用于改善身体通道和腔完整性的组合物及方法

专利名称：用于改善身体通道和腔完整性的组合物及方法
技术领域：
本发明涉及用于改善手术或受伤后身体通道或腔完整性的组合物及方法，具体地说，涉及含有可释放到身体通道或腔外壁的治疗剂的组合物，所述治疗剂用于加固通道或腔壁。
背景技术：
身体内有许多使必需物质流通的通道。例如，包括动脉和静脉、食管、胃、小和大肠、胆道、输尿管、膀胱、尿道、鼻通道、气管和其它气道，以及男性和女性生殖道。损伤、各种外科手术或疾病均可造成此类身体通道的狭窄、变薄和/或阻塞，这可导致严重并发症和/或甚至死亡。
血管疾病可导致身体通道的狭窄、变薄和/或阻塞。据估计(来源于美国心脏和中风基金会主页)，仅1995年就有约6千万美国人患过一种或多种心血管疾病。同年有超过950,000人死于这些疾病(占全美死亡总数的41.5％)。
70年代后期以来，动脉和静脉导管插入术日益普及。一些更具创举的心脏和血管疾病治疗方法导致了许多诊断性和介入方法，包括冠状的和外周血管造影、溶血栓疗法、各种类型的血管成形术和血管内固定模移植。气囊血管成形术(有或没有插入固定模)是血管疾病治疗中应用最广的一种方法。在1998年，全世界约实施了120万例经皮透照冠状血管成形术，其中70％包括固定模插入术(国际的医学的数据(Medical Data International)，MedPro Month，1998年11-12月)。这些动脉和静脉导管插入术造成的护套入口留下了2mm(气囊血管成形术为7-12 French)至9mm(固定模移植片插入术为24-27French)的血管穿孔。
静脉和动脉介入的医原性并发症的发生率已较为普遍。事实上，这些损伤已成为大多数医院的最普遍的血管损伤形式，甚至超过枪伤和刀伤。
所形成的并发症取决于血管损伤的位点和实施手术的方法。在过去，动脉血栓形成是血管造影术后最常见的并发症。现在，则以扩张性血肿和假性动脉瘤为主，这主要是由于大的导管护套、溶栓剂和抗凝剂的使用及导管的使用时间增长所致。
假性动脉瘤除了是动脉和静脉插入术的一个医原性并发症以外，它还可由多种机理导致，例如感染、损伤和多种可导致吻合分离的血管手术并发症。血管连续性的破裂及其所造成的血液向周围纤维组织被膜渗漏是很常见的。由于连续的动脉压使得被膜进一步增大，最终导致假性动脉瘤的形成。
其它疾病也可因降低身体通道或腔壁的完整性而导致伤口愈合异常或并发症。简单地说，它们包括动脉瘤(即主动脉和外周血管)、医原性或病理性心破裂或裂解(dissection)(即由于心肌梗死或心肌扩张的组织坏死)、主动脉裂解、血管手术中的脉管裂解、人工瓣膜裂开、胃肠道(GI)通道破裂(如溃疡、术后的)和任何手术伤口修复。
现有治疗上述疾病和症状的方法，在很大程度上有着相同的局限。使用治疗剂并未使这些症状得到逆转，而且当用介入疗法时，总是因为患者对介入的反应而面临一定风险。本发明提供了适于治疗上述症状和疾病的组合物和方法。这些组合物和方法致力于解决现行方法中存在的问题，并且与现有方法相比，可提供显著的优点和其它相关优点。
发明简述本发明涉及用于改善手术或受伤后身体通道或腔完整性的组合物及方法，具体地说，涉及单纯聚合物或含有可释放到身体通道或腔外壁的治疗剂(有或没有聚合物)的组合物，该组合物用于加固通道或腔壁。
多种治疗剂可应用于本发明，包括微管稳定剂(例如紫杉醇、或其类似物或衍生物)、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联(cascade)有关的因子。
在本发明的某些实施方案中，治疗剂还可包含载体(聚合或非聚合的)，例如聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚(氨基甲酸乙酯)、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚(己内酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸)和聚(己内酯)的共聚物、明胶、透明质酸、胶原基质和白蛋白。
治疗剂可治疗或防止多种病症，包括动脉或静脉插入术所致的医原性并发症、主动脉裂解、心破裂、动脉瘤或人工瓣膜裂解、通道破裂或手术伤口修复。可治疗的代表性身体通道和腔包括动脉、静脉、心脏、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆道、输尿管、膀胱、尿道、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻通道(包括鼻窦)和其它气道、咽鼓管、外耳道、输精管和男性生殖系统的其它通道、子宫和输卵管、及脑和脊髓的室系统(脑脊髓液)。代表性腔包括腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔、腹股管和子宫腔。
在本发明的一个特别优选实施方案中，将治疗剂直接注射到外膜而转运到动脉或静脉中。
参考下面的详细描述和附图，本发明的上述及其它方面将显而易见。另外，还列出详细描述了某些方法、装置或组合物的许多参考文献，在此其全部内容引入作为参考。
附图简述

图1A和1B分别为紫杉醇随时间从EVA膜中释放和在膜中存留百分率曲线。图1C为不含紫杉醇的EVA/F127膜随时间的溶胀曲线。图1D为不含紫杉醇的EVA/司盘80膜随时间的溶胀曲线。图1E为各种EVA/F127膜掺合物的应力-张力曲线。
图2为手术和治疗后的第3天、7天、14天、6周和6月，主动脉创伤用含不同浓度紫杉醇的EVA膜治疗后的胀裂压力曲线(n＝5每组)。
图3为动脉切开术和治疗14天后鼠主动脉创伤的显微照片(A-左)用不含紫杉醇的对照EVA膜治疗与(A-右)未治疗创伤的比较；(B-左)用含20％紫杉醇的EVA膜治疗与(B-右)未治疗创伤的比较。注意用对照EVA膜(A-左)治疗的主动脉周围的外膜周被膜和红细胞。同时也要注意用含20％紫杉醇的EVA膜(B-左)治疗的主动脉周围的无细胞纤维蛋白层。
图4为动脉切开术和治疗14天后主动脉创伤的显微照片(A)和(B)分别为未治疗和用含20％紫杉醇的EVA治疗的动物。经紫杉醇治疗的外膜愈合正常(B)。注意经治疗主动脉周围的纤维蛋白层(B)。
发明详述在阐述发明之前，有必要对将要采用的某些术语加以定义。
本文所用的“身体通道”指具有内腔和使物质在体内流动的任一通道、导管、输送管、道、沟管、窦或管道。代表性身体通道包括动脉和静脉、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻通道(包括鼻窦)和其它气道、咽鼓管、外耳道、口腔、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆道、输尿管、膀胱、尿道、输卵管、子宫、阴道和和女性生殖系统的其它通道、输精管和男性生殖系统的其它通道、及脑和脊髓的室系统(脑脊髓液)。
本文所用的“体腔”指体内的任一中空腔。代表性的腔包括腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔、腹股沟管和子宫腔。
本文所用的“治疗剂”指能减轻、治疗、治愈或预防某种疾病或症状的药剂。下文将对代表性的治疗剂作更为详细的描述，其中包括如微管稳定剂、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。
如上所述，本发明涉及用于改善手术或受伤后身体通道或腔完整性的组合物及方法，包括将含有治疗剂的组合物释放到身体通道外部(即非腔表面)的步骤，在优选实施方案中，还涉及单纯聚合物或含有治疗剂的组合物(有或没有聚合物载体)。简而言之，将治疗剂释放到身体通道的外部(例如扇形或环状)避免了传统方法的许多缺点。另外，本发明可给予更大量的治疗剂，但对给药体积的限制较小。
如下面更为详细的讨论所述，许多有或没有载体(例如聚合物)的治疗剂可被运送到身体通道壁或腔的外部，从而治疗或预防与身体通道壁或腔有关的症状。下面对这些方面进行更为详细的描述。
治疗剂如上所述，本发明提供了采用多种治疗剂的方法和组合物。在本发明的一个方面，治疗剂是微管稳定剂。简而言之，本发明中的微管稳定剂，可理解为包括任何可促进微管稳定的蛋白质、肽、化学药品和其它分子。采用许多方法包括如微管蛋白试验，可容易地测定所给因子的微管稳定活性。简单地说，将成纤维细胞植入带有条状盖板的平皿中。孵育过夜后，用待试其微管作用的化合物处理细胞。曝光后，固定并洗涤细胞，然后用带有荧光标记的抗微管蛋白抗体标记。用荧光显微镜分析信号。在正常的成纤维细胞中，可观察到细胞质中呈极细带状结构网的微管。其中的经微管稳定剂处理的细胞含有许多微管形成中心(MTOC)。
除了上述的微管蛋白试验以外，还有许多可用来测定微管稳定剂体外效力的试验，包括Smith等(Cancer Lett.1994年，79(2)213-219页)和Mooberry等(Cancer Lett.1995年，96(2)261-266页)所描述的分析方法。
在本发明的上下文中可以容易地使用各种各样的微管稳定剂。此种药剂的代表性实例包括紫杉烷(例如，紫杉醇(下面将详细讨论)和紫杉特尔)(Schiff等，Nature，1979年，277665页；Long和Fairchild，Cancer Research，1994年，544355-4361页；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inst.，1991年，83(4)288-291页；Pazdur等，Cancer Treat.Rev.，1993年，19(4)351-386页；)艾榴质(eleutherobin)(例如，US5473057)、sarcodictyins(包括sarcodictyin A)、epothilone及其类似物和衍生物(Bollag等，Cancer Research，1995年，552325-2333页)、discodermolide(terHaar等，Biochemistry，1996年，35243-250页)、氧化氘(D2O)(Jame和Lefebvre，Genetics，1992年，130(2)305-304页；Scollott等，J.Clin.Invest.，1995年，951869-1876页)、己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)(Oka等，Cell Struct.Funct.，1991年，16(2)125-134页)、杀结核菌素(7-脱氮杂腺苷)(Mooberry等，Cancer Lett.，1995年，96(2)261-266页)、2-氨基-4-(3-吡啶基)-4H-萘酚(1，2-b)吡喃-3-腈(Pande等，J.Biol.Chem.，1997年，272(12)7681-7687页；Wood等，Mol.Pharmacol.，1997年，52(3)437-444页)、氟化铝(Song等，J.Cell.Sci.Suppl.，1991年，14147-150页)、乙二醇双-(琥珀酰亚胺基琥珀酸)(Caplow和Shanks，J.Biol.Chem.，1990年，31(13)8935-8941页)、氨基乙酸乙酯(Mejillano等，Biochemistry，1992年，31(13)3478-3483页)、LY195448(Barlow和Cabral，CellMotil.Cytoskel.，1991年，199-17页)、枯草杆菌蛋白酶(Saoudi等，J.Cell.Sci.，1995年，108357-367页)、1069C85(Raynaud等，Cancer Chemother.Pharmacol.，1994年，35169-173页)、steganacin(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、combretastains(Hamel，Med. Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、curacins(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、雌二醇(Aizu-Yokata等，Carcinogen.，1994年，15(9)1875-1879页)、2-甲氧雌二醇(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、黄烷醇(Hamel，Med. Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、鱼藤酮(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、灰黄霉素(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、长春花生物碱包括长春碱和长春新碱(Ding等，J.Exp.Med.，1990年，171(3)715-727页；Dirk等，Neurochem.Res.，1990年，15(11)1135-1139页；Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页；Illinger等，Biol. Cell，1991年，73(2-3)131-138页；Weimer等，J.Cell.Biol.，1997年，136(1)71-80页)、maytansinoids和ansamitocins(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、rhizoxin(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、phomopsin A(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、ustiloxins(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、dolastatin 10(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、dolastatin 15(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、卤代软骨胶(halichondrins)和halistatins(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、spongistatins(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、cryptophycins(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、rhazinilam(Hamel，Med.Res.Rev.