专利名称：防护有害紫外辐射和增强天然皮肤阻挡层的紫外辐射反射剂或吸收剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含多晶型液体微粒、有紫外辐射吸收和/或反射作用、施用到皮肤、粘膜、头皮和头发上、用于防护有害健康的紫外辐射和增强天然皮肤阻挡层的固体剂。
随着臭氧洞的扩大和臭氧层的世界性变薄以及所造成的人类皮肤日益增多地暴露于有损于健康的紫外辐射，人们日益需要和需求能保护皮肤免于紫外辐射、即能减弱或理想的是能完全阻断紫外辐射的防护剂。紫外线有损于健康的效应，除其它事情外，本身以皮肤癌形式(例如黑素瘤)显现出来。近年来，皮肤上紫外辐射负荷的增加已经导致皮肤癌大大增加。虽然一些癌症类型的发病率日益衰减，但作为紫外线负荷增大的一个结果，皮肤黑素瘤是增加速率最高的癌症类型之一。恶性黑素瘤的新病例每5年翻一番(E.Wolf，Angst vor der Sonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。对太阳有高且强烈暴露的国家，例如南智利、新西兰和澳大利亚上空的臭氧洞，其人口是尤其受影响的。因此，澳大利亚的恶性黑素瘤发病率比中欧高5倍(E.Wolf，Angst vor der Sonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。
提供紫外辐射防护的传统思路是在作为防晒剂施用到皮肤上并在那里保持数小时的霜剂或洗剂中掺入能吸收紫外辐射的分子(所谓紫外线阻断剂)(N.J.Lowe，Photoprotection，Seminars in Dermatology，Vol.9，No.1，1990，78-83)。严格地讲，“紫外线阻断剂”这一术语是误导的，因为紫外辐射没有被完全阻断，而只是在或大或小的程度上减少了，这取决于所使用物质的浓度和化学性质。
分子型紫外线阻断剂的缺点之一在于，与掺入霜剂中的药物类似的是，它们会扩散到皮肤中。这对于药物来说是所希望的，而对于紫外线阻断剂来说则不然，因为它们会引起不受欢迎的副作用。
紫外线阻断剂的副作用是诸如光敏化作用如光过敏和光毒性以及皮肤刺激。对于敏感的人来说，一种外来物质-往往是一种局部化学紫外滤光剂-被紫外辐射活化，然后这种活化形式引起这种反应(E.Wolf，Angst vor der Sonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。对于一些物质类别(水杨酸内酯类)来说，皮肤刺激十分显著，以致无法把它们施用到皮肤上。这已经导致要求最大限度减少向皮肤中的渗透(E.Mariani，C.Neuhoff，A.Bargagna，F.Bonina，M.Giacchi，G.De Guidi，A.Velardita，1，3，3-三甲基-2-氧杂双环(2.2.2)辛烷-6-酮作为潜在紫外遮光剂的合成、离体经皮吸收和光毒性，Int，J.Pharm，161，65-73)。然而，由于在载体中的良好溶解性(例如分子型紫外线阻断剂在洗剂或霜剂的油相中)，向皮肤中的渗透会很容易发生(U.Hagedorn-Leweke，B.C.Lippold，遮光剂及其它化合物在角质基材中的积累，Eur.J.Pharm，Biopharm.46，215-222)。因此，分子型紫外线阻断剂的皮肤渗透是一个未解决的问题。因而，采用不渗透皮肤的物理作用滤光剂的呼声更加强烈(E.Wolf，Angst vor derSonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。
一个进一步的问题是，紫外线阻断剂的毒理学试验是按照化妆品指导准则进行的，这些指导准则没有药品试验指导准则那样严格。紫外线阻断剂在紫外辐射的作用下会分解。因此，生成了会有毒理学问题的反应性分解物质，在有皮肤渗透的情况下尤其如此。已知有一些紫外线阻断剂，它们特异性地结合到皮肤的角蛋白结构上，因而会很难以洗掉(U.Hagedorn-Leweke，B.C.Lippold，遮光剂及其它化合物在角质基材中的积累，Eur.J.Pharm，Biopharm.46，215-221)。为了最大限度减少毒性，理想的遮光剂应当是可在日光浴之后通过洗涤去除的。
当该紫外线阻断剂溶解于水包油(O/W)型霜剂或洗剂的水相中时，渗透-因而副作用-会是特别显著的。与皮肤直接接触的那一相(水相)有高浓度的紫外线阻断剂。因此，水相-皮肤浓度梯度是高的，按照菲克第一扩散定律，这会促进向皮肤中的渗透。这是一种在药学上选择性地用于经皮疗法贴剂、但对紫外线阻断剂是所不希望的而且必须最大限度减少的效应。
最大限度减少皮肤渗透的一种思路是使用水溶性低的亲脂性紫外线阻断剂。这些溶解于霜剂或洗剂的油相中。水相含有浓度低得多的紫外线阻断剂。由于该紫外线阻断剂的有利化学结构，作为浓度梯度现在较小的一个结果，这会减慢向皮肤中的渗透，但并没有避免它。紫外线阻断剂从水相向皮肤中扩散让位于紫外线阻断剂从油相进一步向水相中扩散。向水相中的再分布按照物质的能斯特分布系数进行。
为避免分子型紫外线阻断剂的副作用，遵循了使用颗粒状紫外线阻断剂的思路。一个实例是广泛使用的无机二氧化钛(B.L.Diffey，P.M.Farr，对UVB、UVA和蓝光的遮光防护；活体和离体比较，BritishJournal of Dermatology 124，1991，258-263)。基本想法是，这些微粒由于其粒度的缘故而不会扩散到皮肤中，因而应当不会引起任何副作用。日光浴之后，通过正常的身体清洁(例如淋浴)，应当能够从皮肤上洗掉这些微粒。
颗粒状紫外线阻断剂例如微颜料(如二氧化钛)在光防护因子高的制剂中有即时、明显的化妆品缺点。由于有必要的大量颜料，因而有增白作用 (E.Wolf，Angst vor der Sonne，Pharmazeutische Zeitung144，1839-1843)。非常小的二氧化钛微粒已经证明是特别有效的(B.L.Diffey，P.M.Farr，对UVB、UVA和蓝光的遮光防护；活体和离体比较，British Journal of Dermatology 124，1991，258-263)，因此，它们理所当然地以可高达25％的浓度用于化妆品中。然而，对二氧化钛微粒，也已经发现与皮肤的相互作用及其副作用(R.G.van derMolen等人，含微米化二氧化钛的复方制剂在人类活体中对UVB诱发免疫抑制的防护方面的功效，Journal of Photochemistry andPhotobiology 44，2，1998，143-150)，而且再也无法排除的是二氧化钛会渗透皮肤(R.G.van der Molen，人体角质层的胶带剥离因皮肤皱纹而产生源于各种深度的细胞层，Archives of DermatologicalResearch，289，9，1997，514-518)。因此，已经有人显示，例如，二氧化钛能光催化自由基的生成(W.G.Wamer，二氧化钛光敏化的对核酸的氧化性损害，Free Radical Biology and Medicine，23，6，1997，851-858)，这一点无论在皮肤中还是在皮肤上都要认真看待，在贮存期间也是如此。
因此，总而言之，可以确定的是，鉴于更强烈的辐射负荷，随着使用上的同时增加，存在着对更高效率的和毒理学上更具兼容性的、尤其也适用于皮肤的高敏感区域的遮光剂的需要。
本发明的目的是提供一种更具兼容性的、有害紫外辐射的防护剂，该防护剂避免了以上所述的缺点，尤其大大减少或避免紫外线阻断剂从分散相(例如洗剂的油滴)向外(被分散)相的再分布。
按照本发明，为了达到该目的，迄今为止惯常使用的、分子能容易地从中扩散出来的液态类脂类已经让位于呈粒度低于100μm(主微粒群的平均粒度)的固态、多晶型、结晶或部分结晶的脂质和/或聚合物微粒的形式的固态脂质和/或聚合物，其特征在于，在20℃以上的量热法(DSC，差示扫描量热法)加热阶段期间要观察到一个吸热峰。因要求而异，将紫外线阻断剂掺入固态脂质和/或聚合物微粒中。以这种方式生产的遮光剂再也不是乳液，而是以技术方式构成一种悬浮液。
