专利名称：米非司酮胶丸及其制备方法
技术领域：
本发明是关于含有米非司酮等药理活性组份的胶丸及其制备方法。属于制药技术领域。
米非司酮(mifepristone,RU486)，其化学名为11β-[4-(N,N-二甲胺基)苯基]-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮1.3。是一种受体水平抗孕激素，具有终止早孕、抗着床、诱导月经及促宫颈成熟的作用。在临床上已被广泛用于抗早孕及催经止孕，具有良好的效果。作为抗早孕药，米非司酮可适用于终止停经49天内的妊娠。
作为一种较为新型的子宫内膜孕酮受体拮抗剂，米非司酮具有使用方便、安全，及抗早孕的成功率较高的优点。但是，由于米非司酮是一种疏水性的难溶性物质，口服后在胃肠道的吸收性较差，生物利度低，仅为30～40％。
许多难溶性药物制成固体口服制剂后，由于它们的溶解度都很小，导致口服后吸收较差，生物利用度低，难以达到预期的临床疗效。为达到预期的临床疗效，常不得不加大剂量。解决该问题的途经之一，是将这类药物制成胶丸，由于胶丸是由亲水性的明胶胶皮包裹着液状的疏水性难溶药物所组成，经口服后能很快在消化道内崩解，并迅速释放出活性物质(省掉了药物在体内溶解的过程)，从而获得了较高的生物利用度。根据实验证实，几种口服剂型的生物利用度，以含溶液状内容物的胶丸为最好，其次为含混悬液的胶丸，再次是为含颗粒的硬胶囊，最差为片剂及包衣片。
米非司酮是一种疏水性的难溶性的药物。为了提高米非司酮的溶出，本发明研制出了一种新的米非司酮剂型即米非司酮胶丸。该胶丸是以米非司酮为主药，配以提高药物溶出的非离子型表面活性剂及其它水溶性或脂溶性赋型剂而制得的高生物利用度胶丸。
研制米非司酮胶丸的目的就是试图通过剂型的改变来改变米非司酮片剂口服后吸收差，生物利用度低等问题。通过改变剂型，使其能达到生物利用度高，剂量小，不良反应少的特点。
本发明的目的也在于提供一种制备上述米非司酮胶丸的方法。
本发明所研制的这种米非司酮胶丸，选用可增加其亲水性并可促进人体吸收的表面活性剂，及非水但能与水混合成一相的液状基质聚乙二醇(PEG)作为米非司酮的载体，制成米非司酮胶丸。由于胶丸所包裹内含物是液体状，故在体内崩解后，药物迅速广泛地粘附于组织表面，有利于促进活性物质的吸收，故有较高的生物利用度。这样制得的米非司酮胶丸是一种较为理想的口服制剂。
本发明所研制的这种米非司酮胶丸制剂，是一种内含具有药理活性组份液体溶液的胶丸。胶丸由内含的具有药理活性组份的液体溶液和外包裹材料，按照普通的胶丸制备工艺制成。
内含的具有药理活性组份的液体溶液，含有药理活性组份，例如米非司酮。该米非司酮溶液由米非司酮原料及辅料制成。按照所用辅料的不同，可把制得的胶丸分为油剂和水剂两种。
对于米非司酮胶丸水剂，所用的辅料包括用来溶解米非司酮的溶剂，例如，丙二醇、乙醇等低级醇；增加药物亲水性的增溶剂，例如，吐温-20等表面活性剂；液状药物的载体，例如，聚乙二醇-400。
上述各主要辅料的作用是丙二醇、乙醇等低级醇作为溶剂，以增加米非司酮的溶解度；吐温-20表面活性剂作为增溶剂，以增加药物的亲水性，促进米非司酮在体内的吸收；聚乙二醇-400作为液状药物的载体。
对于米非司酮胶丸油剂，所用的辅料包括用来溶解米非司酮的溶剂，例如，亚油酸；增加药物亲水性的增溶剂，例如，吐温-80等表面活性剂；抗氧剂，例如，维生素-E。
上述各主要辅料的作用是亚油酸作为溶剂，以增加米非司酮的溶解度；吐温-80表面活性剂作为增溶剂，以增加药物的亲水性，促进米非司酮在体内的吸收；维生素-E作为液状药物的抗氧剂，增加其稳定性。
胶丸的外包裹材料是明胶，或其他临床上可接受的胶丸外包裹材料。
用明胶作为胶丸外包裹材料时，可以加入甘油，作为柔软剂；以根据需要调节胶丸的柔软度。
本发明所研制的这种米非司酮胶丸水剂，以每1000粒胶丸计，含米非司酮2～15克；丙二醇16～120克；吐温-20为20～150克；其余为聚乙二醇-400；例如，以每1000粒胶丸计，含米非司酮5克；丙二醇40克；吐温-20为50克；其余为聚乙二醇-400。