，1996年，16(2)207-231页)、甜菜碱(Hashimoto等，Zool.Sci.，1984年，1195-204页)、牛磺酸(Hashimoto等，Zool.Sci.，1984年，1195-204页)、羟乙基磺酸盐(Hashimoto等，Zool.Sci.，1984年，1195-204页)、H0-221(Ande等，Cancer Chemother.Pharmacol.，1995年，3763-69页)、adociasulfate-2(Sakowicz等，Science，1998年，280292-295页)、雌二醇氮芥(Panda等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997年，9410560-10564页)、单克隆抗遗传型抗体(Leu等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994年，91(22)10690-10694页)、微管装配促进蛋白质(紫杉醇样的蛋白质，TALP)(Hwang等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995年，208(3)1174-1180页)、低渗(190mosmol/L)状态诱导的细胞膨胀、胰岛素(100nmol/L)或谷酰胺(10mmol/L)(Haussinger等，Biochem.Cell.Biol.，1994年，72(1-2)12-19页)、动力蛋白结合(Ohba等，Biochim.Biophys.Acta.，1993年，1158(3)323-332页)、赤霉素(Mita和Shibaoka，Protoplasma，1984年，119(1/2)100-109页)、XCHO1(驱动蛋白氧蛋白质)(Yonetani等，Mol.Biol.Cell，1996年，7(增刊)211A)、溶血磷脂酸(Cook等，Mol.Biol.Cell，1995年，6(增刊)206A)、锂离子(Bhattacharyy和Wolff，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1976年，73(2)383-390页)、植物细胞壁成分(例如，聚-L-赖氨酸和伸展蛋白)(Akashi等，Planta，1990年，182(3)363-369页)、甘油缓冲剂(Schilstra等，Biochem.J.1991年，277(部分3)839-847页；Farrel和Keates，Biochem.Cell.Biol.，1990年，68(11)1256-1261页；Lopez等，J.Cell.Biochem.，1990年，43(3)281-291页)、Triton X-100微管稳定缓冲剂(Brown等，J.Cell.Sci.，1993年，104(部分2)339-353页；Safiejko-Mroczka和Bell，J.Histochem.Cytochem.，1996年，44(6)641-656页)、微管相关蛋白(例如，MAP2、MAP4、tau、big tau、ensconsin、延伸因子-1-α(EF-1α)和E-MAP-115)(Burgess等，Ceil Motil.Cytoskeleton，1991年，20(4)289-300页；Saoudi等，J.Cell.Sci.，1995年，108(部分.1)357-367页；Bulinski和Bossler等，J.Cell.Sci.，1994年，107(部分.10)2839-2849页；Ookata等，J.Cell Biol.，1995年，128(5)849-862页；Boyne等，J.Comp.Neurol.，1995年，358(2)279-293页；Ferreirra和Caceres，J.Neurosi.，1991年，11(2)392-400页；Thurston等，Chromosoma，1996年，105(1)20-30页；Wang等，Brain Res.Mol.Brain Res.，1996年，38(2)200-208页；Moore和Cyr，Mol.Biol.Cell，1996年，7(增刊)221-A；Masson和Kreis，J.Cell Biol.，1993年，123(2)357-371页)、细胞实体(例如，组蛋白H1、髓鞘质碱性蛋白和动粒)(Saoudi等，J.Cell.Sci.，1995年，108(部分.10)357-367页；Simerly等，J.Cell.Biol.，1990年，111(4)1491-1504页)、内原性微管结构(例如，axonemal结构、活塞和GTP帽结构)(Dye等，Cell Motil.Cytoskeleton，1992年，21(3)171-186页；Azhar和Murphy，Cell Motil.Cytoskeleton，1990年，15(3)156-161页；Walker等，J.Cell Biol.，1991年，114(1)73-81页；Drechsel和Kirschner，Curr.Biol.，1994年，4(12)1053-1061页)、稳定小管多肽(例如，STOP145和STOP220)(Pirollet等，Biochim.Biophys.Acta.，1992年，1160(1)113-119页)、Pirollet等，Biochemistry，1992年，31(37)8849-8855页；Bosc等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996年，93(5)2125-2130页；Margolis等，EMBO J.，1990年，9(12)4095-4102页)和有丝分裂力的张力(Kicklas和Ward，J.CellBiol.，1994年，126(5)1241-1253页)，以及上述任一物质的类似物和衍生物。
在本发明的一个优选实施方案中，治疗剂是紫杉醇，它通过与微管蛋白结合形成异常有丝分裂纺锤体而破坏微管的形成。简言之，紫杉醇是高度衍生的二萜化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.，1971年，932325页)，它已从短叶紫杉(Pacific Yew)和Taxomyces Andreanae的收获物及干皮和短叶紫杉的植物内真菌中得到(Stierle等，Science，1993年，60214-216页)。“紫杉醇”(在此应将其理解为包括前药、类似物和衍生物，例如TAXOL、TAXOLTERE、紫杉特尔、紫杉醇的10-去乙酰类似物及3′N-去苯甲酰基-3′N-叔丁氧羰基类似物)，可用本领域技术人员已知的技术容易地制得(参见Schiff等，Nature，1979年，277665-667页；Long和Fairchild，CancerResearch，1994年，544355-4361页；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inet.，1991年，83(4)288-291页；Pazdur等，Cancer Treat.Rev.，1993年，19(4)351-386页；WO94/07882；WO94/07881；WO94/07880；WO94/07876；WO93/23555；WO93/10076；WO94/00156；WO93/24476；EP590267；WO94/20089；US专利5294637；5283253；5279949；5274137；5202448；5200534；5229529；5254580；5412092；5395850；5380751；5350866；4857653；5272171；5411984；5248796；5248796；5422364；5300638；5294637；5362831；5440056；4814470；5278324；5352805；5411984；5059699；4942184；Tetrahedron Letters，1994年，35(52)9709-9712页；J.Med.Chem.，1992年，354230-4237页；J.Med.Chem.，1991年，34992-998页；J.Natural Prod.，1994年，57(10)1404-1410页；J.Natural Prod.，1994年，57(11)1580-1583页；J.Am.Chem.Soc.，1988年，1106558-6560页，或从许多商业途径获得，包括如Sigma化学公司，圣路易斯，密苏里州(T7402-来自短叶紫杉)。
这些紫杉醇衍生物或类似物的代表性实例包括7-脱氧-docetaxol、7，8-环丙紫杉烷、N-取代2-氮杂环丁酮、6，7-环氧紫杉醇、6，7-改性紫杉醇、10-去乙酸紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇(来自10-去乙酰浆果赤霉素III)、紫杉醇的磷酰氧基和碳酸酯衍生物、2′7-二(1，2-苯二羧酸钠)紫杉醇、10-去乙酸基-11，12二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物、10-去乙酸基紫杉醇、前体紫杉醇(2′-和/或7-O-酯衍生物)、(2′-和/或7-O-碳酸酯衍生物)、紫杉醇侧链的不对称合成、氟代紫杉醇、9-脱氧代紫杉烷、(13-乙酰基-9-脱氧代浆果赤霉素III、9-脱氧代紫杉醇、7-脱氧-9-脱氧代紫杉醇、10-去乙酸基-7-脱氧-9-脱氧代紫杉醇、含有氢或乙酰基和羟基和叔丁氧羰基氨基的衍生物、磺化2′-丙烯酰紫杉醇和磺化2′-O-酰基酸紫杉醇衍生物、琥珀酰紫杉醇、2′-γ-氨基丁酰紫杉醇甲酸酯、2′-乙酰紫杉醇、7-乙酰紫杉醇、7-甘氨酸氨基甲酸紫杉醇、2′-OH-7-PEG(5000)-氨基甲酸紫杉醇、2′-苯甲酰基和2′，7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物、其它前药(2′-乙酰紫杉醇；2′，7-二乙酰基紫杉醇；2′-琥珀酰紫杉醇；2′-(β-丙氨酰紫杉醇)；2′γ-氨基丁酰紫杉醇甲酸酯；2′-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2′-戊二酰紫杉醇；2′-(N，-N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2′-(2-(N，-N-二甲氨基)丙酰)紫杉醇；2′邻羧酸苯甲酰紫杉醇；紫杉醇的2′脂族羧酸衍生物；前药{2′-(N，-N-二乙氨基丙酰)紫杉醇；2′(N，-N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；7(2-(N，-N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(N，-N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；7-(N，-N-二甲氨基丙酰)紫杉醇；2′，7-二-(N，-N-二乙氨基丙酰)紫杉醇；2′-(L-甘氨酰)紫杉醇；7-(L-甘氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-甘氨酰)紫杉醇；2′-(L-丙氨酰)紫杉醇；7-(L-丙氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-丙氨酰)紫杉醇；2′-(L-亮氨酰)紫杉醇；7-(L-亮氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-亮氨酰)紫杉醇；2′-(L-异亮氨酰)紫杉醇；7-(L-异亮氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-异亮氨酰)紫杉醇；2′-(L-缬氨酰)紫杉醇；7-(L-缬氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-缬氨酰)紫杉醇；2′-(L-苯基丙氨酰)紫杉醇；7-(L-苯基丙氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-苯基丙氨酰)紫杉醇；2′-(L-脯氨酰)紫杉醇；7-(L-脯氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-脯氨酰)紫杉醇；2′-(L-赖氨酰)紫杉醇；7-(L-赖氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-赖氨酰)紫杉醇；2′-(L-谷氨酰)紫杉醇；7-(L-谷氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-谷氨酰)紫杉醇；2′-(L-精氨酰)紫杉醇；7-(L-精氨酰)紫杉醇；2′，7-二-(L-精氨酰)紫杉醇)、含有改性苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物、taxotere、N-去苯甲酰基-N-叔-(丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇、和紫杉烷(例如，浆果赤霉素III)、头孢曼宁、10-去乙酰浆果赤霉素III、短叶苏木醇、云南紫杉素和紫杉素。
