专利名称：Nk1受体拮抗剂及gaba结构类似物的协同组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通过利用有效量NK1受体拮抗剂/GABA类似物的协同组合用于预防及治疗慢性疼痛的方法，且涉及一种对于该治疗有用的药物组合物。
背景技术：
神经激肽1(NK1)受体拮抗剂开发用于治疗许多与速激肽，且特别是与P物质，一种传输疼痛的重要神经递质过多或不平衡有关连的生理学病症。
一种选择性NK1受体拮抗剂，[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯，已经显示在大鼠可阻断链脲佐菌素(streptozocin)诱发的持续静态异常性疼痛(菲尔德等人，(1998)药理学与实验疗法期刊2851226-1232)。加巴喷丁(gabapentin)(1-(氨基甲基-环己烷乙酸)是一种抗癫痫症的药物。此γ-氨基丁酸(GABA)结构类似物已经显示在发炎性及神经性疼痛的动物模型中具有抗痛觉过敏作用，且特别是在大鼠其可阻断链脲佐菌素-诱发的持续静态异常性疼痛(菲尔德等人，(1997)药理学与实验疗法期刊2821242-1246)。
各种形式的慢性疼痛状况影响许多的人包括，根据世界卫生组织的资料，全世界有4百万罹患癌症者因缺乏适当照料而遭受此状况。有许多其他的状况，如肌肉与骨骼或脊椎疼痛，神经疼痛，头痛或血管疼痛。神经性疼痛是一种发生于神经系统损伤或组织损伤的下的慢性疼痛症状，其特征在于不平常的感觉经验(异常性疼痛，痛觉过敏)及在中枢及周围神经系统中的不正常的疼痛过程；神经性疼痛的治疗很困难。疼痛的糖尿病性神经变性病是在人类最常见的糖尿病并发症的一，疱疹后的神经痛发生于10-30％发生带状疱疹后的患者，幻想肢及残肢疼痛是常见的截肢后遗症。慢性疼痛也可能由创伤，压迫性神经变性病(例如腕管综合症)，多发性硬化或与AIDS、酒精、甲状腺功能低下或抗癌化学治疗有关连的多神经变性病引起。
传统的疼痛治疗法分为两类1)非固醇类抗炎药物(NSAIDs)，用于治疗温和的疼痛，但其治疗上的用途受限于GI的负作用；2)吗啡及相关的鸦片类，用于治疗中度至严重的疼痛，但其治疗上的用途受限于不希望的的副作用包括呼吸功能降低，耐受性，及滥用的可能。然而，传统的止痛药，不论是鸦片剂或NSAID，在应付慢性疼痛症候群上的治疗价值均有限。这导致利用辅助止痛药来应付这些状况。例如，三环抗抑郁剂是目前治疗疼痛的糖尿病神经变性病的第一选择(盖勒，1995；詹姆士与裴吉1994)。然而，没有药剂是对所有的病人完全有效的且常见不良副作用(盖勒，1995；詹姆士与裴吉，1994)。
考虑到涉及癌症、AIDS、多发性硬化或糖尿病存在的多重器官需要多种药物，对于相关慢性疼痛的治疗必谨慎注意副作用，禁忌证及药物交互作用。
迄今，对于慢性疼痛的治疗存在一个尚未完满解决的主要问题。特别地，需要一种能改善慢性疼痛而无不良副作用的药物，且用于与具有不同作用机制的止痛药协同作用的组合疗法。
发明概要根据本发明发现以NK1受体拮抗剂与GABA类似物的组合疗法戏剧性地改善对慢性疼痛的控制。当一起施用时，NK1受体拮抗剂与GABA类似物可以协同的方式交互作用以控制慢性疼痛。此未预期的协同作用降低了对每种化合物的需要剂量，导致副作用的降低，并促进该化合物的临床实用性。
据此，本发明提供一种预防或治疗慢性疼痛的方法，其包括施用有效量NK1受体拮抗剂与GABA类似物的协同组合给需要治疗的患者。
优选所治疗的状况是选自灼痛，神经性疼痛，糖尿病神经变性病，手术后或创伤的神经变性病，疱疹后神经痛，周围神经变性病，压迫性神经变性病，幻想肢及残肢疼痛，因酗酒、HIV感染、多发性硬化、甲状腺功能低下或抗癌化学治疗引起的神经变性病。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括协同有效量的NK1受体拮抗剂与GABA类似物。
本发明还涉及一种包括协同的有效量NK1受体拮抗剂及GABA类似物，或其可药用盐类的组合物用于制备预防或治疗慢性疼痛药物的用途。
图1a.[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯(CI-1021)对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的作用。图1b.加巴喷丁对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的作用。
