专利名称：芳基烷酰基哒嗪的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗骨质疏松、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS药物中的应用 其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA’或具有1-4个N、O和/或S原于的芳杂环，该芳杂环可以是未取代的或者被Hal、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或者是具有1-6个碳原子的亚烷基，R1、R2彼此独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、Hal、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6，R1和R2还可以一起为-O-CH2-O-，R5和R6彼此独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A、A’彼此独立地是具有1至10个碳原子的烷基，该烷基可以被1至5个氟原子和/或氯原子取代，并且Hal是F、Cl、Br或I。
该化合物在WO 98/06704中是已知的。
本发明是基于对式I化合物、特别是那些用于制备药物的式I化合物新用途的发现。
已经发现，式I化合物及其盐具有非常有用的药理学性质和良好的耐受性。
尤其是，这些化合物选择性抑制磷酸二酯酶IV，同时增加细胞内cAMP的水平(N.Sommer等，Nature Medicine，1，244-248(1995))。抑制PDE IV可以例如按照C.W.Davis在Biochim.biophys.Acta 797，354-362(1984)中所述类似的方法证实。
本发明化合物可用于治疗哮喘病。例如，T.J.Torphy等人在Thorax，46，512-523(1991)中描述了PDE IV抑制剂的抗哮喘作用，并且该作用可以例如通过T.Olsson的方法(Acta allergologica 26，438-447(1971))确定。
由于cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(s.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M 682，Abstract of American Society for Bone and MineralResearch 18thannual meeting，1996)，因此本发明化合物可用于治疗骨质疏松。
本发明化合物还显示对TNF(肿瘤坏死因子)的产生具有拮抗作用，因此适用于治疗变应性和炎性疾病、自免疫疾病和移植排斥反应。它们还可以用于治疗记忆障碍、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、特应性皮炎、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS。
PDE IV抑制剂在治疗哮喘、炎性疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、AIDS、肿瘤生长和肿瘤转移中的作用描述于例如EP 779291中。
本发明物质的抗炎作用及其在治疗例如自免疫疾病、多发性硬化或类风湿性关节炎中的功效可以按照与N.Sommer等人(Nature Medicine，1，244-248(1995))或L.Sekut等人(Clin.Exp.Immunol.，100，126-132(1995))所述类似的方法确定。
PDE IV抑制剂在治疗肿瘤中的功效描述于例如WO 9535281、WO9517399或WO 9600215中。
式I化合物可以用作人和兽用药物的药物活性化合物。此外，它们可以用作制备其他药物活性化合物的中间体。
式I化合物可以具有手性中心，因此可以存在几种立体异构形式。所有这些形式(例如R-和S-形式)及其混合物(例如R，S-形式)均包括在式I中。
在WO 98/06704中描述了该化合物的制备方法。
A和A’优选是烷基，还优选被1至5个氟和/或氯原子取代的烷基。
烷基优选为直链的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，优选1、2、3、4或5个碳原子，并且优选甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基或异戊基。
环烷基优选具有3-7个碳原子，并且优选环丙基和环丁基，还优选环戊基或环己基，以及环庚基。
亚甲基环烷基优选具有4-8个碳原子，并且优选亚甲基环丙基或亚甲基环丁基，还优选亚甲基环戊基或亚甲基环己基，以及亚甲基环庚基。
链烯基优选乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，还优选1-戊烯基、异戊烯基或1-己烯基。
亚烷基优选为直链的，并且优选亚甲基或亚乙基，还优选亚丙基或亚丁基。
Hal优选是F、Cl或Br，也优选I。
R1和R2基团可以是相同的或是不同的，并且位于苯基环的3-或4-位。它们彼此独立地是例如羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I或者一起为亚甲基二氧基。但是，特别优选的是，它们各自为甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基、或者是氟-、二氟-、三氟甲氧基、1-氟-、2-氟-、1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基。
基团B优选为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-□唑基、3-、4-或5-异□唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-□二唑-4-或-5-基、1，2，4-□二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并□唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异□唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-□二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
基团B还优选甲基，乙基，丙基，正丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，N-甲基氨基，N，N-二甲基氨基，N-乙基氨基或N，N-二乙基氨基。
准确地说，在整个发明中，多次出现的所有基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
因此，本发明尤其提供了式I化合物的应用，其中至少一个上述基团具有一个上述优选的定义。可以用式Ia-Ie表示某些优选的化合物，它们与式I相应，并且其中没有更详细定义的各基团具有式I中所述的含义，但是其中在Ia中R1和R2彼此独立地是OA，Q不存在，并且B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异□唑基；在Ib中R1和R2彼此独立地是OA，Q是亚甲基，并且B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异□唑基；在Ic中R1和R2一起为-O-CH2-O-，Q不存在或是具有1-6个碳原子的亚烷基，并且B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基或异□唑基；在Id中R1和R2彼此独立地是OA，Q不存在或是具有1-6个碳原子的亚烷基，并且B是A或OA；在Ie中R1和R2彼此独立地是OA，Q不存在或是具有1-6个碳原子的亚烷基，
B是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、异□唑基、A、OA或NH2。