本发明也可使用各种能诱发纤维变性的药剂。其代表性实例包括刺激物，例如滑石粉(Chlapik和Gogora，Rozhl.Chir.，1990年，69(5)322-326页)、金属铍和二氧化硅(Nemery，Eur.Resp.J.，1990年，3(2)202-219页)；细胞外基质成分，例如纤联蛋白(Driscoll等，J.Toxicol.Environ.Health，1995年，46(2)155-169页)；聚合物(例如聚赖氨酸和聚乙烯乙酸乙烯酯)；炎性细胞因子，例如转化生长因子-β(TGF-β)(Fausto等，Ciba Found.Symp.，1991年，157165-174页)、血小板衍生生长因子(PDGF)(Tang等，American J.Pathology，1990年，148(4)1169-1180页)、血管内皮生长因子/血管渗透因子(VEGF/VPF)(Grone等，J.Pathology，1995年，177(3)259-267页)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(Inoue等，American J.Pathology，1996年，149(6)22037-2054页)、肿瘤坏死因子α(TNFα)(Thrall等，American J.Pathology，1997年，151(5)1303-1310页)、肿瘤坏死因子β(TNFβ)(Frank等，Radiation Research，1997年，147(2)245-256页)、神经生长因子(NGF)(Liu等，Acta Neurropathol.(Berl.)，1994年，88(2)143-150页)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(Xing等，American J.Pathology，1997年，150(1)59-60页；Xing等，J.Clin.Invest.，1996年，97(4)1102-1110页)、上皮生长因子(EGF)(Magro等，J.Pathology，1997年，181(2)213-217页)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)(Laursen等，Arch.Dis.Child.，1995年，72(6)494-497页；Homma等，Am.J.Respir.CRIT.Care.Med.，1995年，152(6)部分12084-2089页)、白介素1(IL-1)(Smith等，Am.J.Respir.CRIT.Care.Med.，1995年，151(6)1965-1973页)、白介素8(IL-8)(Lonnemann等，Kidney Int，1995年，47(3)845-854页)、IL-6(Nixon等，Am.J.Respir.CRIT. Care.Med.，1998年，157(6)部分 11764-1769页)、生长激素(GH)(Culler和Meacham，Neuroendocrinology，1993年，58(4)473-477页)；和炎性微晶(例如，晶体矿物质如晶体硅酸盐)。其它代表性实例包括单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)(Lloyd等，J.Leukoc.Biol.，1997年，62(5)676-680页)；成纤维细胞刺激因子-1(FEF-1)(Greenwel等，Infect.Immun.，1993年，61(9)3985-3987页)、组胺(Jacquot等，FEBS Lett.，1996年，386(2-3)123-127页；Broide等，J.Immunol.1990年，145(6)1838-1844页)；肝素(Piguel等，Int.J.Exp.Pathol.，1996年，77(4)155-161页)；纤维蛋白/纤维蛋白原(Imokawa等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997年，156(2)部分1631-6361764-1769页；Neubauer等，Gastroenterology，1995年，108(4)1124-1135页)、内皮素-1(Mutsaers等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1998年，18(5)611-619页)；fibrosin(Prakash等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995年，92(6)2154-2158页)；血管紧张素II(Campbell等，J.Mol.Cell Cardiol.，1995年，27(8)1545-1560页)；过载铁(iron overload)(Arthur等，J.Gastroenterol.Hepatol.，1996年，11(12)1124-1129页)；调理的酵母聚糖(zymozan)(Jiang等，J.Immunol.Methods，1992年，152(2)201-207页)；condress(Beghe等，Int.J.Tiss.React.，1992年，14增刊11-19页)；溴隐亭(Hillerdal等，Eur.Resp.J.，1997年，10(12)2711-2715页)；美西麦角(Muller等，1991年，Dtsch.Med.Wochenschr.，116(38)1433-1436页；Bucci和Manoharan等，Mayo.Clin.Proc.，1997年，72(12)1148-1150页)；甲氨蝶呤(van der Veen等，J.Rheumatol.，1995年，22(9)1766-1768页)；N-羧丁基壳聚糖(Biagini等，Biomaterials，1991年，12(3)287-291页)；四氯化碳(Paakko等，Arch.Toxicol.，1996年，70(9)540-552页)；硫代乙酰胺(Muller等，J.Hepatol.，1996年，25(4)547-553页)；石英粉(Hurych等，Toxicol.Lett.，1996年，11(1-3)305-311页)；四氯化碳(Odenthal等，Gastroenterology，1992年，102(4)部分2A863页)；争光霉素(Santana等，Aam.Rev. Respir.Dis.，1992年，145(4)部分2A422页)；硫唑嘌呤(Mion等，Gut，1991年，32(6)715-717页)；乙硫氨酸(Ikeno等，Gastroenterology，1991年，100(5)部分2A277页)；对草快(Hudson等，Thorax，991年，46(3)201-204页)；胶质二氧化钍(De Vuyst等，Thorax，1990年，45(11)899-901页)；右旋糖酐铁复合物(Carthew等，Hepatology，1991年，13(3)534-539页)；氯化钙(Damiano等，Am.J.Pathol.，1990年，137(4)883-894页)；氯己定(Farrel等，FASEB，1990年4(3)A670页)；胺碘酮(Lau等，J.Hong Kong Med，Assoc.，1989年，4192)181-184页)；四环素(Baumann等，Am.Rev. Respir.Dis.，1989年，139(4)部分2A359页)；半抗原(Boucher等，Am.Rev.Respir.Dis.，1987年，135(4)部分2A140页)；左旋溶肉瘤素(Mufti等，Acta.Hematol.，(Basel) 1983年，69(2)140-141页)；氯乙烯(Okudaira等，J.UOEH，1982年，4(增刊)135-146页)；皂甙(Wang和Tobin等，Br.J.Haematol.，1982年，51(2)277-284页)；异丙肾上腺素(Boyd等，Teratology，1981年，24(2)10A页)；环磷酰胺(Spector和Zimbler等，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.Clin.Oncol.，1981年，22362页)；卡氮芥(Klein和Paddison等，Arch.Neurol.，1981年，38(6)393-393页)；N-亚硝基-N-甲基氨基甲酸乙酯(Cantor等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med，1980年，164(1)1-8页)；pentacozine(Rousseau等，Arch.Neurol.，1979年，36(11)723-724页)；硫尿嘧啶(Lunkenheimer等，Pathol.Res.Pract.，1978年，163(1)；47-56页)；锂(Hestbach等，Acta.Pathol.Microbiol.Scand.Sect.A Pathol.，1978年，86(2)195-198页)；苯妥英钠(Hassel等，J.Dent.Res.，1977年，56(特刊A)A145页)；美西麦角(Paccalin等，Therapie(Paris)，1976年，31(2)231-239页)；甲基-4-二甲氨基偶氮苯(Terao和Nakano，GANN，1974年，65(3)29-260页)；聚氯化联苯aroclor(Kimbrough和Linder，J.Natl.Cancer Inst.1974年，53(2)547-552页)；二叔丁基对甲酚(BHT)(Okada等，Ketsugo Soshiki，1985年，17(3)157-179页)；cyclochlorotine(Terao和Ito，Maikotokishin(Tokyo)，1983年，1759-61页)；β-阻滞剂(Proulx和Schneiweiss，Drug Intel.Clin.Pharm.1985年，19359-360页)；硝基呋喃妥英(Robinson，Medical.J.Australia(Australia)，1983年，172-76页)；噻吗洛尔(Rimmer等，Lancet(England)，1983年，1300页)；枸橼酸三钠和酸性枸橼酸葡萄糖(Mitsuhashi，Exp.Mol.Pathol.，1985年，42(2)261-270页)；培洛霉素(Ekimoto等，J.Antibiol.(Tokyo)，1985年，38(1)94-98页)；胺碘酮和脱乙基胺碘酮(Daniels等，Toxicol.Appl.Pharmacol.，1989年，100(2)350-359页)；苯丁酸氮芥(Car.，Va.Med.，1986年，113(11)677-680页)；二甲基亚硝胺(AlaKokko等，Biochem.J.，1987年，244(1)75-79页)；杀草快(Manabe和Ogata.，Arch.Toxicol.，1987年，60(6)427-431页)；哌替啶(Yamanaka和Paarsa，Plast.Reconstr.Surg.，1985年，75(4)582-583页)；氯乙烯(Jones和Smith，Br.J.Ind.Med.，1982年，39(3)306-307页)；二叔丁基对甲酚和氧(Haschek等，Am.J.Pathol.，1981年，105(3)333-335页)；卡氮芥(Patten等，JAMA，1980年，244(7)687-688页)；二氯二丁基锡(Yermakoff等，Toxicol.Appl.Pharmacol.，1979年，49(1)31-40页)；烯丙胺(Lalich和Paik，Exp.Mol.Pathol.，1974年，21(1)29-39页)；儿茶酚胺(Gvozdjak等，Arch.Mal.Coeur Vaiss.，1971年，64(2)269-277页)和矿物质(Glass等，Occup Environ.Med.，1995年，52(7)433-440页)；Craighead等，Hum.Pathol.，1992年，23(10)1098-1105页).
本发明也可使用各种血管生成因子。直接血管生成刺激因子的代表性实例包括生长/分化因子(GDF)-5(Yamashita，H.等，Exp.CellRes.，1997年，235(1)218-页)；过氧化氢、阿霉素(Monte，M.等，Eur.J.Cancer，1997年，33(4)676-682页)；IL-8、bFGF、TNFα、IL-1(Norrby，K.等，Microvasc.Res.，1997年，54(1)58-64页)；胎盘衍生的生长因子(PIGF)(Ziche，M.等，Lab.Invest.，1997年，76(4)517-31页)；VEGF/VPE(Brown，L.F.等，EXE，1997年，79233-69页；Samaniego，F.等，Am.J.Pathol.1998年，152(6)1433-43页)；胞外基质降解酶、MMP-2和MMP-9(Ribatti，D.等，Int.J.Cancer，1998年，77(3)449-54页)；aFGF、肝素(Rosengart，T.K.等，J.Vasc.Surg.1997年，26(2)302-12页)；雌激素(Banerjee，S.K.等，Carcinogenesis，1997年，18(6)1155-61页)；利多卡因、bFGF(Jejurikar，S.S等，J.Surg.Res.1997年，67(2)137-46页)；3-10二糖的透明质酸酶的降解产物(o-HA)(Slevin，M.等，Lab.Invest.1998年，78(80)987-1003页)；尿激酶(uPA)(Rabbani，S.A.，In Vivo，1997年，12(1)135-42页)；弹性蛋白的降解产物(Nackman，G.B.等，Surgery，1997年，122(1)39-44页)；高级糖基化终产物(AGE)(Yamagishi，Si.等，J.Biol.Chem，1997年，272(13)8723-30页)；血管形成素-1(Koblizek，T.I.等，Curr.Biol.，1998年，8(9)529-32页)；FGF2/FGF 4(Bagheri，Y.R.等，Br.J.Cancer，1998年，78(1)111-8页)；IGF-II(Bae，M.H.等，Cancer Lett.，1998年，128(1)41-6页)；pleiotrophin(PIN)(Yeh，H.J.等，J.Neurosci.，1998年，18(10)3699-707页)；FGF-2、FGF-1(Jouanneau，J.