橄榄油在制备用于消除或减少口腔中菌斑和/或细菌的口腔卫生产品中的应用的制作方法

专利名称：橄榄油在制备用于消除或减少口腔中菌斑和/或细菌的口腔卫生产品中的应用的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及橄榄油在制备用于消除或减少菌斑和/或颊面洞中存在的细菌的口腔卫生产品中的应用。
本发明的背景技术菌斑是一种薄而无色，具有粘性，几乎看不见的薄膜，它可在牙齿上，在大部分地方、而且在舌背面、腭、粘膜、前庭和唇上反复地形成。它由细菌、唾液和食物残渣组成，而且它是两个最常见牙齿疾病龋齿和牙周病的主要诱因。日常的牙齿卫生对于除去菌斑，保持口腔健康是必需的。
龋齿是一种起源于外部的局部感染过程，它造成牙齿硬组织(牙釉质)的衰弱，并导致空腔的形成。引起这种牙病的主要病原似乎是革兰氏(+)细菌变异链球菌(Streptococcus mutant)。
牙周病是影响牙龈和牙齿支持结构的一种疾病。最早期的牙周病是牙龈炎，其特征是发炎和容易出血的牙龈发红。如果在这个阶段此病没有达到适当的治疗，它可发展为牙周炎，并对牙龈产生不可逆转的损害。牙周炎是牙周病的最后期，在牙周炎中，围绕牙齿的骨和组织遭到破坏，而且在牙龈中形成囊，其中充满了更多的菌斑。随着此病的进展，牙齿出现松动或者变松，最终可掉落或者需要拔除。
牙周病的主要诱因是菌斑，如果没有除去菌斑，它将在牙齿上变得坚固，而且逐渐聚集。菌斑上细菌产生的毒素破坏牙齿的支持组织，牙龈松弛，而且牙齿分离，形成囊，其中充满菌斑。
通过经常而仔细地刷牙，并在洁牙线的帮助下，以及可选择地使用齿间或牙间刷、齿间刺激剂和/或漱口药，可除去菌斑，这样可阻止牙周病。但是，日常清洁是不够的，而它应当是由牙医进行的专业清洁，专业清洁将除去已经形成而不能通过日常刷牙除去的坚固牙垢。
牙周病常见的治疗包括刮擦术、刮除术和根部削平术，它是指除去牙齿周围来自囊中的菌斑和结石，磨光并削平牙根，其目的是使牙龈重新粘附在牙齿上，或者足够地紧缩，以除去此囊。但是，最后期的病例可能需要外科治疗。
另一方面，口臭或难闻的气味，是由多种挥发性化合物的产生和释放引起的一种功能障碍，这些化合物主要为挥发性硫化化合物(VSC)，诸如硫化氢和甲硫醇。颊面洞含有微生物，通常为厌氧菌和革兰氏(-)菌，在一定程度上可引起口臭。目前针对口臭的多种治疗，某些是应用合成产品，而其它的是应用天然产品[参见西班牙专利申请n°P9701545]。
尽管有多种预防和治疗菌斑的方法，以及治疗口臭的方法，但仍需要增加大量的治疗菌斑形成和/或颊面洞中有害微生物存在的方法。
本发明提供的溶液符合目前存在的这种需要，它是在制备用于消除或减少菌斑和/或颊面洞中有害细菌的口腔卫生产品中应用橄榄油。菌斑和/或颊面洞中细菌的完全或部分减少的结果是口腔疾病、龋齿、牙周炎及其第一期(牙龈炎)发病率的下降，以及与颊面洞中微生物产生的VSC相关的口臭发病率的下降。
橄榄油是一种食品中惯用的产品，尽管知道它还可用于其它治疗和化妆品[参见西班牙治疗申请n°9801543]。油酸[顺式-9-十八烯酸]是一种单不饱和脂肪酸，橄榄油许多有益的作用似乎是它带来的。众所周知油酸帮助预防动脉硬化，提高连接高密度脂蛋白的胆固醇水平，并降低连接低密度脂蛋白的胆固醇水平，这样可获得一种适当的治疗心血管疾病发生的方法。
橄榄油还含有维生素(A、E、F和K)和多酚，而且似乎橄榄油中存在的抗氧化剂物质(维生素A和E及多酚)提供给生物体一种防御机制，它可延缓衰老、预防动脉硬化、乳腺癌、肝脏疾病和炎症的出现。