“多晶型”这一表达系指分子能以不同变型存在的性质。多晶型物可以是结晶的(全结晶的) (例如β-、βi-变型)，也可以是液晶的(例如α-变型)。因此，当有若干种不同变型(结晶的和液晶的)时，也会出现部分结晶形式的按照本发明的微粒。如果只存在有结晶结构的变型，则该微粒也是结晶的。如果在按照本发明的微粒中既存在有结晶结构的变型的区域也存在有液晶结构的区域，则这些微粒总体上是部分结晶的。
所述粒度是主微粒群的平均值。对于小微粒来说，它是用光子相关光谱法(PCS，测定范围3nm～3μm)或激光衍射法(LD)测定的平均直径。在＞3μm的微粒的情况下，它是用激光衍射法测定的平均直径。除非另有说明，否则它是50％LD直径。
在以下，为简单起见，本发明是参照包括脂质的版本(a)描述的。然而，按照本发明，也包括的是包括聚合物的版本(b)或含有脂质和聚合物的版本(c)。因此，这些解释也适用于这些替代版本。
在查明紫外线阻断作用时，令人惊讶地发现，与乳液剂相比，即使没有掺入分子型紫外线阻断剂，该脂质微粒对紫外辐射也已经有阻断作用(实施例1～3)。因此，这甚至开辟了与毒理上不利的分子型紫外线阻断剂配伍的可能性。
固态脂质微粒的紫外线阻断作用随浓度增大而降低，因此，所希望的光防护因子可以通过微粒浓度来设定(实施例4)。
紫外线阻断作用也是粒度的函数。在该悬浮液中有相同脂质浓度的脂质纳米级微粒是比实测为4.6μm的微米级微粒更有效的(实施例5)。关于不同粒度的聚合物微粒的试验证实了这一点。大约500nm～1000nm范围内的微粒显示出最强的紫外线阻断作用；非常小的纳米级微粒(60nm)和较大的微米级微粒是有效性较低的(实施例7)。
这些数据显示，原则上，类似于脂质微米级微粒，可以使用聚合物微粒作为紫外线阻断剂。然而，这里的缺点在于，不昂贵的聚合物例如聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺或聚氨酯是不可降解或只能缓慢降解的，而且如果大规模用于遮光剂中就会严重污染环境。然而，可生物降解的聚合物例如聚羟基丁酸或聚羟基戊酸或聚丙交酯，比较而言，是更昂贵的，这可能限制它们在价格相对低廉的遮光剂中的使用。
有紫外线阻断作用的聚合物微粒可以从各种化学上非常不同的聚合物制备。然而，一般来说，适合作为聚合物是那些在室温下(20℃)为固态的聚合物，例如聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚氨酯、聚羟基丁酸(PHB)、聚羟基戊酸(PHV)、纤维素和纤维素衍生物、尤其纤维素水合物、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PPGA)及其共聚物(PLA/GA)，呈个体或混合物。脂质和聚合物的混合物也可以使用。
然而，脂质微米级微粒是生态学上最有利的，尤其当它们是从可再生原材料(例如植物性脂质)制造时更是如此；同时，就经济学而言，它们也是对成本最有利的。
脂质微粒悬浮液可以直接施用到皮肤上；如果希望，可以添加一种凝胶化剂以提高粘度。替而代之，这些微粒也可以掺到洗剂和霜剂中。它们在这些(遮光剂)中是物理上稳定的而且不溶解于油相(实施例6)。
在涂布于表面上之后，该脂质微粒便形成均匀薄膜，即对有效紫外线阻断作用的一个要求(实施例8)。不要像所担心的那样形成有孔的多孔薄膜，相反，要形成一种密封薄膜(实施例18)。这种脂质薄膜增强了天然皮肤屏障，尤其当在角质层上已经存在一个受损的天然脂质薄膜时更是如此。
紫外线阻断剂也可以掺入该脂质微粒中，以期进一步提高紫外线阻断作用(实施例11和12)。令人惊讶的是，已经发现，脂质微粒和紫外线阻断剂的效果不仅可以是加成的，而且也可以是协同的(实施例17)。
当对太阳的暴露可能意味着对皮肤的应力时，可以提出的忠告是向脂质微粒中掺入护肤物质例如棕榈酸视黄酯或抗氧剂例如生育酚。这两个活性物质群也可以同时加工。
按照本发明的脂质微粒也可以用来最大限度减少无机或有机颜料与皮肤的相互作用。与分子型紫外线阻断剂类似的是，这些颜料(颜料状或颗粒状紫外线阻断剂)是封闭在固态脂质基体中的。这种密封在较低纳米范围(例如200nm微粒)内的脂质微粒中也会无问题地发生，因为很多颜料是非常小的(对于镁层硅酸盐例如Aerosil来说大约10～40nm，在二氧化钛的情况下大约15～20nm)(实施例15和16)。
也有可能的是掺入分子型紫外线阻断剂和颗粒状紫外线阻断剂(颜料)的组合，以及同时添加护肤活性物质以及抗氧剂，要么添加到固态脂质基体中要么添加到脂质微粒分散液的外相中。
按照本发明的脂质微粒分散液也能制造得不含乳化剂，这对于避免Mallorca痤疮是重要的。Mallorca痤疮不会被UV-A辐射单独触发，但会被它与化妆品中的乳化剂的相互作用所触发(E.Wolf，Angst vor derSonne，Pharmazeutische Zeitung 144，1839-1843)。
此外，也有可能施用在头皮和头发上(例如，以避免因头发稀疏而晒伤、避免对头发的漂白作用)。尤其为了增加对带负电的头发的粘合力，可以通过用适当表面活性剂生产带正电的脂质微粒。
为了提高紫外线吸收剂的接受性，可以向该脂质微粒中掺入天然的、合成的或半合成的香料，例如香水、精油或信息素。
香水的实例是Chanel公司的Allure、Coco、Egoiste、Chanel No.5、19、22，Dior公司的Miss Dior、Dune、Diorissime或Fahrenheit，LauraBiagotti公司的Roma、Laura、Venezia，Nina Ricci公司的L′air dutemps，Guerlain公司的Chalimar，Lancome公司的Tresor，Armani公司的Gio，Calvin Klein公司的Escape、Obsession、CK One、CK be、Eternity，Joop公司的Berlin、Joop、Rococo、All about Eve、Whatabout Adam、Nightflight，Karl Lagerfeld公司的KL、Lagerfeld、Jako，Bulgari公司的Extreme。
精油的实例是柠檬油、玫瑰油、熏衣草油、香柠檬油、滇荆芥薄荷油、丁子香油、肉桂油、橙油、茉莉花油、迷迭香油、茴香油、薄荷油、檀香木油、衣兰油及其分离成分例如1，8-桉树脑、薄荷醇、萜品油水合物、苧烯、α-蒎烯、丁子香酚。
信息素的实例尤其是人体信息素，例如雄甾烯酮或雄甾烯醇。
这些香料可以单独，也可以与诸如紫外线阻断剂例如颗粒状或分子型紫外线阻断剂组合，掺入该脂质微粒中。
为了在昆虫(例如印度沙滩蚊)疫病流行区使用紫外线吸收剂，可以向脂质微粒中掺入驱虫剂。驱虫剂的实例是天然驱虫剂，例如柑桔油、桉树油和樟脑，或合成驱虫剂，例如N，N-二乙基甲苯酰胺(DEET)、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、2-乙基-1，3-己二醇。这些驱虫剂可以单独，也可以与香料和/或紫外线阻断剂例如颗粒状或分子型紫外线阻断剂组合，掺入该脂质微粒中。
以下，本发明借助于附
图1～18和实施例更详细地予以说明。
在图1～5和7～17每一幅中，以波长[nm]为横坐标和以吸收值为纵坐标作图。