式I化合物及制备这些化合物的原料还可以按照本身已知的方法制备，例如按照文献中所述的方法制备(例如，在标准工厂中，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，即在已知的和适于所述反应的反应条件下进行。还可以应用本身已知的变体，但是在本发明中没有更详细地提及。
在式II和IV化合物中，R1，R2和Q具有上述含义，尤其是具有上述优选的含义。
在式III和IV化合物中，Q优选为亚甲基或亚乙基，还优选亚丙基或亚丁基。
在式III和IV化合物中，B具有上述优选的含义，同时L是Cl、Br、OH或活性酯化羟基。
如果L是活性酯化羟基，则优选为具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基，还优选2-萘磺酰氧基)。
如果需要，也可以就地生成原料，即不将其从反应混合物中分离、而是直接进行下一步反应以生成式I化合物。
另一方面，可以分布进行反应。
优选通过式II化合物与式III化合物反应，制备式I化合物。
某些式II和III原料是已知的。如果它们是未知的，则可以按照本身已知的方法制备。
详细地说，将式II化合物与式III化合物在有或无惰性溶剂存在下、在约-20℃至约150℃、优选20℃-100℃的温度范围内进行反应。
合适的惰性溶剂是例如烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二元醇醚如乙二醇一甲基或一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亚砜如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
还可以通过式IV化合物与式V化合物反应制备式I化合物。
通常，式IV和V的原料是已知的。如果它们是未知的，则可以按照本身已知的方法制备。例如，1-苯甲酰基-四氢哒嗪的制备描述在J.Med.Chem.38，4878(1995)中。
在式V化合物中，基团-CO-L是预先活化的羧酸，优选酰卤。
式IV化合物与式V化合物的反应在和式II化合物与式III化合物反应所述相同的条件下进行，反应时间、温度和溶剂如上述反应中所述。
可以用酸将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如将等量的碱与酸在惰性溶剂如乙醇中反应，然后蒸发。该反应可能的酸尤其是那些产生生理可接受盐的酸。因此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、以及月桂基硫酸。与生理不可接受酸如苦味酸的盐可用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，如果需要，可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或者碳酸钠或碳酸钾)将式I的游离碱从其盐中释放出来。
这些式I化合物可以在人或兽医中用作药物。可能的赋形剂是适用于肠道(例如口服)或非肠道给药或局部施用并且不与该新化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苄醇、链烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。尤其是，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末、粒剂、糖浆、果汁剂(juice)或滴剂适用于口服，栓剂适用于直肠给药，溶液、优选油溶液或水溶液以及悬浮液、乳液或植入物适用于非肠道给药，并且软膏、乳膏或粉末适用于局部施用。还可以将该新化合物冻干，并将所得冻干物用于例如制备注射制剂。可以将所述制剂灭菌和/或这些制剂可以含有助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其他活性物质如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理可接受的盐可用于控制疾病，其中cAMP(环一磷酸腺苷)水平增加导致抑制或预防炎症并使肌肉松弛。尤其是，本发明化合物可用于治疗骨质疏松、肿瘤、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其他皮肤病与自免疫疾病。
为此，通常本发明物质优选以约1-500mg的剂量给药，特别是5-100mg/单位剂量。日剂量优选为约0.02-10 mg/kg体重。当然，每位患者的具体剂量取决于一系列因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、排泄速度、药物组合以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
式I化合物可以含有一个或多个不对称中心。在这种情况下，它们通常以外消旋形式存在。所得外消旋体可以通过本身已知的方法物理或化学分离成其对映体。优选通过与旋光活性分离剂反应，由外消旋混合物制成非对映体。
当然，还可以通过上述方法，使用旋光活性原料制备旋光活性的式I化合物。
式I包括所有的立体异构体及其混合物，例如外消旋体。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下面的实施例中，“常规的后处理”是指如果需要，加入水，并且如果需要，根据最终产物的组成，调节混合物的pH至2-10，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶色谱纯化和/或结晶。质谱(MS)EI(电子碰撞电离)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+。实施例1将4.70g 3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(″A″)在150ml THF中的悬浮液与2.24g叔丁醇钾混合，并搅拌该悬浮液30分钟。加入7.3g 4-烟酰氨基苯甲酰基氯，并在室温搅拌10小时。除去溶剂，对残余物进行常规后处理。得到1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点239℃(分解)。
类似地，将″A″与4-异烟酰氨基苯甲酰氯反应，得到1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点247℃(分解)。
类似地，将下列″胺衍生物″1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点168℃；1-(2-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点154℃；1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点168℃；1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，与烟酰氯反应，得到下列化合物1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，159℃(分解)；1-(2-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，235℃；1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点224℃(分解)；1-(3-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与烟酰氯反应，得到下列化合物1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点247℃(分解)；
