴乙腈混合，将该反应物在120℃加热两天，所得混合物经柱色谱(1∶3乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。
NMR数据如下
1H NMR(CDCl3)δ＝7.51(d，1H)，7.15(m，3H)，7.07(m，1H)，6.97(m，1H)，5.26(m，1H)，4.98(m，1H)，4.60(m，2H)，4.22(q，2H)，3.32(m，2H)，3.07(s，3H)，2.99(s，3H)，1.43(s，9H)，1.26(t，3H).
13C NMR(CDCl3)δ＝171.4，167.8，153，150.51，134.57，133.4，130.64，121.84，121.49，120.14，116.94，107.15，82.47，62.19，56.54，44.21，36.94，36.57，36.33，27.9，13.88.
实施例2N-[1-(乙氧羰基甲基)苯并咪唑-2-基]-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成采用方法H描述的方法，由实施例1的产物制备该标题化合物。NMR数据如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.3(m，4H)，7.1-6.9(m，4H)，4.2(m，2H)，3.1(m，4H)，2.95(m，4H).
实施例3N-(苯并噁唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯的合成在反应容器中混合2-氯苯并噁唑、L-4-(N N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯(如方法L上述制备)和Hunig碱(二异丙基乙基胺)，并在回流下搅拌18小时。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，得到标题化合物。NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.4(d，1H)，7.19(m，3H)，7.07(m，3H)，5.54(bs，1H)，4.75(bs，1H)，3.33(ddd，2H)，3.18(s，3H)，3.07(s，3H)，1.47(s，9H).
13C NMR(CDCl3)δ＝170.26，160.84，150.71，1148.72，142.80，132.61，130.45，123.95，121.71，121.19，116.67，108.91，82.86，56.7，37.04，36.55，36.3，27.82
实施例4N-(苯并噁唑(Benzoxizol)-2-基)-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成采用方法H描述的方法，由实施例3的产物制备该标题化合物。NMR数据如下1H NMR(CD3OD)δ＝7.22(m，4H)，7.14(m，2H)，6.92(m，2H)，4.57(m，1H)，3.28(m，2H)，2.95(s，3H)，2.84(s，3H).
13C NMR(CD3OD)δ＝156.96，151.88，149.74，143.33，135.83，131.40，125.24，122.92，122.46，116.76，109.96，37.94，36.77，36.61实施例5N-(苯并噻唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯的合成按照实施例3描述的方法，用2-氯苯并噻唑代替2-氯苯并噁唑，制备该标题化合物。
实施例6N-(苯并噻唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成采用方法H描述的方法，由实施例5的产物制备该标题化合物。NMR数据如下1H NMR(CDCl3)δ＝7.57(m，1H)，7.4(m，1H)，7.29(m，3H)，7.02(m，3H)，4.94(m，1H)，3.32(m，1H)，3.13(m，1H)，3.07(s，3H)，2.95(s，3H)实施例7N-(2-环己基喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯步骤A-2-(环己基羰基氨基)苯甲酰胺的制备在二氯甲烷中，用环己烷甲酰氯和三乙胺处理邻氨基苯甲酰胺，然后洗涤(10％柠檬酸；水；饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠)并增发，得到几乎定量收率的白色固体状的2-(环己基羰基氨基)苯甲酰胺。将该产物直接用于下步反应。步骤B-2-环己基-4-羟基喹唑啉的制备将2-(环己基羰基氨基)苯甲酰胺在过量1M NaOH和EtOH的混合液中搅拌16小时，将所得溶液用HCl处理直至pH＝7，产生沉淀。过滤收集沉淀、洗涤(用水和己烷)并真空干燥，得到几乎定量收率的白色固体状的2-环己基-4-羟基喹唑啉，将该产物直接用于下步反应。步骤C-2-环己基-4-氯喹唑啉的制备按照S.Lee等，J.Med.Chem.1995，38(18)，3457中描述的方法，将2-环己基-4-羟基喹唑啉用氧磷酰氯和N，N-二甲基苯胺处理，得到几乎定量收率的黄色固体的2-环己基-4-氯喹唑啉，将该产物立即用于下步反应。步骤D-N-(2-环己基喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲氨甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯往2-环己基-4-氯喹唑啉(0.42g，1.7mmol)在3mL二氯甲烷和3mL甲醇中的混合物中的溶液中加入4-甲基吗啉(0.29mL，0.26g，2.6mmol)和L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯(0.62g，2.0mmol)。将该混合物搅拌并在40℃加热16小时，然后蒸发挥发物。残余物经硅胶色谱，用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到澄明油状的标题化合物(0.40g，0.77mmol，45％)。
实施例8N-(2-环己基喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成将N-(2-环己基喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)-苯丙氨酸叔丁基酯(0.10g，0.19mmol)溶于3mL 96％甲酸中，然后将该混合物在40℃加热16小时，此时TLC表明原料发生了转化。在氮气流下，蒸发除去大部分甲酸，然后使残余物在高真空下放置48小时，得到澄明油状的标题化合物(0.97g，0.19mmol，100％)。
