专利名称：大黄酸在治疗胰岛素抵抗中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及大黄酸，具体地说是大黄酸在治疗胰岛素抵抗中的应用。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因。它也与高血压，心血管疾病，肥胖，卵巢囊肿，阿尔茨默氏病，癌症等疾病的发生以及机体老化过程密切相关。因此，改善胰岛素抵抗的药物学研究具有重要的临床意义。目前增加胰岛素敏感性的药物主要有噻唑烷二酮类(thiazolidinedi-ones)、二甲双胍等，它们的毒副作用比较大。
大黄酸是一种天然产物，具有如下分子式 目前尚未有关大黄酸治疗胰岛素抵抗的报道。
本发明的目的是将大黄酸应用于治疗胰岛素抵抗。
本发明的技术方案如下一种大黄酸或其盐的用途，它是用于治疗胰岛素抵抗。即口服大黄酸或其盐以治疗胰岛素抵抗，其剂量为25-100mg大黄酸/日，可分成2次或3次口服，大黄酸或其盐可以制成胶囊或水剂口服。上述大黄酸盐是大黄酸钠或大黄酸钾。
大黄是我国特产的药物，是中医最常用的中药之一，大黄酸是大黄所含的化学成分之一种，它是一种天然产物，因此毒性小。经大鼠急性毒性实验结果表明，大黄酸的半数致死量(LD50)为3.2g/kg。
经人体实验结果表明，大黄酸无明显的胃肠道反应。当口服大黄酸用药剂量为200mg/日(100mg/次，每日二次)时，连续服药三日，36人中只有5人有胃肠道不适主诉，其中3人每日腹泻2-3次，仅1人腹泻超过4次。
药物代谢研究结果表明，大黄酸易被人体吸收，服药后血药浓度维持时间较长。单次口服200mg大黄酸，1.5-3小时后血中大黄酸的浓度达到高峰，24小时后其血药浓度仍保持在200-500ng/mL水平。因此大黄酸作为药物有其优越性。口服大黄酸或其盐可以改善胰岛素抵抗所致的血糖升高，具有显著改善胰岛素抵抗的效果，也可以增加2型糖尿病患者胰岛素敏感性的作用。
以下通过实施例说明本发明。
实施例1大黄酸改善大鼠高脂喂食后所诱发的胰岛素抵抗1.1动物及分组处理近交系雌性Wistar大鼠重约180g，随机分成A、B、C三组。A组喂以常规饲料，B和C组喂以高糖高脂饲料(20％蔗糖，10％猪油，2.5％胆固醇，67.5％常规饲料)。三周后，C组开始喂饲大黄酸(100mg/kg剂量灌胃，以0.5％羧甲基纤维素生理盐水配制)，A、B组喂以0.5％羧甲基纤维素钠生理盐水作为对照，每日一次，连续四周。
1.2方法1.2.1胰岛素抑制试验实验时，大鼠过夜禁食。以1％戊巴比妥钠按20mg/kg剂量麻醉，在大鼠右颈动脉和左颈静脉分别置入PE50导管。于麻醉清醒后2小时，在可以自由活动状态下，以微量注射仪从颈静脉中按20ul/min体积持续灌注葡萄糖(0.22mmolkg/min)、胰岛素(30nmol/kg/min)和生长抑素(920pmol/kg/ml)共135min。以90min、120min和135min三点血糖及胰岛素平均值作为稳态血糖(steady-state plasma glucose，SSPG)、稳态胰岛素(steady-state plasmainsulin，SSPL)值，以衡量胰岛素敏感性的程度。
1.2.2高胰岛素正常糖钳夹试验按上述方法在大鼠右颈动脉和左颈静脉分别置入PE50导管。大鼠清醒后2小时，在可以自由活动状态下，以微量注射仪从颈静脉中按20ul/min体积持续灌注胰岛素(108nmol/kg/min)。同时以另一微量注射仪从同一颈静脉中以不同速度灌注10％浓度的葡萄糖。葡萄糖起始灌注浓度为2mg/min。根据血糖仪测定的血糖结果，每隔5分钟调整一次葡萄糖灌注率，使之维持在5mmol/L水平。计算血糖维持在5mmol/L稳态时的葡萄糖灌注率(GIR)。
1.3结果大黄酸喂食品后，C组无论是血糖还是血胰岛素都要比B组明显减低(见表1)。这说明大黄酸能增加胰岛素转运糖的效率，改善胰腺的代偿性高分泌状态，从而一方面改善胰岛素抵抗所致的血糖升高，另一方面降低血胰岛素水平。胰岛素抑制试验显示，C组的SSPG水平比B组明显降低(见表2)。糖钳夹试验时，当各组大鼠的血糖都钳夹在同一水平，C组的葡萄糖灌注率明显高于B组(P＜0.05)。从而进一步证明，大黄酸具有显著改善胰岛素抵抗的效果(见表2)。
表1大鼠实验七周后，胰岛素抑制试验显示，高糖高脂加大黄酸喂饲(C组)的SSPG明显低于高糖高脂喂饲组(B组)(P＜0.05)。每组5只大鼠。
实施例2大黄酸改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗1.1动物及分组处理近交系雌性WISTAR大鼠，重约180g，随机分成A(正常对照组)、B(模型组)、C(治疗组)。A组喂以常规饲料，B组和C组喂以高糖高脂饲料。高糖高脂饮食一个月后，B和C组大鼠腹腔注射25mg/kg STZ，复制出2型糖尿病大鼠模型。于STZ注射后第四个月起，C组喂饲大黄酸100mg/kg/日，连续六个月。
2.2胰岛素抑制试验实验时，大鼠过夜禁食。以1％戊巴比妥钠按20mg/kg剂量麻醉，在大鼠右颈动脉和左颈静脉分别置入PE50导管。于麻醉清醒后2小时，在可以自由活动状态下，以WZ-50D微量注射仪从颈静脉中按20ul/min体积持续灌注葡萄糖(16mg/kg/min)、胰岛素(5mU/Kg/min)和生长抑素(920pmol/kg/ml)共135min。以90min、120minI和135min三点血糖及胰岛素平均值作为稳态血糖(steady-stateplasma glucose，SSPG)、稳态胰岛素(steady-state plasma insulin，SSPI)值，以衡量胰岛素敏感性的程度。
2.3结果大黄酸治疗后，C组血浆稳态葡萄糖(SSPG)水平明显低于模型组，说明大黄酸有增加2型糖尿病大鼠胰岛素敏感性的作用(见表2)。
表1实验七周后大鼠情况
*表示与高糖高脂饮食组比较P值＜0.05表2大黄酸治疗六个月后血浆稳态葡萄糖(SSPG)的变化
*P＜0.05 VS模型组
权利要求
1.一种大黄酸或其盐的用途，其特征是治疗胰岛素抵抗症。
全文摘要
一种大黄酸及其盐的用途,它用于治疗胰岛素抵抗。口服大黄酸或其盐可以改善胰岛素抵抗所致的血糖升高,具有显著改善胰岛素抵抗的效果,也可以增加2型糖尿病患者胰岛敏感性的作用。
文档编号A61K31/185GK1333017SQ0110827
公开日2002年1月30日 申请日期2001年2月28日 优先权日2001年2月28日
发明者黎磊石, 刘志红 申请人:中国人民解放军肾脏病研究所