专利名称：普罗布考包合物胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，涉及普罗布考药物的新剂型及其制备方法。
普罗布考(Probucol)具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗PTCA后再狭窄、抗氧化、消黄瘤等治疗作用。不过，目前临床上应用的普罗布考药物只有片剂，而因其是脂溶性药物，当药片进入人体胃、肠后，胃、肠液对普罗布考的溶解度很小，只有10％被吸收利用，所以造成药片片基的剂量较大，而且服用量大。临床上，每天需服用每片含普罗布考0.25g的药片4片，才能达到用药效果。因而也就必然造成原料药的浪费和患者经济负担的增加。根据国际专利文献WO93/21900报道，每天服用1mL含量为120mg的普罗布考植物油溶液，其生物利用度略强于4片总含量为1000mg的普罗布考药片。不过，让患者喝“油”较难于接受。为了解除患者喝“油”的心理压力，我们曾研究过其植物油溶液的软胶囊，但其稳定性差。Jizomoto Hetal.Pharmaceutical Research，1993；10(8)1115～1122也曾报道过，普罗布考微型胶囊生物利用度也较其片剂提高4倍多，我们也曾试制过该剂型，发现其虽然可降低主药剂量，但一次服用总药量过大，仍不理想。
人民卫生出版社1998年出版的《药物新剂型与新技术》第二章，介绍了药物包合技术，即分子微囊技术，其药物包合物是近年来发展起来的新剂型，有增加脂溶性药物水溶性，提高生物利用度的作用。受它的启发，本发明进行了试制研究。
本发明的目的是，提供一种普罗布考药物新剂型及其制备方法，它通过包合技术，使普罗布考形成分子微囊粉末，再将其装入硬胶囊中。这种剂型即便于服用，又能提高药物的吸收利用率，增加生物利用度，并可降低生产成本，节约原料药，提高经济效益。
本发明的技术解决方案是一种普罗布考包合物胶囊，其特征是将普罗布考用β-环糊精包合，其普罗布考与β-环糊精的克分子比为1∶1-3。
制备前述普罗布考包合物胶囊的方法采用饱和水溶液法，其特征是首先将β-环糊精制成饱和水溶液，将普罗布考用2.5倍量丙酮溶解，并使溶解液降温，当温度降至-5℃左右时，再将其滴加在上述水溶液中，温度25℃，滴加时间10-30分钟，搅拌降温至10℃，在此温度静置3小时，抽滤，60℃干燥，过40目筛，然后用HPLC法测定含量，最后装入硬胶囊中。
计算得知，β-环糊精空洞内径7～8，普罗布考分子宽度6.97。本发明的原理是，普罗布考丙酮液降温至-5℃有利于普罗布考缩小体积包合入β-环糊精空洞。在现有β-环糊精包合物的制备方法中，或者使主、客分子溶液均在室温下反应，或者使其中一种溶液升温反应，而本发明采用降温反应，突破了常规做法。
动物试验表明，6只家犬分别口服普罗布考片和采用上述方案获得的普罗布考包合物胶囊各250mg后，体内过程基本相似，其药—时曲线均可用二室开放模型拟合，分布半衰期(t1/2α)分别为1.6631±0.6474和2.1928±1.6174小时，消除半衰期(t1/2β)分别为74.4967±19.2993和83.8967±10.5165小时，说明该药两种剂型在犬体内分布和消除均较慢；峰浓度(Cmax)分别为1.5448±0.8922和2.3247±0.8566μg.ml-1；峰时间(tmax)均为9.33±1.89小时；药—时曲线下面积(AUC0-t)分别为100.8417±69.2973和173.1933±68.0981μg.h.ml-1，(AUC0-∞)分别为111.6183±78.2967和191.38±77.530μg.h.ml-1，两种剂型的AUC0-t/AUC0-∞均大于80％，符合中国药典2000年版二部附录XIXB规定；方差分析表明，两种剂型的AUC有统计学显著差异(P＜0.05)，两者为非生物等效制剂，普罗布考包合物胶囊与片剂的相对生物利用度为171.47％。
与现有技术相比，本发明提供的普罗布考包合物胶囊的突出优点是增加主药在胃、肠道的水溶性，提高吸收利用率即生物利用度，使达到同样药效所用主药剂量降低，从而节省原料药，降低生产成本。由此可带来以下明显的经济效益和社会效益(1)由于药物利用率即生物利用度提高，带来了用药量的减少，所以，不仅可减轻患者用药之苦，而且还可减少患者的药费支出；(2)又由于节省原料药，降低生产成本，所以，不仅可使生产厂家出好产品，而且还能多出产品，从而提高企业经济效益；(3)同样的原因，不仅可使有限的原料药多出产品，而且，还可带来了药品售价的降低，从而不仅可扩大用药人数，为更多的患者解除病痛，而且还可进一步减轻患者的经济负担，使更多的患者具有经济承受能力。
下面结合实施例对本发明作详细说明。
实施例，以制备1000粒普罗布考包合物胶囊为例。取普罗布考147g，β-环糊精323g，这里的普罗布考与β-环糊精的克分子比为1∶1。采用饱和水溶液法制备，首先将β-环糊精制成饱和水溶液，将普罗布考用2.5倍量的丙酮进行溶解，并使溶解液降温，当温度降至-5℃左右时，再将其滴加在上述水溶液中，温度25℃，滴加时间10分钟，搅拌降温至10℃，在此温度静置3小时，抽滤，60℃干燥，过40目筛，得包合分子微囊粉末226g左右，用HPLC法测定普罗布考含量，称量分装在1000粒硬胶囊中。
权利要求
1.一种普罗布考包合物胶囊，其特征是将普罗布考用β-环糊精包合，其普罗布考与β-环糊精的克分子比为1∶1-3。
2.制备前述普罗布考包合物胶囊的方法；采用饱和水溶液法，其特征是首先将β-环糊精制成饱和水溶液，将普罗布考用2.5倍量丙酮溶解，并使溶解液降温，当温度降至-5℃左右时，再将其滴加在上述水溶液中，温度25℃，滴加时间10-30分钟，搅拌降温至10℃，在此温度静置3小时，抽滤，60℃干燥，过40目筛，然后用HPLC法测定含量，最后装入硬胶囊中。
全文摘要
本发明公开了一种普罗布考药物新剂型及其制备方法。它是为解决临床上应用的普罗布考片剂生物利用度低的问题而发明的。其特点是将普罗布考用β一环糊精按克分子1∶1—3的比例包合成分子微囊。其制备方法是将β—环糊精制成饱和水溶液,将普罗布考用丙酮溶解降温后加入上述水溶液中,再通过搅拌降温、静置、抽滤、干燥及过筛等步骤完成。其优点是:该剂型能增加主药在胃、肠道的水溶性,提高吸收利用率即生物利用度,使达到同样药效所用主药剂量降低,进而达到节省原料药,降低生产成本,扩大用药人数,提高经济效益和社会效益的目的。
文档编号A61K31/095GK1335127SQ0111958
公开日2002年2月13日 申请日期2001年5月21日 优先权日2001年5月21日
发明者方树青, 王文信, 黄飞龙, 付为民, 郝桂芳, 张新朝, 杨怀江 申请人:承德市普宁药物研究所