于每组8-10只动物测量口服药物后4小时的结果是以足掌缩回阈值(PWT)中位数显示(垂直长条图代表第1及第3个四分位数)。*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001在每个时间点与载体处理组的显著性差异。图2a.加巴喷丁及[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯(CI-1021)用药后1小时对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图2b.加巴喷丁及CI-1021组合在固定剂量比例1∶1用药后1小时对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图2c.加巴喷丁及CI-1021组合在固定剂量比例10∶1用药后1小时对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图2d.加巴喷丁及CI-1021组合在固定剂量比例20∶1用药后1小时对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图2e.加巴喷丁及CI-1021组合在固定剂量比例40∶1用药后1小时对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图2f.加巴喷丁及CI-1021组合在固定的剂量比例60∶1用药后1小时对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图3a.加巴喷丁及2-(甲氧-苄基)-((2S，3S)-2-苯基-哌啶-3-基)-胺用药后1小时对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图3b.加巴喷丁及2-(甲氧-苄基)-((2S，3S)-2-苯基-哌啶-3-基)-胺
(CP-99994)组合在固定的剂量比例20∶1用药后1小时对于糖尿病诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图4a.加巴喷丁对CCI诱发的持续静态异常性疼痛的影响。图4b.[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯(CI-1021)对CCI诱发的持续静态异常性疼痛的影响。图5a.加巴喷丁及[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯(CI-1021)用药后2小时对于CCI诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图5b.加巴喷丁及CI-1021组合在固定剂量比例5∶1用药后2小时对于CCI诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图5c.加巴喷丁及CI-1021组合在固定剂量比例10∶1用药后2小时对于CCI诱发的持续静态异常性疼痛的剂量反应。图6.[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯(CI-1021)用药后30分钟对于天竺鼠幼鼠隔离诱发的喊叫焦虑模型的剂量反应。结果的显示是以呼叫次数平均降低％±SEM vs.治疗前测得的基准线。*P＜0.05vs载体组；#P＜0.05vs他们本身的载体(清楚地说，未包括在该图中)；以库斯克-威立斯法(Kvuskall-Wallis)检定接著以曼-惠特尼法(Mann-Whitney)检定。
发明的详细说明根据本发明，利用NK1受体拮抗剂与GABA类似物组合用于对需要此治疗的病人治疗慢性疼痛。该化合物可单独或可组合于单一制剂中，例如以药片，胶囊，糖浆，溶液，及缓释制剂形式。在一个优选的实施方案中，该NK1受体拮抗剂及GABA类似物经分别配制并以与其各自的正常临床使用法相同的方式施用，但每一种的量均降低。本发明可利用以往用以治疗疼痛或呈现疼痛成分病症的NK1受体拮抗剂，如椒辣素。