或者，米非司酮胶丸水剂以每3000重量份计，含米非司酮40重量份，乙醇180重量份，丙二醇90重量份，吐温-20为150重量份，蒸馏水20重量份，聚乙二醇-400加到3000重量份。每颗米非司酮胶丸水剂含有的米非司酮为2～15毫克。
本发明所研制的这种米非司酮胶丸油剂，含米非司酮5重量份，亚油酸100～200重量份，吐温-80为5～10重量份，维生素-E为0.5～1重量份。每颗米非司酮胶丸油剂含有的米非司酮为2～15毫克。
本发明所研制的这种米非司酮胶丸中米非司酮的含量，可以根据临床需要的用量、胶丸的大小、采用的溶剂的种类予以调整；例如，作为抗早孕药，米非司酮的用量为5g(每1000粒)较好。
进一步的研究发现，用明胶作为胶丸外包裹材料时，除了加入甘油作为柔软剂外，还可以加入适量的丙二醇，有助于保持胶丸的物理特性，减少胶丸在储存期间由于胶丸的内容物吸收水分造成的胶丸变硬的缺陷。加入的丙二醇约为胶丸外包裹材料的5-10％(重量/重量)。
为了减少胶丸内含的具有药理活性组份的液体溶液对胶丸壁的硬化作用，在内含的具有药理活性组份的液体溶液辅料中，还可以加入适量的甘油。加入的甘油约为液体溶液的5-10％(重量/重量)。
本发明所研制的这种米非司酮胶丸的制备工艺如下1、明胶液的制备按明胶液处方先加水及甘油，然后加热至70-80℃，混合均匀，加入明胶(预先加水浸胀)搅拌、熔融，保温静置，刮去上浮的泡沫，过滤，保温待用；2、米非司酮溶液制备按处方量的米非司酮原料及其它辅料在不断搅拌下加热，温度控制在20-80℃，混合均匀待用；3、制胶丸将步骤2所制得的米非司酮溶液，经自动轧丸机送出一定量的溶液。压入明胶胶片中间；并将胶片和药液压入模的子凹孔中，使胶片全部轧压结合，将药液包于其中而成胶丸。
在上述工艺的第一步，也可以按明胶液处方先加水、甘油及5-10％(重量/重量)的丙二醇，然后加热至70-80℃，混合均匀，加入明胶(预先加水浸胀)搅拌、熔融，保温静置，刮去上浮的泡沫，过滤，保温待用；制备米非司酮溶液时，除了按处方量的米非司酮原料及其它辅料外，还可以加入液体溶液的5-10％(重量/重量)的甘油。
按本发明所述的方法，所制得的米非司酮胶丸为内含液体溶液的胶丸。对其稳定性进行试验将米非司酮胶丸除去外包装直接裸露在光照(3000LX)、室温空气中，40℃条件下10天。与原始样品对比，进行性状、降解产物检查，渗漏率、崩解度、含量测定等，米非司酮胶丸均基本稳定。
本发明所研制的这种米非司酮胶丸的制备，也可以按照其它常用的胶丸制备工艺进行。
米非司酮单用及与米索前列醇200,400,600和800ug/kg合用的抗早孕药理作用的研究如下米非司酮单用及与米索前列醇200,400,600和800ug/kg合用时(口服)，对小鼠抗早孕的ED50依次为486,315,249和98ug/kg。
米非司酮单用及与米索前列醇200,400,600和800ug/kg合用时(口服)，对大鼠抗早孕的ED50依次为959,635,477和195ug/kg。
米非司酮胶丸油剂对大鼠的抗早孕作用(灌胃给药)
注于妊娠d6-7上午灌胃给药，每天一次，共两次。妊娠d15观察胚胎情况。
米非司酮胶丸水剂对大鼠的抗早孕作用(灌胃给药)
注于妊娠d6-7上午灌胃给药，每天一次，共两次。妊娠d15观察胚胎情况。以上结果可见米非司酮胶丸油剂、水剂对大鼠的抗早孕作用(灌胃给药)，均比米非司酮片剂对大鼠的抗早孕作用(灌胃给药)强16～24倍。
米非司酮胶丸油剂对小鼠的抗早孕作用(灌胃给药)
注于妊娠d6-7上午灌胃给药，每天一次，共两次。妊娠d15观察胚胎情况。米非司酮胶丸水剂对小鼠的抗早孕作用(灌胃给药)
注于妊娠d6-7上午灌胃给药，每天一次，共两次。妊娠d15观察胚胎情况。米非司酮胶丸油剂对大鼠的抗早孕作用(腹腔注射)
注于妊娠d6-7上午腹腔注射，每天一次，共两次。妊娠d15观察胚胎情况。米非司酮胶丸水剂对大鼠的抗早孕作用(腹腔注射)
注于妊娠d6-7上午腹腔注射，每天一次，共两次。妊娠d15观察胚胎情况。米非司酮胶丸油剂对小鼠的抗早孕作用(腹腔注射)
注于妊娠d6-7上午腹腔注射，每天一次，共两次。妊娠d15观察胚胎情况。米非司酮胶丸水剂对小鼠的抗早孕作用(腹腔注射)