图1水基分散液的分光光度计扫描(实施例1)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care，(2)Miglyol-Tego Care，(3)棕榈酸鲸蜡酯，(4)Tego Care图2水基分散液的分光光度计扫描(实施例2)硬脂醇-吐温80，(2)Miglyol-吐温80，(3)硬脂醇。(4)吐温80图3脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例3)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care，(2)Miglyol-Tego Care图4脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例4)10％棕榈酸鲸蜡酯，(2)20％棕榈酸鲸蜡酯，(3)30％棕榈酸鲸蜡酯，(4)40％棕榈酸鲸蜡酯图5脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例5)纳米级微粒(d 50％138nm)，(2)微米级微粒(d 50％4.6μm)图6棕榈酸鲸蜡酯SLN分散液(上)的差示热分析图，与掺入一种水包油霜剂中的分散液(中)比较(以SLN分散液的比例以及无SLN的纯水包油霜剂(下)进行标准化)图7聚苯乙烯微粒薄膜的分光光度计扫描(实施例7)60nm，(2)100nm，(3)528nm，(4)949nm，(5)3000nm图8薄膜均匀性测定用脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例8)(1)～(6)样品固定器中小杯的不同位置图9脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例9)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360，(2)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care图10脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例10)10％Eusolex 4360，(2)5％Eusolex 4360，(3)1％Eusolex 4360图11脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例11)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360，(2)Miglyol-Tego Care-Eusolex 4360图12脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例12)有Eusolex 4360的微米级微粒(d 50％12μm)，(2)微米级微粒(d 50％4.6μm)，(3)有Eusolex 4360的纳米级微粒(d 50％138nm)图13脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例13)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360-维生素A棕榈酸酯，棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360图14脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例14)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360-维生素E，棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360图15脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例15)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care，(2)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Aerosil 200图16脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例16)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360，棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360-Aerosil 200图17脂质薄膜的分光光度计扫描(实施例17)棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care(自吸收脂质微粒)，棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360-脂质微粒的计算吸收。
棕榈酸鲸蜡酯-Tego Care-Eusolex 4360-脂质微粒在实际上证实的吸收(增效作用)图18实施例18的密闭脂质薄膜的电子显微镜照片发明详细说明按照本发明，已经发现，为了防护紫外辐射，可以使用一种有固态脂质微粒的悬浮液，其中该悬浮液包含分散于一种外相(例如水)中、在可高达20℃有固态基体的脂质微粒。该脂质微粒的特征在于，与水包油乳液成鲜明对照，在20℃以上的差示扫描量热法(DSC)中加热时达到一个熔融峰。该脂质微粒可以是结晶的，但也可以是部分结晶的(例如当该脂质中有一定比例的α-变型时)。
这种遮光剂的紫外线阻断作用是通过用一台紫外分光光度计测定该脂质微粒分散液的紫外线吸收来研究的。判断基准是，在280nm以下(UV C)、280～315nm(UV B)和315nm～400nm(UV A)波长范围内，该脂质微粒分散液对紫外辐射的透射性降低。使紫外线阻断作用量化的进一步试验是使用以TransporeTM带进行的标准试验测定降低的微粒薄膜透射性(B.L.Diffey，P.M.Farr，对UVB、UVA和蓝光的遮光防护；活体和离体比较，British Journal of Dermatology 124，1991，258-263)。该微粒薄膜是通过把微粒分散液涂布在TransporeTM带上然后风干产生的。然后，把这样产生的薄膜粘到石英杯的一侧上，用光度计测定紫外线透射率。对相应的参照物例如有相同脂质含量的水包油乳液以及掺进乳液油相中的紫外线阻断剂，也进行这样测定。
脂质微粒是通过用药剂学和工艺工程教科书中描述的一般已知方法进行脂质的分散或析出来制备的。在分散的情况下，用机械过程使粗大分散的脂质分散并使其粒度变小。这些脂质可以处于一种固体聚集体状态(例如研钵磨)或液体聚集状态(例如用混合机进行熔融脂质的乳化)。为了制造脂质微粒分散液，这些脂质可以先进行粒度缩减然后分散于外(例如水)相中，或替而代之，直接在该外相中进行粒度缩减。当在分散于该外相中之前使脂质的粒度缩小时，可以使用诸如气体喷射磨、转子-定子胶体磨和研钵磨。
该脂质在外相中的分散既可以在固态下(冷分散液)进行，也可以在液态下(热分散液)进行。对冷分散液来说，将粉末状脂质分散在一种表面活性剂水溶液中(预分散)，然后用一种适当装置进一步加工。对热分散液来说，将脂质熔融并倾入已经加热到相同温度的外相中，并分散于其中(预乳化)。然后，所得到的原乳液用一台进一步分散装置加工。因所要求的分散程度、脂质相的浓度、和该脂质的聚集状态而异，作为分散系统使用的是例如活塞-间隙均化器型高压均化器(APV Gaulin Systeme，French Press，Avestin)、射流均化器(例如Microfluidizer)、转子-定子系统(Ultra-Turax，Silverson-Homogenizers)、超声浴、超声棒、超声均化器、微型和大型静态混合器(例如Sulzer，瑞士)以及微混合器(＝静态微混合器，IMM GmbH，美因茨)。
为了用析出(沉淀)法生产脂质微粒，将该脂质溶解于一种溶剂中，然后与一种非溶剂混合。由于溶解度降低，脂质微粒便析出。替而代之，也可以用熔融脂质生产一种微乳液。在升高的温度下得到的微乳液随后通过破乳而转化成大乳液，后者冷却时形成固体脂质微粒。该微乳液的破乳可以通过简单的冷却或向该微乳液中加水来实现。替而代之，也可以将该微乳液倾入水中、较好倾入冷水中。