可利用于本发明的特定NK1受体拮抗剂公开于US专利编号3,862,114，3,912,711，4,472,305，4,481,139，4,680,283，4,839,465，5,102,667，5,162,339，5,164,372，5,166,136，5,232,929，5,242,944，5,300,648，5,310,743，5,338,845，5,340,822，5,378,803，5,410,019，5,411,971，5,420,297，5,422,354，5,446,052，5,451,586，5,525,712，5,527,811，5,536,737，5,541,195，5,594,022，5,561,113，5,576,317，5,604,247，5,624,950，及5,635,510；世界专利申请书编号WO 90/05525，WO91/09844，WO 91/12266，WO 92/06079，WO 92/12151，WO 92/15585，WO92/20661，WO 92/20676，WO 92/21677，WO 92/22569，WO 93/00330，WO93/00331，WO 93/01159，WO 93/01160，WO 93/01165，WO 93/01169，WO93/01170，WO 93/06099，WO 93/10073，WO 93/14084，WO 93/19064，WO93/21155，WO 94/04496，WO 94/08997，WO 94/29309，WO 95/11895，WO95/14017，WO 97/19942，WO 97/24356，WO 97/38692，WO 98/02158，及WO 98/07694；欧洲专利申请书编号284942，327009，333174，336230，360390，394989，428434，429366，443132，446706，484719，499313，512901，512902，514273，514275，515240，520555，522808，528495，532456，及591040。可利用于本发明的优选NK1受体拮抗剂公开于US专利编号5,594,022；其中，一种更优选的NK1受体拮抗剂是[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯。
本发明可利用以往用以治疗疼痛或呈现疼痛成分病症的GABA类似物。可用于本发明的特定GABA类似物公开于US专利编号4,024,175及5,563,175，在此一并参考。较优选的GABA类似物包括如下化学式I的环状氨基酸化合物 其中R1是氢或低级烷基且n是一个自4至6的整数，及其可药用盐类。一个特别较优选的实施方案利用如化学式I的GABA类似物，其中R1是氢且n是5，该化合物一般被称为加巴喷丁。其他较优选的GABA类似物具有化学式I，其中该环状结构是经取代，例如以烷基如甲基或乙基。典型的此化合物包括(1-氨基甲基-3-甲基环己基)乙酸，(1-氨基甲基-3-甲基环戊基)乙酸及(1-氨基甲基-3，4-二甲基环戊基)乙酸。
在本发明另一个实施方案中，预防及治疗慢性疼痛的方法利用如下化学式II的化合物做为GABA类似物 或其可药用盐，其中R1是1至6个碳原子的直链或支链烷基，苯基，或3至6个碳原子的环烷基；R2是氢或甲基；且R3是氢，甲基，或羧基。化学式II化合物的非镜像异构体及镜像异构体可用于本发明。本发明一个特别较优选的方法使用化学式II化合物作为GABA类似物，其中R2及R3均是氢，且R1是-(CH2)0-2-iC4H9作为(R)，(S)，或(R，S)异构体。本发明的一个更优选的实施方案使用3-氨基甲基-5-甲基-己酸，且特别是(S)-3-氨基-甲基-5-甲基己酸，一般被称为前加贝林(pregabalin)，作为GABA类似物。另一个较优选的化学式II的化合物是3-(1-氨基乙基)-5-甲基-庚酸。
每种药剂的剂量根据疾病的严重性，施用频率，该特殊的药剂，及所用的组合，及临床医生常规考虑的其他因素而变化。该NK1受体拮抗剂的正常施用是以每日剂量自约0.25mg至约500mg，典型地约3mg至约250mg。该GABA类似物的正常施用是以每日剂量自约5mg至约2500mg，更典型地每日自约50mg至约1500mg。较优选的GABA类似物是加巴喷丁，且其使用是以每日剂量自约100mg至约1000mg。
用于本发明中的NK1受体拮抗剂包括该NK1受体拮抗剂的溶剂合物，水合物，可药用盐类，及多晶形物(不同结晶晶格的造型)。
用于本发明中的GABA类似物包括该GABA类似物的溶剂合物，水合物，可药用盐类，及多晶形物(不同结晶晶格的造型)。