胃对橄榄油可很好地耐受，它对胃炎和溃疡具有有益的作用，它是一种利胆药，激活胰腺激素和胆汁的分泌，并降低胆石症的发病率。另一方面，其良好的可消化性可使其营养素完全吸收，尤其是维生素和矿物盐，而且它为骨骼系统提供了必需的油酸盐。橄榄油带来的矿物化作用在儿童期和衰老时都是良好的，在衰老阶段矿物化问题经常出现。
橄榄油还对大脑和中枢神经系统具有有益的作用，它保护机体防止感染的发生，并辅助内部和外部组织的伤口愈合。
除了上述治疗适应征外，橄榄油还可用于美容，此时基本上是用作皮肤保护剂，防止皱纹的出现，而且可作为一种洗液，用于干燥和有鳞屑的皮肤。它也可使受损伤的毛发和睫毛恢复亮泽和活力，并可使脆弱的毛发恢复活力。
在地中海地区，均知道橄榄油可用作防腐剂和杀菌剂(它用于保存鱼、蔬菜、奶酪等)。对于诸如奶酪或鱼这些产品来说，它们可含有大量的细菌，当开始就将它们浸在橄榄油中时，在浸泡数小时后，其中所含的细菌数几乎为零。
已经使人惊奇地发现，橄榄油可用于减少或消除菌斑和/或颊面洞中存在的细菌。
本发明的详细描述本发明涉及橄榄油在制备用于消除或减少菌斑和/或颊面洞内存在的细菌的口腔卫生产品中的应用。
在本说明书所用的含义中，词语“消除或减少菌斑和/或颊面洞中存在的细菌”是指菌斑和/或颊面洞中存在的细菌全部或部分下降到一定水平，在这种水平下(1)它们没有使牙病的发病率升高，或者(2)它们没有使VSC释放升高到足够使口臭发生的量(所述的VSC通常为75ppb)。
橄榄油是一种市售产品，通过挤压橄榄树[Olea europea L.]的果实橄榄可获得橄榄油。可存在于消除或减少菌斑和/或颊面洞内存在的细菌的口腔卫生产品中的橄榄油可以是任何的橄榄油，例如市售橄榄油，诸如初榨橄榄油、精炼橄榄油和橄榄油(初榨橄榄油和精炼橄榄油的混合物，其最大酸度为1°，而且其过氧化物指数小于15，优选小于10)。
用于口腔卫生的这种产品可以是可用于口腔清洁和/或消毒的任意产品，而且它可采用任意形式，例如牙膏、漱口剂、口腔喷雾剂或吸入剂、口香糖等。
为了开发本发明，必需分析引起牙病和VSC产生的微生物的属性。
对菌斑中分离频率最高的微生物的分析显示，存在大量的亲脂微生物，可认识到这些微生物是细胞膜富含脂质或对脂质具有亲和力的物质的那些微生物，例如放线共生放线杆菌(Actinobacillusactinomycelemcomitans)、粘放线菌(Actinomyces viscosus)、内氏放线菌(Actinomyces naeslundii)、牙龈卟啉单胞菌(porphyromonasgingivalis)、唾液链球菌(Streptococcus salivarus)、血链球菌和变异链球菌(Streptococcus sanguis)，其中某些可引起VSC和牙周炎的产生，而其它的微生物，主要是变异链球菌可引起龋齿的发生。
鉴定与牙周病关联的菌种也是此病诊断和跟踪的关键。最常鉴定的牙周病的病原体是牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃氏菌(Prevotellaintermedia)、放线共生放线杆菌、核粒梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、福赛斯拟杆菌(Bacteroides frosythus)、二氧化碳嗜纤维菌属(Capnocytophoge spp.)的种类。简而言之，已对下列进行了鉴定与成人牙周炎相关的菌种放线共生放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌、福赛斯拟杆菌、中间普雷沃氏菌和啮蚀艾肯氏菌；与青春期前期牙周炎相关的菌种放线共生放线杆菌和二氧化碳嗜纤维菌属的种类；与青少年牙周炎相关的菌种放线共生放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌和中间普雷沃氏菌；以及与快速进展牙周炎相关的菌种放线共生放线杆菌、啮蚀艾肯氏菌和福赛斯拟杆菌。