生产该脂质微粒分散液时得到的粒度是很多参数的函数，例如—粒度缩减工艺的类型—表面活性剂浓度—脂质浓度—温度一般来说，在诸如使用杵时的小容量工艺中，得到粒度范围为约50～100μm的微粒。用低表面活性剂浓度和高脂质浓度时，高速混合机能生产平均平径在少数几μm～大约10-20μm范围内的微粒。用高表面活性剂浓度、同时用低脂质浓度时，也得到纳米范围内的微粒。粒度在大约50nm以下的超微细分散液一般是用高压均化工艺生产的。
很多不同脂质可以用来制备脂质微粒分散液。这些既可以是化学上均匀的脂质，也可以是其混合物。按照本发明适用的脂质的特征在于，它们是以结晶状态(例如β-、βi-变型)或液晶状态(α-变型)存在于该分散液中的。也可以存在若干种这样的结晶或液晶脂质的混合物。在所使用的脂质混合物中，也可以将液体脂质(例如油类、亲脂性烃类。亲脂性有机液体例如油醇)添加到固体脂质(例如甘油酯、亲脂性烃类如硬石蜡)中(所谓“脂质共混物”)。
下列脂质，例如，用来作为一个分散相而且可以用来作为一种单一成分或作为一种混合物天然或合成的甘油三酯或这些的混合物；甘油单酯和甘油二酯，单独或这些的混合物或这些与诸如甘油三酯的混合物；自乳化改性脂质，天然或合成的蜡类，脂肪醇，包括其酯和醚以及呈脂质肽形式者，或这些的任何混合物。特别适用的是作为单一物质或作为混合物(例如硬脂、Imwitor 900)的合成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，甘油三酯(例如三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、硬脂酸甘油酯和山萮酸甘油酯)和蜡类例如棕榈酸鲸蜡酯与白蜡(DAB)，此外还有烃类例如硬石蜡。
下列物质，例如，可以作为在室温(20℃)下的脂质液体添加以产生一种脂质混合物(脂质共混物)中链甘油三酯(MCT)例如Miglyol(如Miglyol 812、Miglyol 810、Miglyol 840)，长链甘油三酯(LCT)例如肉豆蔻酸异丙酯、植物油例如鳄梨油、棉子油、红花油、花生油、霍霍巴油、椰子油、亚麻子油、核桃油、橄榄油、棕榈仁油、芝麻油、麦胚油、动物油例如鳕鱼肝油、星鲽鱼肝油、牛蹄油、单独或呈混合物形式者。
该分散液中内相或脂质相的比例，相对于该分散液的总重量而言，是0.1％～80％(重量比或m/m)、较好在1％～40％(m/m)范围内。如果有必要或希望添加分散稳定添加剂例如乳化剂以期能产生稳定的分散液，则这些可以以纯物质(例如单一表面活性剂)形式或以混合物(混合乳化剂、复合氧化剂例如LanetteN)形式掺入，以期使该微粒稳定。此类添加剂在该分散液中的数量。相对于该分散液的总重量而言，在0.01％～30％的范围内、较好在0.5％～20％的范围内。
为了脂质微粒分散液的物理稳定或脂质微粒表面的选择改性，可以使用一般从分散液的制造得知的表面活性剂、稳定剂和聚合物。这些的实例是1.空间稳定物质，例如poloxamers和poloxamines(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)、乙氧基化缩水山梨糖醇脂肪酸酯，尤其聚山梨酸酯类(例如Polysorbat80或吐温80)，乙氧基化甘油单酯和甘油二酯，乙氧基化脂质，乙氧基化脂肪醇或脂肪酸，以及糖或糖醇与脂肪酸或脂肪醇的酯和醚(例如硬脂酸蔗糖酯、二硬脂酸蔗糖酯、月桂酸蔗糖酯、辛酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、肉豆蔻酸蔗糖酯)。
2.带电离子型稳定剂，例如二乙酰磷酸盐、磷脂酰甘油各种来源的卵磷脂(例如蛋卵磷脂或大豆卵磷脂)、化学改性卵磷脂(例如加氢卵磷脂)、磷脂和神经鞘脂、卵磷脂与磷脂的混合物、甾醇(例如胆固醇和胆固醇衍生物如豆甾醇)和饱和与不饱和脂肪酸，胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠或其混合物，氨基酸或抗絮凝剂，例如柠檬酸钠、焦磷酸钠、山梨酸钠、两性离子型表面活性剂，例如(3-〔(3-胆酰胺基丙基)·二甲铵基〕-2-羟基-1-丙磺酸盐)〔CHAPSO〕、(3-〔(3-胆酰胺丙基丙基)·二甲铵基〕-1-丙磺酸盐)〔CHAPS〕和正十二烷基-N，N-二甲基-3-铵基-1-丙磺酸盐，阳离子型表面活性剂，尤其用来作为防腐剂的表面活性剂，例如氯化苄基·二甲基·十六烷基铵、甲基·苯索氯铵、氯化苯甲烃铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓。
3.增粘物质，例如纤维素醚和纤维素酯(如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基衍生物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、藻酸盐、聚丙烯酸盐(如Carbopol)、磺原胶和果胶。
如果有必要或希望，在该脂质微粒分散液中，相对于该分散液的总重量而言，较好以0.01％～20％(m/m)、尤其0.05％～10％的数量包括带电的稳定剂。
如果有必要或希望，在该配方中，相对于该分散液的总重量而言，以类似浓度、较好以0.01％～20％(m/m)的数量、尤其以0.1％～10％(m/m)的数量、较好在0.5％～5％范围内的数量掺入增粘物质。
可以作为外相(分散介质、连续相)使用的有水、水溶液或可与水混溶的液体、以及甘油或聚乙二醇和油性液体例如Miglyols(中链甘油三酯-MCT)及其它油(可以使用蓖麻油、花生油、大豆油、棉子油、菜子油、亚麻子油、橄榄油、葵花子油、红花油)。原则上可以使用任何液相，只要它不溶解或开始溶解该脂质微粒即可。
无表面活性剂脂质微粒分散液是通过把脂质相分散于一种水溶液中制造的，该水溶液包括一种或多种增粘物质，后者要么单独要么组合其它物质，以及糖、糖醇，尤其葡萄糖、甘露糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇及其它。进而，还可以使用增粘物质的组合或这些与糖或糖醇的组合，或与电荷稳定剂或抗絮凝剂的进一步组合。
为实现窄粒度分布和最大限度减少微粒聚集体的微粒形成可以通过进一步添加来促进。这样的添加是能使pH值偏移(例如提高Z电位、影响表面活性剂结构以及离解度)的物质，或者能通过其它机理例如通过影响水结构(例如添加电解质)或通过对稳定表面活性剂层的影响来提高脂质微粒分散液的稳定性的物质(例如，在卵磷脂的情况下添加葡萄糖)。
有紫外线阻断物质的脂质微粒、抗氧剂例如生育酚和护肤物质(例如视黄醇及其衍生物、脲)-在此归类为“有效成分”-的添加可以以不同方式单独或组合进行。将这些有效成分溶解于脂质微粒中、增溶(例如用表面活性剂或环糊精)或分散。进而，它们可以在其表面被吸收。由于微粒基体的固态特征，呈有效成分水溶液形式的亲水有效成分也可以掺入该脂质相中。在这种掺入和该脂质随后分散于水分散介质中之后，形成一种W/F/W体系，即水包脂包水体系。由于其固体聚集状态，该脂质核掺入有效成分水溶液中的情况优于可比多重水包油包水(W/O/W)乳液可能发生的情况。
有效成分的掺入可以按照不同方法进行。例如，可以列举如下1.把有效成分溶于内(例如熔融)相中。
2.把有效成分溶于一种可与该内相混溶的溶剂中，并把这种有效成分溶液添加到该内相中。然后，也可以部分地或完全地除去溶剂。
3.把有效成分分散于内相中(例如，通过把一种固体例如二氧化钛分散或选择性沉淀于该内相中进行)。
4.把有效成分溶于外水相(例如两亲物质)中，并把该有效成分掺入一种能在制造期间使该脂质微粒稳定的表面活性剂薄膜中。
5.有效成分在微粒表面上的吸收。
6.借助于一种增溶剂(例如一种嵌段共聚物、缩水山梨糖醇脂肪酸酯、环糊精)使有效成分溶于该脂质相中，然后分散该脂质相以产生预分散液。然后使该有效成分作为一种固体溶液存在于该微粒中。
