专利名称：一种用于促进伤口愈合和给药的无推进剂喷雾状皮肤贴剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种非气雾剂的喷雾状皮肤贴剂组合物及使用其促进伤口愈合，和/或给予患者生理活性成分的方法。本发明还涉及一种喷雾状皮肤贴剂的药物运送系统。本发明的其他方面将从下述说明中显而易见。
同样成问题的是，由于是在推进剂帮助下通过气雾剂方式给药，喷雾状皮肤贴剂以很高的压力使用，当用于患处时会引起患者的疼痛或不适。先前认为从这样的组合物中去除推进剂，以使组合物能在较低压力下给药是不可能的，原因在于通常认为推进剂的存在对于防止组合物喷出的喷嘴阻塞是必要的。
在过去也证明了使用已知的喷雾状皮肤贴剂组合物会让微生物在膜覆盖下生长，导致如上指出的伤口感染。
传统曾使用简单的非闭塞性的药物运送系统用于皮肤局部疾病状态或状况的预防或治疗。这些药物运送系统通常包括挥发性和/或非挥发性介质，其中药物和介质组合物局部应用于皮肤，直接用于受试皮肤区域或其周围。这些药物运送系统通常采用乳剂、霜剂、软膏、泡沫、凝胶、液体、喷雾剂和气雾剂的形式。这样的药物运送系统一般用于治疗皮肤炎症、局部的真菌和细菌感染、软组织挫伤、寄生物和局部麻醉。这一类型的药物运送系统的局限性是，由于多种因素(可能包括用药间隔短)，全身用药一般不适用这一给药类型。本领域现状的主要问题涉及由于药物透过皮肤量低，不能充分控制给药率，或需要非常大的给药区域，因而缺乏全身用药的功效。药物对皮肤低穿透的问题是药物很容易被洗掉，或沾到衣物及其他表面上。
药物的皮肤药物运送系统可能代表人类历史上最古老的给药方式之一。在早期人类可能使用树脂和动物脂肪来治疗外伤和烧伤引起的皮肤损伤。这些物质作为活性物质的局部给药在很大程度上保持不变，直到本世纪。透皮全身给药的概念最初由Dr Alejandro Zaffaroni正式倡导，例如，从20世纪70年代早期起，在US专利3598122和3731683中提出的。透皮全身给药提供了一种提高生理活性物质生物可利用度的有效方法，而用传统的给药途径，药物吸收很差，及/或口服剂量耐受性差或不可能。
但是透皮配方是有限的。例如，极性药物多透过皮肤极为缓慢。由于大多数药物具有极性，这一限制很严重，同样的事实是许多药物会引起局部应用部位的刺激。
一个已知的帮助药物穿透皮肤的常用方法是增加药物的热力学活性。药物的热力学活性是与其浓度和载体选择成比例的。根据热力学原理，药物的最大活性与纯药物晶体的活性有关。
从20世纪70年代起，透皮全身给药主要集中并保持在透皮贴剂装置上。这些贴剂装置类似于绷带，持续长时间地贴在完整的皮肤表面，以达到药物或其他生理活性剂所需的全身分布。这些透皮贴剂装置封闭皮肤并使药物和挥发物和载体赋形剂留在皮肤和外层不渗透的背膜之间。背膜防止载体赋形剂、挥发物和药物蒸发或扩散至除特定皮肤靶位点以外的环境中。为使药物和赋形剂从贴剂转移到皮肤内所需的延长作用时间经常导致局部皮肤刺激。刺激是由药物、挥发物、载体赋形剂或用于将贴剂装置贴在皮肤上的粘合剂长时间与皮肤接触引起的。贴剂装置的闭合特性还限制了皮肤天然的“呼吸”能力，这会引起不适，并增加皮肤刺激的风险。再加上透皮贴剂装置复杂而昂贵的生产方法的问题，有必要改进透皮药物运送系统，使给药容易，制备简单而成本又低。
使用过饱和的系统以产生异乎寻常高的热力学电势，可增加药物的热力学活性(Coldman，et al，J.Pharm.Sci.58(9)119，1969)。但是，依赖过饱和的局部载体的主要限制是在皮肤使用前及使用过程中配方的不稳定。由此，其在非闭合性挥发性非挥发性运送载体中的临床价值有限，因为配方一旦接触到衣物，药物常形成沉淀；因而配方就不再是过饱和的了，任何增强的经皮吸收也随即停止。
其他用过饱和来增强透皮药物运送的学者如Kondo，et al(J.Pharmacobio-Dyn.，10743，1987)，曾依赖使用抗核化聚合物使配方稳定。但是，应用聚合物稳定的药物配方在皮肤上形成一团可观的表面物质，并持续多个小时而非数分钟留在原处。所以，尽管Kondo倡导使用一种量化的喷雾来输送这些配方，实际上要获得一种应用时间短而仍保持临床有效的皮肤穿透率提高的非闭合性药物运送系统是不可能的。
因此，本发明的目的是提供一种喷雾状皮肤贴剂组合物，克服与现有技术下的组合物和系统有关的某些问题。本发明的其他目的将从下面的详细描述中显而易见。
组合物在用于伤口部位时还可包括生理活性成分或其前药。
根据本发明的另一个实施方案，提供了一种非气雾剂喷雾状皮肤贴剂组合物，其包含(a)至少一种基本上水不溶性的成膜剂；(b)至少一种薄膜增塑剂；(c)至少一种水溶性化合物；(d)至少一种有机溶剂；和(e)一种或多种生理活性成分或一种其前药；当喷到皮肤上并晾干后，组合物形成一柔软、多孔同时生理相容的皮肤贴剂，提供药物的透皮运送。
根据本发明的另一个方面，提供了一种喷雾状贴剂透皮药物运送系统，在含储存药物的不溶于水的多孔膜结构中包含至少一种生理活性成分或其前药。
根据本发明的一个进一步实施方案，提供了一种促进伤口愈合或给予需要此治疗的患者生理活性成分的方法，此方法包括向患者的伤口或皮肤施用有效量的上述组合物。
下面描述本发明的其它方面。发明的详细描述在整篇说明书及随后的权利要求书中，除非上下文要求不同，词语“包含”将被理解为表示包括一个所述的整数或步骤，或一组整数或步骤，而非除外任何其他整数或步骤，或整数或步骤组。
术语“非气雾剂”是指组合物不包含用于在压力下运送组合物的推进剂。通过举例，组合物可以这样方便地施用从一个泵组型的分配容器中利用泵入的空气，使组合物在相对低的压力下从喷嘴中喷出。
本发明有几个方面。在一个主要的方面，皮肤贴剂组合物适合喷到伤口上，例如切伤、疮、擦伤、灼伤或其他患处皮肤。在另一方面，喷雾状贴剂皮肤运送组合物适合用于正常皮肤，作为一种运送或通过皮肤(透皮)的方式给予患者生理活性成分，如系统性活性药物或其前药。在这样的情况下，喷雾状皮肤贴剂组合物优选以量化的剂量给药。
在本发明的一个首要方面，该组合物包含至少一种基本上水不溶性的成膜剂、至少一种薄膜增塑剂、至少一种水溶性化合物和至少一种有机溶剂。这些成分当然应该是生理相容的，当混合在一起用于皮肤并变干后，组合物形成一柔软、生理相容的多孔的皮肤贴剂或皮肤覆盖薄膜，并随着时间推移而降解。