上述可引起牙周病的细菌一个共同的特征是当用龙胆紫进行染色时，它们都是革兰氏阴性[G(-)]细菌。
各种产品进行的大量试验显示，橄榄油是减少或消除菌斑和/或颊面洞细菌的一种特别适宜的产品，其中某些细菌可引起龋洞，其它可产生VSC。这种方法在牙齿健康中所达到的明显地改善，是因牙龈炎和牙周炎及龋齿发病率下降，以及VSC产生所致的口臭的减少而获得的。
各种试验显示，橄榄油可以用作口腔卫生产品配方中的抑菌剂，该口腔卫生产品中具有一般含量的橄榄油，典型地为占配方总重量的1％-60％，或者用作口腔卫生产品配方中的杀菌剂，该口腔卫生产品中具有高含量的橄榄油，典型地为占配方总重量的15％-70％。在某种浓度下，可以观察到橄榄油可以很好地充当抑菌剂或杀菌剂。
令人惊奇的是，橄榄油具有不同寻常的和令人惊讶的完全或部分减少颊面洞和/或菌斑中存在的细菌(基本上为厌氧菌和革兰氏(-)菌)、导致牙病和口臭发生的微生物的数量的能力，这也正构成了本发明重要的发明目的。
尽管不希望被任何特殊的理论所束缚，但是似乎革兰氏(-)菌的细胞壁的脂质高含量使所述的壁成为疏水性的并能够被溶解于脂质培养基中。这种原因可以解释为什么当消除革兰氏(-)菌时，富含油类的培养基比水性培养基更有效。似乎革兰氏(-)菌对橄榄油比对唾液中的水性培养基更具亲和力，因此它们可以粘附或捕获在油中，并且可以通过漱口一同被去除。
在一种用于口腔卫生的产品制剂中使用橄榄油，以消除或减少颊面洞中存在的菌斑和/或细菌，具有大量的优点，例如-提供颊面洞和牙齿良好的清洁，不研磨，以去除亲脂性微生物；-减少牙龈上和下菌斑的绝对数量，显著改善了牙周健康(减少了空洞、牙龈炎并改善了牙周炎)；以及-通过阻断或灭活产生VSC的这些微生物减少产生于微生物的VSC的数量，和/或通过中和微生物产生出的VSC，使察觉不到它们的气味，而减少口臭的发生率。
本发明还提供了一种用于口腔卫生的产品，它适宜于消除或减少颊面洞中存在的菌斑和/或细菌，该产品含有橄榄油，之后成为本发明的用于口腔卫生的产品。优选地，橄榄油以占此产品总重量的1％至70％的量存在于用于口腔卫生的产品中。
本发明的用于口腔卫生的产品，可以采用任何形式的制剂，例如牙膏、漱口剂、口腔喷雾剂或吸入剂、口香糖等，这些制剂的配方中将包括有效成分、添加剂和用于此制剂形式的适宜的载体。
为了说明，当本发明的用于口腔卫生的产品以牙膏的形式提供时，该产品除了橄榄油外，可以含有为产品提供了一些特殊性能的其它化合物和适宜的载体和添加剂，例如氟源、研磨剂、表面活性剂、湿润剂、增稠剂、香味剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、增白剂等等。
研磨剂或磨光剂可以用作磨擦剂，以致于它们和刷牙的动作一起移动，有时，粘附的残余物在不破坏牙釉质或牙本质的情况下从牙齿上去除。传统的钙盐一直被使用，例如碳酸钙、焦磷酸四钙、磷酸二钙、磷酸钙、偏磷酸钙或者钠盐，例如偏磷酸钠。特别是由于发生在钙盐和氟化物中的不相容性，现在在其中使用其他的研磨剂，它们是某些二氧化硅的形式。一直使用传统的合成二氧化硅和硅酸盐，它们是以2种不同的方式获得，通过致热的方法或通过凝胶的方法。通过致热的方法获得的二氧化硅仅仅具有增稠的特性，而凝胶化的二氧化硅既具可作为增稠剂又可作为磨光剂。但是，由于技术上的限制，这些产品被证明不具有很好的柔顺性。由于获得了新沉淀的二氧化硅和硅酸盐，通过CST控制结构技术对这些二氧化硅的结构进行精确的控制已经成为可能。结果是可以利用宽范围的二氧化硅，它们既可以作为增稠剂又可以作为研磨剂，提供了很大的灵活性。