注于妊娠d6-7上午腹腔注射，每天一次，共两次。妊娠d15观察胚胎情况。
米非司酮对小鼠的急性毒性试验口服LD50＞5.2g/kg，腹注LD50＞2.6g/kg。
本发明所研制的这种米非司酮胶丸，可供口服使用，具有生物利用度高，剂量小，不良反应少的优点。该米非司酮胶丸，可配伍米索前列醇用于抗早孕方面。
以下的实施例可进一步具体说明本发明的方法，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1、一种含有米非司酮的胶丸，由米非司酮及辅料制成的米非司酮溶液、和明胶作为外包裹材料制成。
实施例2、按实施例1所述的胶丸，但所述的外包裹材料还包括丙二醇，丙二醇的量为胶丸外包裹材料的5-10％(重量/重量)。
实施例3、按实施例1、2所述的胶丸，所述的辅料包括用来溶解米非司酮的溶剂，例如，丙二醇、乙醇等低级醇；增溶剂，例如，吐温-20等表面活性剂；液状药物的载体，例如，聚乙二醇-400。
实施例4、按实施例3所述的胶丸，但所述的辅料还包括甘油、甘油的量为液体溶液的5-10％(重量/重量)。
实施例5、按实施例3所述的胶丸，以每1000粒胶丸计，含米非司酮2～15克；丙二醇16～120克；吐温-20为20～150克；其余为聚乙二醇-400。
实施例6、按实施例5所述的胶丸，以每1000粒胶丸计，含米非司酮5克；丙二醇40克；吐温-20为50克；其余为聚乙二醇-400。
实施例7、按实施例3所述的胶丸，以每3000重量份计，含米非司酮16～120重量份，乙醇72～540重量份，丙二醇36～270重量份，吐温-20为60～450重量份，蒸馏水8～60重量份，聚乙二醇-400加到3000重量份。
实施例8、按实施例7所述的胶丸，以每3000重量份计，含米非司酮40重量份，乙醇180重量份，丙二醇90重量份，吐温-20为150重量份，蒸馏水20重量份，聚乙二醇-400加到3000重量份。
实施例9、按实施例1、2所述的胶丸，所述的米非司酮溶液，为米非司酮5重量份，亚油酸100～200重量份，吐温-80为5～10重量份，维生素-E为0.5～1重量份组成的溶液。
实施例10、按权利要求9所述的胶丸，所述的米非司酮溶液，为米非司酮5重量份，亚油酸200重量份，吐温-80为10重量份，维生素-E为1重量份组成的溶液。
实施例11、一种制备实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10所述的含有米非司酮的胶丸的方法，包括下列步骤1、明胶液的制备按明胶液处方先加水及甘油，然后加热至70-80℃，混合均匀，加入明胶，搅拌、熔融，保温静置，过滤，保温待用；2、米非司酮溶液制备按处方量的米非司酮原料及其它辅料在不断搅拌下加热，温度控制在20-80℃，混合均匀待用；3、制胶丸将步骤2所制得的米非司酮溶液，经自动轧丸机送出一定量的溶液。压入明胶胶片中间；并将胶片和药液压入模的子凹孔中，使胶片全部轧压结合，将药液包于其中而成胶丸。
实施例12、按实施例11所述的制备含有米非司酮的胶丸的方法，但步骤1中制备明胶液时，按明胶液处方先加水、甘油及5-10％(重量/重量)的丙二醇，然后加热至70-80℃，混合均匀，加入明胶，搅拌、熔融，保温静置，过滤，保温待用；步骤2中制备米非司酮溶液时，除了按处方量的米非司酮原料及其它辅料外，还可以加入液体溶液的5-10％(重量/重量)的甘油。在不断搅拌下加热，温度控制在20-80℃，混合均匀待用。
权利要求
1.一种含有米非司酮的胶丸，由内含的具有药理活性组份的液体溶液和外包裹材料组成，其特征在于内含的具有药理活性组份的液体溶液，是由米非司酮及辅料制成的米非司酮溶液；外包裹材料是明胶；或明胶、丙二醇，丙二醇的量为胶丸外包裹材料的5-10％(重量/重量)；或其他临床上可接受的胶丸外包裹材料。
2.按权利要求1所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于所述的辅料包括用来溶解米非司酮的溶剂，例如，丙二醇、乙醇等低级醇；增溶剂，例如，吐温-20等表面活性剂；液状药物的载体，例如，聚乙二醇-400。