等，Oncogene，1997年，14(6)671-6页)；化学促活剂、MGSA/GRO α、-β和-γ(Owen，J.D.等，Int.J.Cancer，1997年，73(1)94-103页)；肝素和胆固醇(Tyagi，S.C.等，Mol.Cell.Cardiol.，1997年，29(1)391-404页)；γ-IFN(Fiorelli，V等，Blood， 1998年，91(3)956-67页)；IL-2、IL-6、IL-8(Rizk，B.等，Hum.Reprod.Update，1997年，3(3)255-66页)；E型前列腺素、血浆铜蓝蛋白(Ziche，M.等，J.Natl.Cancer.Inst.，1982年，69(2)475-82页)；牛内皮刺激因子(McAuslan，B.R等，Microvasc.Res.，1983年，26(3)323-38页)；CXC化学促活剂(除了IP-10)(Strieter，R.M.等，Shock，1995年，4(3)155-160页)；血管生成素(Reisdorf，C.等，Eur.J.Biochem.1994年，224(3)811-22页)；纤维蛋白、酵母聚糖活化的血清、N-甲酰甲硫氨酸三肽、PDGF(Dvorak，HK.等，Lab.Invest.，1987年，57(6)673-86页)；PGE2(Form，D.M.，Auerbach，R.等Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1983年，172(2)214-18页)；int-2致癌基因(Costa，M.等，Cancer Res.，1994年，54(1)9-11页)；肿瘤血管生成因子(TAF)(Byme，H.M.，Chaplain，M.A.等，Bull.Math.Biol.，1995年，57(3)461-86页)；大戟二萜醇酯(Morris，P.B.等，Am.J.Physiol.，1988年，254(2)部分1C318-22页)；牛脑衍生的类1肝素结合的生长因子(Lobb，R.R.等，Biochemistry，1985年，24(19)4969-73页)；细菌内毒素脂多糖(LPS)和凝血酶致敏蛋白(BenEzra，D.等，Opthalmol.Vis.Sci.，1993年，34(13)3601-8页)；血小板活化因子(Camussi，G.等，J.Immunol.，1995年，154(12)6492-501页)；SPARC肽(Iruela Arispe，M.L.等，Mol.Biol.Celll，1995年，6(3)327-43页)；TGF-β1(Pepper，M.S.等，J.Cell.Biol.，1990年，111(2)743-55尿激酶型纤溶酶激活物(uPA)(Hildenbrand，R.等，Pathol.Res.Pact.1995年，191(5)403-9页)；肝细胞生长因子(HGF)(Silvagno，F.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1995年，15(11)1857-65页)；胸苷磷酸化酶(dThdP酶)(Takebayashi，Y.等，Cancer Lett.1995年，95(1-2)57-62页)；上皮生长因子(EGF)(Reilly，W.，McAuslan，B.R.，Adv.Exp.Med.Biol.，1988年，242221-7页)；青石石棉纤维、温石棉石棉、玻璃纤维(Branchaud，R.M.等，FASEB.J.，1989年，3(6)1747-52页)；血管营养素(Hockel，M.等，J.Clin.Invest.，1988年，82(3)1075-90页)；精胺、亚精胺(Takigawa，M.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990年，171(3)1264-71页)；可降解酶、E-前列腺素、纤连蛋白、金属阳离子(Obrenovitch，A.，Monsigny，M.，Pathol.Biol.(Paris)，1986年，34(3)189-201页)；内皮细胞刺激血管生成因子(ESAF)(Taylor，C.M.等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1989年，30(10)2174-8页)；软骨肉瘤衍生的生长因子(ChDGF)(Shing，Y.等，J.Cell.Biochem.1985年，29(4)275-87页)；PDGF AA、AB、BB(Oikawa等，Biol.Pharm.Bull.，1994年，17(12)1686-8页)；血管生成素结合蛋白(AngBP)(Hu，G.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991年，88(6)2227-31页)；分散因子(Grant，D.S.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1993年，90(5)1937-41页)；烟酰胺(Kill，F.C.Jr等，Science，1987年，236(4803)843-5页)；豆蔻酰佛波醇乙酯(PMA)(Montesano，R.，Orci，L.等，Cell，1985年，42(2)469-77页)；血管生成因子(AF)(Arnold，F.等，Int.J.Microcirc.Clin.Exp.，1987年，5(4)381-6页)；erucamide(13-doco enamide)(Wakamatusu，K.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1990年，168(2)423-9页)；类I肝素结合因子(HBGF-I)(Winkles，J.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1987年，84(20)7124-8页)；低分子量纤维蛋白降解产物(Thomapson，W.D.等，J.Pathol.，1985年，145(1)27-37页)；钒酸盐(Montesano，R.等，J.Cell Physiol.，1988年，134(3)460-6页)；7，12-二甲基苯并蒽(DMBA)(Polverini，P.J.，Solt.D.B.，Carcinogenesis，1988年，9(1)117-22页)；视黄酸(Kligman，L.H.，J.Am.Acad.Dermatol.，1989年，21(3)部分2623-31页)；PDWHF，包括PDGF、PDAF、PF4(Hiraizumi，Y.等，Spinal Cord，1996年，34(7)394-402页)；多育曲菌素(Volpert，O.等，Endocrinology，1996年，137(9)3871-6页)；弹性蛋白降解产物(Nackman，G.B.等，Ann.NY.Acad.Sci.，1996年，800260-2页)。直接刺激血管生成的代表性药剂包括TNF、IL-1、IFN-γ(Samaniego，F等，Am.J.Pathol.，1998年，152(6)1433-43页)；cDNA编码血管生成因子(Melillo，G.等，Cardiovas.Res.，1997年，35(3)480-9页)；α1β1和(α2β1整联蛋白(Senger，D.R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997年，94(25)13612-7页)；前列腺素、腺苷、TGF-α、bFGF、TGF-β、TNF-α、KGF、PDGF(Browm，L.F.等，EXE，1997年，79233-69页)；与卡波济氏肉瘤有关的疱疹病毒的G-蛋白-结合受体、JNK/SAPK、p38MAPK(Bais，C.等，Nature，1998年，391(6662)86-9页)；雌激素(Banerjee，S.K.等，Carcinogenesis，1997年，18(6)1155-61页)；IL-1α、IL-1β、TNF-α、TNF-β(Ferrer，F.A.等，J.Urol.，1997年，157(6)2329-33页)；基质金属蛋白酶MT1-MMP、MMP-2(Haas，T.L.等，J.Biol.Chem.，1998年，273(6)3604-10页)；血小板衍生的内皮细胞生长因子(PD-ECGF(Nakayama，Y.等，Surg.Neurol.，1998年，49(2)181-8页)；人鸟氨酸脱羧酶(ODC)(Auvinen，M.等，Cancer.Res.，1997年，57(14)3016-25页)；Hox D3同源框基因(Boudreru，N.等，J.Cell.Biochem.，1997年，139(1)257-64页)；血红素加氧酶(HO-1)(Deramaudt，B.M.等，J.Cell.Biochem.，1998年，68(1)121-7页)；FGF-4(Deroanne，C.F.等，Cancer.Res.，1997年，57(24)5590-7页)；低氧症和白介素1β(IL-1β)(Jackson，J.R.等，J.Rheumatol.，1997年，24(7)1253-9页)；NF-κB(BhatNakshatri，P.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998年，95(12)6971-6页)；αβ3整联蛋白(Scatena，M.等，J.Cell.Biol.，1998年，141(4)1083-93页)；组织因子(TF)(Poulson，L.K.等，J.Biol.Chem.，1998年，273(11)6228-32页)；乙酰-NT(8-13)类似物、TJN-950(Ushiro，S.等，FEBS Lett.，1997年，18(3)341-5页)；肝细胞生长因子(HGF)、上皮生成因子(EGF)(Takahshi，M.等，FEBSLett.，1997年，418(1-2)115-118页)；COX-2(Katori，M等，NipponYakurigaku Zasshi，1997年，109(6)247-58页)；c-ets1转录因子(Calmels，T.P.等，Biol.Cell，1995年，84(1-2)53-61页)；基底膜聚糖(Aviezer，D.等，Cell，1994年，79(6)1005-13页)；腺苷、肌苷、次黄嘌呤、烟酰胺、乳酸、佛波酯、前列腺素E2、铜(Terrell，G.E.，Swain，J.L.，Matrix，1991年，11(2)108-14页)；PDGF(Sato，N.等，Am.J.Pathol.，1993年，142(4)1119-30页)；佛波12-豆蔻酸13-醋酸酯(Winkles，J.A.等，Cancer Res.，1992年，52(4)1040-3页)；衍生于花生酸的白三烯(Modat，G.等，Prostagkandins，1987年，33(4)531-8页)；尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)、金属蛋白酶、胶原酶、明胶酶、溶基质素(Menashi，S.等，Bailliers Clin.Haematol.，1993年，6(3)559-76页)；多巴酚丁胺、烯苯胺咪(Brown，M.D.，Hudlicka，O.，EXE，1993年，6l389-94页)；和网膜固定术(Mayer，E.等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.，1992年，104(1)180-8页)。
许多细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子可容易地应用于本发明。代表性的实例包括TGF-β(Bilgihan，K.等，Ophthalmologiea，1997年，211(6)380-3页)；FGF(Gospodarowicz，D.等，Prog.Clin.Biol.Res.，1976年，91-19页)；血管营养素(Hockel，M.等，J.Clin.Inyest.，1988年，82(3)1075-90页)；bFGF(Kinghton，D.R.等，J.Trauma，1990年，30(12)增刊S134-44页)；层粘连蛋白SIKVAV肽(Corcoran，M.L.等，J.Biol.Cell.，1995年，270(18)10365-8页)；血管生成因子(AF)(Arnold，F.等，Microcirc.Clin.Exp.，1987年，5(4)381-6页)；PDGF、EGF、TGF-α、TNF、干扰素(Nagy，J.A.等，Biochim.Biophys.Acta.，1989年，948(3)305-26页)；淋巴生成型I胶原(Mian，E.等，Int.J.Tissue React.，1991年，13(5)257-69页)；肥大细胞激活剂-化合物48/80(Clinton，M.等，Int.J.Microcirc.Clin.Exp.，1988年，7(4)315-26页)；抗坏血酸盐(Appling，W.D.等，FEBS Lett.，1989年，250(2)541-4页)；精氨酸、维生素A、B、C(Meyer，N.A.等，New Horiz.，1994年，2(2)202-14页)；肝素结合生长因子(HBGFs)、化学取代的右旋糖酐(Meddahi，A.等，Pathol.Res.Pract.，1994年，190(9-10)923-8页)；重组人血小板衍生的生长因子BB(rP-DGF-BB)(Pierce，G.F.等，Am.J.Pathol.，1994年，145(6)1399-140页)；胰岛素(Weringer，E.J.等，Diabetes，1981年，30(5)407-410页)；铜锌超氧化物歧化酶(Nishiguchi，K.等，Pharm.Res.(USA)，1994年，111244-49页)；血小板衍生的伤口愈合因子(procuren)(Gil1am，A.J.等，Annals of Pharmacotherapy，1993年，271201-3页)；多肽生长因子(Glick，A.B.等，Cosmertics& Toiletries(USA)，1994年，10955-60页)；角质形成细胞生长因子(KGF)(Egger，B.等，Am.J.Surg.，1998年，176(1)18-24页)；神经生长因子(NGF)(Matsuda，H.等，J.Exp.Med.，1998年，187(3)297-306页)；巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)(Wu，L.等，J.Surg.Res.，1997年，72(2)162-9页)；肝细胞生长因子(Kinoshita，Y.等，Digestion，1997年，58(3)225-31页)；巨噬细胞移动抑制因子(MIF)(Matsuda，A.等，Invesr.Ophthalmol.Vis.Sci.，1997年，38(8)1555-62页)；VEGF(Takahashi，M.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1997年，19234(2)493-8页)；TGF-β1和2I异构体(Ashcroft，G.S.等，J.Anat.，1997年，190(部分3)351-65页)；内皮细胞生长因子(ECGF)(Ko，C.Y.等，J.Cont.Rel.，1997年，44(2-3)209-14页)；IL-1B(Press release，CistronBiotechnology，1998年)；GMM-CSF(E1 Saghir，N.S.等，J.Infect.，1997年，35(2)179-82页)；因子XIIIA(Chamouard，P.等，J.Gastroenterol.，1998年，93(4)610-4页)；多肽生长因子(GFs)(Giannobile，W.V.，Bone，1996年，19(1)增刊23S-37S页)；和粘连蛋白和因子XIII(Grinnell，F.，J.Cell.Biochem.，1984年，26107-16页)。