本发明可使用的成膜剂包括丙烯酸及其衍生物、聚丙烯酸及其衍生物(如聚甲基丙烯酸丁酯和聚甲基丙烯酸)、聚丙烯酸甲酯、棕榈酸抗坏血酸酯、卡波姆、巴西棕榈蜡、纤维素衍生物(如乙酸邻苯二甲酸纤维素、rosca mellose sodium、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素及相关化合物、羟丙基邻苯二甲酸甲基纤维素、hypromellose phthalate、聚乙烯聚吡咯烷酮及其衍生物/相关化合物)、鲸蜡醇及其衍生物、微晶蜡、poloxamer、聚乙二醇、聚氨基甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇，吡咯烷酮、硅橡胶及其衍生物、紫胶、甘油三酯衍生物。这些成膜剂可溶于有机溶剂，如溶于皮肤病学、药学和兽医学中使用的皮肤相容的有机溶剂。
组合物中也可能包括一些基本上水不溶性的成膜剂，当混合在一起用于皮肤时同样会形成一柔软的皮肤贴剂。
该组合物应当包括至少一种薄膜增塑剂，用于软化成膜剂形成的聚合物薄膜，以确保其足够柔软，能与所施用区域的皮肤一起动而不引起破裂和剥脱(至少在皮肤贴剂的预期使用寿命期间)。适合的薄膜增塑剂的例子包括聚邻苯二甲酸丁酯、苯甲酸苄酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、乙二醇及其衍生物、苯甲酸苄酯、甘油、矿物油、羊毛脂醇(如C1-8醇)、石油和羊毛脂醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、三氯叔丁醇、蓖麻油和明胶。
本发明的一个重要方面是用该组合物形成的皮肤贴剂是多孔的。这一多孔性的实现是通过在组合物中包括至少一种水溶性化合物，当用于皮肤时结合在聚合物薄膜内。水溶性化合物的存在不限制本发明的实施，认为当薄膜与湿气接触时会引起此化合物分子滤出薄膜，其结果在薄膜内形成窗孔。这些孔允许气体和水蒸气通过皮肤贴剂薄膜。在本发明的一个优选方案中，水溶性化合物在组合物中还有另一个作用，例如作为生理活性成分。水溶性的生理活性成分的例子包括抗菌季铵化合物，如溴烷铵、烷基芳基三烷基氯化铵、烷基芳基三甲基氯化铵、溴金刚烷铵(amantanium bromide)、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、溴苄月甲铵、氯棕甲苄铵、溴棕羟环铵、十六烷三甲基氯化铵和十六烷基二甲基乙基溴化铵。
类似这样的化合物会均匀地结合在薄膜内，直接作用于薄膜覆盖的受损皮肤区域上的细菌，在膜内留下多个窗孔，使其下皮肤可以呼吸和出汗，同时防止薄膜下滋生厌氧菌。季铵化合物如溴烷铵(cetrimide)独具优势，因为其具有表面活性作用，可以帮助薄膜结合到施用皮肤上。季铵化合物如溴烷铵还可以帮助软化与其接触的血块并保持其柔软性。这一作用有助于防止伤口、切伤或擦伤处结痂，因此利于抗菌效果的发挥。
其他能引入组合物帮助皮肤贴剂内气孔形成的水溶性化合物的例子是抗真菌剂，如三氯叔丁醇、苯酚、苯酚衍生物(如间苯二酚)、水杨酸、丫啶琐辛、阿莫罗芬、两性霉素、吡咯衍生物及相关化合物(联苯苄唑、硝酸布康唑、氯苄甲咪唑、克霉唑、氯康唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟康唑、flutrimazole、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、lanoconazole、咪康唑、双醚康唑、沙泊那唑、丝他康唑、硫康唑、特康唑、噻康唑)、二硫化苯甲酰、溴氯水杨酰苯胺、丁氯柳胺、布替那非、辛酸杀念珠菌素、氯丙炔碘、环吡酮胺、cilofungin、硫双对氯酚、氟胞嘧啶、灰黄霉素(criseofulvin)、曲古霉素、氯酚醚、哈霉素、羟乙磺酸羟底脒、loflucarban、mepartricin、匹马霉素、呋喃肟、对硝基酚、制霉菌素、戊霉素、丙酸、噻双丙酯、硝吡咯菌素、双苯硫酮、特比萘芬、甲苯硫萘酯、发癣退、三醋汀、十一烯酸。水溶性药剂不限于抗菌药或抗真菌药。也可使用护肤剂如乙氧基化羊毛脂、醇类(如C4至C8醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)和甘油。也可使用任何具有优良水溶性和在挥发性有机溶剂如C4至C8醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)、丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和其他极性溶剂中轻度溶解的物质。
为了帮助该皮肤贴剂组合物以喷雾方式应用，组合物要包括至少一种有机溶剂，优选挥发性有机溶剂。仅仅作为举例，一到多种溶剂可选自丙酮、乙酸乙酯和异丙醇。优选这些溶剂，是因为它们有一定的杀菌活性。其他可采用的溶剂包括醇类，例如C1-10醇类(如苄醇、乙醇、甲醇、丁醇、异丁醇、双丙酮醇)、氯化烃(如二氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯、三氯乙烷(chlorothene SM))、酯类(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸戊酯、2-基乙酸己酯、duPont DBE、Exxate 500、700、900)、乙二醇及醚/酯衍生物、1，2-亚乙基二醇、醋酸苯汞(PM acetate)、乙二醇单丁醚、Carbritol醋酸、Carbritol醋酸丁酯、Ektapro EEP、烃类(如甲苯、Eyxlene、VM&P石脑油、溶剂油、芳香剂100、芳香剂150)、酮类(如丙酮、甲基.乙基酮、甲基·丁基酮)、醚类(如二甲醚)、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯、乙腈、油酸乙酯、甘油、glycofurol(四甘醇)、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、己烷、正己烷、乙二醇醚、二氯甲烷、氯代甲烷、辛基十二醇、甲苯、三氯乙烷、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯。这些溶剂是挥发性的，而且通常在皮肤病学制剂中的使用量对皮肤不产生实质性刺激，即是药学可接受的。施用到皮肤上后溶剂迅速挥发。其中可能包括少量非挥发性溶剂(例如，少于总体积的2％v/v)。