实施例9N-[2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯的合成步骤A-2，4-二氯喹唑啉的制备按照R.Ife等，J.Med.Chem.1995，38(14)，2763中描述的方法，将亚苯甲酰基脲用三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺处理，得到几乎定量收率的近乎白色的2，4-二氯喹唑啉，将该产物立即用于下步反应。步骤B-N-(2-氯喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯的制备往2，4-二氯喹唑啉(2.55g，13mmol)的30mL DMF溶液中加入L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯(4.32g，14mmol)和二异丙基乙基胺(3.3mL，2.48g，19mmol)，并将所得溶液搅拌2小时，此时TLC表明原料发生了转化。蒸发挥发物，将残余物溶于200ml乙酸乙酯中。将所得溶液洗涤(pH＝4.5缓冲液；饱和碳酸氢钠；饱和氯化钠)、干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发，得到黄色油状的N-(2-氯喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯(3.2g，7.1mmol，54％)，将该产物立即用于下步。步骤C-N-[2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯的制备往N-(2-氯喹唑啉-4-基)-L4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯(0.35g，0.75mmol)的2mL乙醇溶液中加入哌啶(0.22mL，0.19g，2.25mmol)并在密封试管中将所得溶液在110℃加热20小时，此时TLC表明原料发生了转化。蒸发挥发物，残余物溶于6mLEtOAc中。将所得溶液洗涤(pH＝4.5缓冲液；饱和碳酸氢钠；饱和氯化钠)、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到残余物，该残余物经快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷洗脱纯化，得到澄明油状的标题化合物(0.30g，0.57mmol，76％)。
实施例10N-[2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成将N-[2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)-苯丙氨酸叔丁基酯(0.12g，0.23mmol)溶于3mL 96％甲酸中，然后将该混合物在40℃加热16小时，此时TLC表明原料发生了转化。在氮气流下，蒸发除去大部分甲酸，然后使残余物在高真空下放置48小时，得到澄明油状的标题化合物(0.117g，0.23mmol，100％)。
实施例A测定候选化合物与VLA-4结合的体外测定法使用体外测定来评价候选化合物与α4β1整联蛋白的结合。在该测定中结合的化合物可用于通过常规测定法(例如竞争性测定)测定生物样本中的VCAM-1水平。该测定在IC50值方面的灵敏度低至约1nM。
α4β1整联蛋白的活性是通过可溶性VCAM-1与Jurkat细胞(例如美国典型培养物保藏中心保藏号TIB 152，TIB 153，和CRL 8163)-能表达高水平α4β1整联蛋白的一种人T-细胞系的相互作用来测定的。VCAM-1与细胞表面以α4β1整联蛋白依赖方式相互作用(Yednock，等人J.Biol.Chem.，1995，27028740)。
重组可溶性VCAM-1是作为嵌合融合蛋白表达的，该融合蛋白在N-末端包含7个细胞外VCAM-1结构域，在C-末端包含人IgG1重链恒定区。按照上文中Yednock的方法制备和纯化VCAM-1融合蛋白。
Jurkat细胞是按照上文中Yednock的方法，在补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺的RPMI1640中生长的。
将Jurkat细胞与1.5mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗体在冰上培养30分钟。Mn+2激活受体以增强配体结合，15/7是识别激活的/配体占据的α4β1整联蛋白构象的单克隆抗体，并使该分子锁定到这种构想， 由此稳定了VCAM-I/α4β1整联蛋白相互作用。Yednock，等人，上文。在该测定中可以使用其它研究人员制备的类似于15/7抗体的抗体(Luque，等人，1996，J.Biol.Chem.27111067)。
然后将细胞与使用标准5-点连续稀释法稀释的浓度介于66μM-0.01μM之间的不同浓度的候选化合物一起培养30分钟。然后向Jurkat细胞中加入15μL可溶性重组VCAM-1融合蛋白，并在冰上培养30分钟(Yednock等人，上文)。
然后将细胞洗涤2次，并以1∶200的比例重悬在PE-缀合山羊F(ab′)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，并在冰上于黑暗条件下培养30分钟。将细胞洗涤2次，并按照上文Yednock，等人的方法用标准荧光激活细胞分选仪(″FACS″)分析。
IC50低于约15μM的化合物对α4β1的具有结合亲和力。
当在该测定中测试时，每一在上述实施例中制备的化合物都具有或预期具有15μM或更低的IC50(或预期在体内有活性)。
实施例B用于测定候选化合物与α4β1结合的体外饱和测定以下描述的是体外测定法，其是测定在实验自身免疫性脑脊髓炎(″EAE″)模型(在下一实施例中描述)或其它体内模型中表现出活性所需的化合物血浆水平。
将对数生长期的Jurkat细胞洗涤，并悬浮在含有20μg/ml 15/7抗体(在上一实施例中描述的)的正常动物血浆中。
将Jurkat细胞稀释到(2倍稀释)含有使用标准12-点连续稀释法(标准曲线)稀释的浓度介于66μM-0.01μM之间的不同浓度已知测试化合物的标准血浆样本中，或者稀释到得自用测试化合物治疗的动物外周血液的血浆样本中。
然后将细胞在室温培养30分钟，用含有2％胎牛血清和1mM氯化钙以及1mM氯化镁的磷酸盐缓冲盐水(″PBS″)(测定培养基)洗涤以除去未结合的15/7抗体。
然后将细胞以1∶200的比例暴露于藻红蛋白-缀合的山羊F(ab′)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，并在4℃于黑暗中培养30分钟，其中该山羊F(ab′)2抗-鼠IgG Fc已经事先通过与得自实验动物的5％血清共培养而吸附(对于任何非特异性交叉反应)。
用测定培养基将细胞洗涤2次，并悬浮在测定培养基中。然后按照Yednock等人在J.Biol.Chem.，1995，27028740中描述的方法，用标准荧光激活细胞分选仪(″FACS″)分析。
然后将数据按照荧光-对-剂量的方式作图，例如以正常剂量-反应方式作图。在该曲线顶部平台得出的剂量代表着在体内模型中获得效力所需的水平。
该测定还可用于确定将其它整联蛋白，例如α9β1整联蛋白-与α4β1最相关的整联蛋白(Palmer等人，1993，J.Cell Bio.，1231289)的结合位点饱和所需的血浆水平。这样的结合是能在体内用于α9β1介导的炎性病症的预测指示，这样的炎性病症包括例如伴随慢性哮喘发生的气管高反应性和堵塞、动脉粥样硬化中的平滑肌细胞增殖、血管成形术后的血管堵塞、肾脏疾病所导致的纤维变性和肾小球瘢痕形成、动脉狭窄、类风湿性关节炎中的滑液膜肥大、以及伴随溃疡性结肠炎和局限性回肠炎的进展发生的炎症和瘢痕形成。