适于形成NK1受体拮抗剂或GABA类似物的盐的形式，该可药用盐类包括乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，二酒石酸盐，乙酸钙，樟脑磺酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰对胺苯胂酸盐，己基间苯二酚酸盐，哈胺(hydrabamine)，氢溴化物，氢氯酸，碳酸氢盐(hydrogencarbonate)，羟萘甲酸盐，碘化物，2-羟乙磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，苹果酸盐，顺丁烯二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酰盐，硝酸甲酯，硫酸二甲酯，黏液酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，次乙酸酯，琥珀酸盐或半-琥珀酸盐，硫酸盐或半-硫酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐或半-酒石酸盐，塞克酸盐(theoclate)，三乙碘化物，苄星青霉素G，氯普鲁卡因，胆硷，二乙醇胺，乙二胺，甲基葡胺，普鲁卡因，铝，铵，四甲基铵，钙，锂，镁，钾，钠，及锌。(参阅伯格S.M.等人所著的“医药盐类”(1997)医药科学期刊661-19，在此一并参考。
词汇“病人”及“患者(subject)”意在包括哺乳动物，特别是人类。
实施根据本发明预防及治疗慢性疼痛的方法所需要的就是施用对于预防或治疗该损伤状况，例如控制慢性疼痛有效量的NK1-GABA类似物协同组合。
本发明更进一步特色是提供一种用于治疗或预防慢性疼痛的药物组合物，其包括该NK1拮抗剂-GABA类似物协同组合。以至少一种可药用载体或赋形剂以剂量单位形式配制该组合的活性成分产生根据本发明组合物的药物制剂。为从本发明中所利用的化合物制备药物制剂，惰性，可药用载体可为固态或液态。
用于口服的固态剂型包括胶囊，药片，药丸，粉末，及颗粒。他们较优选地含有5％至约70％该组合的活性成分。以此固态剂型，该活性成分与至少一种惰性的惯用赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二氢钙或(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，及硅酸，(b)粘合剂，如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，及阿拉伯胶，(c)润湿剂，例如，甘油，(d)崩解剂，例如，琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，特定的复合硅酸盐，及碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)促吸收剂，例如，四季铵化合物，(g)湿化剂，例如，十六醇，及甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，例如，高岭土及膨润土，及(i)润滑剂，例如，滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固态聚乙二醇，月桂基硫酸钠，或其混合物。在胶囊，药片，及药丸的情形下，该剂型亦可包括缓冲药剂。
相似类型的固态组合物亦可用作软或硬填充明胶胶囊中的填充剂，且利用乳糖及高分子量聚乙二醇等等的类的赋形剂。
可以制备固态剂型如药片，糖衣锭，胶囊，药丸，及颗粒包衣及外壳，如肠溶衣及其他在本工艺中熟知技术。它们亦可为以延迟的方式于肠道的特定部分释放该活性成分的类的组合物。可利用的包埋组合物实例是聚合的物质及蜡。若合适，该组合的活性成分亦可以是微胶囊化的形式，并伴随一或多种上述赋形剂。
用于口服的液态剂量型式包括可药用乳状液，溶液，悬浮液，糖浆，及酏剂。除了该组合的活性成分外，该液态剂型尚可含有在本工艺中常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂，溶解剂及乳化剂，例如，乙醇，异丙醇，乙基碳酸盐，乙基乙酸盐，苯甲醇等等。
悬浮液，除了该活性成分外，尚含有悬浮的药剂，例如，经乙氧化的异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇及脱水山梨醇酯，微晶纤维素，铝偏氢氧化物，膨润土，琼脂及西黄蓍胶，或这些物质的混合物等等。
用于直肠给药的组合物较优选地为栓剂，其制备可藉由将本发明组合的活性成分与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡混合，该赋形剂或载体是在常温下为固态但在体温下为液态，因而在直肠溶解并释放该组合的活性成分。