按照所需的发泡程度，表面活性剂可以以可变的浓度使用，典型地占配方总重量的大约0.5％至2％，当超过某种限制时，它们可以有助于牙周病的发生和进展。在这些中，最常使用的是十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠和tego-甜菜碱。
保湿剂在牙膏中是强制性的成分，它们的任务是保持制剂最初的稠度，防止其粘固在试管内部，并且同时有利于在干净的水中加入牙膏。这里最常用的保湿剂是山梨糖醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇。
增稠剂是亲水胶体，在牙膏中存在的目的是避免液体成分和固体的分离。增稠剂的实例是树胶、黄芪胶、黄原胶、阿拉伯胶、以及交叉菜和琼脂。
在使用牙膏后，在口中留有香味和香气是非常重要的两个特点，因此，在牙膏的生产和之后的保存以及使用中，它们必须在牙膏中保持不变。任何法律上允许的香味剂均可以使用。
增甜剂或矫味剂是重要的，原因是它调和了制剂的味道和香气。常常由于保湿剂例如甘油、山梨糖醇，牙膏具有轻微的甜味，这种甜味可被糖精钠加强，糖精钠的典型浓度在0.05％至0.25重量％之间。
通常，必须向配方中添加防腐剂，原因是保湿剂和某些胶浆有助于微生物菌群的发展。在防腐剂中使用的是来源于苯甲酸、甲醛溶液和苯酚的那些防腐剂。
作为着色剂，那些在法律上允许的均可使用。
根据向那些特异性的洁牙剂中添加的特性，牙膏还可以含有其他的组分。例如，为了具有用最大保护地消除沉积在粗糙表面的蛋白质残余物的特性，还可以包括蛋白水解酶，例如木瓜蛋白酶和木瓜凝乳蛋白酶作为清洁剂和牙齿增白剂。而且，为了牙龈和颊面洞的组织的美容和治疗的性能，它们还可以加入蔬菜提取物。维生素，特别是抗氧化剂维生素，例如维生素E和其他的具有再生被损牙龈活性的维生素，例如维生素B5，可以被包括在更全面保护的配方中；同样，任何被证明对口腔的软或硬组织具有良好作用的脂溶性维生素，可以被包括在配方中。为了对抗龋洞的发生，可以包括氟化的化合物，例如氟化钠或氟化钾、单氟磷酸钠等。木糖醇，被证明具有抗龋齿特性，而且由于它不被引起龋洞的细菌代谢，越来越多地被包括在牙膏的配方中。
可以通过在配方中典型地以占配方总重量的0.2％至40％的量加入木糖醇(天然的不生龋的增甜剂)，和/或典型地以占配方总重量的0.15％至0.33％的量加入氟化钠(由于其在溶液中完全游离而成为最有效的氟源)，提高本发明所提供的牙膏(含有橄榄油)的抗龋齿作用，该作用基于通过橄榄油去除生龋齿细菌S.Mutans[革兰氏(+)]而完成。在这种情况下，可以使用二氧化硅型的研磨剂，以避免钙化合物，原因是氟化钠不允许使用后者。
虽然在后一种情况下，可以使用基于钙的研磨剂，但是可以通过本发明所提供的牙膏达到的最好的不研磨的清洗作用，而不依赖于所使用的氟源，例如氟化钠或单氟磷酸钠。或者，可以使用单氟磷酸钠和氟化钠作为氟源。
在一个优选的实施方式中，牙膏中存在的研磨剂是一种新一代二氧化硅，通过计算机生成，被称作高结构二氧化硅(CST)，它们具有更好的吸油性，更少的研磨性，而且它们具有更好的增稠或粘结力。橄榄油在高结构二氧化硅以及表面活性剂配方内容物中的新一方面的吸收力，促进了配方中油的分散，该油是固体、半固体或液体。