因此，可使用用编码α9整联蛋白的cDNA转染的人结肠癌细胞系-SW 480(ATTC#CCL228)(Yokosaki等人，1994，J.Biol.Chem.，26926691)代替Jurkat细胞来进行上述测定，以测定α9β1整联蛋白的结合。可使用表达其它α和β1亚单元的SW 480细胞作为对照。
因此，本发明另一方面涉及治疗哺乳动物患者中由α9β1介导的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物优选以上述药物组合物的形式给药。优选的日剂量将取决于患者的年龄、体重、以及可由临床医师轻易地确定的患者的身体状况等因素。然而，在优选的实施方案中，本发明化合物以约20-500μg/kg/天的剂量给药。
实施例C体内评价使用标准多发性硬化模型-实验自身免疫性(或变应性)脑脊髓炎(″EAE″)来测定候选化合物减轻大鼠或豚鼠运动原损伤的作用。减轻运动原损伤是基于测试化合物阻断白细胞与内皮细胞之间的粘着，并且与候选化合物的抗炎活性有关。该模型已经由Keszthelyi等人，Neurology，1996，471053-1059描述过，并且用于测定疾病发作的迟延。
将成年Hartley豚鼠的脑和脊髓在等体积的磷酸盐缓冲盐水中均化。向该匀浆中加入等体积的弗氏完全佐剂(100mg结核分支杆菌(mycobacterium tuberculosis)加10ml弗氏不完全佐剂)。通过将该混合物经由具有蠕动泵的20ml注射器反复循环约20分钟将其乳化。
用异氟烷将雌性Lewis大鼠(2-3个月大小，170-220g)或Hartley豚鼠(20天大小，180-200g)麻醉，并在每一侧腹处注射3次该乳液、每次0.1ml。大约9天后观察到了运动原损伤发作。
在第8天、即症状临发作前开始用候选化合物进行治疗。皮下(″SC″)、口服(″PO″)或腹膜内(″IP″)施用测试化合物。剂量为10mg/kg-200mg/kg，bid，给药5天，剂量一般为10-100mg/kgSC，10-50mg/kg PO，和10-100mg/kg IP。
使用能延迟症状发作的抗α4β1整联蛋白的抗体GG5/3(Keszthelyi等人，Neurology，1996，471053-1059)作为阳性对照，并且在第8和11天以3mg/kg的剂量皮下注射该抗体。
每天测定一次体重和运动原损伤。用下述临床评分评价运动原损伤0 没有任何变化1 尾部乏力或麻痹2 后肢乏力3 后肢麻痹4 濒死或死亡如果测试化合物能延迟症状发作，例如产生不大于2的临床评分，或者与对照相比减慢体重下降，则认为该化合物有活性。
实施例D哮喘模型α4β1整联蛋白介导的炎性病症包括例如伴随慢性哮喘发生的气道高反应性和堵塞。以下描述可用于研究本发明化合物在体内治疗哮喘的效果的哮喘模型。
按照Abraham等人，J.Clin.Invest，93776-787(1994)和Abraham等人，Am J.Respir Crit Care Med，156696-703(1997)描述的方法，二者均全文引入本发明以作参考。将本发明化合物配制成气雾剂，并施用给对Ascaris suum抗原敏感的绵羊。如果化合物能降低早期抗原诱导的支气管反应和/或阻断后期气道反应，例如具有抗抗原诱导的后期反应和气道高反应性(″AHR″)的保护作用，则认为其在该模型中有活性。
使用对吸入的Ascaris suum抗原表现出早期和后期支气管反应的变应性绵羊来测定测试化合物的气管作用。用2％利多卡因将鼻孔局部麻醉后，经由一个鼻孔将扩张性导管插到食管底部。然后在柔韧性纤维支气管镜的引导下，经由另一鼻孔将袖口式气管内插管插到气管中。
依据Abraham(1994)估计胸膜压。气雾剂(见下文中的制剂)是用一次性医用喷雾器形成的，该喷雾器能提供气雾剂，并具有如通过Andersen阶式碰撞取样器测定的3.2μm的质量中值空气动力学直径。该喷雾器与由电磁阀和压缩气源(20psi)构成的放射剂量仪系统相连。喷雾器的输出口直接与塑料T-片相连，塑料T-片的一个末端与活塞式呼吸罩的吸入部分相连。在呼吸罩的吸入循环开始时，将电磁阀打开1秒钟。以500ml的VT和20次呼吸/分钟的速度释放气雾剂。使用0.5％碳酸氢钠溶液作为对照。
为了评价支气管反应，可依据Abraham(1994)绘制卡巴胆碱的累积浓度-反应曲线。抗原攻击24小时后，可在开始治疗之前和之后进行支气管的活组织检查。可依据Abraham(1994)进行支气管活组织检查。
还可依据Abraham(1994)进行肺泡巨噬细胞的体外粘着试验，并计算粘着细胞的百分比。气溶胶制剂用下述方法制备候选化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的、浓度为30.0mg/mL的溶液A.制备0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液100.0mL
步骤1.将0.5g碳酸氢钠加到100mL容量瓶中。2.加入大约90.0mL盐水并超声直至溶解。3.用适量盐水加至100.0mL并充分混合。B.制备30.0mg/mL候选化合物10.0mL
步骤1.将0.300g测试化合物加到10.0mL容量瓶中。2.加入大约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液。3.超声处理直至测试化合物完全溶解。4.用适量0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液加至10.0mL，并充分混合。
使用常规口服制剂，本发明化合物在该模型中也有活性。
实施例E同种异体移植物模型与炎性细胞渗入有关的同种异体移植物排斥是同种异体移植物长期存活的主要阻碍。细胞表面粘着分子在体外促进同种异体抗原的识别，并且对于体内淋巴细胞交换是至关重要的。以下描述可用于研究本发明化合物在体内控制同种异体移植物排斥的作用的模型。
下述方法描述在Coito等人，Transplantation(1998)65(6)699-706和Korom等人，Transplantation(1998)65(6)854-859中，二者均全文引入本发明以作参考。
按照Coito和Korom描述的方法，在该模型中使用体重大约为200-250g的雄性成年大鼠。Lewis大鼠用作得自Lewis X Brown Norway大鼠的心脏同种移植物的接受者。用标准微血管技术将心脏移植到腹部大血管中。
用在合适药物载体中的测试化合物对移植物接受者给药，从移植的当天起治疗7天。剂量为0.3-30mg/kg/天。对照接受者仅用药物载体治疗。
给大鼠实施安乐死，并Coito和Korom的方法分析其心脏同种异体移植物。
使用常规制剂，本发明化合物在该模型中有活性。
权利要求