尽管上述提供的治疗剂用于示例目的，但是容易理解本发明并不限于此。例如，尽管上述试剂有所特指，但是很容易理解本发明还包括其类似物、衍生物和共轭物。作为一个示例，紫杉醇可理解为不仅包括常规化学获得的紫杉醇，而且还包括其类似物(例如，上述的taxotere)和共轭物(例如，紫杉醇-PEG、紫杉醇-右旋糖苷或紫杉醇-木糖)。另外，尽管将药剂归于上述某一类别中，但是许多药剂均具有多种生物活性，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。而且，不止一种的治疗剂可同时应用(即联合使用)、或先后给药。
聚合物如上所述，本发明治疗性组合物还可包含聚合物载体。各种各样的聚合物载体可用来容纳和/或运送上述的一种或多种治疗剂，包括例如可生物降解或不可生物降解的组合物。可生物降解组合物的代表性实例包括白蛋白、胶原、明胶、淀粉、纤维素(甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羧羟丙甲基纤维素)、酪蛋白、右旋糖酐、多糖、聚(己内酯)、纤维蛋白原、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(碳酸烷基酯)和聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚二恶酮、聚(对苯二甲酸乙烯酯)、聚(苹果酸)、聚(酒石酸)、聚酸酐、聚磷腈、聚(氨基酸)及它们的共聚物(可参见Illum L.，Dayids，S.S.(编辑)“控释给药中的聚合物”Wright，Bristol，1987年；Arshady，J.Controlled Release， 1991年，171-22页；Pitt，Int.J.Phar.，1990年，59173-196页；Holland等，J.Controlled Release，1986年，4155-0180页)。不可生物降解聚合物的代表性实例包括EVA共聚物、硅酮橡胶、丙烯酸聚合物(聚丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺(尼龙6，6)、聚氨酯、聚(酯氨酯)、聚(醚氨酯)、聚(碳酸酯氨酯)、聚(酯-脲)、聚醚[聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)、普流罗尼克、聚(丁二醇)]、硅酮橡胶和乙烯聚合物[聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙酸邻苯二甲酸乙烯酯)]。可使用的聚合物包括阴离子聚合物[例如，藻酸盐、角叉菜胶、羧甲基纤维素和聚丙烯酸]，或者阳离子聚合物[例如，壳聚糖、聚-1-赖氨酸、聚氮丙啶和聚烯丙胺](可参见Dunn等，J.Applied PolymerSci.，1993年，50353-365页；Cascone等，J.Materials Sci.Materials in Medicine，1994年，5770-774页；Shiraishi等，Biol.Pharm.Bull.，1993年，16(11)1164-1168页；Thacharodi和Rao，Intl.J.Pharm.，1995年，120257-263页)。特别优选的聚合物载体包括聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、聚(D，L-乳酸)低聚物和聚合物、聚(L-乳酸)低聚物和聚合物、聚(乙醇酸)、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚(己内酯)、聚(乳酸)或聚(乙醇酸)与聚(己内酯)的共聚物、聚(戊内酯)、聚酐、聚(己内酯)或聚(乳酸)与聚乙二醇的共聚物及其掺和物。
可将聚合物载体制成具有所需释放特性和/或所需特定性能的多种形式。例如，可将聚合物制成在特定触发因素如pH下而释放治疗剂的形式(参见Heller等的“化学自调节给药系统”，Polymer inMedicine III，Elsevier Science Publishers B.V.，阿姆斯特丹，1988年，175-188页；Kang等，J.Applied Polymer Sci.，1993年，48343-354页；Dong等，J.Controlled Release，1992年，19171-178页；Dong和Hoffman，J.Controlled Release，1991年，15141-152页；Kim等，J.ControlledRelease，1994年，28143-153页；Cornejoo-Bravo等，J.ControlledRelease，1995年，33223-229页；Wu和Lee，Pharm.Res.，1993年，10(1001544-1547页；Serres等，Pharm.Res.，1996年，13(2)196-201页；Peppas，“pH-和热-敏感型给药系统所基本原理”，Pulsatile Delivery Systems，Gurny等编辑.Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1993年，41-45页；Doelker，“纤维素衍生物”，Biopolymers I，Peppas和Langer等编辑.Springer-Verlag，柏林，1993年)。pH-敏感型聚合物的代表性实例包括聚(丙烯酸)及其衍生物(包括如，均聚物如聚(氨基羧酸)；聚(丙烯酸)；聚(甲基丙烯酸))、此类均聚物的共聚物、和聚(丙烯酸)与如上述丙烯酰基单体的共聚物。其它pH敏感型聚合物包括多糖如乙酸邻苯二甲酸纤维素；邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素；乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素；乙酸偏苯三酸纤维素和壳聚糖。其它pH敏感型聚合物还包括任何pH敏感聚合物与水溶性聚合物的混合物。
同样，也可将聚合物载体制成热敏型(参见Chen等，“新的用于阴道给药的移植到生物粘附聚丙烯酸骨架上的热敏型普流罗尼克水凝胶”，Proceed.Intern.Symp. Control. Rel.Bioact.Mater.Controlled Release Society公司.1995年，22167-168页；Okano，“分子设计用于暂时控释给药的刺激-应答水凝胶”，Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.Controlled ReleaseSociety公司.1995年，22111-112页；Johnston等，Pharm.Res.，1992年，9(3)425-433页；Tung，Int′l J.Pharm.，1994年，10785-90页；Harsh和Gehrke，J.Controlled Release，1991年，17175-186页；Bae等，Pharm.Res.，1991年，8(4)531-537页；Dinarvand和D′Emanuele，J.Controlled Release，1995年，36221-227页；Yu和Grainger，“新的热敏型两亲凝胶聚N-异丙基丙烯酰胺-共聚-丙烯酸钠-共聚-正-N-烷基丙烯酰胺网络合成及物化特性”，化学与生物科学系，俄勒冈科学与技术研究生院，Beaverton，OR，820-821页；Zhou和Smid等，“结合星形聚合物的物理学水凝胶”，聚合物研究所，化学系，科学环境与林学院，纽约州立大学，Syracuse，纽约，822-823页；Hoffman等，“刺激-应答水凝胶的特征孔径和水结构，生物工程中心，华盛顿大学，西雅图，WA，828页；Yu和Grainger，“交联N-异丙基丙烯酰胺网络中的热敏溶胀性能型阳离子、阴离子和两性水凝胶”，化学与生物科学系，俄勒冈科学与技术研究生院，Beaverton，OR，829-830页；Kim等，Pham.Res.，1992年，9(3)283-290页；Bae等，Pham.Res.，1991年，8(5)624-628页；Kono等，J.Controlled Release，1994年，3069-75页；Yoshida等，J.Controlled Release，1994年，3297-102页；Okano等，J.Controlled Release，1995年，36125-133页；Chun和Kim，J.Controlled Release，1996年，3839-47页，；Dinarvand和D′Emanuele，Int′l J.Pharm.，1995年，118237-242页；Katono等，J.Controlled Release，1991年，16215-228页；Hoffman等，“含有生物化学组分的热逆变水凝胶”，Polymer in Medicine III，Migliaresi等编辑.Elsevier Science Publishers B.V.，阿姆斯特丹，1988年，161-167页；Hoffman等，“热逆变聚合物和水凝胶在诊断和治疗中的应用”，第三届给药系统最新进展国际研讨会，盐湖城，UT，1987年2月24-27日，297-305页；Gutowska等，J.ControlledRelease，1992年，2295-104页；Palasis和Gehrke，J.ControlledRelease，1992年，181-12页；Paavola等，Parm.Res.，1995年，12(12)1997-2002页)。
热胶凝聚合物的代表性实例及其凝胶温度(LCST.℃)包括均聚物如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)，LCST＝19.8℃；聚(N-正丙基丙烯酰胺)，21.5℃；聚(N-甲基-N-异丙基丙烯酰胺)，22.3℃；聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)，28.0℃；聚(N-异丙基丙烯酰胺)，30.9℃；聚(N-正二乙基丙烯酰胺)，32.0℃；聚(N-异丙基甲基丙烯酰胺)，44.0℃；聚(N-环丙基丙烯酰胺)，45.5℃；聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)，50.0℃；聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)，56.0℃；聚(N-环丙基甲基丙烯酰胺)，59.0℃；聚(N-乙基丙烯酰胺)，72.0℃。另外，也可通过制备上述单体的共聚物，或通过将此类共聚物与其它水溶性聚合物(例如，聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(丙烯酰胺)和聚(N-正丁基丙烯酰胺)及其衍生物结合而制得热胶凝聚合物。
热胶凝聚合物的其它代表性实例包括纤维素醚衍生物例如羟丙基纤维素，41℃；甲基纤维素，55℃；羟丙基甲基纤维素，66℃；和乙基羟乙基纤维素，和普流罗尼克如F-127，10-15℃；L-122，℃19；L-92，26℃；L-81，20℃H和L-61，24℃。
可将本发明聚合物载体制成多种形式。例如，棒形装置、小丸、厚片或胶囊(参见如Goodell等，Am.J.Hosp.Pharm.，1986年，431454-1461页；Langer等，“聚合物中大分子物的控释”，Biomedical polymers，Polymeric materials and pharmaceuticalsfor biomedical use，Goldberg，E.P.和Nakagim，A.编辑，AcademicPress，1980年，113-117页；Rhine等，J.Pharm.Sci.，1980年，69265-270页；Brown等，J.Pharm.Sci.，1983年，721181-1185页；和Bawa等，J.Controlled Release，1985年，1259-267页)。各种治疗剂可以通过包藏而连接于聚合物基质中、通过共价结合、或包封于微囊中。在本发明某些优选实施方案中，提供了非胶囊制剂形式的治疗剂，例如微球(粒度从纳米到微米)、糊剂、各种尺寸的线剂、膜剂、颗粒剂、凝胶、泡沫剂和喷雾剂。