应用于治疗伤口的喷雾状皮肤贴剂组合物可任选包括一或多种生理活性成分，或其前药，例如可以是下列一种或多种成分或其组合快作用抗菌剂(如溴烷胺)、长作用抗菌剂(如三氯苯氧氯酚、苯甲酸苄酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋汀、甘醇及其衍生物、皮质类甾醇、镇痛剂、具有抗炎活性的化合物、抗组胺药和生物活性肽或生物活性蛋白。所列出的活性剂并非限制能引入该组合物的生理活性成分的特性，因为任何与组合物的其他组分是相容的并能通过喷射到皮肤上有效给药的药剂都认为是属于此范畴的。可用于这方面的详细生理活性成分在以下涉及本发明喷雾状贴剂皮肤药物运送组合物方面时描述。
所用术语“快作用”和“长作用”抗菌剂，是想象短作用抗菌剂会在施用部位产生抗菌活性效应约一至四小时，而长作用抗菌剂会显示活性长达约四小时至约四十八小时。可用本领域常规方法测定抗菌活性，包括从伤口部位取一拭子，监测暴露于所测抗菌剂后微生物的增殖和活力。
当该组合物中的水溶性组分是一种生理活性成分时，任选的一或多种生理活性成分可以是相同或不同的。
根据本发明的另一个方面，提供了一种喷雾状贴剂皮肤药物运送组合物，其包含(a)至少一种基本上水不溶性的成膜剂；(b)至少一种薄膜增塑剂；(c)至少一种水溶性化合物；(d)至少一种有机溶剂；和(e)一种或多种生理活性成分或一种其前药；当喷到皮肤上并晾干后，组合物形成一柔软、多孔同时生理相容的皮肤贴剂，提供药物的透皮运送。
在此使用的生理活性剂或其前药包括任何具有局部或全身活性药剂，并与本发明的多孔薄膜相容。这些药剂可通过皮肤透皮运送，无须透皮促进剂(它可能引起皮肤刺激或过敏)。生理活性成分或其前药的例子包括，一种或多种以下通过治疗类型方便分类的成分。
消化系统止泻药如地芬诺酯、洛哌丁胺和莨菪碱。
心血管系统抗高血压药如肼苯达嗪、米诺地尔、卡托普利、依那普利、可乐定、哌唑嗪、异喹胍、二氮嗪、胍乙啶、甲基多巴、利血平、咪噻芬。
钙通道阻滞剂如地尔硫卓、费乐地平、氨氯地平、尼群地平、硝苯地平和维拉帕米。
抗心律失常药如胺碘酮、氟卡胺、丙吡胺、普鲁卡因胺、美西律和奎尼丁。
抗心绞痛药如硝酸甘油、赤鲜醇四硝酸酯、硝酸戊四醇酯、硝甘露醇、环己哌啶、硝酸异山梨酯和尼可地尔。
β-肾上腺素能受体阻滞剂如烯丙洛尔、阿替洛尔、氯甲苯心安、喹酮心安、拉贝洛尔、美多洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和马来酸噻吗心安。
强心苷如地高辛和其他强心苷和荼碱衍生物。
肾上腺素能激动剂如肾上腺素、去甲肾上腺素、非诺特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、多巴酚丁胺(dobutambe)、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱和多巴胺。血管扩张药如环扁桃酯、异克舒令、罂粟碱、双嘧达莫、硝酸异山梨酯、酚妥拉明、烟醇、co-dergocrine、烟酸、硝酸甘油、硝酸戊四醇酯和占替诺。
抗偏头痛制剂如麦角胺(ergotamine)、双氢麦角胺、美西麦角、苯噻啶和舒马普坦。
影响血液和造血组织的药物抗凝药和血栓溶解剂如华法林、双香豆素、低分子肝素(如依诺肝素)；纤溶酶原激活剂如链激酶及其活性衍生物，t-pA及其衍生物和类似药物。
止血药如抑肽酶、氨甲环酸和鱼精蛋白。
中枢神经系统解热镇痛药包括阿片类镇痛药，如丁丙诺啡、右吗拉胺、右丙氧芬、芬太尼、阿、舒芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、哌替啶、苯哌利定、可待因和双氢可待因。其他包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、对乙酰氨基酚和安替比林。
催眠镇静药如巴比妥类，异戊巴比妥、丁巴比妥和戊巴比妥，和其他催眠镇静药如水合氯醛、氯美噻唑、羟嗪和甲丙氨酯。
抗焦虑药如苯二氮卓类、阿普唑仑、溴西泮、氯氮卓、氯巴占、chlorazepate、地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮和三唑仑。
安定药和抗精神病药如吩噻嗪类(如氯丙嗪、氟奋乃静、哌氰嗪、奋乃静、丙嗪、醋酸奋乃静、硫利达嗪和三氟拉嗪)、丁酰苯类、氟哌利多、氟哌啶醇和其他抗精神病药如匹莫齐特、替沃噻吨和锂。
抗抑郁药如三环类(阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、丙米嗪、去甲替林、奥匹哌醇、奥罗替林和曲米帕明)、四环类抗抑郁药(如米安色林)、单胺氧化酶抑制剂(如异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和吗氯贝胺)和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明和舍曲林)。
中枢神经系统兴奋药如咖啡因。
抗早老性痴呆药如他克林。
抗震颤麻痹药如金刚烷胺、苄丝肼、卡比多巴、左旋多巴、苯扎托品、比哌立登、苯海索、丙环定和多巴胺-2拮抗剂(如S(-)-2-(N-丙基-N-2-噻吩乙氨基)-5-羟基四氢化萘(N-0923)。
抗癫痫药如苯妥英、丙戊酸、扑米酮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和卡马西平、乙琥胺、甲、苯琥胺、舒噻美和氯硝西泮。
止吐药、止恶心药如吩噻嗪类(丙氯拉嗪、硫乙拉嗪)和5-羟色胺-3受体拮抗剂(如昂丹司琼和格拉司琼)和其他如茶苯海明、苯海拉明、甲氧氯普胺、多潘立酮、东莨菪碱、氢溴酸、盐酸东莨菪碱、氯波必利和brompride。
肌肉骨骼系统非甾体类抗炎药包括其可用的消旋混合物或各对映体，如布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿氯芬酸、双氯芬酸、阿洛普令、aproxen、阿司匹林、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、水杨酰胺、水杨酸、舒林酸、去氧舒林酸、替诺昔康、曲马多和酮咯酸。