1.式Ia和Ib的化合物及其可药用盐 和 其中，在式Ia中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W一起形成稠合的环状杂芳基或者稠合的环状杂环基，所述杂芳基或杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；式Ib中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W′一起形成一个稠合的环状杂环基，所述杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；并且进一步，其中所述式Ia或Ib的稠合的环状杂芳基或稠合的环状杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下列的1-3个取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基，-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′是彼此独立地选自下列的基团烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或者是被下列基团取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；R3选自下列基团(a)-(CH2)x-Ar-R35，其中R35选自-O-Z-NR36R36′和-O-Z-R37，其中R36和R36′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环，和R36和R36′相连形成一个杂环或取代杂环时，R37选自杂环和取代杂环，并且Z选自-C(O)-和-SO2-，Ar是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，x是1-4的整数；并且(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-，Ar1-Ar2-C2-10链烯基-和Ar1-Ar2-C2-10炔基-，其中Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们各自可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；R3′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra的取代基取代，并且芳基和杂芳基可任选地取代的1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环或者，任选地，R4和R1或R4和R2与和它们相连的原子一起形成芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；W选自氮和碳；并且W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各个R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；Ra选自Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3；其中Cy可任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基、C1-10烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被独立选自Rc的取代基取代；Rc选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或者Rd和Re与和它们相连的原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf和Rg与和它们相连的碳原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元环；Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；m是1-2的整数；n是1-10的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R3是-(CH2)x-Ar-R35。
3.权利要求2的化合物，其中Ar是苯基并且x是1。
4.权利要求3的化合物，其中Q是-NR4-，其中R4是氢并且X是-OH。
5.权利要求1的化合物，其中R3′是氢并且R3选自3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(1′-甲基哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羟基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲酰氧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙氧基羰基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(3′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-哌啶酮-1′-基缩乙二醇)C(O)O-]苄基，4-[(哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1′-Boc-哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基高哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(2-羟乙基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-苯基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(嘧啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙酰基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-4-基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(S)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(4′-三氟甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-[(吗啉-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基砜)-C(O)O-]苄基，(或者命名为4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基)，4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-甲基吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲氧基羰基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟甲基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(N，N-二甲氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(N-甲基-N-甲苯-4-磺酰氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(吗啉-4′-基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[二(2′-(羟基)乙基)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲酰氧基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]苄基，4-[2′(苯基NHC(O)O-)乙基-]HNC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，和3-氟-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基。