本发明治疗组合物优选制成适于预期用途的适宜方式。在本发明某些方面，治疗组合物是生物相容的。并可在几天到数月内释放一种或多种治疗剂。例如，可提供“速释”或“突释”的治疗组合物，它可在7-10天内释放10％、20％或25％(w/v)以上的治疗剂(例如紫杉醇)。在某些实施方案中，该“速释”组合物应当能够释放出活性治疗浓度(即施用时)的所需药剂。在其它实施方案中，可提供缓释”组合物，它可在7-10天内释放不到10％(w/v)的治疗剂。另外，本发明治疗组合物优选可稳定数月，并且可在无菌条件下生产和保存。
在本发明的某些方面，根据特定的用途，可将治疗组合物制成50nm-500μm范围内的任意大小。另一方面，该组合物也可制成可固化为膜或涂层的“喷雾剂这种喷雾剂可由各种大小的微球制成，微球的粒径包括如0.1-3μm、10-30μm和30-100μm。
在本发明的某些方面，治疗组合物也可制成可固化为膜或涂层的“啧雾剂”溶液。将治疗剂掺入任意上述载体(聚合或非聚合)可制得这种喷雾剂。
本发明治疗组合物也可制成各种“糊剂”或凝胶。例如，在本发明的一个实施方案中，可提供在某一温度下(例如高于37℃)呈液体，而在另一温度下(例如体温或低于37℃)呈固体或半固体的治疗组合物。这中热糊剂”可容易地按本文披露的方法制得。
在本发明其它方面，本发明治疗组合物也可制成膜剂。一般，这种膜剂优选厚度小于5、4、3、2或1mm，或更优选小于0.75mm或0.5mm，最优选厚度小于500-50μm。优选该膜剂是柔韧性的，具有良好的抗张强度(例如大于50、优选大于100、更优选大于150或200N/cm2)，和良好的粘附性(即易于粘附于潮湿或湿表面)，并具有可控的渗透性。
在本发明所某些实施方案中，治疗组合物也可含有附加组分如表面活性剂(例如，普流罗尼克如F-127、L-122、L-92、L-81和L-61)。
在本发明的其它方面，可提供适于容纳和释放疏水化合物的聚合物载体，该载体包含掺有碳水化合物、蛋白质或多肽的疏水化合物。在某些实施方案中，该聚合物载体含有或包括一个或多个疏水化合物的片段、包装或颗粒。例如，在本发明的一个实施方案中，可将疏水化合物掺入含有疏水化合物的基质中，然后将基质掺入聚合物载体中。此时可采用多种基质，包括如碳水化合物和多糖如淀粉、纤维素、右旋糖酐、甲基纤维素、和透明质酸、蛋白质或多肽如白蛋白、胶原和明胶。在其它实施方案中，可将疏水化合物包含与疏水芯中，而该芯包含在亲水性外壳中。例如，如实施例中所述，可将紫杉醇掺入具有亲水性外壳的疏水芯(例如聚D，L乳酸-PEG或MePEG聚集体)中。
可从上述聚合物载体中释放的各种疏水化合物包括例如，可破坏微管功能的疏水化合物如紫杉醇和雌二醇氮芥；疏水性蛋白质如髓鞘质碱性蛋白、CNS髓鞘质蛋白质蛋白、疏水性细胞壁蛋白、外膜蛋白、膜蛋白(EMBO J.1993年，12(9)；3409-3415页)、髓鞘少突交质细胞糖蛋白(“MOG”)(Biochem and Mol.Biol.Int，30(5)945-958，1993年，27页，Cancer Res.，53(17)4096-4101，1913年)、细菌视蛋白，人表面化学蛋白(“HSB”；J.Biol.Chem.1993年，268(15)11160-11161页)，和SP-B或SP-C(Biochimica etBiophysica Acta，1992年，1105(1)161-169页)。
在下面实施例中，更为详细地描述了将上述治疗剂掺入聚合物载体而制成治疗剂组合物的代表性实例。
其它载体可用来容纳和运送在此描述的治疗剂的其它载体包括羟丙基β环糊精(Cserhati和Hollo，Int.J.Pharm.，1994年，10869-75页)、脂质体(参见如Sharma等，Cancer Res.1993年，535877-5881页；Sharma和Straubinger，Pharm.Res.，1994年，11(60)889-896页；WO93/18751；US5242073)、脂质体/凝胶(WO94/26254)、纳米囊(Bartoli等，J.Microencapsulation，1990年，7(2)191-197页)、胶团(Alkan-Onyuksel等，Pharm.Res.，1994年，11(2)206-212页)、植入剂(Jampel等，Invest.Opthalm.Vis.Science，1993年，34(11)3076-3083页；Walter等，Cancer Res.，1994年，542201-2212页，US4882168)、纳米粒(经或未经表面修饰)(Violante和Lanzafame PAACR；US5145684；US5399363)、乳剂/溶液(US5407683)、胶束(表面活性剂)(US5403858)、合成磷脂化合物(US4534899)、载气(gas borne)分散体(US5301664)、液体乳剂、泡沫喷雾剂、凝胶洗剂霜、软膏、分散囊泡、颗粒或液滴固体-或液体-气雾剂、微乳(US5330756)、聚合物壳(纳米-和微-胶囊)(US5439686)、表面活性剂中含taxoid的组合物(US5438072)、乳剂(Tarr等，Pharm.Res.，1987年，462-165页)、和纳米球(Hagan等，Proc.Intern.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.，1995年，22；Kwon等，Pharm.Res.，12(2)192-195；Kwon等，Pharm.Res.，10(7)970-974；Yokoyama等，J.Contr.Rel.，1994年，32269-277页；Gref等，Science，1994年，2631600-1603页；Bazile等，J.Pharm.Sci.，1994年，84493-498页)。
在下面详细讨论中，将本发明治疗剂掺入在此描述的某一载体中制成治疗组合物，并用来治疗或预防各种各样的症状。
完整性受损的身体通道或腔的治疗和预防如上面所提到的，本发明涉及用于改善手术或受伤后身体通道或腔完整性的组合物及方法，具体地说，涉及含有可释放到身体通道或腔的外壁以加固通道或腔壁的治疗剂的组合物，其中所述症状包括动脉或静脉插入术、主动脉裂解、心破裂、动脉瘤或人工瓣膜开裂、通道破裂或手术伤口修复所致的医原性并发症。
为了进一步理解这些状态，下面将对导致身体通道或腔整性受损的并发症作更为详细的讨论。A.动脉或静脉插入术所致的医原性并发症使用在此提供的药剂、组合物和方法，可容易地预防或治疗动脉或静脉插入术所致的医原性并发症。例如，在本发明的一个实施方案中，经血管的外膜表面将稳定微管的药剂和/或聚合物载体运送到外膜鞘内，可预防这些并发症。
医原性动脉和静脉损伤是大多数医院最常见的创伤。多数创伤需要手术修复。血管损伤后有些病人长期肢体机能障碍，其它并发症包括局部神经痛、跛行和肢体丧失。
近年来，血管并发症的类型有所变化，动脉血栓形成的数量在下降，而血肿和假性动脉瘤的数量却在增加。这种变化主要是由于采用较大的导管护套、溶栓剂和抗凝剂、及长期使用导管。
尽管有减少并发症的措施，但是股动脉导管插入术(例如气囊血管成形术、粥样硬化斑切除术)后依然能形成血肿和假性动脉瘤。它们一般在12个小时内或当病人活动肢体就立即开始形成。如果确定生成假性动脉瘤，可用超声导向压迫治疗该区域。20-30％的股动脉导管插入损伤仍需要手术修复，通常需要麻醉和侵入操作。
10-15％的导管损伤病人在除去导管后受无法控制的不间断出血影响。下腹股沟穿刺后，经常形成动静脉瘘并且可影响到表面或深部股动脉及其周围的静脉。较大的慢性或有症状动静脉瘘需要手术修复，而许多病人的较小的无症状动静脉瘘可不必治疗。患有潜在腹主动脉与骼动脉粥样硬化和骨盆动脉弯曲的病人通常可发生动脉裂解。
经腰部主动脉造影术、支气管动脉插管术、腋部动脉导管、主动脉内气囊泵、放射性动脉导管、锁骨下静脉导管、颈静脉导管和肺动脉导管可发生动脉和静脉并发症。血管问题包括假性动脉瘤、脉管裂解、出血和动静脉瘘。
为了防止与上述提及的动脉和静脉导管插入术有关的并发症，可经血管的外膜将各种治疗剂(有或没有载体)或聚合物运送的血管的外部。介入或手术后，可在脉管的外部施以聚合物或治疗剂/聚合物的复合物以防止并发症。在脉管的外部施以这些实体，其目的在于诱导或刺激可提供附加稳定性并改善脉管壁完整性的结缔组织层，这样就防止了有关的导管插入术并发症。
特别优选的治疗剂包括微管稳定剂、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。B.假性动脉瘤使用在此提供的药剂、组合物和方法，可容易地预防或治疗假性动脉瘤。例如，在本发明的一个实施方案中，将稳定微管的药剂和/或聚合物载体运送到受伤血管的外膜表面，可预防这些并发症。
假性动脉瘤是一种通过动脉壁上的裂口与动脉连通的搏动性血肿。感染、创伤和手术均可能造成(Vascular Surgery，第4版.费城，PA，W.B.Saunders公司，1995年)。向外周组织外渗血液的动脉，其连续性可被所有假性动脉瘤破坏，其结果可使纤维组织囊因动脉压而出现进行性扩大。
产生假性动脉瘤的原因是破坏了动脉的连续性，而这又可由多种因素所致，例如动脉创伤、感染、结节性脉管炎、及可导致吻合分开的血管手术和涉及动脉穿刺的诊断性和治疗性操作。
医原性的假性动脉瘤上升是动脉重建的结果。动脉与血管移植片间吻合和连接的强度取决于缝合材料的完整性和耐久性。如果不考虑血管移植片的软组织结合程度，组织单纯向内成长对于提供所需强度是不适当的(Kottmeir和Wheat，Am.J.Surg.，1965，年31(2)128页)。据认为，吻合处假性动脉瘤的形成与以下因素有关，如天然和移植片材料间顺应性的差异、沿吻合线的剪切力、振动性疲劳、移植片位置和抗凝作用；所有这些因素可使血液经部分开裂的缝合线处从血管流失。人工移植片的顺应性要比天然动脉差，一旦动脉形成扩张，就可在吻合处诱发胀裂应力(Vascular SurgeryPrinciples andTechniques，第3版.Norwalk，CT，Appleton and Lange，1989年)。
结构完整性的损失是因为缝合材料的疲劳，而修复术的退化和宿主脉管的退化与修复材料无关。弹性下降是因为纤维变性和抑制了动脉对机械压力的的适应性。其他可导致患者脉管变性的因素包括动脉粥样硬化的进行和可加速变性的局部因素，例如移植片周液体收集、过度的动脉内膜切除术和在最初操作中出现的动脉过度松动(Vascular Surgery，第4版.费城，PA，W.B.Saunders公司，1995年)。
旁路术后的移植物感染也可产生假性动脉瘤。表皮葡萄球菌或其他凝固酶-阴性的葡萄球菌属是常见的感染性微生物。这些微生物中的溶细胞素可使移植物从宿主组织上脱离下来并且增加形成假性动脉瘤的可能性。
血管造影术和溶栓疗法均可形成假性动脉瘤。与简单的诊断性操作相比，介入操作例如经皮透照血管成形术因使用较大的导管和侵入性操作而具有更大的并发症发病率。
感染性假性动脉瘤可源于脓毒性栓子、接触感染和静脉内药物滥用，在腹股沟、颈和上肢最易形成。假性动脉瘤的其他成因包括钝或穿刺伤，前者在腘的动脉和远端上肢动脉常见，后者在表层股骨和颈动脉。脉管炎(Vasculitides)也与假性动脉瘤的形成有关。在涉及大动脉的脉管炎中，这些假性动脉瘤十分常见。
大多数假性动脉瘤的临床表现包括局部症状，例如疼痛、迅速扩张或与可触摸到的块有关的静脉梗阻。其最常见的表现部位是腹股沟。吻合性动脉瘤平均在术后6年内，约2.5月-19年期间表现出来。较早的表现与感染或在同一吻合区域再进行操作相关。
假性动脉瘤可在许多血管中形成。这些将在下面讨论。
主动脉假性动脉瘤比较罕见，并且由于其所在部位而难于诊断。由于在突变性并发症前缺少与腹内假性动脉瘤有关的症状，这使得诊断更成问题。25％的患者可见主动脉假性动脉瘤的急性血栓形成。肾血管高血压和末端栓塞明显，其他更致命的并发症包括腹膜后或腹部急性出血。腹主动脉假性动脉瘤比较罕见(不到所有假性动脉瘤的2％)，但是其形成与主动脉动脉瘤修复有关。
髂假性动脉瘤也难于诊断，并且在血栓形成和远端栓塞后才表现出来。它们通常与主动脉髂旁路术有关，很少是创伤的结果。当肾盂损伤后，这些假性动脉瘤就与肾盂脓肿有关(Landrenau和Snyder，Am.J.Surg.，1992年，163197页)。手术修复是一种挑战，特别是在脓毒病、髂主动脉结扎的情况下，如果不可能进行初期修复，建议采用解剖学以外的旁路术。其症状是输尿管、膀胱、骶骨丛和髂静脉遭受侵入的结果。
股假性动脉瘤最为常见，约占临床上重要假性动脉瘤的3/4以上；它们通常由于修复动脉吻合术破裂而致。约有1.5-3％的股主动脉或股腘的旁路术患者可患有此症(Hollier等，Ann.Surg.，1979年，191(16)715页)。如果这些假性动脉瘤不治疗，则可导致脉管形成血栓、远端栓塞或破裂。早期诊断和治疗是标准方法，对假性动脉瘤的选择性修复可降低发病率和死亡率并可提高长期开放(patency)率。在多数情况下，放置含有修复材料和隐静脉的介入导管是一个优选的步骤，因为这可以使死亡率低于4％和开放率高于75％。股假性动脉瘤的另一不常见诱因是股主动脉导管插入术。这种并发症的发病率占所有股动脉导管插入术的0.05-2.0％。高血压、抗凝作用、多次穿刺、使用大导管和护套和对套管插入术的不顺应或钙化的脉管均可增加发病率。如果假性动脉瘤出现症状、伴有极大血肿的扩张、或持续超过6周，则应采用手术介入(Vascular Surgery，第4版.费城，PA，W.B.Saunders公司，1995年)。
腘的假性动脉瘤比真腘的动脉瘤少见，约占所有假性动脉瘤所3％。钝伤可在腘的动脉区域形成假性动脉瘤，这取决于膝关节上下脉管的束缚(tethering)。远端外周可因放置用于连续动脉压监测的导管而形成动脉假性动脉瘤。治疗包括用结扎或插入静脉移植片来切除假性动脉瘤。
颈动脉假性动脉瘤与动脉内膜切除术的关系不大。其发病率约0.15-0.06％，通常在手术4-6后出现症状，包括痛性搏动性颈块、栓子继发的短暂的局部缺血发作、和喉返神经压迫所致的嘶哑。鉴别性诊断包括颈动脉球的化学感受组织瘤、淋巴结病和动脉内膜切除术后颈动脉的扭结。在动脉内膜切除术后患有假性动脉瘤的大多数患者应手术以排除栓塞。插入移植术是一种有效的治疗方法，因为颈动脉的结扎与多数中风的至少20％发病率有关。难于解剖可能是由于存在瘢痕和难于确认重要神经结构如迷走神经和舌下神经。如果假性动脉瘤所涉及的颈动脉杈和缺损较小，并且没有明显的感染，那么有可能原发性闭合。如缺损较大，就应用修复材料或隐静脉实施修补血管成形术。如果杈完全退化，则有必要用反向的隐静脉实施从近侧颈总动脉到内部颈动脉的旁路移植术。治疗包括结扎或用自体静脉置换修复材料。如果出现脑局部缺血则应实施颅外-颅内旁路术。原发性霉菌颈动脉假性动脉瘤比较罕见，但是它们与致命的并发症有关。任何滥用药物的患者，如果出现痛性颈部肿块或蜂窝织炎，则应怀疑是动脉瘤脓肿或假性动脉瘤。受损伤的多为颈总动脉而非内部颈动脉。严重的蜂窝织炎可用抗生素治疗，同时对涉及的动脉实施吻合术并排空感染的血肿。这是旁路移植术很难能达到的(Vascular Surgery，第4版.费城，PA，W.B.Saunders公司，1995年)。