3.按权利要求2所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于所述的辅料还包括还包括甘油、甘油的量为液体溶液的5-10％(重量/重量)。
4.按权利要求2所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于每1000粒胶丸计，含米非司酮2～15克；丙二醇16～120克；吐温-20为20～150克；其余为聚乙二醇-400。
5.按权利要求3所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于每1000粒胶丸计，含米非司酮2～15克；丙二醇16～120克；吐温-20为20～150克；甘油5-10％(重量/重量)；其余为聚乙二醇-400。
6.按权利要求4所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于每1000粒胶丸计，含米非司酮5克；丙二醇40克；吐温-20为50克；其余为聚乙二醇-400。
7.按权利要求2所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于以每3000重量份计，含米非司酮16～120重量份，乙醇72～540重量份，丙二醇36～270重量份，吐温-20为60～450重量份，蒸馏水8～60重量份，聚乙二醇-400加到3000重量份。
8.按权利要求7所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于以每3000重量份计，含米非司酮40重量份，乙醇180重量份，丙二醇90重量份，吐温-20为150重量份，蒸馏水20重量份，聚乙二醇-400加到3000重量份。
9.按权利要求1所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于所述的米非司酮溶液，为米非司酮5重量份，亚油酸100～200重量份，吐温-80为5～10重量份，维生素-E为0.5～1重量份组成的溶液。
10.按权利要求9所述的含有米非司酮的胶丸，其特征在于所述的米非司酮溶液，为米非司酮5重量份，亚油酸200重量份，吐温-80为10重量份，维生素-E为1重量份组成的溶液。
11.一种制备权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的含有米非司酮的胶丸的方法，其特征在于该方法包括下列步骤1、明胶液的制备按明胶液处方先加水及甘油，然后加热至70-80℃，混合均匀，加入明胶，搅拌、熔融，保温静置，过滤，保温待用；2、米非司酮溶液制备按处方量的米非司酮原料及其它辅料在不断搅拌下加热，温度控制在20-80℃，混合均匀待用；3、制胶丸将步骤2所制得的米非司酮溶液，经自动轧丸机送出一定量的溶液。压入明胶胶片中间；并将胶片和药液压入模的子凹孔中，使胶片全部轧压结合，将药液包于其中而成胶丸。
12.按权利要求11所述的制备含有米非司酮的胶丸的方法，其特征在于步骤1中制备明胶液时，按明胶液处方先加水、甘油及5-10％(重量/重量)的丙二醇，然后加热至70-80℃，混合均匀，加入明胶，搅拌、熔融，保温静置，过滤，保温待用；步骤2中制备米非司酮溶液时，除了按处方量的米非司酮原料及其它辅料外，还加入液体溶液的5-10％(重量/重量)的甘油。在不断搅拌下加热，温度控制在20-80℃，混合均匀待用。
全文摘要
一种含有米非司酮的胶丸,内含由米非司酮及丙二醇、乙醇;吐温－20;聚乙二醇－400等辅料制成的米非司酮溶液、和明胶作为外包裹材料制成。内含的米非司酮溶液也可为米非司酮、亚油酸、吐温－80、维生素－E等组成。本发明所研制的这种米非司酮胶丸,可供口服使用,具有生物利用度高,剂量小,不良反应少的优点。该米非司酮胶丸,可配伍米索前列醇用于抗早孕方面。
文档编号A61K31/566GK1311000SQ01102930
公开日2001年9月5日 申请日期2001年1月23日 优先权日2000年2月29日
发明者李常法 申请人:上海华联制药有限公司