6.式II化合物及其可药用盐 其中R3、R3′、Q和X如权利要求1所定义；环A形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环基或取代的杂环基；环B形成芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环或取代的杂环。
7.权利要求6的化合物，其中R3是-(CH2)x-Ar-R35。
8.权利要求7的化合物，其中Ar是苯基并且x是1。
9.权利要求6的化合物，其中Q是-NR4-，其中R4是氢并且X是-OH。
10.权利要求6的化合物，其中R3′是氢并且R3选自3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(1′-甲基哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羟基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲酰氧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙氧基羰基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(3′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-哌啶酮-1′-基缩乙二醇)C(O)O-]苄基，4-[(哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1′-Boc-哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基高哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(2-羟乙基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-苯基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(嘧啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙酰基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-4-基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(S)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(4′-三氟甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-[(吗啉-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基砜)-C(O)O-]苄基，(或者命名为4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基)，4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-甲基吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲氧基羰基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟甲基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(N，N-二甲氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(N-甲基-N-甲苯-4-磺酰氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(吗啉-4′-基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[二(2′-(羟基)乙基)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲酰氧基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]苄基，4-[2′(苯基NHC(O)O-)乙基-]HNC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，和3-氟-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基。
11.式IIIa的化合物及其可药用盐 其中R3、R3′和X如权利要求1所定义；Y是氧、硫、-S(O)-、-S(O)2-、＞NR5或＞N-S(O)2R6；R4′选自氢和烷基；R5选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R7和R8彼此独立地选自下列基团氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基；-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环基氨基、单和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或者被下列基团取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；W″选自氮和碳(即，CH)。
12.权利要求11的化合物，其中R3是-(CH2)x-Ar-R35。
13.权利要求12的化合物，其中Ar是苯基并且x是1。
14.权利要求13的化合物，其中Q是-NR4-，其中R4是氢并且X是-OH。
15.权利要求11的化合物，其中R3′是氢并且R3选自3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(1′-甲基哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羟基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲酰氧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙氧基羰基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(3′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-哌啶酮-1′-基缩乙二醇)C(O)O-]苄基，4-[(哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1′-Boc-哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