7.把有效成分水溶液掺入脂质相中，然后分散该脂质相以产生预分散液，从而形成一种类似于多重乳液的水包脂包水(W/F/W)体系。
8.通过一种溶胀或凝胶形成工艺(例如，以Aerosil作为熔融脂质中的油凝胶生成者)，使有效成分分散于该熔融脂质相中。
按照本发明，除其它外，可以使用下列作为分子型紫外线阻断剂二苯酮及其衍生物、例如4-苯基二苯酮、2-羟基-4-正辛氧基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯酮，Sulisobenzone，苯并咪唑衍生物例如苯基苯并咪唑磺酸，樟脑衍生物例如3-偏亚苄基樟脑、3-(4-甲基偏亚苄基)樟脑、对苯二亚甲基樟脑磺酸，二苯甲酰甲烷例如4-异丙基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷，肉桂酸酯例如对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、对甲氧基肉桂酸丙酯、对氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物例如对氨基苯甲酸甘油酯、丁基-PABA、辛基·二甲基-PABA，或其它物质例如水杨酸2-乙基己酯、homosalate，MexorylSX，MexorylXL，水杨酸辛酯、辛基三嗪酮、羟苯腙，单独或呈混合物者。
按照本发明，除其它外，可以使用下列作为无机颜料或有机颜料(颗粒状紫外线阻断剂)硫酸钡、膨润土、碳酸钙、硫酸钙、氧化铁(III)、氢氧化铁、高岭土、碳黑、氧化铜、氧化镁、银、二氧化硅(例如Aerosils)、Syloid、疏水烷基化二氧化硅(例如Aerosil R972)、滑石、二氧化钛、氧氯化铋、氧化锌、硬脂酸锌、黑素，单独或呈混合物者。
按照本发明，除其它外，可以使用下列作为抗氧化物质视黄醇，视黄醇衍生物例如棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、维生素E、维生素E衍生物例如维生素E乙酸酯、维生素E亚油酸酯、维生素E烟酸酯、维生素E棕榈酸酯、维生素E-POE(22)琥珀酸-酯、维生素C、维生素C衍生物例如维生素C棕榈酸酯、抗坏血酸镁、磷酸镁、七叶素、丁基·羟基茴香醚(BHA)、丁基·羟基甲苯(BHT)、半胱氨酸、硫代二丙酸二月桂酯、棓酸十二烷酯、咖啡酸、棓酸丙酯，单独或呈混合物者。
按照本发明，除其它外，可以使用下列作为护肤物质和/或增湿物质氨基酸衍生物例如精氨酸焦谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸焦谷氨酰胺、葡萄糖、甘油、脲、粘多糖例如透明质酸、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、丙二醇、视黄醇类、维生素A及其衍生物、蔗糖谷氨酸酯、尿囊素、生物素、红没药醇、胆甾醇、胶原蛋白及其衍生物、弹性蛋白、糖蛋白、透明质酸及其衍生物、角蛋白及其衍生物、卵磷脂、亚油酸、亚麻酸、乳蛋白、烟酰胺、泛醇及其衍生物、核黄素、硫磺、脲、大豆油、生育酚及其衍生物，单独或呈混合物者。
为了制造和表征实施例中的脂质微粒，使用下列装置Ultra-Turrax T25，Janke&Kunkel公司，斯多芬，带分散工具S25KR；MicronLab 40，APV均化器公司，吕贝克；Caulter LS230，Caulter电子公司，克雷菲尔德；Zetasizer 4，Malvern仪器公司，埃森；Uvikon 940分光光度计，Kontron公司，纽法恩；扫描电子显微镜S360，剑桥仪器公司(英格兰)。
所使用的脂质、表面活性剂和紫外线阻断剂是Precifac ATO，Gattefossé(Frankreich)；Tego Care 450，Th.Goldschmidt，埃森；硬脂醇，Fluka，Neu-Ulm；吐温80，Merck公司，达姆施塔特；Eusolex4360，Merck公司，达姆施塔特。
该微粒通过在涂布时形成一层密闭脂质薄膜增强了天然皮肤屏障(阻挡层) (实施例18)。与用一种緻密球形填料进行的已知有孔的多孔薄膜形成成鲜明对照，当该脂质微粒分散液涂布而形成薄膜时，用电子显微镜观察到并证实一种密闭脂质薄膜的形成。因此，可以修复或取代皮肤的受损天然脂质屏障。
为了制造遮光剂，可以产生相对于该分散液的总重量而言有较高脂质含量(例如，＞大约40％)(即，例如，在100g分散液中有＞40g脂质)的脂质微粒分散液，由于固体浓度高，因而一般有足够高的稠度，因此它们适合于在皮肤上施用。在浓度较低的脂质微粒分散液中，可能有必要诸如通过添加一种凝胶化剂来提高外相的粘度。凝胶化剂的选择取决于外相的化学性质(例如，在水的情况下选择羟乙基纤维素，在水或油的情况下选择Aerosil，等等)。替而代之，按照本发明的脂质微粒可以添加到洗剂(例如水包油乳液)、霜剂或软膏剂中，或者掺合到这些中。因此，粗大分散脂质微粒可以通过搅拌该脂质粉末而添加到这些体系中。超微细脂质微粒(例如在纳米范围内者)可以作为一种有较高浓度的分散液添加。替而代之，在洗剂和霜剂的制造期间，可以通过用一种有足够高浓度的脂质微粒分散液代替一部分水相而直接掺入脂质微粒分散液。
实施例实施例1棕榈酸鲸蜡酯微粒的紫外线阻断作用与Miglyol乳液比较一种由10％(m/m)棕榈酸鲸蜡酯、1.2％(m/m)聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和水组成的脂质微粒分散液是通过高压均化生产的。脂质与乳化剂的混合物在75℃熔融，用Janke & Kunkel公司制有分散工具S25的Ultra-Turrax T25分散于水溶液中(以8000rpm分散1分钟)。然后，所得到的预乳液用一台APV Gaulin LAB 40均化器在500巴压力下于75℃均化3个周期。得到了PCS直径为221nm和多分散性指数为0.06的脂质微粒。为了比较起见，生产了一种乳液体系，其中用10％Miglyol 812代替10％棕榈酸鲸蜡酯。生产参数是用Ultra-Turrax分散(以8000rpm分散1分钟)。紫外线阻断作用是用Kontron公司制作的一台Uvikon 940分光光度计在250～450nm波长范围内考察的。为此，将脂质微粒分散液和乳液稀释(5μl在1ml水中)，且测定是相对于水而言的。在量程之内，乳液显示出大约0.15的恒定吸收，而脂质微粒分散液则显示出从450nm的0.1向250nm的0.45的吸收增加。纯脂质溶液(在96％乙醇中)或相同浓度的表面活性剂水溶液的测定在整个量程内均不吸收(图1)。
实施例2硬脂醇脂质微粒的紫外线阻断作用像在实施例1中那样生产脂质微粒和乳液；表面活性剂是1.2％Polysorbat 80(吐温80)。在分光光度计上，Miglyol乳液在整个范围内只显示出0～0.05的吸收值(这接近于仪器的背景噪声)；硬脂醇脂质微粒的吸收值从450nm的0.3增加到250nm的1.3。纯脂质溶液(在96％乙醇中)和相同浓度表面活性剂水溶液的测定在整个量程内都没有吸收(图2)。
实施例3薄膜形成后脂质微粒的紫外线阻断作用按照实施例1，用棕榈酸鲸蜡酯和表面活性剂聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)，制备一种脂质微粒分散液。为了比较，像实施例1中所述那样，用Miglyol和表面活性剂Tego Care生产乳液。这两种配方涂到粘贴在石英测量池上的TransporeTM带上(在4.5cm2TransporeTM带上涂50μl)，立即测定。在分光光度计上考察所形成薄膜的紫外线阻断作用，以粘贴到测量池上的末涂布TransporeTM带作为参照。在量程(450～250nm)内，乳液薄膜的结果是0.25～0.30的相对恒定吸收；脂质微粒的吸收从450nm的0.45增加到280nm的1.1(图3)。