另外能与透皮促进剂联合配方的非甾体类抗炎药包括水杨酰胺、水杨酸、氟苯柳、双水杨酯、三乙醇胺水杨酸酯、氨基比林、安替比林、羟布宗、阿扎丙宗、辛喷他宗、氟芬那酸、塞利、氯尼辛、甲氯芬那酸、氟尼辛、秋水仙碱、秋水仙胺、别嘌醇、奥昔嘌醇、盐酸苄达明、二甲法登、吲哚克索、吲四唑、盐酸米姆本、盐酸瑞尼托林、四氢达明、盐酸苄吲吡林、氟洛芬、异丁芬酸、萘普索、芬布芬、辛可芬、二氟米酮钠、非那莫、氟替阿嗪、美他扎咪、盐酸来替米特、盐酸奈西利定、奥他酰胺、吗林那宗、新辛可芬、尼马宗、柠檬酸普罗沙唑、替昔康、苄叉异喹酮、托美丁和三氟氨酯(triflumidale)。
抗风湿药如青霉胺、金硫葡糖、金硫基丁二酸钠、甲氨蝶呤和金诺芬。
肌松药如巴氯芬、地西泮、盐酸环苯扎林、丹曲林、美索巴莫、奥芬那君和奎宁。
痛风和高尿酸血症中使用的药剂如别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒和磺吡酮。
激素和类固醇雌激素如雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、美雌醇、己烯雌酚、己二烯雌酚、表雌三醇、estropipate和折仑诺。
黄体酮和其他孕激素类如烯丙雌醇、地屈孕酮、利奈孕酮、炔诺孕酮、异炔诺酮、、醋酸炔诺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮。
雄激素拮抗药如醋酸环丙孕酮和达那唑。
雌激素拮抗药如他莫昔芬和环硫雄醇以及芳香酶抑制剂(依西美坦和4-羟基-雄烯二醇(androstenedione)及其衍生物)。
雄激素类和同化激素类如睾酮、甲睾酮、醋酸氯司替勃、屈他雄酮、夫拉扎勃、诺龙、氧雄龙、司坦唑醇、醋酸群勃龙、双氢睾酮、17-α-甲基-诺龙和氟甲睾酮。
5-α还原酶抑制剂如非那雄胺、妥罗雄脲、LY-191704和MK-306。
肾上腺皮质激素类如倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、磷酸地塞米松、氟氢可的松、氟米松、氟轻松、(fluocinonide desonide)、氟轻松、氟氯奈得、氟可龙、哈西奈得、卤泼尼松、氢化可的松、17-戊酸氢化可的松、17-丁酸氢化可的松、21-醋酸氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、磷酸泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、曲安西龙丙酮化合物。
另外可用于即用组合物的甾体抗炎药的例子包括可托多松、fluoracetonide、氟氢可的松、difluorsone diacetate、丙酮缩氟氢羟龙、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松及其酯、氯泼尼松、氯可托龙、地西龙、地奈得、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、二氟美松、氟尼缩松(flumsolide)、flucortolone、丙酮缩丙酮缩氟氢羟龙、氟培龙、氟泼尼龙、甲泼尼松、甲基甲泼尼龙、对氟米松、醋酸可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、可托多松、flucetonide、醋酸氟氢可的松、丙酮缩氟氢羟龙、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、苯甲酸倍他米松、醋酸氯泼尼松、醋酸氯可托龙、地西龙丙酮化合物、去羟米松、醋酸二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、特戊酸二氟美松、醋酸氟尼缩松、醋酸氟培龙、戊酸氟泼尼龙、醋酸对氟米松、泼尼索酯、强的松龙戊酸酯、己曲安奈德、可的伐唑、氟甲酰龙和炔孕吡唑。垂体激素及其活性衍生物或类似物如促皮质素、促甲状腺素、促卵胞激素(FSH)、促黄体激素(LH)和促性腺激素释放激素(GnRH)。
降血糖药如胰岛素、氯磺丙舒、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和二甲双胍。
甲状腺激素如降钙素、甲状腺素和碘塞罗宁以及抗甲状腺药剂如卡比马唑和丙硫氧嘧啶。
其他各种不同的激素药剂如奥曲肽。
垂体抑制剂如溴隐停。
排卵诱导剂如氯米芬。
泌尿生殖系统利尿药如噻嗪类、相关利尿药和襻利尿药(苄氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、多巴胺、环戊噻嗪、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、甲氯噻嗪、美托拉宗、喹乙宗、布美他尼、依他尼酸和呋塞米)以及保钾利尿药(螺内酯、阿米洛利和氨苯蝶啶)。
抗利尿药如去氨加压素、赖氨加压素和加压素，包括其活性衍生物或类似物。
产科药物如作用于子宫的药剂如麦角新碱、缩宫素和吉美前列素。
前列腺素如前列地尔(PGE1)、前列环素(PGI2)、地诺前列素(前列腺素F2-α)和米索前列醇。
抗微生物药抗菌药包括头孢菌素类，如头孢氨苄、头孢西丁和头孢噻吩。青霉素类，如阿莫西林、阿莫西林加克拉维酸、氨苄西林、巴氨西林、苄星青霉素、青霉素、羧苄西林、氯唑西林、甲氧苯青霉素、非奈西林、青霉素V、氟氯西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林和阿洛西林。四环素类，如米诺环素、金霉素、四环素、地美环素、多西环素、美他环素和土霉素以及其他四环素类抗生素。
氨基糖苷类如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星和妥布霉素。
抗真菌药如阿莫罗芬、异康唑、克霉唑、益康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、联苯苄唑、两性霉素、灰黄霉素、酮康唑、氟康唑和氟胞嘧啶、水杨酸、非扎硫酮、替克拉酮、托萘酯、三醋汀、锌、吡硫翁和吡硫翁钠。喹诺酮类如萘啶酸、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星和诺氟沙星。磺胺类如酞磺胺美唑、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺甲恶唑。
砜类如氨苯砜。