基高哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(2-羟乙基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-苯基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(嘧啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙酰基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-4-基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(S)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(4′-三氟甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-[(吗啉-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基砜)-C(O)O-]苄基，(或者命名为4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基)，4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-甲基吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲氧基羰基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟甲基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(N，N-二甲氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(N-甲基-N-甲苯-4-磺酰氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(吗啉-4′-基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[二(2′-(羟基)乙基)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲酰氧基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]苄基，4-[2′(苯基NHC(O)O-)乙基-]HNC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，和3-氟-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基。
16.式IIIb化合物及其可药用盐 其中R4′，R7，R8，W″，X和Y如权利要求11所定义；R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，和其中R11和R11′一起连接形成杂环基和取代的杂环基，R12选自杂环基和取代的杂环基，并且Z选自-C(O)-或-SO2-，x是1-4的整数。
17.式IIIc化合物及其可药用盐 其中R3，R3′，R4′，R7，R8和X如权利要求11所定义；并且R10选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环基氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，如Boc、Cbz和甲酰基等加以保护的氨基或被下列基团取代的烷基/取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基。
18.权利要求17的化合物，其中R3是-(CH2)x-Ar-R35。
19.权利要求18的化合物，其中Ar是苯基并且x是1。
20.权利要求19的化合物，其中Q是-NR4-，其中R4是氢并且X是-OH。
21.权利要求17的化合物，其中R3′是氢并且R3选自3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(1′-甲基哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羟基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲酰氧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙氧基羰基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-羧基哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(3′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-羟甲基哌啶-1′-基)C(O)O-]-苄基，4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-哌啶酮-1′-基缩乙二醇)C(O)O-]苄基，4-[(哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1′-Boc-哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲基高哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(2-羟乙基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-苯基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(嘧啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-乙酰基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(吡啶-4-基C(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(O)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-(苯基NHC(S)-)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(4′-甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(4′-三氟甲磺酰基哌嗪-1′-基-C(O)O-)苄基，4-[(吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-[(吗啉-4′-基)-C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代吗啉-4′-基砜)-C(O)O-]苄基，(或者命名为4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基)，4