实施例4与脂质浓度有关的吸收增加以不同脂质浓度生产用Tego Care稳定、包含棕榈酸鲸蜡酯的脂质微粒、脂质浓度是10％、20％、30％和40％，成比例的Tego Care浓度是1.2％、2.4％、3.6％和4.8％。随着脂质浓度的增加，相应的激光衍射法LD50％直径是138nm、214nm、142nm和178nm。类似于实施例3那样涂布到TransporeTM带上的薄膜的吸收随浓度增加而增加(图4)。
脂质浓度在450nm的吸收在280nm的吸收10％ 0.45 1.120％ 0.8 1.3330％ 0.9 1.5840％ 1.1 1.8实施例5作为粒度的函数的紫外线阻断作用类似于实施例1那样生产脂质微粒。组成是10％脂质、1.2％表面活性剂和水。脂质的制造是通过在熔融状态下(75℃)用一台高速Ultra-Turrax混合机分散(以8000rpm分散5分钟)和替而代之地通过高压均化(条件同实施例1)进行的。混合机法的粒度是4.6μm(d50％-50％直径)，高压均化后的粒度是138nm(d50％)。两种脂质微粒分散液都像实施例3中所述那样涂布到TransporeTM带上，并在室温干燥后立即用紫外分光光度计测定。在整个量程内的吸收，对于脂质微米级微粒来说大约是0.45，而对于用高压均化法生产的脂质纳米级微粒来说是从450nm的0.45增加到280nm的1.1(图5)。
实施例6固体脂质微粒在掺入霜剂中之后的稳定性生产有下列组成的脂质微粒10％棕榈酸鲸蜡酯、1.2％聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和水。脂质和乳化剂的混合物在75℃熔融，用Janke & Kunkel公司制、有分散工具S25的Ultra-Turrax T25分散于水溶液中(8000rpm，分散1分钟)。然后，所得到的预乳液用一台APV Gaulin LAB 40均化器在500巴压力下于75℃均化3个周期。形成了PCS直径为200nm、多分散性指数为0.06的脂质微粒。该脂质微粒以1∶1的比例与一种商业上可得的水包油乳液混合。混合是通过在一个有杵的fanta碗中搅拌进行的。用差示扫描量热法(DSC)测定该微粒的完整性。该脂质微粒分散液的熔融峰是16.8J/g；在当量的脂质微粒分散液掺入该霜剂中之后，该霜剂中的熔融峰是16.6J/g。该微粒在6个月内是物理上稳定的。在20℃贮存6个月之后，熔融峰是16.2J/g，与初始值没有显著差异(图6)。
实施例7作为粒度的函数的聚合物微粒的紫外线阻断作用粘度为60nm、100nm、528nm、949nm和3000nm的2.5％胶乳分散液，类似于实施例3那样涂布到TransporeTM带上，立即在450nm～250nm的量程内测定。对于528nm以下的粒度来说，适用如下说法微粒越大，吸收就越大。大约1μm以上者，吸收再次减少(在更长的波长范围内减少更显著) (图7)。
实施例8涂布到TransporeTM带上的薄膜的均匀性生产一种有10％棕榈酸鲸蜡酯、1.2％聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和水的脂质微粒分散液。把一种分散液50μl均匀涂布到一个粘贴了TransporeTM带的石英测量池的4.5cm2面积上，在450～250nm的波长范围内测定。把测量池固定在固定器内不同位置，在8mm长度内这样测定薄膜。吸收值几乎无波动，因此该薄膜是均匀的(图8)。
实施例9薄膜形成后含有紫外线阻断剂的脂质微粒的紫外线阻断作用按照实施例1，用棕榈酸鲸蜡酯和表面活性剂聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)生产一种脂质微粒分散液，亲脂性宽带滤光剂2-羟基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)以相对于该脂质而言10％的浓度与该脂质相一起熔融(相对于总混合物而言，对应于1％)，而且就这样掺入。像实施例1所述那样制备的纯脂质微粒分散液用来作为比较。这两种配方都涂布到一种粘贴到石英测量池上的TransporeTM带上(在4.5cm2TransporeTM带上涂布50μl)、展开并立即测定。在分光光度计上考察所形成薄膜的紫外线阻断作用，用粘贴到测量池上的未涂布TransporeTM带作为参照。在380nm以下的量程，含有紫外线阻断剂的分散液显示出比纯脂质微粒显著较高的吸收，而且具有Eusolex 4360典型的图形(峰出现在大约335和290nm)(图9)。
实施例10与紫外线阻断剂浓度有关的吸收增加按照实施例1、用10％棕榈酸鲸蜡酯、1.2％聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和水生产脂质微粒分散液，从而类似于实施例9那样，掺入相对于该脂质而言10％、5％、和1％2-羟基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)。按照实施例3把这些分散液涂布到TransporeTM带上并测定。吸收值是与浓度有关的，尽管不成正比(图10)。
实施例11形成薄膜后含有紫外线阻断剂的脂质微粒的紫外线阻断作用按照实施例9，用棕榈酸鲸蜡酯、表面活性剂聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和相对于该脂质含量而言10％2-羟基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)，生产一种脂质微粒分散液。像实施例1中所述那样生产的、有Miglyol和表面活性剂的乳液用来作为参照，这里也掺入相对于Miglyol含量而言10％Eusolex。这两种配方都施用到一种粘贴到石英测量池上的TransporeTM带上(4.5cm2TransporeTM带上施用50μl)、展开并立即测定。在分光光度计上考察所形成薄膜的紫外线阻断作用，以粘贴到测量池上的未涂布TransporeTM带作为参照。在测量范围(450～250nm)内，该乳液薄膜的结果是一种显然低于脂质微粒分散液吸收的吸收(图11)。
实施例12紫外线阻断剂掺入后的紫外线阻断作用与粒度的函数关系类似于实施例9那样生产脂质微粒。组成是10％脂质、1.2％表面活性剂、相对该脂质含量而言10％紫外线阻断剂、和水。该脂质的生产是通过用一台高速Ultra-Turrax混合机以熔融状态(75℃)分散(8000rpm，分散5分钟)和替而代之地用高压均化法(条件同实施例1)进行的。混合机法的粒度是12μm(d50％)，高压均化后的粒度是138nm(d50％)。两种脂质微粒分散液都像实施例3中所述那样施用到TransporeTM带上、在室温下风干后立即用紫外分光光度计测定。在整个紫外线范围内，微米级微粒的吸收显然低于纳米级微粒的吸收(图12)。
实施例13紫外线阻断剂和护肤药物掺入后的紫外线阻断作用按照实施例9生产有10％棕榈酸鲸蜡酯、1.2％聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和10％2-羟基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)(后者相对于该脂质含量而言)的脂质微粒，视黄醇棕榈酸酯是作为一种进一步成分以相对于总混合物而言0.2％的浓度通过与该脂质相一起熔融掺入的。类似于实施例3那样，以薄膜形式测定该脂质微粒分散液，以只含有紫外线阻断剂的脂质微粒分散液作为参照。在整个测量范围内，含有维生素A棕榈酸酯的脂质微粒显示出仅稍微偏离该参照值(图13)。