其他各种抗生素如氯霉素、克林霉素、红霉素、红霉素碳酸乙酯、无味红霉素、葡庚糖酸红霉素、琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、罗红霉素、林可霉素、那他霉素、呋喃妥因、大观霉素、万古霉素、氨曲南、多粘菌素IV、甲硝唑、替硝唑、夫西地酸和甲氧苄啶；2-thiopyridine N-oxide；卤素化合物，特别是碘和碘化合物，如碘-PVP复合物和双碘喹啉；六氯酚；氯己定；氯胺化合物；过氧苯甲酰。
抗结核药如乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平和氯法齐明。
抗疟药如伯氨喹、乙胺嘧啶、氯喹、羟氯喹、奎宁、甲氟奎和卤泛群。
抗病毒药如阿昔洛韦和阿昔洛韦前药，泛昔洛韦、齐夫多定、去羟肌苷、stavudine、拉米夫定、扎西他滨、沙奎那韦、indinavir、ritonavir、正二十二烷醇、曲金刚胺和碘苷。
抗蠕虫药如甲苯达唑、噻苯达唑、氯硝柳胺、吡喹酮、双羟萘酸噻嘧啶和乙胺嗪。
细胞毒药物如普卡霉素、环磷酰胺、达卡巴嗪、氟尿嘧啶及其前药(如在国际药剂学杂志(International Journal of Pharmaceutics)111223-233(1994)中描述的)、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、6-巯嘌呤和mucophenolic acid。
防腐剂其他可用的抗微生物药或防腐剂包括醇类(如乙醇、异丙醇和甲基化酒精)；阴离子表面活性剂(如季铵化合物，苯扎氯胺、西曲溴胺、西吡氯铵、双喹醋铵和地喹氯铵))；bisbiguanides(如氯己定及其盐，如氯己定醋酸盐，和聚合的biguanides，如PMMB)；氯或含氯剂(如氯胺、二氯异氰尿酸钠和次氯酸钠)；染料(如丫啶衍生物，亮绿、结晶紫、品红和孔雀绿)；碘附(如聚维酮碘)；汞剂(如chiomersal和红汞)；氧化剂(如过氧化氢、过氧乙酸和高锰酸钾)；苯氧乙醇；苯乙醇；和酚类(如氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、氯酚(三氯生)、六氯酚和苯酚)。
代谢减食欲剂和减体重剂，包括右芬氟拉明、芬氟拉明、安非拉酮、马吲哚和芬特明。
在高钙血症用的药剂，如骨化三醇、双氢速甾醇及其活性衍生物或类似物。
呼吸系统镇咳药，如乙基吗啡、右美沙芬和福尔可定。
祛痰药，如乙酰半胱氨酸、溴己新、依米丁、愈创甘油醚、吐根、和皂苷。
减充血剂，如去氧肾上腺素、苯丙醇胺和伪麻黄碱。
支气管解痉剂，如麻黄碱、非诺特罗、奥系那林、利米特罗、沙丁胺醇、色甘酸钠、色甘酸及其前药(如在国际药剂学杂志(InternationalJournal of Pharmaceutics)763-75(1980)中描述的)、特布他林、异丙托溴铵、沙美特罗和茶碱及茶碱衍生物。
过敏和免疫系统抗组胺药如美克洛嗪、赛克力嗪、氯环力嗪、羟嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、diphenylamine、多西拉敏、美海屈林、美吡拉敏、非尼拉敏、曲普利啶、阿扎他定、二苯拉林、甲地嗪、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定和西替利嗪。
局麻药如布比卡因、丁卡因、利多卡因、辛可卡因、辛可卡因、甲哌卡因、丙胺卡因和依替卡因。
角质层脂类如神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸，以促进皮肤屏障的修复(Man，et al，皮肤病学研究杂志(J.Invest.Dermatol.，106(5)1096，1996)。
神经肌肉阻滞剂如琥珀胆碱、阿库铵、泮库铵、苯磺阿曲库铵、戈拉铵、筒箭毒碱和维库铵。
戒烟剂如尼古丁、安非他酮和伊波加因。
适合局部或全身使用的杀昆虫剂和其他杀虫剂。
皮肤病学药剂，如维生素A和E，醋酸和山梨酸维生素E。
脱敏用的过敏原如屋尘螨过敏原。
营养剂，如维生素，必需氨基酸和必需脂肪。
角质层分离剂如α-羟酸，羟基乙酸和水杨酸。
Psychicenergisers，如3-(2-氨基丙基)吲哚、3-(2-氨基丁基)吲哚和类似物。
抗痤疮剂如含异维A酸、维A酸和过氧苯甲酰。
抗牛皮癣剂如含阿维A酯、环胞素和卡泊三醇。
止痒药如辣椒辣素及其衍生物如香草壬酰胺(Tsai，et al，Drug.Dev.Ind.Pharm.，20(4)719，(1994))。
抗胆碱药，有效抑制腋下出汗和控制灼热。以下药物具止汗作用，如methatropine nitrate、溴化丙胺太林、东莨菪碱、溴化甲基东莨菪碱和新的一类温和止汗剂，quaternary acyloxymethyl ammonium salts(如由Bodor et al，在J.Med.Chem.，23474(1980)中描述，以及在1979年6月27日出版的United Kingdom specification No 2010270中描述的)。
其他生理活性肽和生理活性蛋白，小到中分子大小的肽，例如，加压素和人生长激素。
生理活性成分或其前药优选以可溶于药物运送系统的浓度，但在溶剂蒸发后可沉淀出来在多孔膜内形成药物储存。
不希望受理论约束的是，浓度梯度被认为是生物药剂或其前药通过皮肤采用的方式。认为在皮肤上形成的贴剂或薄膜的多孔特性提供了类似储存的效应，使一些位点具有高浓度的生物活性药剂。因此形成的浓度梯度被认为驱使药剂通过皮肤，而产生持续的药物运送。还据信薄膜的多孔特性，可使气体和水蒸气通过，并避免与透皮薄膜/贴剂用于皮肤相关的皮肤刺激问题。
本发明组合物的一个优点是其经过一段时间后可解聚，而不必要把薄膜剥掉或擦洗掉。解聚的时间长短是由成膜剂的选择和组合物中加入水溶性化合物引起的薄膜内的阻断程度决定的。通过对这些组分的选择，皮肤贴剂的使用寿命可以随着组合物的一个设计特点而变化。例如，贴剂可在比如说24小时或48小时内解聚。
在本发明的另一个方面，提供了一种喷雾状贴剂透皮药物运送系统，在一种含药物储存的不溶于水的多孔薄膜结构中，包含至少一种生理活性剂或其前药。
该药物运送系统适合生理活性剂通过动物，包括人的皮肤表面或粘膜的运输。该装置毒性低，在动物皮肤表面或粘膜的耐受性特别好。
本发明还提供一种向动物给予至少一种全身或局部作用的生理活性剂或其前药的给药方法，其包含以根据本发明的组合物或药物运送系统的形式应用有效量的生理活性剂。