适于非肠道注射的组合物可包括该组合的活性成分的生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳状液，及用以重新配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的液态载体(carrier)，稀释液，溶剂或载体(vehicles)实例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油，等等)，及其合适的混合物。
这些组合物亦可含有佐剂如防腐，湿化，乳化，及分散剂。各式各样抗细菌及抗真菌药剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，酚，山梨酸等等可确保防止微生物的作用。也可能需要包括等张剂，例如糖，氯化钠等等。
较优选地该药物制剂是以单位剂型。以此形式，将该制剂分成含有适当量该组合活性成分的单位剂量。该单位剂型可为经包装的制剂，该包装含有分散量的该制剂，例如，小包装药片，胶囊，及在小玻璃瓶或安瓿中的粉末。该单位剂型亦可为胶囊，扁囊剂，或药片本身，或其可以是适当数量的任何这些包装的形式。剂量单位形式的一些实例是药片，胶囊，药丸，粉末，栓剂，水性及非水性口服溶液及悬浮液，及包装于含有一个或某些较大数量的剂量单位且能够经次分为个别剂量的容器中的非肠道溶液。
上述组合物中的活性成分百分比可有大的变化范围，但为实用起见，其存在的浓度较优选在固态组合物中至少为10％且在初步的液态组合物中至少为2％。最令人满意的组合物是其中存在高得多的比例的活性成分者，例如，重量的10％至90％。
该组合的活性成分或其各自盐类的施用途径是非肠道的或，较优选地，经口服的。例如，有用的口服剂量介于20与800mg之间，以GABA类似物的质量表示，且有用的静脉内剂量是介于5与50mg之间。该剂量是在用于治疗疼痛的剂量范围内，或如医师所述依病人的需要而定。
本发明提供一种NK1受体拮抗剂及GABA类似物的组合物，及一种治疗慢性疼痛的方法，其包括给需要治疗的病人施用有效量的NK1受体拮抗剂及有效量的GABA类似物。根据本发明，任何NK1受体拮抗剂都可与任何GABA类似物组合。所利用的较优选的GABA类似物是化学式I及II的化合物，特别是加巴喷丁及前加贝林。在该组合物中所利用的较优选的NK1受体拮抗剂包括(2-甲氧-苄基)-((2S，3S)-2-苯基-哌啶-3-基)-胺，及[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯。
当GABA类似物与NK1受体拮抗剂配制在一起时，该组合物以重量计含有约1至约1000份的GABA类似物，及以重量计约1000至约1份的NK1受体拮抗剂。该两种活性成分的较优选比例范围，以重量表示GABA类似物的份量相对于NK1受体拮抗剂的份量，是50∶1至1∶1。该两种活性成分最优选的比例范围是20∶1。例如典型的加巴喷丁与[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯组合物含有约400mg的加巴喷丁及约20mg的NK1受体拮抗剂。此组合给成年病人的施用是约每日两次以达对慢性疼痛的协同控制。该组合物可含有一般的医药赋形剂，如上文中所述者。
利用本发明的NK1受体拮抗剂及GABA类似物组合物的优点包括该组合物对于慢性疼痛的选择性活性，该组合物相对无毒的性质，易于制备，使用者对该组合物耐受性优选的事实，及易于以静脉内且，特别地，经口施用该组合物。
该NK1-受体拮抗剂-GABA类似物协同组合以预防或治疗慢性疼痛的能力已在数种动物模型上建立。
实例1在慢性疼痛动物模型中NK1-受体拮抗剂及GABA类似物间的协同交互作用链脲佐菌素是一种选择性的胰脏b-细胞毒素，其已被用在实验动物诱发实验性糖尿病(汤林森K.C.等人，1992，药理学评论44103-150)。以链脲佐菌素诱发所致的内生性胰岛缺失模拟第I型，或胰岛素依赖型，糖尿病的特性。以链脲佐菌素诱发的糖尿病大鼠近来已被描述为一种慢性疼痛的模型。据报导施用链脲佐菌素导致机械的，热的，及化学的疼痛过敏-及机械过敏(柯提斯C.等人，1993，《疼痛》5381-88；盖柯特N.A.等人，1996，疼痛68293-299)。最常见的糖尿病神经变性病症状表现为自发的灼痛及足部或下肢的机械过敏。