用于说明本发明所提供的牙膏的牙膏，具有下列组成组分 占总重量的百分数(％)橄榄油1-70研磨剂10-20保湿剂20-50表面活性剂1-2增稠剂0.5-2增甜剂适量(足够的量)防腐剂适量水适量至100本发明提供的不同产品，例如牙膏、漱口剂、口腔喷雾剂或吸入剂，口香糖等等，可以通过使用本领域中已知的常规技术获得。
下列的实施例用来说明本发明，而不应该被认为是对本发明范围的限制。
实施例1具有橄榄油的牙膏通过常规方法，通过充分混合适宜量的不同组分，制备具有表l中所示配方(1)和(2)的牙膏。
表1具有橄榄油的牙膏组分 重量百分比(％)配方1配方2山梨糖醇 40.000 18.740
二氧化硅18.000 27.000水 15.140 8.000木糖醇 10.000 10.000橄榄油 5.00030.000甘油5.0001.000缓冲液(a) 3.2001.600香味剂 1.0001.000树胶(b) 1.0001.000二氧化钛0.9000.900氟化钠 0.3200.320着色剂 0.1600.160糖精钠 0.1300.130防腐剂 0.1000.100表面活性剂 0.0500.050(a)缓冲液可以是，例如，通过枸橼酸/枸橼酸钾，或通过磷酸二氢钾/焦磷酸四钾或任何用于牙膏配方的其它物质配制而成的那些。
(b)树胶可以是阿拉伯树胶、黄原胶或羧甲基纤维胶。
(c)防腐剂可以是二偶氮利定脲、咪唑烷基脲、苯甲酸以及它们的盐。
(d)Olivem300[PEG-7橄榄油，Quimibol销售]、PEG-40氢化蓖麻油、和甜菜碱CAPB[Glodsmith]。
实施例2具有橄榄油的漱口剂通过常规技术，通过充分混合适宜量的不同组分，制备漱口剂(1)和(2)，它们的配方显示于表2中。
表2具有橄榄油的漱口剂组分 重量百分比(％)配方1 配方2水 78.469 8.970木糖醇 10.000 10.000糖精钠 0.030 0.030橄榄油 5.000 40.000甘油 2.000 31.599香味剂 2.000 2.000缓冲液(a) 2.000 2.000防腐剂(b) 0.400 0.400表面活性剂(c) 0.100 5.000着色剂 0.001 0.001(a)缓冲液可以是，例如，通过枸橼酸/枸橼酸钾，或通过磷酸二氢钾/焦磷酸四钾或任何用于牙膏配方的其它物质配制而成的那些。
(b)防腐剂可以是二偶氮利定脲、咪唑烷基脲、苯甲酸以及它们的盐。
(c)Olivem300、PEG-40氢化蓖麻油、CAPB。
实施例3含有橄榄油的牙膏杀菌有效性的试验进行此试验以测定含有橄榄油的牙膏的杀菌有效性。在此试验的进行中，适于采用的标准遵循D.G.H.M.v.01.01.81 2.2.
在上面检验的微生物是金黄色酿脓葡萄球菌ATCC 6538和白色念珠菌ATCC 102318。
从38℃下Trypticase大豆肉汤(TSB)中24小时的培养物中制备微生物的悬浮液。通过37℃下Trypticase大豆琼脂(TSA)中48小时的培养，通过相应的十分之一稀释物的提取，证实菌落形成单位(CFU)/ml(108-109)的充分数量。
将0.1ml微生物的悬浮液与10ml将要被检验的样品，例如如实施例1中所述的牙膏，充分混合。接触0.5、1、2和5分钟后，取出0.1ml的每种样品/接种剂的混合物，并在37℃下在10ml TSB中再次培养72小时。记录(+)表示“云斑”[生长]，而记录(()表示“没有云斑”[没有生长]。
为了检查或说明最终的生长抑制，将所有不存在云斑的试管用微生物的悬浮液(0.1ml TBS中102-103)再接种。如果在另一个24小时后云斑没有出现，试验下的样品继续以活性形式存在，原因是灭活不充分，此试验应当用另一个培养基或灭活的形式重复。
表3显示了对不同样品所进行的试验中获得的结果。