为了防止形成上述提及假性动脉瘤，可将各种治疗剂(有或没有载体或聚合物经血管外膜运送到血管的外部。为了防止形成假性动脉瘤，可在介入或外科手术后将聚合物或治疗剂/聚合物复合物施用到脉管的外部。在血管外部施用这些实体的目的是诱发或刺激结缔组织层的形成，该结缔组织层可提供附加的稳定性并改善脉管壁的完整性，这样就防止了假性动脉瘤的形成。
特别优选的治疗剂包括微管稳定剂、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。C.心破裂使用在此提供的药剂、组合物和方法，可容易地治疗或防止心破裂。例如，在本发明的一个实施方案中，将微管稳定剂和/或聚合物载体运送到心脏的外表面，即可治疗这些并发症。
心肌梗死后心破裂的发病率为4-24％(Padro等，Ann.Thor.Surg.1993年，5520-24页)，据认为在美国每年有超过25000人因此而死亡。
为了防止或治疗心破裂，可将各种治疗剂(有或没有载体)或聚合物经血管外膜运送到心脏的妥协(compromised)表面，以刺激结缔组织层的形成并改善壁的完整性。可在对破裂的外科修复后将聚合物或治疗剂/聚合物复合物施用到该表面，或采用最小的侵入性操作将材料注射到妥协表面。在心脏壁施用这些实体的目的是诱发或刺激结缔组织层的形成，该结缔组织层可提供附加的稳定性并改善壁的完整性，这样就防止了心破裂。
特别优选的治疗剂包括微管稳定剂、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。D.修复周渗漏和心脏瓣膜裂开使用在此提供的药剂、组合物和方法，可容易地防止或治疗修复周渗漏和瓣膜裂开。例如，在本发明的一个实施方案中，将微管稳定剂和/或聚合物载体运送到环孔的外周，即可防止这些并发症。
为了防止修复周渗漏和/或心瓣膜裂开，可将各种治疗剂(有或没有载体)或聚合物经血管外膜运送到瓣膜的外部。为了防止修复周渗漏和/或心脏瓣膜裂开，可在对瓣膜置换手术后将聚合物或治疗剂/聚合物复合物施用到瓣膜外部。在瓣膜外部施用这些实体的目的是诱发或刺激结缔组织层的形成，该结缔组织层可提供附加的稳定性并改善心壁的完整性，这样就防止了可导致修复周渗漏和/或心脏瓣膜裂开的并发症。
特别优选的治疗剂包括微管稳定剂、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。E.血管外科手术使用在此提供的药剂、组合物和方法，可容易地防止或治疗血管外科手术后的并发症。例如，在本发明的一个实施方案中，将微管稳定剂如紫杉醇运送到经修复血管的外膜表面，即可增强血管伤口的强度。
经修复的血管降低了强度，这可导致渗漏或动脉瘤的形成。在本发明的一个实施方案，描述了将修复血管的强度提高到与未受伤血管强度值近似的方法。
例如，血管伤口经修复后，将含有聚(乙烯乙酸乙烯酯)的薄膜包覆在修复血管的的周围从而覆盖了整个伤口。所述薄膜可原位缝合或粘合。治疗的伤口可以是血管和血管移植物间的吻合，或两个血管间或动脉或静脉间切口的吻合。在两周内，薄膜可促进薄膜与脉管间的血管周组织生长。新生组织使修复血管的强度明显地提高到与未受伤血管一样。
为了提高血管伤口的强度，可将各种治疗剂(有或没有载体)或聚合物经血管外膜运送到血管的外部。可在对外科手术后将聚合物或治疗剂/聚合物复合物施用到脉管外部。在血管外部施用这些实体的目的是诱发或刺激结缔组织层的形成，该结缔组织层可提供附加的稳定性并改善壁的完整性，这样就防止了渗漏或动脉瘤的形成。
特别优选的治疗剂包括微管稳定剂、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。F.动脉瘤使用在此提供的药剂、组合物和方法，可容易地防止或治疗动脉瘤。例如，在本发明的一个实施方案中，将微管稳定剂如紫杉醇运送到妥协血管的外膜表面，即可增强血管壁的强度。
动脉瘤是与血管中层内纤维组织扩张有关的血管的加宽。血管的加宽被看作真动脉瘤，而假动脉瘤是用凝块或邻近结构密封的血管的局限性破裂。动脉瘤有扩大的趋势，并且其直径随管壁张力而增加。动脉瘤可定义为动脉的永久的局限性扩张，与正常动脉相比，其直径至少可提高50％。对动脉瘤的诊断取决于可疑区域主动脉的扩张直径与正常区域动脉的比较(Santilli，1997年)。
按照成因、形态学和位置，可对动脉瘤进行分类。最常见的诱因是动脉粥样硬化、其它诱因包括囊性医学坏死、损伤和感染。较罕见的诱因是风湿性主动脉炎、高安氏综合征、颞动脉炎和复发性多软骨炎。动脉瘤有3种形态(1)梭形，其中动脉瘤包围主动脉的整个周缘而呈梭形；(2)囊形，其中仅涉及周缘的一部分，动脉瘤呈颈状和不对称的突出；(3)裂片(dissecting)，内膜的损伤使血液柱沿血管中层分开。动脉瘤也可按位置分类，包括(1)上行性主动脉，包括Valsalva的窦；(2)主动脉弓；(3)下行性胸腔主动脉、发端于远端至左锁骨下动脉；和(4)腹部，最常见从末端至肾动脉(Cohen，1996年)。
腹主动脉瘤是一种腹主动脉的局限性扩张，在腹主动脉的肾下部分最常见。在美国有5-7％年过60的老年人患有动脉瘤(Santilli，1997年)。
炎症是腹主动脉瘤的最主要特征，浸润的巨噬细胞和淋巴细胞遍布于内膜/血小板和外膜中。出现在腹主动脉瘤组织的淋巴细胞是T-和B-细胞，外膜炎症是这类动脉瘤的一贯特征。术语“炎性动脉瘤”是指在所有腹主动脉瘤发现的外膜周炎症的极端症状(Gange，1997年)。
由于动脉瘤的扩大，主动脉血管中层的胶原和弹性蛋白基质纤维必将首先退化。已对细胞外基质的退化和主动脉壁结构完整性的损失进行过广泛的研究。已有记载表明，主动脉瘤中的胶原酶和弹性酶的活性增加，并且在快速扩大和破裂的动脉瘤中的活性最大。炎性细胞在蛋白水解酶特别是金属蛋白酶的局部释放过程中起着重要的作用。对主动脉中层结构进行的试验性酶破坏可导致伴有扩张和破裂的主动脉瘤(Zarins，1997年)。
虽然在动脉瘤中有大量的中层弹性蛋白损失，但这并不是影响主动脉壁全部机械强度的主要因素。据推测，外膜胶原不间断的破坏、合成和再生是动脉瘤扩张继而破裂的更重要因素。另一主要特征是外膜与中层接点处单核细胞的浸润。而动脉瘤和闭合主动脉中的巨噬细胞、T淋巴细胞在正常闭合脉管的外膜中是很罕见的。淋巴细胞已知可分泌γ干扰素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-2(IL-2)，它们可提高巨噬细胞的分解蛋白活性，对动脉瘤疾病的发病机理很重要。巨噬细胞是基质金属蛋白酶和各种细胞因子的潜在来源。这些浸润性巨噬细胞和淋巴细胞与主动脉基质的破坏有关(Tilson，1997年)。
主动脉的间质细胞在动脉瘤的生长过程中也起到重要的作用。炎性动脉瘤外膜中的平滑肌细胞大量出现在粗内质网中。这些平滑肌细胞与基质沉积和酶生产有关，而这些酶与其破坏有关。
Tilson(1997年)证实了免疫系统和与腹动脉瘤发病机理有关的蛋白分解过程之间的相互作用假说。这表明对基质的初期损伤可导致某些结构蛋白的退化，而这些蛋白有能力弱化主动脉基质，并且退化的产物能触发进一步的炎症。按此假说，由于增加了蛋白酶和细胞因子的生产，免疫系统会增强细胞外基质的退化。这种系统本身会继续增殖，而没有正常生物系统中可以见到的负反馈循环。
胸主动脉动脉瘤因压迫、变形、或周围结构的腐蚀而出现临床表现。最常见的症状是在扩张的动脉中出现的隐袭疼痛，它一般被描述为钻心和深痛。疼痛强度的增加为即将发生的破裂提供了线索。
横向主动脉弓的动脉瘤比其它部位的动脉瘤要少见。由于无名动脉和颈动脉会形成横弓，因此这些动脉瘤的后果应引起注意。同时，所述弓接近于其它重要的结构如上腔静脉、肺动脉、气管、支气管、肺和左喉返神经，这使这种动脉瘤变得可怕。症状包括呼吸困难、喘鸣、嘶哑、咯血、咳嗽或胸部疼痛(Cohen，1996)。
多数下行性胸主动脉瘤发生于左锁骨下动脉起端和隔膜之间。这种类型动脉瘤的最常见诱因是动脉粥样硬化，另外年龄、高血压和吸烟也是诱因。在下行性主动脉瘤中，远端至左锁骨下动脉区域结构的变形，可导致足够的紊乱从而导致弹性组织的退化、加速动脉粥样硬化和局限性扩张(Cohen，1996)。
下行性胸主动脉瘤多数源于动脉粥样硬化并多发于老年人。它们不是普通的，而是涉及腹腔、上肠系膜和肾动脉。这些动脉瘤引起肩胛内疼痛；左喉返神经的扩展可引起嘶哑；渗漏到左肺可引起咳血。胸主动脉瘤因破裂致死，但很少并发血栓或栓塞(Cohen，1996)。
动脉瘤的最常见类型是腹主动脉瘤，并且60岁以上的人较常见，其中男女比例为6∶1。几乎所有这些动脉瘤都在肾动脉下面。大多数源于损伤、感染和动脉粥样硬化，动脉占一小部分。幸运的是，它们可经体格检查可容易地发现。这些动脉瘤的破裂是患者所面临的最大威胁，它可导致因休克和高血压而引发的快速死亡。即将发生破裂的一个预兆是预示扩大的下背部疼痛。几乎所有这种类型的动脉瘤均伴有肿块或溃疡的血小板。动脉粥样硬化物质的栓塞可能导致从指(趾digital)梗塞到肾栓子骤增而致的无尿症(Cohen，1996)。
腹主动脉瘤是最常见的动脉瘤。体格检查是诊断的重要手段，其准确率为30-90％。在呼气时会触诊到主动脉。剑突和脐间中线左侧的搏动性肿块，明显提示为腹主动脉瘤。这种动脉瘤可用平面放射照相、B超检查、计算机断层(CT)扫描、CT血管造影、核磁共振造影(MRI)和血管造影术诊断(Santilli等，1997年)。
对腹主动脉瘤的治疗取决于它的大小，这与破裂的风险有关系。据估计，因破裂而死亡的比率占所有腹主动脉瘤病例的74-90％，对于动脉瘤超过5cm的病人可采用选择性手术修复。多数动脉瘤在渐近的病人中就得以诊断，并且肿瘤较小。对于直径5.0-5.7cm的腹主动脉瘤，其每年破裂的风险为6.6％，而7cm的风险为19％。对于大于6cm的无症状腹主动脉瘤，建议实施选择性修复。手术修复是为了减轻疼痛，防止动脉瘤的破裂和延长病人生命。选择手术修复可很好地达到这些目的(Santilli等，1997年)。
建议腹主动脉瘤大于5cm或估计寿命超过2年或较小腹动脉瘤(4-5cm)的所有低风险患者考虑实施选择性修复，因为文献记载动脉瘤可在不到6个月的时间内增大0.5cm。非常高风险的患者包括左心室功能不良、不可重建性的有症状冠状动脉疾病、或严重的肺部阻性疾病，则在腹动脉瘤出现症状或大于7cm均需要监测(Santilli等，1997年)。
为了治疗动脉瘤或防止其破裂，可将各种治疗剂(有或没有载体)或单纯聚合物运送到血管的外部。可在诊断后和通过外科探查或在超声、MRI或CT的指导下，将聚合物或治疗剂/聚合物复合物施用到脉管外部。在血管外部施用这些实体的目的是诱发或刺激结缔组织层的形成，该结缔组织层可提供附加的稳定性并改善壁的完整性，这样就防止了渗漏或动脉瘤的形成。
特别优选的治疗剂包括微管稳定剂、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。G.制剂和给药如上所述，本发明治疗组合物可制成多种形式(例如微球、糊剂、膜剂或喷雾剂)。聚合物也可以所需的形式单独施用到身体通道或腔的外表面。另外，本发明组合物可配制成含有一种或多种治疗剂、含有许多附加化合物和/或具有一定的物理特性(如弹性、特定的熔点或给定释放率)。在本发明的某些实施方案中，为了达到预期效果可将多种组合物结合(例如，为了实现一种或多种治疗剂可同时速释和缓释或延迟释放，可将数种微球制剂结合)。
本发明治疗剂和组合物可与药学或生理学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂结合给药。这样的载体在所用的剂量和浓度下对于接受者一般应是无毒的。通常，在制备这样的组合物时，治疗剂需要结合有缓冲剂、抗氧剂如抗坏血酸、低分子量(少于约10个残基)多肽、蛋白质、氨基酸、碳水化合物包括葡萄糖、蔗糖或糊精、螯合剂如EDTA、谷胱氨酸和其他稳定剂和赋型剂。中性缓冲盐水或与非特异性血清白蛋白混合的盐水是适宜的稀释剂。
如上所述，本文提供的治疗剂、治疗组合物或药物组合物可制备成适于多种给药途径的形式，给药途径包括例如在直接可视(如手术或经内窥镜操作时)直接给予身体通道或腔，或通过经皮给药将其运送至身体通道的外部(外膜)表面(如血管周给药)。其他代表性给药途径包括经胃镜检查、ECRP和结肠检查，它们不需要完全的手术操作和住院治疗，但可能需要医务人员在场操作。
简而言之，血管周给药涉及局部化治疗制剂的经皮给药(常为缓释)，这是利用探针或导管经超声波、CT、荧光镜、MRI或内窥镜导引而将药物直接运送到患病部位。另外，该操作也可在直接可视条件下或在其它显像的导引下在上述中进行。该操作也可与血管内操作如血管形成术、粥样硬化斑切除术或插入固定膜结合进行，或与动脉手术操作如动脉内膜剥除术、血管或移植物修复或移植物插入结合进行。
例如，在本发明的一个实施方案中，可将聚合物(含或不含治疗剂，如紫杉醇)包覆(即膜)在受伤血管(例如，手术如移植物插入术后)周围，直接注射到血管壁中或应用于外膜表面，使药物在最需要生物活性的区域保持最高浓度。单纯聚合物或载有治疗剂的聚合物可刺激结缔组织的形成，并可提供给脉管所需的附加强度，这样就可防止术后并发症如假性动脉瘤的形成。
在另一经历气囊血管成形术的病人实例中，将护套插入将要实施导管插入术的动脉中(例如，股动脉)，然后导线和气囊血管成形术导管由护套引入。操作中护套留在原位，经常对穿刺部位造成损伤。除去气囊血管成形术零件后，将以探针经皮插入导管插入的部位，然后治疗剂(例如，掺入缓释聚合物中的紫杉醇)或单纯聚合物经探针或导管周边性直接渗入实施导管插入的部位。这可在任一动脉、静脉或移植物的周围实施，但是这种介入术的理想状况包括需要动脉或静脉导管插入术的操作。
可将本文提供的治疗剂、治疗组合物和药物组合物置于容器中，同时包装材料提供了有关的使用说明。通常，该说明书应包括有关试剂浓度的明确描述，如同在某些实施方案中一样，提供了重建药物组合物所需赋形剂成分或稀释剂(例如水、盐水或PBS)的相对用量。