以慢性紧压伤害(CCI)在大鼠诱发的坐骨神经损坏产生的症状类似于临床表现，其模拟压迫性神经变性病，如腕管综合症，也伴随著唤起自发性疼痛的症状，如灼痛。发展出对有害的刺激敏感性增加(痛觉过敏)，伴随着对于来自先前无害的刺激的不正常痛觉(异常性疼痛)(班纳特G.J.与Xie Y.-K.，1988，《疼痛》3387-107；金S.H.与张J.M.，1992，《疼痛》50355-363)。方法将雄性史普丽桃利大鼠以每组6只关在笼中。所有的动物均保持在12小时光照/黑暗循环(光照始于0700AM)并自由摄食及饮水。所有实验是由对药物治疗无所知的观察者进行。大鼠糖尿病的发展在大鼠(250-300g)的糖尿病是如过去所述(柯提斯等人，1993)以单一的链脲佐菌素(50mg/kg)由腹腔内注射诱发的。对照组动物则以等张的生理盐水以相似方式施用。大鼠慢性紧压伤害的诱发慢性紧压伤害(CCI)的诱发如班纳特与Xie(1988)所述。大鼠经以苯妥巴比妥钠(60mg/kg，腹腔内)麻醉。穿过股二头肌，及，靠近坐骨的三分叉处，以钝器组织分离将一般左坐骨神经曝露至大腿中间的水平，四条结扎线(4.0编过的丝线)以约1mm空隙松弛地系在该神经周围。将肌肉逐层缝合，且用两个伤口夹闭合皮肤的切口。因在24小时内慢性压迫而产生神经损伤。静态异常性疼痛的评估利用西曼斯-文斯廷汶弗瑞细毛测量机械过敏性。将动物置于底部为铁丝网的笼中使能靠近其足掌下方。在开始实验前让动物习惯此环境。机械过敏性的测试是以汶弗瑞细毛依施加力逐渐上升的顺序(0.7，1.2，1.5，2，3.6，5.5，8.5，11.8，15.1及29g)接触动物右后足掌的足底表面达6秒。一旦建立一个缩回反应，则再测试足掌，由下一个下降的汶弗瑞细毛施加力开始逐渐减轻直到无反应发生。最大的力29g举起足掌并引发反应，因而代表截断点。足掌缩回阈值(PWT)定义为引发反应所需的最小的力(以克为单位)。所用药物将[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-(R*，S*)]溶解于温度65℃的饱和多糖化的甘油酯(胶亮丝(Gelucire)TM)且，一旦溶解，则维持在45℃。将加巴喷丁，其为1-(氨基甲基)环己烷乙酸，及(2-甲氧-苄基)-((2S，3S)-2-苯基-哌啶-3-基)-胺溶于水中。将链脲佐菌素溶于0.9％w/v NaCl水溶液中。药物以体积1ml/kg施用。结果加巴喷丁及[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯对于链脲佐菌素诱发的静态异常性疼痛的协同交互作用在试验前1小时经口施用[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯(1-30mg/kg)(图1a)或加巴喷丁(10-100mg/kg)(图1b)剂量依赖地阻断持续静态异常性疼痛，且最小作用剂量(MED)各为3，及10mg/kg。
以固定的剂量比例1∶1，10∶1，20∶1，40∶1，及60∶1施用[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯及加巴喷丁。利用该两种化合物的剂量反应数据测定理论添加线(图2b至2f)，如贝伦波M.C.，1989，《药理学评论》4093-141中所述。因为利用的载体不同，[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯的施用是紧接加巴喷丁的后。于固定的剂量比例1∶1时，[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯及加巴喷丁的组合阻断该静态异常性疼痛的发展，且于剂量比例为10∶10mg/kg时达完全阻断(图2b)。此数据非常接近理论添加线所指的加成反应(图2b)。然而，固定的剂量比例10∶1，20∶1及40∶1，疼痛可被10mg/kg剂量完全阻断。应注意的是在此剂量，不论此两种化合物中任何一种单独在此模型中均显示活性(图2a)。20∶1的比例比理论添加线的药效强约10倍(图2d)，表明此剂量比例的协同作用。加巴喷丁及(2-甲氧-苄基)-((2S，3S)-2-苯基-哌啶-3-基)-胺对于链脲佐菌素诱发的静态异常性疼痛的协同交互作用。
试验前1小时经口服给予不论(2-甲氧-苄基)-((2S，3S)-2-苯基-哌啶-3-基)-胺(3-30mg/kg)或加巴喷丁(10-100mg/kg)，剂量依赖地阻断持续静态异常性疼痛(图3a)。