1-(3-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，175℃(分解)；1-(2-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点266℃；1-(3-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点244℃(分解)；1-(3-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异烟酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与吡啶甲酰氯反应，得到下列化合物1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-吡啶甲酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与呋喃-2-羰基氯反应，得到下列化合物1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(呋喃-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与噻吩-2-羰基氯反应，得到下列化合物1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(噻吩-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与吡嗪-2-羰基氯反应，得到下列化合物1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点213℃；1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点204℃；1-(2-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点186℃；1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点225℃；1-(3-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(吡嗪-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与咪唑-4-羰基氯反应，得到下列化合物1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(咪唑-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与2，4-二甲基噻唑-5-羰基氯反应，得到下列化合物1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与异噁唑-5-羰基氯反应，得到下列化合物1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(异□唑-5-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与嘧啶-2-羰基氯反应，得到下列化合物1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-2-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与嘧啶-2-羰基氯反应，得到下列化合物1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点196℃；1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-(嘧啶-4-羰基氨基)-苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基。
类似地，将下列化合物1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-氨基苄基羰基1)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，与烟酰氯反应，得到下列化合物1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点225℃；1-(3-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(2-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰氨基苄基羰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将1-(4-氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与烟酰氯反应，得到1-(4-异烟酰氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，熔点209℃，与氯甲酸乙酯反应，得到1-(4-乙氧羰基氨基苄基羰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点143℃。
类似地，将下列″胺衍生物″1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，与″B″反应，得到1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点181℃；1-(2-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点147℃；1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点166℃；1-(3-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与氯甲酸乙酯反应，得到下列化合物1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点226℃；1-(3-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，-1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-甲氧羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
类似地，将上述″胺衍生物″与乙酰氯反应，得到下列化合物1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，熔点230℃；1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基二氧苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪。
下列实施例涉及药物制剂
将2kg式I活性化合物以常规方式装入硬明胶胶囊中，所得胶囊每粒含20mg活性化合物。
权利要求
1.式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗骨质疏松、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS药物中的应用 其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA’或具有1-4个N、O和/或S原子的芳杂环，该芳杂环可以是未取代的或者被Hal、A和/或OA一-、二-或三取代，Q不存在或者是具有1-6个碳原子的亚烷基，R1、R2彼此独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、 Hal、-NO2、-NH2、-NHR5或-NR5R6，R1和R2还可以一起为-O-CH2-O-，R5和R6彼此独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A、A’彼此独立地是具有1至10个碳原子的烷基，该烷基可以被1至5个氟原子和/或氯原子取代，并且Hal是F、Cl、Br或I。
全文摘要
本发明涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐在制备治疗骨质疏松、肿瘤、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎和AIDS药物中的应用,其中R
文档编号A61P35/00GK1355702SQ00805648
公开日2002年6月26日 申请日期2000年3月15日 优先权日1999年4月6日
发明者J·罗舒斯, M·沃尔夫, N·贝伊尔, F·W·克鲁逊, C·菲特什 申请人:默克专利股份有限公司