下述实施例仅用于说明而不作任何限定。
实施例实施例1制备膜剂的方法术语膜指形成多种几何形状的之一的聚合物。该膜可以是薄的聚合物弹性薄片或2cm厚聚合物圆片。该膜设计为置于暴露的组织上，这样所包封的任何药物就可持久地从聚合物中释放到组织上。通过几个步骤如浇铸和喷雾可制得膜。
在浇铸工艺中，将聚合物熔化并倾入模型中或溶于二氯甲烷后倾入模型中。然后，经冷却或蒸发溶剂而固化聚合物。在喷雾工艺中，将聚合物溶于溶剂中，并喷到玻璃上，溶剂蒸发后聚合物就固化在玻璃上。重复喷雾可使更多聚合物进入从玻璃上剥落的膜中。
这些试验中采用的试剂和仪器包括小烧杯、Corning牌加热板搅拌器、浇铸模子(如50ml的离心管盖)和模子支撑设备、20ml带盖玻璃闪烁管(塑料插入型)、TLC雾化器、氮气罐、聚己内酯(“PCL”-摩尔重10,000-20,000；Polysciences公司)、紫杉醇(Sigma95％纯)、乙醇、“洗过的”(参见上文)乙烯乙酸乙烯酯(“EVA”)、聚(DL)乳酸(“PLA”-摩尔重15,000-25,000；Polysciences公司)、二氯甲烷(HPLC级，Fsiher Scientific公司)。制备膜的方法一溶剂浇铸法称取已知重量的PCL加到20ml玻璃闪烁管中，加入足量的二氯甲烷以形成10％的溶液。盖上管盖并混合溶液。向该溶液中加入足量的紫杉醇以达到紫杉醇的预期终浓度。手摇或使用涡流使紫杉醇溶解。将溶液放置1小时(排除气泡)后缓慢倾入模子中。所用模子根据所需形状而定。将模子置于通风橱中过夜。这将蒸发掉二氯甲烷。让膜留在模子中或剥离出来并在密闭容器中保存。
实施例2含有乙烯乙酸乙烯酯和表面活性剂的载药聚合物膜在该实施例中研究了两种膜载有紫杉醇的纯EVA膜和载有紫杉醇的EVA/表面活性剂混合膜。
试验用所用的表面活性剂的为两种疏水表面活性剂(司盘80和普流罗尼克L101)和一种亲水性表面活性剂(普流罗尼克F127)。普流罗尼克表面活性剂是具有吸引力的一类聚合物，它们可与EVA混合从而适于运送各种药物。司盘80分子量较小，可分散于聚合物的基质中，但不能形成掺合物。
表面活性剂在调节紫杉醇从膜中的释放速度方面很有用，它还可优化膜的某些物理参数。这种控制药物释放速率的表面活性剂混合膜可以调节化合物在水中溶胀的速率和量。对于药物从载体中的释放而言，扩散到聚合物一药物基质中的水的量是关键的。图1 C和1D显示膜随着掺合物中表面活性剂浓度的变化而溶胀的程度。纯EVA膜在2个月不能明显地溶胀。然而，通过增加EVA表面活性剂的浓度，则有可能提高化合物的溶胀程度，并且可通过增加亲水性而提高溶胀度。
这些膜的试验结果见下面的图1A-1E。首先，图1A表示紫杉醇从纯EVA膜中的释放(mg水平)。图1B显示该膜中药物的剩余百分率。从这两个图中可以看出，随着紫杉醇负载量的增加(即紫杉醇的重量百分比增加)，药物的释放速率也增加，这表明释放符合预期的浓度依赖关系。随着紫杉醇负载量的增加，膜中的剩余紫杉醇百分比也增加，这表明高负载更适于长期释放制剂。
图1E为测定的膜物理强度和弹性。首先图1E为纯EVA和EVA/表面活性剂混合膜的应力/张力曲线。这样对应力的简单测定证实膜弹性随着普流罗尼克F127的加入而增加，并且其拉伸强度(破裂处的应力)的增加与所加入普流罗尼克F127存在浓度依赖关系。如果要制备适于特定临床用途而又不使化合物永久变形的膜，则弹性和强度应是设计时要考虑的两个重要因素。
上述数据表明，某些表面活性剂添加物可以控制药物的释放速率并改变载体的物理参数。
实施例3载有紫杉醇的聚(乙烯乙酸乙烯酯)膜在大鼠血管伤口愈合模型中的应用用氟烷(5％诱导和1.5％维持)麻醉重量为250-350g的Wistar大鼠。将腹主动脉暴露于肾动脉下面，用两个血管钳止住主动脉血流。在两个血管钳间做一个1cm长的动脉切开，然后立即用10-0不可吸收的缝线修复。恢复主动脉血流，用含20％紫杉醇的EVA膜或含5％紫杉醇的EVA膜治疗受伤的主动脉段。对照组的动物的伤口不予治疗。闭合腹腔。在第3天、7天、14天、6周或6个月后处死动物，将一插管引入通向伤口的下腹主动脉。在伤口上的肾下主动脉周围进行结扎。通过导管注入盐水加压使伤口开始渗漏。每5只动物一组测定伤口的渗漏压。另外，损伤并治疗每组中的2只动物，但不测定胀裂压力以保护其主动脉的细胞结构。摘除这些动物的主动脉并进行组织学检测。齐伤口作一主动脉横切面，并与完整的主动脉比较。横切面用苏木紫和曙红和Movat′s染料着色，评估紫杉醇对血管伤口愈合的作用。结果不同组的胀裂压力见图2。含紫杉醇的EVA膜在手术和治疗后的3天和7天对血管伤口强度没有作用，而在术后14天增强了伤口强度。用含紫杉醇的EVA膜治疗6周或6个月的动物和治疗2周的动物一样，均显示有同样的伤口强度增强。
组织学检测表明，用含紫杉醇的EVA膜治疗2周、6周和6个月的动物中，其纤维蛋白中存在外膜周的无细胞层(图3B)。该层极可能与观察到的血管伤口强度增加有关。组织学检测也表明，用紫杉醇经外膜周治疗的血管伤口可正常愈合(图4)。受损部位的胶原沉积也不受治疗的影响。结论从EVA膜中缓慢释放到外膜周的紫杉醇并不影响血管伤口的愈合，它可使血管通过形成外周纤维蛋白层而增强自身强度。这些结果表明这种技术可施用在血管手术部位以增强伤口强度。
实施例4聚(乙烯乙酸乙烯酯)膜在大鼠血管伤口愈合模型中的应用用氟烷(5％诱导和1.5％维持)麻醉重量为250-350g的Wistar大鼠。将腹主动脉暴露于肾动脉下面，用两个血管钳止住主动脉血流。在两个血管钳间做一个1cm长的动脉切开，然后立即用10-0不可吸收的缝线修复。恢复主动脉血流，用EVA膜包敷受伤的主动脉段。另一组动物的伤口不予治疗。闭合腹腔。在第3天、7天、14天、6周或6个月后处死动物，将一插管引入通向伤口的下腹主动脉。在伤口上的肾下主动脉周围进行结扎。通过导管注入盐水加压使伤口开始渗漏。每5只动物一组测定伤口的渗漏压。另外，损伤并治疗每组中的2只动物，但不测定胀裂压力以保护其主动脉的细胞结构。摘除这些动物的主动脉并进行组织学检测。齐伤口处作一主动脉横切面，并与完整的主动脉比较。横切面用苏木紫和曙红和Movat｀s染料着色，评估EVA膜对血管伤口愈合的作用。结果不同组的胀裂压力见图2。不含紫杉醇的对照EVA膜在手术和治疗后的3天和7天对血管伤口强度没有作用，而在术后14天增强了伤口强度。6周和6个月后血管强度恢复到正常值(即未治疗的受损动物的值)组织学检测表明，用对照EVA膜治疗14天的动物中，其主动脉周围存在含胶原和蛋白多糖的外膜周被膜(图3A)。该层极可能与观察到的血管伤口强度增加有关。受损部位的胶原沉积也不受治疗的影响。结论外膜周的EVA膜并不影响血管伤口的愈合，实际上是通过形成外周纤维蛋白层而增强了血管强度。这些结果表明这种技术可安全地施用在血管手术部位以增强伤口强度。
实施例5载有喜树碱的聚(乙烯乙酸乙烯酯)膜在大鼠血管伤口愈合模型中的应用用氟烷(5％诱导和1.5％维持)麻醉重量为250-300g的Wistar大鼠。将腹主动脉暴露于肾动脉下面，用两个血管钳止住主动脉血流。在两个血管钳间做一个1cm长的动脉切开，然后立即用10-0不可吸收的缝线修复。恢复主动脉血流，用含％喜树碱的EVA膜或不含药物的对照EVA膜治疗受伤的主动脉段。第3组动物的伤口不予治疗。闭合腹腔。在第14天后处死动物，将一插管引入通向伤口的下腹主动脉。在伤口上的肾下主动脉周围进行结扎。通过导管注入盐水加压使伤口开始渗漏。测定伤口的渗漏压。摘除这些动物的主动脉并进行组织学检测。齐伤口处作一主动脉横切面。横切面用苏木紫和曙红和Movat｀s染料着色，评估喜树碱对血管伤口愈合的作用。结果与用对照EVA膜治疗和未治疗的动物相比，3/4的经含l0％喜树碱的EVA膜治疗的动物的伤口强度增加4倍。组织学检测表明，伤口强度较高的3只动物具有外膜周纤维蛋白被膜，而伤口强度较低的第4只动物则没有外膜周纤维蛋白被膜。结论从EVA膜中缓慢释放到外膜周的喜树碱通过诱导外周纤维蛋白被膜的形成而增强血管强度。这些结果表明这种技术可施用在血管手术部位以增强伤口强度。
权利要求
1.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部。
2.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括经外膜释放治疗剂。
3.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将聚合物释放到所述身体通道或腔的外部。
4.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括经外膜释放聚合物。
5.如权利要求1或2的方法，其中所述治疗剂是微管稳定剂。
6.如权利要求1或2的方法，其中所述治疗剂是可诱导纤维变性的因子。
7.如权利要求1或2的方法，其中所述治疗剂是可诱导血管生成的因子或是血管生成因子。
8.如权利要求1或2的方法，其中所述治疗剂是与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。
9.如权利要求1或2的方法，其中所述治疗剂还包括聚合物载体。
10.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体可形成膜。
11.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体可形成包裹物。
12.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体可形成凝胶。
13.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体可形成泡沫。
14.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体可形成铸模。
15.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体可形成平均粒径为0.5-200μm的微球。
16.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为聚(乙烯乙酸乙烯酯)。
17.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为聚(乳酸)和聚(乙醇酸)的共聚物。
18.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为聚(己内酯)。
19.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为聚(乳酸)。
20.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为聚(乳酸)和聚(己内酯)的共聚物。
21.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为聚(氨基甲酸乙酯)。
22.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为透明质酸。
23.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为壳聚糖。
24.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为硅氧烷。
25.如权利要求3、4或9之一的方法，其中所述聚合物或聚合物载体为聚(羟甲基丙烯酸乙酯)。
26.如权利要求5的方法，其中所述微管稳定剂是紫杉醇、或其类似物或衍生物。
27.如权利要求6的方法，其中所述纤维变性诱导物为喜树碱、或其类似物或衍生物。
28.如权利要求1的方法，其中所述身体通道选自动脉、静脉、心脏、食管、胃、十二指肠、小肠、大肠、胆道、输尿管、膀胱、尿道、泪管、气管、支气管、细支气管、鼻通道、咽鼓管、外耳道、输精管和输卵管。
29.如权利要求1或2的方法，其中所述腔选自腹腔、口腔、腹膜腔、心包腔、骨盆腔、内脏周腔、胸膜腔和子宫腔。
30.如权利要求1或2的方法，将所述治疗剂经身体通道或腔的外壁直接注射到外膜中，从而释放到身体通道或腔内。
31.如权利要求23的方法，其中所述身体通道是动脉或静脉。
32.如权利要求3或4的方法，将所述聚合物经身体通道或腔的外壁直接注射到外膜中，从而释放到身体通道或腔内。
33.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部，以达到治疗或防止动脉和静脉导管插入术所致的医原性并发症之目的。
34.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部，以达到治疗或防止假性动脉瘤的目的。
35.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部，以达到治疗或防止动脉瘤的目的。
36.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部，以达到治疗或防止心破裂和裂解之目的。
37.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部，以达到治疗或防止血管裂解之目的。
38.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部，以达到治疗或防止修复术周的渗漏或心脏瓣膜裂开的目的。
39.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部，以达到治疗或防止胃肠道通道破裂和裂解的目的。
40.一种改善或增强身体通道或腔完整性的方法，包括将治疗剂释放到所述身体通道或腔的外部，以达到治疗或防止与血管手术有关并发症的目的。
全文摘要
本发明提供用于改善手术或受伤后身体通道和腔完整性的组合物及方法。代表性治疗剂的实例包括微管稳定剂、纤维变性诱导物、血管生成因子、生长因子和细胞因子及其它与创伤愈合或纤维变性级联有关的因子。
文档编号A61K9/70GK1344156SQ00805291
公开日2002年4月10日 申请日期2000年2月23日 优先权日1999年2月23日
发明者P·E·西格诺, L·S·麦克汉 申请人:血管技术药物公司