优选动物为人，但本发明还延伸至非人动物的治疗，如相伴动物(例如，狗和猫)、家畜，例如奶牛/肉牛、绵羊、马、山羊、猪和类似动物，以及鸟类。
令人惊讶的是，本发明的组合物和装置促进活性剂或其前药通过皮肤和粘膜的吸收，同时避免了现有技术方法中显著的药物不利作用和毒性。
根据本发明各个方面的组合物和药物运送系统，可以引入一种药物配合剂、助溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂或两种或更多所述组分的混合物，以适合特定的给药途径和剂量形式。使用的组分的量和类型应该是与聚合物薄膜结构相容的。可使用一种助溶剂或其他标准辅助剂，如表面活性剂，以使生理活性剂或其前药在溶液或悬浮液保持所需浓度。
药物配合剂可包括石蜡油、酯类(如异丙基肉豆蔻酸酯)、乙醇、硅油和植物油，优选在大于1％的范围内使用。表面活性剂如乙氧基化脂肪醇、甘油单硬脂酸酯、磷酸酯类，和其他常用的乳化剂，表面活性剂优选在0.1％至1％的范围内使用，而用于化合物的保存的防腐剂如羟基苯甲酸酯，优选以0.01％至0.5％的量使用。典型的助溶剂和辅助剂可以是乙醇、异丙醇、丙酮、二甲醚和乙二醇醚类(如二甘醇一乙醚)，可以1％至90％的量使用。
当使用一种药物配合剂、助溶剂、表面活性剂、乳化剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、稀释剂或两种或更多所述组分的混合物时，这些组分必须与系统应用后变干的能力相容。
根据本发明的非气雾剂喷雾状皮肤贴剂组合物能以一种正取代量化剂量手动泵的方式方便地使用，优选具有一种锁闭装置，能封闭空气进入罐中。组合物中包括的有机溶剂用于清洁喷雾的喷嘴，并防止在喷嘴内积聚起聚合物薄膜。通过使用量化剂量泵，使喷射一精确量的薄膜到皮肤上成为可能，而联系组合物内生理活性成分的浓度知识，可确保活性成分的给予量在严格控制中。在控制活性成分给药(尤其是当使用剂量未量化的情况)中需要考虑的其他变量包括接触组合物的皮肤面积和皮肤接触的时间长度。当然，一个专业医生易于确定生理活性成分需用的有效量，并改变上述变量，以确保正确的使用量。对于专业医生显而易见的因素，如所涉及患者的身高、体重、年龄、性别和一般健康状况，在确定对于一个特定患者的正确剂量时也需要考虑。例如，剂量范围可包括活性成分在0.01ng至500mg的范围内，如0.01mg至100mg，例如0.1mg至75mg或1mg至300mg每剂。
根据本发明的各个方面，组分的比例包括，但不限于，1％至50％w/w成膜剂，0.1％至20％w/w的薄膜增塑剂，0.1％至10％w/w水溶性化合物，和30％至90％w/w有机溶剂。
在一个实施方案中，皮肤药物运送组合物可包含一种非气雾剂喷雾状皮肤贴剂组合物，其包含0.01％至10％w/w一种或多种水溶性化合物0.01％至10％w/w一种或多种生理活性成分1％至50％w/w聚甲基丙烯酸0.1％至20％w/w聚邻苯二甲酸丁酯0％至90％w/w异丙醇0％至90％w/w丙酮乙酸乙酯加至100％w/w，当喷射到皮肤上并晾干后，组合物形成一柔软、多孔同时生理相容的皮肤贴剂。
其他生理可接受的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂也可包括在组合物内，如药物配制领域中广为人知的那样。这些材料的详细情况在MaxRemington’s Pharmaceutical Sciences，17thEdition，Mack PublishingCo，Easton Pennsylvania，USA一书中提供，其公开内容完整地包括在此作为参考。
根据本发明的组合物可用于治疗方法，如，治疗皮肤伤口、真菌感染、整形手术后的愈合、湿疹、皮肤内或皮肤表面与伤口有关的细菌感染、运动员足、皮肤溃疡、灼伤、烫伤、昆虫叮咬、局部麻醉、瘙痒、疼痛，和其他在此叙述的方法方面。
此处治疗的疼痛可以是风湿痛(如关节和肌肉痛)、与皮肤溃疡有关的疼痛、与肛裂有关的疼痛和类似此类疼痛。
给药部位可以是创伤或病症部位，或远离患处。
本发明的其他方面将在下面的非限制性实施例中解释。
用1mL样本润湿膜垫。干了之后，将膜垫置于琼脂平板表面，琼脂平板上含下列微生物的菌苔培养物。
基质微生物攻击数量/平板*TSA 大肠杆菌3×108TSA金黄色葡萄球菌 3×108*SDA 白色念珠菌 3×106SDA黑色曲霉(芽孢) 1×107(*TSA＝胰胨大豆琼脂，SDA＝沙保罗葡萄糖琼脂)平行设置阳性和阴性对照。TSA平板37℃温育3天，SDA平板25℃温育5天。结果G＝垫上有明显生长NG＝垫上无明显生长温育后，观察平板上、垫上和垫下的生长情况，测量任何抑制区域。
垫G或NG/微生物抑制区域大肠杆菌NG/0.5mm金黄色葡萄球菌NG/0.5mm白色念珠菌NG/0.6mm黑曲霉菌 NG/无抑制区发现1.所有被Medico喷雾状绷带覆盖的表面，阻止了微生物在与产品接触琼脂上的生长。这与微生物无关，无论是(a)大肠杆菌， 一种革兰氏阴性杆菌(b)金黄色葡萄球菌，一种革兰氏阳性球菌(c)白色念珠菌，一种致病性酵母菌(d)黑曲霉菌， 一种产芽孢霉菌
2.抑制区域在攻击(a)至(c)时出现，尽管此效应对产品并非视为必要；即喷雾状绷带只需在覆盖开放伤口的喷雾区域抑制生长。在破损皮肤以外区域的效能是不依赖产品功能性应用的。
3.对照与预期结果一致，即，细菌生长不受抑制。
a)制造人工伤口的操作方法剃去兔背部中央的毛，然后用砂纸强烈摩擦皮肤造成3cm2的侵入。
b)观察手术后第一天、第二天、第五天和第十天分别作肉眼可见的观察。在第十天将兔处死，以检查病理组织。
3.结果1)可见的观察结果手术部位的可见改变如下面的表1中所示
表1
2) 手术部位病理组织的检查病理组织分析如表2所示表2
4.结论1)可见的观察结果而言，未治疗的伤口在术后第一天结痂，在手术部位可见周围组织的压迫，而且持续肥大。
在另一方面，对于用实施例1治疗的伤口，由于组合物的作用，我们未观察到手术部位的任何萎缩。
2)未治疗伤口的病理组织分析显示在手术部位呈慢性皮炎，表皮增厚，乳头层增厚和细胞浸润。
相反地，就用实施例1治疗的标本而言，除了轻微的细胞浸润外，未观察到显著的异常。
观察到治疗组合物对伤口的全面保护，并使正常组织再生。
整形手术组织擦伤可以用该组合物治疗。其他应用例包括牛和其他动物伤口用的绷带。
试验结果表明组合物促进表面擦伤和手术伤口的迅速愈合。