实施例14紫外线阻断剂和抗氧剂掺入后脂质微粒的紫外线阻断作用按照实施例9生产有10％棕榈酸鲸蜡酯、1.2％聚甘油甲基萄萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)和10％2-羟基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360) (后者相对于该脂质含量而言)的脂质微粒，生育酚是作为一种进一步成分以相对于总混合物而言2％的浓度通过与该脂质相一起熔融掺入的。类似于实施例3那样，以薄膜形式测定该脂质微粒分散液，以只含有紫外线阻断剂的脂质微粒分散液作为参照。在整个测量范围内，含有维生素E的脂质微粒显示出仅稍微偏离该参照值(图14)。
实施例15薄膜形成后含有Aerosil的脂质微粒的紫外线阻断作用按照实施例1，用棕榈酸鲸蜡酯和表面活性剂聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)生产一种脂质微粒分散液，高度分散的二氧化硅(Aerosil 200)以相对于该脂质含量而言5％的浓度与该脂质相一起熔融，使之在75℃溶胀5分钟，因此而掺入。像实施例1中所述那样生产的纯脂质微粒分散液用来作为一种比较。这两种配方都施用到一种粘贴到石英测量池上的TransporeTM带上(在4.5cm2TransporeTM带上施用50μl)、展开并立即测定。在分光光度计上考察所形成薄膜的紫外线阻断作用，以粘贴到测量池上的未涂布TransporeTM带作为参照。额外地含有Aerosil的脂质微粒分散液是比该比较配方显著更强的吸收剂(图15)。
实施例16薄膜形成后含有Aerosil和含有紫外线阻断剂的脂质微粒的紫外线阻断作用类似于实施例9那样，用紫外线阻断剂2-羟基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360) (相对于该脂质而言10％)生产一种脂质微粒分散液，并像在实施例15中那样额外地掺入相对于该脂质而言5％Aerosil200。相同配方但无Aerosil 200者用来作为比较。这两种配方都施用到一种粘贴到石英测量池上的TransporeTM带上(在4.5cm2TransporeTM带上施用50μl)、展开并立即测定。在分光光度计上考察所形成薄膜的紫外线阻断作用，以粘贴到测量池上的未涂布TransporeTM带作为参照。额外地含有Aerosil的脂质微粒分散液是比该比较配方更强的吸收剂(图16)。
实施例17作为薄膜的固体脂质纳米微粒和紫外线阻断剂的协同(增效)作用紫外线阻断剂2-羟基-4-甲氧基二苯酮(Eusolex 4360)的自吸收是通过从含有Eusolex 4360的Miglyol-Tego Care乳液(见实施例11)在450～250nm范围内的吸收减去Miglyol-Tego Care乳液(见实施例3)的吸收计算的。这些值与纯脂质微粒(见实施例3)的吸收相加，就得到含有紫外线阻断剂的脂质微粒的理论吸收。然而，如果含有Eusolex 4360的脂质微粒的理论吸收与实际上测定的吸收相比较，则记录到一种协同作用，因为在整个紫外线范围内该理论吸收是较低的(图17)。
实施例18把类似于实施例1那样生产的、由10％棕榈酸鲸蜡酯、1.2％TegoCare 450和水组成的一种脂质微粒分散液施用到有双面粘合剂的玻璃纸带(Tesa Film)上，使之干燥过夜，用剑桥仪器公司的S360扫描电子显微镜考察。检测到一种密闭的脂质薄膜(图18)。
权利要求
1.一种组合物，包含粒度低于100μm(主微粒群的平均值)、任选地作为一种固态内相(脂质和/或聚合物相)分散于一种液态外相中的固态、多晶型结晶或部分结晶脂质和/或聚合物微粒，其特征在于它也含有一种或多种溶解和/或分散于脂质和/或聚合物基体材料中和/或吸收在该脂质和/或聚合物微粒的表面上的分子型和/或颗粒状紫外线阻断剂，该固态多晶型微粒在量热法(DSC-差示扫描量热法)测定中加热阶段期间在20℃以上显示一个吸热峰。
2.按照权利要求1的组合物，其特征在于该脂质和/或聚合物微粒显示出粒度(主微粒群的平均值)小于40μm、尤其小于5μm、特别是在10nm～1000nm的范围内。
3.按照权利要求1或2的组合物，其特征在于它含有一种或多种物质作为分子型紫外线阻断剂，该物质选自二苯酮及其衍生物，尤其4-苯基二苯酮、2-羟基-4-正辛氧基二苯酮、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯酮，Sulisobenzone，苯并咪唑衍生物，尤其苯基苯并咪唑磺酸，樟脑衍生物，尤其3-偏亚苄基樟脑、3-(4-甲基偏亚苄基)樟脑、对苯二亚甲基樟脑磺酸，二苯甲酰甲烷，尤其4-异丙基二苯甲酰甲烷、4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷，肉桂酸酯，尤其对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸辛酯、对甲氧基肉桂酸丙酯、对氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物，尤其对氨基苯甲酸甘油酯、丁基-PABA、辛基·二甲基-PABA，水杨酸2-乙基己酯、homosalate，MexorylSX，MexorylXL，水杨酸辛酯、辛基三嗪酮和羟苯腙。
4.按照权利要求1～3之一的组合物，其特征在于它含有一种或多种分散于该脂质和/或聚合物基体中和/或添加到该脂质和/或聚合物微粒的表面上的无机颜料或有机颜料作为颗粒状紫外线阻断剂。
5.按照权利要求4的组合物，其特征在于该颜料包含硫酸钡、膨润土、碳酸钙、硫酸钙、氧化铁(III)、氢氧化铁、高岭土、碳黑、氧化铜、氧化镁、银、二氧化硅、尤其Aerosils、Syloid、疏水烷基化二氧化硅、尤其Aerosil R972、滑石、二氧化钛、氧氯化铋、氧化锌、硬脂酸锌或黑素，单独或呈混合物者。
6.按照权利要求1～5之一的组合物，其特征在于它含有一种或多种单独或呈混合物的抗氧化物质，该物质溶解和/或分散和/或吸收于该脂质和/或聚合物基体中和/或吸附在该脂质和/或聚合物微粒的表面上。
7.按照权利要求6的组合物，其特征在于它含有下列作为抗氧化物质视黄醇，视黄醇衍生物，尤其棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯、维生素E、维生素E衍生物，尤其维生素E乙酸酯、维生素E亚油酸酯、维生素E烟酸酯、维生素E棕榈酸酯、维生素E-POE(22)琥珀酸-酯、维生素C、维生素C衍生物，尤其维生素C棕榈酸酯、抗坏血酸镁、磷酸镁、七叶素、丁基·羟基茴香醚(BHA)、丁基·羟基甲苯(BHT)、半胱氨酸、硫代二丙酸二月桂酯、棓酸十二烷酯、咖啡酸、脂酮酸和衍生物、棓酸丙酯、类黄酮，尤其芸香苷或其衍生物、五羟黄酮或其衍生物、鞣剂，单独或呈混合物者。
8.按照权利要求1～7之一的组合物，其特征在于它还含有护肤物质和/或增湿物质，这些物质溶解和/或分散于该脂质和/或聚合物基体中和/或吸收在该脂质和/或聚合物微粒的表面上。
9.按照权利要求8的组合物，其特征在于它含有下列作为护肤物质和/或增湿物质氨基酸衍生物，尤其精氨酸焦谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸焦谷氨酰胺、葡萄糖、甘油、脲、粘多糖，尤其透明质酸、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、丙二醇、维生素A，尤其视黄醇或其衍生物、聚糖、糖醛酸、蔗糖谷氨酸酯、尿囊素、生物素、红没药醇、胆甾醇、胶原蛋白或其衍生物、弹性蛋白、糖蛋白、透明质酸或其衍生物、角蛋白或其衍生物、卵磷脂、亚油酸、亚麻酸、乳蛋白、烟酰胺、泛醇或其衍生物、核黄素、硫磺、脲、大豆油、生育酚或其衍生物，单独或呈混合物者。
10.按照权利要求1～9之一的组合物，其特征在于它还含有单独或呈混合物的天然、合成、半合成香料，该香料溶解和/或分散于该脂质和/或聚合物基体中，和/或吸附在该脂质和/或聚合物微粒的表面上。