以固定的剂量比例20∶1施用(2-甲氧基-苄基)-((2S，3S)-2-苯基-哌啶-3-基)-胺及加巴喷丁。利用此两种化合物的剂量反应数据测定理论添加线(图3b)。在给予固定的剂量比例20∶1组合的大鼠，静态异常性疼痛完全被10-mg/kg剂量阻断。再次地，在此剂量下，不论任何一种化合物单独使用在此模型均未显示活性。20∶1的比例比理论添加线的药效强约3倍，表明此剂量比例下的协同作用。酸苯并呋喃-2-基甲基酯及加巴喷丁对于CCI-诱发的静态异常性疼痛的协同交互作用经口施用(10-100mg/kg)不论加巴喷丁(图4a)或[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯(图4b)也是剂量依赖地阻断CCI诱发的持续静态异常性疼痛，且MED为30mg/kg。最高剂量(100mg/kg)的加巴喷丁，但非[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯，完全地阻断静态异常性疼痛。
以固定的剂量比例5∶1及10∶1施用[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯及加巴喷丁。如贝伦波，Ibidem所述，利用此两种化合物的剂量反应数据测定理论添加线(图5b，5c)。因为所利用的载体不同，[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯是在施用加巴喷丁后立即施用。在以固定剂量比例5∶1施用后两小时，[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯及加巴喷丁的组合阻断静态处疼痛的发展，且显示在剂量30∶6mg/kg下完全的阻断(图5b)。在此剂量水平，加巴喷丁单独显示显著的作用但不产生全然阻断，而[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯则无作用(图5a)。5∶1的比例比理论添加线的药效强约3倍(图5b)，表明此剂量比例下的适度的协同作用。然而，在固定剂量比例10∶1且在施用剂量10∶1mg/kg 2小时后完全地阻断静态异常性疼痛(图5c)。应注意的是，在这些剂量下任何一种化合物单独使用在此模型中均未显示活性(图5a)。10∶1的比例比理论添加线的药效强约10倍(图5c)，表明此剂量比例下的协同作用。
因此，当单独施用加巴喷丁或[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯可阻断链脲佐菌素-及CCI-诱发的持续静态异常性疼痛。然而，当以组合比例10∶1，20∶1或40∶1一起施用时，该两种化合物可在两种神经性疼痛模型中以协同方式交互作用阻断疼痛。该协同作用亦存在于加巴喷丁与其他NK1受体拮抗剂，如(2-甲氧-苄基)-(2S，3S)-2-苯基-哌啶-3-基)-胺之间。该对每种化合物需要剂量的降低会导致副作用降低，并促进该化合物的临床实用性。
实例2NK1-受体拮抗剂及GABA类似物之间对天竺鼠幼鼠经隔离诱发的喊叫的协同交互作用方法计量5分钟隔离期间天竺鼠幼鼠(2-14)天龄)的痛苦喊叫，然后将它们与母鼠会合并哺育它们。试验笼是由弱化声音的盒子及白色内部及白色照明所组成。喊叫是以麦克风及数字录音带(DAT)录音机记录。于连续三天的三次预试验后首先利用发出至少500次喊叫的标准选择幼鼠。在试验当天，使幼鼠接受治疗前(基准线)测量。然后经口施用试验化合物给每只幼鼠并将其放回原来的笼中30分钟然后将的与母鼠分离。
于各组动物(每组n＝9-10只)施用不同比例的剂量组合。每种组合比例至少测试3种总剂量。利用斯派克2软件计数治疗前后发出的呼叫次数差异利用库斯克-威立斯法检定接着利用曼-惠特尼法检定分析载体与不同治疗之间呼叫次数降低百分比。例如，经口施用[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯(0.01-10.0mg/kg口服，在试验前30分钟加入胶亮丝(Gelucire)TM载体中)以MED为1.0mg/kg剂量依赖地阻断喊叫(图6)。以不同比例的NK1受体拮抗剂及GABA类似物剂量组合，当从该添加线显著迁移至左边时则视为具有协同交互作用。
以下实施例阐述典型的本发明提供的配方。
实例3药片配方成分量(mg)[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)5-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-(R*，S*)]加巴喷丁100乳糖95玉米淀粉(用于混合) 20玉米淀粉(面糊) 20硬脂酸镁(1％) 10总量250将苯并呋喃基-甲基酯，加巴喷丁，乳糖，及玉米淀粉(用于混合)混匀。将玉米淀粉(用于面糊)悬浮于400mL水中并边搅拌边加热以形成面糊。利用该面糊来造粒该混合的粉末。使该湿的颗粒通过一个8号手动筛网并干燥的。该干燥颗粒经以1％硬脂酸镁润滑并经加压成药片。此药片可施用于人体每日一至四次用于治疗慢性疼痛。