实施例1应用组合物有效地表现为一种真正的伪皮肤，而使上皮细胞层迅速膜下增殖。通过这种方法，挫伤表面迅速再上皮化，同时使上皮细胞肥大和收缩降低到最小。
用形成皮肤贴剂或绷带实施例1组合物治疗后3天，评价治疗区域的色泽、敏感性、湿度和脓，以及疏水性、粘性和鳞屑产生。
93只动物(80只狗和13只猫)，用实施例1绷带治疗。
研究目标是为确定1)实施例1绷带可能保护伤口并防止水渗透吗？2)实施例1绷带能阻止刺激和发红充血(急性伤口和湿疹madidans的特征)吗？表3试验中的动物数和年龄分布
表4细菌学测定结果
表5用实施例1绷带治疗后3天临床检查的结果
结论对小切伤和伤口使用实施例1绷带显示，93％病例红斑消退，在97％病例中具有疏水效应。
由获得的结果可见，实施例1绷带明显具有优良的抗菌性特性，用于治疗小切伤、术后伤口、皮炎和脓肿。
大多数常见的非致命性皮肤感染是由各种细菌和真菌，脚癣、tineacruris、tinea corporis和皮肤下白色念珠菌引起的。咪康唑是常见的对抗此种感染的抗真菌剂之一。咪康唑表现为作用于细胞壁和细胞膜，引起通透性改变，而改变了感染细胞的离子的微分子组成。推荐的含咪康唑的产品(例如，Daktarin by Janssen-Cilag)强度为2％的粉剂、酊剂或霜剂，每天在患处使用2次。
使用抗菌/抗真菌霜剂、酊剂或粉剂治疗癣感染的困难在于，药物不能附着到患处。如果感染在足部时(例如，运动员足)尤其如此。这就引起治疗结果不满意和反复感染。
以下实施例的产品配方证实了喷雾状贴剂药物运送系统的有效性，它大大提高了咪康唑等抗真菌剂的功效。配方中还含有三氯叔丁醇，这是一种传统的抗细菌和抗真菌剂，其用途已在各种药典中充分记载证明。
喷雾状含药贴剂长时间(约24小时)附着于感染皮肤表面，持续向感染表面运送活性成分。另外，喷雾能用于防真菌鞋类，以防止进一步的再感染。与其他商品(例如，Daktarin)相比，产品强度减半(从2％减到1％)，剂量率也减半至仅需每天使用(从一天2次到一天1次)。
喷雾状抗真菌绷带，用于癣属(Tinea spp.)引起的运动员足配方咪康唑USP 1.0％w/v活性成分，抗真菌三氯叔丁醇BP/Eur.P0.6％w/v活性成分，抗细菌/抗真菌苯酚BP/Eur.P 0.2％w/v防腐剂聚甲基丙烯酸USNF 10.0％w/v 成膜剂聚邻苯二甲酸丁酯BP/Eur.P 1.0％w/v薄膜软化剂异丙醇USP 24％w/v 溶剂丙酮BP/Eur.P 24％w/v 溶剂乙酸乙酯USP 40.7％w/v 溶剂总计 100％w/v
生产方法将咪康唑和三氯叔丁醇溶于异丙醇、苯酚、丙酮和乙酸乙酯中。加入聚邻苯二甲酸丁酯。边温和搅拌边加入聚甲基丙烯酸。装入喷雾装置。
使用说明喷雾药物在24小时内有效附着于皮肤上。喷雾于感染区域，确保充分覆盖。作为持续释放的抗真菌喷雾，每天使用一次。为防止再感染，在治疗期间每天喷入脚内，以及在此之后至少每周一次，持续6个月。
一名25岁女性在反复多次无法根除她右脚的真菌问题长达5年多之后使用了上述喷雾。在使用之前，局部区域已发生溃疡，渗液并且瘙痒。
每天使用咪康唑/三氯叔丁醇喷雾状绷带，持续5天。她的鞋用同样的产品每天一次喷入鞋内持续5天作了防真菌处理。5天之后，感染区域明显缩小。停用咪康唑喷雾。两周后，该区域感染消除(不再渗液，也不皲裂、瘙痒，皮肤愈合得很好)。初次治疗后，之后6个月期间未报告发生再感染。
一名55岁男性在无法控制其右脚严重的真菌问题长达10多之后也持续5天使用了上述喷雾。之前用过的药物包括碘酊、Daktarin霜、水杨酸软膏和Nizoral霜。
咪康唑/三氯叔丁醇喷雾状贴剂每天一次持续使用了5天。他的鞋用同样的产品每天一次喷入鞋内持续5天作了防真菌处理。5天之后，感染区域明显缩小。此后皮肤破损处开始愈合。咪康唑/三氯叔丁醇喷雾又持续使用了5天，然后停用。两周后该区域感染消除(不再渗液、出血、皲裂或瘙痒)。初次治疗后，之后6个月期间未报告发生再感染。所有的鞋类每周1次持续约6个月喷药作了防真菌处理。
在澳大利亚医院里广为人知的作法是，使用BetnovateTM的霜剂、凝胶或软膏后，可用“Glad Wrap”TM(一种聚合物薄膜)包裹患处，通过促进吸收，延长接触时间来提高药物的功效。
下面的配方能有效地取代“Glad Wrap”作法。用药也从多至每天4次减到每天一次。配方还含一种有效的抗微生物剂，以治疗和预防渗液伤口或溃疡情况下细菌或真菌感染。
喷雾状倍他米松绷带，用于过敏性皮肤病、湿疹和牛皮癣戊酸倍他米松BP/Eur.P0.12％w/v 活性抗炎剂三氯叔丁醇BP/Eur.P 0.6％w/v 活性抗微生物剂三氯生(Ciba GeigyIrgasan DP300) 0.1％w/v 防腐剂聚甲基丙烯酸USNF10.0％w/v 成膜剂聚邻苯二甲酸丁酯BP/Eur.P1.0％w/v 薄膜软化剂异丙醇USP 24％w/v溶剂丙酮BP/Eur.P24％w/v溶剂乙酸乙酯USP 40.7％w/v 溶剂总计100％w/v推荐剂量每天在患处使用一次，用于治疗湿疹、牛皮癣和过敏性皮肤病。
生产方法1.将倍他米松溶于溶剂混合物中。加入三氯生和三氯叔丁醇。
2.一边温和搅拌，一边加入聚邻苯二甲酸丁酯，然后加入聚甲基丙烯酸。
3.装入密闭的铝罐，并装上开关和喷嘴。
使用例一名23岁的女性，从出生以来同时患有严重湿疹和牛皮癣，曾反复使用过Betnovate霜以缓解病情引起的皮肤刺激。在有压力时，她的皮肤病况尤其差。在大学考试前，她尝试使用了2周配制的倍他米松喷雾状绷带，发现她的情况明显的改善了。48小时之内达到症状的缓解。经常搔抓引起的瘙痒和渗液迅速有效地缓解了。她只需要每晚使用喷雾一次，而不必早晚使用。她可以带着倍他米松喷雾状绷带洗淋浴，而不必再用药。患处愈合得很好，特别是不能在上面置绷带以防止衣物擦伤患处的部位。
美吡拉敏是广为人知，经充分试验和广泛使用的抗组胺药。超过100种药物含有美吡拉敏作为其主要成分之一。
喷雾状美吡拉敏抗组胺药粘性贴剂马来酸美吡拉敏BP/Eur.P 2.0％w/v 活性抗组胺药三氯叔丁醇BP/Eur.P 0.6％w/v 活性抗微生物剂三氯生(Ciba Geigy Irgasan DP300)0.1％w/v 防腐剂聚甲基丙烯酸USNF10.0％w/v 成膜剂聚邻苯二甲酸丁酯BP/Eur.P1.0％w/v 薄膜软化剂异丙醇USP 24％w/v溶剂丙酮BP/Eur.P24％w/v溶剂乙酸乙酯USP 40.7％w/v 溶剂总计100％w/v生产方法1.将马来酸美吡拉敏溶于溶剂混合物中。加入三氯生和三氯叔丁醇。