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-甲基吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲氧基羰基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟甲基)吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基，4-[(2′-(N，N-二-甲氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(N-甲基-N-甲苯-4-磺酰氨基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(吗啉-4′-基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(羟基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[二(2′-(羟基)乙基)NC(O)O-]苄基，4-[(2′-(甲酰氧基)乙基)(CH3)NC(O)O-]苄基，4-[(CH3OC(O)CH2)HNC(O)O-]苄基，4-[2′(苯基NHC(O)O-)乙基-]HNC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(4′-(吡啶-2-基)哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基，3-氯-4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基，和3-氟-4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基。
22.式IVa和IVb的化合物及其可药用盐 和 其中，在式IVa中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W一起形成稠合的环状杂芳基或者稠合的环状杂环基，所述杂芳基或杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；式IVb中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W′一起形成一个稠合的环状杂环基，所述杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；并且进一步，其中所述式IVa或IVb的稠合的环状杂芳基或稠合的环状杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下列的1-3个取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如BoC、Cbz和甲酰基等保护的氨基或者被下列基团取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；R13选自下列基团氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；其中烷基可任选地被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；Cy可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；R14选自下列基团(a)-(CH2)x-Ar-R35，其中R35选自-O-Z-NR36R36′和-O-Z-R37，其中R36和R36′独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环，或者R36和R36′相连形成杂环或取代杂环，R37选自杂环和取代杂环，并且Z选自-C(O)-和-SO2-，Ar是芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基，x是1-4的整数；并且(b)Ar1-Ar2-C1-10烷基-、Ar1-Ar2-C2-10链烯基-和Ar1-Ar2-C2-10炔基-，其中Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们各自可任选地被1-4个独立地选自Rb的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个独立地选自Ra的取代基取代；R15选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra的取代基取代，并且芳基和杂芳基可任选地取代的1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Ra选自Cy、-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3和-OCF3；其中Cy可任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基、C1-10烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被独立选自Rc的取代基取代；Rc选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立选自Rc的取代基取代；或者Rd和Re与和它们相连的原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf和Rg与和它们相连的碳原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元环；Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra的取代基取代，并且芳基和杂芳基各自可任选地取代的1-4个独立地选自Rb的取代基取代；Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基可任选地被1-4个独立选自Rc的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；m是1-2的整数；n是1-10的整数；W选自碳和氮；W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X′选自下列基团-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基。
23.式Va化合物及其可药用盐 其中W″，Y，R7，R8，R13，R14，R15和X′如权利要求11和22所定义。
24.式Vb化合物及其可药用盐 其中R7，R8，R10，R13，R14，R15和X′如权利要求23所定义。