实例4口服液的制备成分量[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)20mg-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-(R*，S*)]前加贝林400mg山梨糖醇溶液(70％N.F.) 40mL苯甲酸钠20mg糖精5mg红色染料10mg樱桃风味剂 20mg蒸馏水q.s. 100mL添加山梨糖醇溶液至40mL蒸馏水中，并将前加贝林及苯并呋喃基甲基酯溶解于其中。加入糖精，苯甲酸钠，风味剂，及染料并溶解的。以蒸馏水调整体积至100mL。
实例5非肠道的溶液于700mL丙二醇与200mL注射用水的溶液中添加0.5g[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-(R*，S*)]及10g前加贝林。调整pH至6.5，以注射用水将体积加至1000mL。该制剂经灭菌，装填至5.0mL安瓿中，每个含有2.0mL，并于氮气下密封。
权利要求
1.一种预防或治疗慢性疼痛的方法，其包括给予需要治疗的病人有效量协同组合的NK1受体拮抗剂及GABA类似物。
2.根据权利要求1的方法，其中该GABA类似物相对于NK1受体拮抗剂的重量比是自50∶1至1∶1。
3.根据权利要求1的方法，其中该GABA类似物相对于NK1受体拮抗剂的重量比是20∶1。
4.根据权利要求1的方法，其中该NK1受体拮抗剂是[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-R*，S*)]。
5.根据权利要求1的方法，其中该GABA类似物是加巴喷丁。
6.根据权利要求1的方法，其中该GABA类似物是前贝加林。
7.根据权利要求1的方法，其使用[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-R*，S*)]及加巴喷丁。
8.根据权利要求1的方法，其使用[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-R*，S*)]及前加贝林(pregabalin)。
9.根据权利要求1的方法，其中所治疗的症状是选自灼痛，神经性疼痛，糖尿病神经变性病，手术后或创伤的神经变性病，疱疹后的神经痛，周围神经变性病，压迫性神经变性病，幻想肢及残肢疼痛，酗酒、HIV感染、多发性硬化、甲状腺功能低下或抗癌化学治疗引起的神经变性病。
10.一种药物组合物，其包括协同的有效量NK1受体拮抗剂及GABA类似物。
11.根据权利要求10的组合物，其中该GABA类似物相对于NK1受体拮抗剂的重量比是自50∶1至1∶1。
12.根据权利要求10的组合物，其中该GABA类似物相对于NK1受体拮抗剂的重量比是20∶1。
13.根据权利要求10的组合物，其中该NK1受体拮抗剂是[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-(R*，S*)]。
14.根据权利要求10的组合物，其中该GABA类似物是加巴喷丁。
15.根据权利要求10的组合物，其中该GABA类似物是前加贝林。
16.根据权利要求10的组合物，其使用[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-(R*，S*)]及加巴喷丁。
17.一种根据权利要求1的组合物，其使用[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苯并呋喃-2-基甲基酯[R-(R*，S*)]及前加贝林。
18.一种包括协同的有效量NK1受体拮抗剂及GABA类似物，或其医药学上可接受盐类的组合物用于制备预防或治疗慢性疼痛的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种利用NK
文档编号A61P25/18GK1387434SQ00813906
公开日2002年12月25日 申请日期2000年10月5日 优先权日1999年10月7日
发明者J·休斯, L·辛格 申请人:沃尼尔·朗伯公司