2.一边温和搅拌，一边加入聚邻苯二甲酸丁酯，然后加入聚甲基丙烯酸。
3.装入密闭的铝罐，并装上开关和喷嘴。
一组童子军男孩及其父母在最近的露营期间使用了喷雾状美吡拉敏抗组胺药粘性贴剂。成人中总的观察表明该配方迅速有效地缓解昆虫叮咬的症状。有一次，一个12岁的男孩在烤果汁软糖时被露营篝火中度灼伤了手背。用药一次后，疼痛迅速缓解，没起疱。表明美吡拉敏抗组胺药喷雾状绷带还在伤口上形成保护性的覆盖，并且是防水的。绷带即使在游泳之后仍留在皮肤上，在约24小时后自行解聚。
乙酸乙酯加至100％w/w(C)苯乙醇2％w/w0.07％w/w三氯生0.6％w/w三氯叔丁醇10％w/w聚甲基丙烯酸1.2％w/w聚邻苯二甲酸丁酯4％w/w异丙醇24％w/w丙酮乙酸乙酯加至100％w/w
权利要求
1.一种非气雾剂喷雾状皮肤贴剂组合物，其包含(a)至少一种基本上水不溶性的成膜剂；(b)至少一种薄膜增塑剂；(c)至少一种水溶性化合物；和(d)至少一种有机溶剂；当喷到皮肤上并晾干后，组合物形成一柔软、多孔同时生理相容的皮肤贴剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中至少一种水溶性化合物包含至少一种生理活性成分。
3.根据权利要求2的组合物，其中至少一种生理活性成分是一种抗菌剂和/或抗真菌剂。
4.根据权利要求3的组合物，其中抗菌剂是一种季铵化合物。
5.根据权利要求4的组合物，其中季铵化合物选自溴烷铵、烷基芳基三烷基氯化铵、烷基芳基三甲基氯化铵、溴金刚烷铵、苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵、溴苄月甲铵、氯棕甲苄铵、溴棕羟环铵、十六烷三甲基氯化铵和十六烷基二甲基乙基溴化铵。
6.根据权利要求5的组合物，其中季铵化合物是溴烷铵。
7.根据权利要求3的组合物，其包含一种水溶性抗菌剂和一种水溶性抗真菌剂。
8.根据权利要求7任一的化合物，其中抗菌剂是一种季铵化合物，抗真菌剂选自三氯叔丁醇、苯酚、苯酚衍生物、水杨酸、丫啶琐辛、阿莫罗芬、两性霉素、吡咯衍生物及相关化合物、二硫化苯甲酰、溴氯水杨酰苯胺、丁氯柳胺、布替那非、辛酸杀念珠菌素、氯丙炔碘、环吡酮胺、cilofungin、硫双对氯酚、氟胞嘧啶、灰黄霉素、曲古霉素、氯酚醚、哈霉素、羟乙磺酸羟底脒、loflucarban、mepartricin、匹马霉素、呋喃肟、对硝基酚、制霉菌素、戊霉素、丙酸、噻双丙酯、硝吡咯菌素、双苯硫酮、特比萘芬、甲苯硫萘酯、发癣退、三醋汀和十一烯酸。
9.根据权利要求8的化合物，其中抗真菌剂是三氯叔丁醇。
10.根据权利要求1到9中任何一项的组合物，另外包含至少一种生理活性成分。
11.根据权利要求10的组合物，其中至少一种生理活性成分选自抗真菌药、抗菌药、防腐剂、抗寄生虫药、尼古丁、皮质类固醇、镇痛药、冠脉扩张剂、强心药、抗组胺药、抗炎药、抗血凝药、生长激素、性激素，或以下系统疾病的常用药消化系统、中枢神经系统、肌肉骨骼系统、生殖泌尿系统、过敏和免疫系统、呼吸系统，或生物活性肽或生物活性蛋白。
12.根据权利要求11的组合物，其中至少一种生理活性成分是三氯生。
13.根据权利要求1的组合物，其中成膜剂选自聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸丁酯和聚丙烯酸。
14.根据权利要求1的组合物，其中薄膜增塑剂是聚邻苯二甲酸丁酯。
15.根据权利要求1的组合物，其中有机溶剂选自异丙醇、丙酮和乙酸乙酯。
16.一种喷雾状贴剂皮肤药物运送组合物，提供(a)至少一种基本上水不溶性的成膜剂；(b)至少一种薄膜增塑剂；(c)至少一种水溶性化合物；(d)至少一种有机溶剂；和(e)一种或多种生理活性成分或一种其前药；当喷到皮肤上并晾干后，组合物形成一柔软、多孔同时生理相容的皮肤贴剂，在皮肤上在一段时间内崩解或解聚，提供透皮药物运送。
17.根据权利要求16的组合物，其中生理活性成分选自抗真菌药、抗菌药、抗寄生虫药、尼古丁、皮质类固醇、镇痛药、冠脉扩张剂、强心药、抗组胺药、抗炎药、抗血凝药、生长激素、性激素，或以下系统疾病的常用药消化系统、中枢神经系统、肌肉骨骼系统、生殖泌尿系统、过敏和免疫系统、呼吸系统，或生物活性肽或生物活性蛋白。
18.一种非气雾剂喷雾状皮肤贴剂组合物，其包含0.01％至10％w/w一种或多种不溶于水的化合物0.01％至10％w/w一种或多种生理活性成分1％至5％w/w聚甲基丙烯酸0.1％至20％w/w聚邻苯二甲酸丁酯0％至90％w/w异丙醇0％至90％w/w丙酮乙酸乙酯加至100％w/w，当喷到皮肤上并晾干后，组合物形成一柔软、多孔同时生理相容的皮肤贴剂。
19.根据权利要求18的组合物，其包含0.05％w/w溴烷胺0.07％w/w三氯生0.6％w/w三氯叔丁醇10％w/w聚甲基丙烯酸1.2％w/w聚邻苯二甲酸丁酯4％w/w异丙醇24％w/w丙酮乙酸乙酯加至100％w/w
20.一种促进伤口愈合或给予需要此治疗的患者生理活性成分的方法，此方法包含向患者的伤口或皮肤施用有效量的根据权利要求1到19中任何一项的组合物
21.一种治疗下述疾病的方法皮肤伤口、真菌感染、湿疹、在皮肤内和皮肤上和/或与皮肤伤口有关的细菌感染、运动员足、皮肤溃疡、灼伤、烫伤、昆虫叮咬、过敏性疾病、牛皮癣、瘙痒和疼痛，其包括向皮肤施用根据权利要求1到19中任何一项的组合物。
22.一种如权利要求1到19中任何一项定义的喷雾状皮肤贴剂组合物在生产用于促进伤口愈合或给予患者生理活性成分药物中的用途。
23.一种如权利要求1到19中任何一项定义的喷雾状皮肤贴剂组合物在生产用于治疗皮肤伤口、真菌感染、细菌感染、运动员足、皮肤溃疡、灼伤、烫伤、昆虫叮咬、瘙痒或疼痛的药物中的用途。
全文摘要
无推进剂喷雾状皮肤贴剂组合物，其包含至少一种基本上水不溶性的成膜剂、至少一种薄膜增塑剂、至少一种水溶性化合物、至少一种有机溶剂和任选的生理活性成分或其前药。当喷到皮肤上并晾干后，组合物形成一柔软、多孔同时生理相容的皮肤贴剂。还描述了用上述组合物形成覆盖伤口的保护性薄膜以促进伤口愈合的方法，和一种喷雾状贴剂透皮药物运送系统，用于将生理活性成分或其前药运送至或穿透皮肤。
文档编号A61P31/10GK1399565SQ00816113
公开日2003年2月26日 申请日期2000年11月22日 优先权日1999年11月23日
发明者T·S·Y·考 申请人:永动力控股公司