11.按照权利要求10的组合物，其特征在于该额外的天然、合成或半合成香料是精油、香水、信息素或驱虫剂。
12.按照权利要求11的组合物，其特征在于它含有下列物质作为精油柠檬油、玫瑰油、熏衣草油、香柠檬油、滇荆芥薄荷油、丁子香油、肉桂油、橙油、茉莉花油、迷迭香油、茴香油、薄荷油、檀香木油、衣兰油或其分离成分，尤其1，8-桉树脑、薄荷醇、萜品油水合物、苧烯、α-蒎烯、丁子香酚。
13.按照权利要求11或12的组合物，其特征在于它含有下列作为香水Chanel公司的Allure、Coco、Egoiste、Chanel No.5、19、22，Dior公司的Miss Dior、Dune、Diorissime或Fahrenheit，Laura Biagotti公司的Roma、Laura、Venezia，Nina Ricci公司的L′air du temps，Guerlain公司的Chalimar，Lancome公司的Tresor，Armani公司的Gio，Calvin Klein公司的Escape、Obsession、CK One、CK be、Eternity，Joop公司的Berlin、Joop、Rococo、All about Eve、What aboutAdam、Nightflight，Karl Lagerfeld公司的KL、Lagerfeld、Jako，或Bulgari公司的Extreme。
14.按照权利要求11、12或13的组合物，其特征在于它含有下列作为驱虫剂天然驱虫剂，尤其柑桔油、桉树油和樟脑，或合成驱虫剂，尤其N，N-二乙基甲苯酰胺(DEET)、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯或2-乙基-1，3-己二醇。
15.按照权利要求1～14之一的组合物，其特征在于它含有下列作为脂质室温下(20℃)的脂质/脂质固体，例如天然和合成的甘油一、二和三酯、其混合物，天然和合成的蜡，脂肪醇、其酯和醚，单独或呈混合物者，尤其巴西棕榈蜡、棕榈酸鲸蜡酯、甘油一硬脂酸酯、甘油棕榈酸酯·硬脂酸酯、甘油蓖麻酸酯、甘油三山萮酸酯(Compritol)、甘油三月桂酸酯、硬脂(Witepsols)、亲水型蜂蜡、微晶甘油三酯(Dynasanes)、硬脂醇或白蜡(DAB)；和/或含有下列聚合物作为室温下(20℃)的聚合物固体例如聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚氨酯、聚羟基丁酸(PHB)、聚羟基戊酸(PHV)、纤维素和纤维素衍生物、尤其纤维素水合物、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PPGA)及其共聚物(PLA/GA)，单独或呈混合物者。
16.按照权利要求1～15之一的组合物，其特征在于它含有至少一种室温下(20℃)的脂质固体，并有至少一种室温下的脂质液体添加到其中以产生一种脂质混合物(脂质共混物)，和/或含有至少一种室温下(20℃)的聚合物固体，并有至少一种室温下的聚合物液体添加到其中以产生一种聚合物混合物(聚合物共混物)。
17.按照权利要求16的组合物，其特征在于它含有下列作为添加的液体脂质(饱和的、部分饱和的和不饱和的)中链甘油三酯(MCT)、尤其Miglyol、特别是Miglyol 812、Miglyol 810、Miglyol 840，长链甘油三酯(LCT)、尤其肉豆蔻酸异丙酯，植物油、尤其鳄梨油、棉子油、红花油、花生油、霍霍巴油、椰子油、亚麻子油、核桃油、橄榄油、棕榈仁油、芝麻油、麦胚油、动物油，尤其鳕鱼肝油、星鲽鱼肝油、牛蹄油、单独或呈混合物形式者。
18.按照权利要求1～17之一的组合物，其特征在于该脂质和/或聚合物微粒是通过尤其在球磨机或研钵式磨机中研磨或通过空气喷射式粉碎产生的。
19.按照权利要求1～17之一的组合物，其特征在于该脂质和/或聚合物微粒是通过把该脂质和/或聚合物分散于一种外液相中产生的，该脂质和/或聚合物处于固态和/或液态。
20.按照权利要求19的组合物，其特征在于该脂质和/或聚合物是尤其用一种转子-定子胶体磨、一种高速混合器、尤其一种溶解器圆盘、一种高压均化器、尤其一种活塞间隙均化器或用一种微流化器，在其熔点以下分散于一种外相中的。
21.按照权利要求19的组合物，其特征在于该脂质和/或聚合物是尤其用一种转子-定子胶体磨、一种高速混合器、尤其一种Ultra-Turrax、Silverson混合器、一种溶解器圆盘、一种微型或大型静态混合器、一种高压均化器、尤其一种活塞间隙均化器或用一种微流化器，在接近于或高于其熔点分散于一种外相中的。
22.按照权利要求1～21之一的组合物，其特征在于分散于该外液相中的脂质和/或聚合物微粒是用表面活性剂、额外聚合物(在聚合物微粒的情况下不同于构成该微粒的聚合物)或抗絮凝剂来稳定的，和/或抗微粒聚集的稳定作用是通过添加增粘物质(在聚合物微粒的情况下不同于构成该微粒的聚合物)来提高该液相的粘度进行的。
23.按照权利要求22的组合物，其特征在于含有下列物质作为表面活性剂缩水山梨糖醇脂肪酸酯，例如吐温尤其吐温80，斯班尤其斯班85，糖酯尤其蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、脂肪醇、尤其鲸蜡基硬脂醇、鲸蜡基硬脂基硫酸酯钠、可可酰胺基丙基甜菜碱(Tego BetainL7FG)、可可两性乙酸钠(Miranol Ultra 32)、聚甘油甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care 450)，卵磷脂尤其大豆卵磷脂或蛋卵磷脂，碱性皂类、金属皂、尤其二月桂酸钙，天然表面活性剂、尤其皂角苷，单独或呈混合物者。
24.按照权利要求22的组合物，其特征在于它含有下列作为额外聚合物嵌段聚合物，尤其poloxamer，特别是Poloxamer 188或407，聚乙烯基衍生物、尤其聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯，单独或呈混合物者。
25.按照权利要求22的组合物，其特征在于它尤其含有下列作为抗絮凝剂柠檬酸钠、焦磷酸钠或山梨酸钠，单独或呈混合物者。
26.按照权利要求22的组合物，其特征在于它含有下列作为增粘物质纤维素衍生物，尤其羧甲基纤维素、乙酸·邻苯二甲酸纤维素酯、羟乙基纤维素、甲基纤维素、甲基·羟乙基纤维素、甲基·羟丙基纤维素、聚丙烯酸盐、聚丙烯酸、聚乙烯基衍生物、藻酸盐、膨润土、高度分散二氧化硅(Aerosil)、果胶、西黄蓍胶或黄原胶，单独或呈混合物者。
27.按照权利要求1～26之一的组合物，其特征在于该分散液的外相也含有额外的紫外线阻断物质和/或紫外线阻断微粒，尤其二氧化钛、氧化锌、黑素或硅酸盐，尤其Aerosils。
28.按照权利要求1～27之一的组合物，其特征在于它的存在形式是在皮肤和粘膜上施用的制剂，尤其是洗剂、霜剂、软膏剂、糊剂、杆剂、尤其唇膏剂、或皮肤喷雾剂。
29.按照权利要求1～27之一的组合物，其特征在于它的存在形式是在头发或头皮上施用的制剂，尤其是香波、调理剂或者水基或油基洗剂。
30.按照以上权利要求之一的固态、多晶型、结晶或部分结晶的脂质和/或聚合物微粒或组合物，作为一种有紫外辐射吸收和/或反射作用、能在皮肤、粘膜、头发和头皮上施用的药剂，用于防护有损健康的紫外辐射和增强天然皮肤屏障的用途。
31.按照权利要求30的用途，其特征在于分散于一种外相尤其水中的微粒作为一种分散液直接施用到皮肤或粘膜上。
全文摘要
本发明涉及有紫外辐射吸收和/或反射作用、包含固态、多晶型、结晶或部分结晶的脂质和/或聚合物微粒、能施用到皮肤、粘膜、头皮、和头发上、用于防护有损健康的紫外辐射和用于增强天然皮肤屏障的药剂。
文档编号A61K8/00GK1372452SQ00812436
公开日2002年10月2日 申请日期2000年7月10日 优先权日1999年7月13日
发明者R·H·米勒, S·维辛, K·梅德 申请人:法马索尔股份有限公司