表3含有橄榄油的牙膏的杀菌活性
(+)试验条件下的云斑(阳性生长)，伴随抑制剂的阳性作用。
所获得的结果显示了被试验样品的杀菌力。
实施例4菌斑指数以及牙龈炎指数的临床评价研究进行此试验以评价消除菌斑和伴随作为牙龈炎的首要症状的伤口出血下降的有效性。
将选择的六十(60)名个体随机分为3个小组，每组20人，第一小组(组I)被要求使用水刷牙，第二小组(组II)使用橄榄油(100％)刷牙，第三小组(组III)使用向日葵油(100％)刷牙[作为其它类型油的代表]。
这些个体保持连续4天不进行口腔卫生，之后按照组按照指令进行刷牙，每天3次，每次3分钟，连续15天。经过这段时间后，按照Turesky方法，获得菌斑指数的记录(通过eritrosine染色的Quigley-Hein指数的改良)。
而且，基于牙龈出血是牙龈炎的首要症状的事实，取伤口流血指数作为记录。用牙周的探子进行评价，并用下列方式进行评定0没有出血1出血2出血+发红3出血+发红+肿胀4出血+发红+水肿5自发出血+发红+水肿获得的结果，以一种具有统计学意义的方式显示，组II(使用橄榄油的)与使用水或向日葵油的那些相比，得到的出血指数较小，菌斑消除较多。这些结果说明症状改善170％，并表明橄榄油是一种疗效肯定的适宜物质，可用于完成菌斑的全部消除并可对抗作为牙周病变首要症状的牙龈炎。
实施例5消除牙龈上菌斑有效性的临床研究进行此试验以评价消除牙龈上菌斑的有效性。
将一组40名志愿者随机地分为2个小组。要求它们养成口腔卫生的习惯，主要是每日用Bass技术刷牙，每次3分钟，一天两次，并且在用水漱口后，用一种特殊的漱口剂漱口。
组A(20人)使用
-市售的具有氟化钠和十二烷基硫酸钠作为表面活性剂的家庭用牙膏；以及-具有乙醇的Listerine漱口剂。
组B(20人)，要求用同样的技术刷牙，不同的是使用-用橄榄油和氟化钠[实施例1，表1，配方1]特殊配制的牙膏；以及-用橄榄油和一种表面活性剂(溶液或水性分散液)[实施例2，表2，配方1]特殊配制的漱口剂。
两组均要求不进行任何形式的口腔卫生3天，之后(第1天)，每组开始进行以上的操作。
在第15天，通过刮器获得门牙、尖牙和前磨牙和邻间区域新菌斑的数量读数(在牙龈线和前庭的切口之间)。
在每一个志愿者中收集菌斑，经过10分钟的标准化的时间。
检查者不知道两组产品中的哪一种产品与志愿者相关联。
最终的结果显示使用具有橄榄油的牙膏和漱口剂的志愿者组(菌斑减少97％)，与使用具有氟化钠和十二烷基硫酸钠作为表面活性剂的常规牙膏的志愿组(菌斑减少60％)相比，菌斑减少较多，具有统计学上的显著意义。
权利要求
1.橄榄油在制备用于消除或减少菌斑和/或颊面洞内存在的细菌的口腔卫生产品中的应用。
2.按照权利要求1的应用，其中所述的用于口腔卫生的产品选自牙膏、口腔漱口剂、喷雾剂或口腔吸入剂和口香糖。
3.按照权利要求2的应用，其中所述的用于口腔卫生的产品是牙膏。
4.按照权利要求3的应用，其中所述的牙膏还含有一种氟源。
5.按照权利要求4的应用，其中所述的氟源选自氟化钠、单氟磷酸钠和它们的混合物。
6.按照权利要求3的应用，其中所述的牙膏还含有木糖醇。
全文摘要
本发明涉及橄榄油在制备例如牙膏、漱口剂、喷雾剂或口腔吸入剂或口香糖的口腔卫生产品中的用途，所述口腔卫生产品用于消除或减少口腔中的菌斑和/或细菌，从而减少牙病(龋齿、牙周病)和口臭的发生率。
文档编号A61K8/00GK1461209SQ00820020
公开日2003年12月10日 申请日期2000年10月16日 优先权日2000年10月16日
发明者M·阿尔瓦里兹-福南德兹 申请人:生物化妆品有限公司