25.式VIa和VIb的化合物及它们的可药用盐 和 其中，在式VIa中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W一起形成稠合的环状杂芳基或者稠合的环状杂环基，所述杂芳基或杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；式VIb中，R1和R2与和它们分别相连的碳原子和W′一起形成一个稠合的环状杂环基，所述杂环基可任选地包含1-3个选自氧、氮和硫的另外杂原子；并且进一步，其中所述式VIa或VIb的稠合的环状杂芳基或稠合的环状杂环基在其可取代的任意环原子上可任选地被选自下列的1-3个取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰氨基、硫代羰基-氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR，其中各个R彼此独立地是氢或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环，其中R是氢或烷基，-N[S(O)2-R′]2和-N[S(O)2-NR′]2，其中各个R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有不同取代基的不对称二-取代的胺，所述取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环和取代的烷基，其具有用常规保护基，例如Boc、Cbz和甲酰基等保护的氨基或者被下列基团取代的烷基/取代烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR，其中R是氢或烷基；R23选自下列基团氢、可任选地被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基和可任选地被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；R24选自下列基团Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基，Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2独立地是芳基或杂芳基，它们各自可任选地被1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个独立地选自Ra′的取代基取代；R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、和杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra′的取代基取代，并且芳基和杂芳基可任选地取代的1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；其中Cy可任选地被1-4个独立选自Rc′的取代基取代；Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂芳基可任选地被独立选自Rc的基团取代；Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中烷基、链烯基、炔基和Cy可任选被1-4个独立选自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′与和它们相连的原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与和它们相连的碳原子一起形成含0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元环；Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中烷基、链烯基和炔基可任选地被1-4个选自Ra′的取代基取代；并且芳基和杂芳基可任选地取代的1-4个独立地选自Rb′的取代基取代；Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基和芳基；其中烷基、链烯基、炔基和芳基可任选地被1-4个独立选自Rc′的取代基取代；Cy是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；X′选自下列基团-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1-2的整数；并且n是1-10的整数。
26.VIIa的化合物及其可药用盐 其中R7，R8，R23，R24，R25，W″，Y如权利要求11和25所定义；并且X″选自下列基团-C(O)ORd，-P(O)(ORd)(ORe)，-P(O)(Rd)(ORe)，-S(O)mORd，-C(O)NRdRh和5-四唑基。
27.式VIIb的化合物及其可药用盐 其中R7，R8，R10，R23，R24，R25和X″如权利要求26所定义。
28.一种化合物，选自N-[1-(乙氧羰基甲基)苯并咪唑-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-[1-(乙氧羰基甲基)苯并咪唑-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，N(苯并噁唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-(苯并噁唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，N-(苯并噻唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-(苯并噻唑-2-基)-L-4-(N，N-二-甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，N-(2-环己基喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-(2-环己基喹唑啉-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，N-[2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁基酯，N-[2-(哌啶-1-基)喹唑啉-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，及它们的可药用盐。
29.一种结合生物样品中VLA-4的方法，该方法包括将所述生物样品与权利要求1-28的化合物在所述化合物与VLA-4结合的条件下接触。
30.一种药物组合物，含有可药用载体和治疗有效量的一种或多种权利要求1-28的化合物。
31.一种治疗患者的VLA-4介导的炎性疾病的方法，该方法包括对所述患者施用权利要求30的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了与VLA－4结合的化合物。这些化合物中某些还抑制白细胞粘附,尤其是由VLA－4介导的白细胞粘附。这类化合物用于治疗哺乳动物,如人类患者的炎性疾病,例如哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、艾滋病性痴呆、糖尿病、炎性肠病、类风湿关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。该化合物还给药用于治疗炎性脑病,例如多发性硬化。
文档编号A61P3/00GK1336921SQ00802933
公开日2002年2月20日 申请日期2000年1月21日 优先权日1999年1月22日
发明者F·S·格兰特, A·W·康拉蒂, M·A·普雷斯, E·D·索塞特 申请人:依兰制药公司