专利名称：一种治疗高泌乳素血症的药物的制作方法
技术领域：
本发明所涉及的是一种用中药治疗高泌乳素血症的药物的生产方法及其产品。
根据目前缺乏有效治疗药物情况下，国内中医药学者也都进行了应用中国传统天然植物药、中药治疗高泌乳素血症的探索，如有学者以疏肝和胃、调和冲任法，还有的学者运用疏肝理气、健脾补肾，活血化瘀法，自拟柴胡二仙汤用于治疗女性高泌乳素血症，还有的中医专家应用补肾调经活血化瘀法，自拟归肾宝经汤治疗女性高泌乳素血症，许多中医学者都采用中医药治疗该病取得了较为满意的疗效。但多为治疗女性高泌乳素血症，对治疗男性高泌素血症及高泌乳素血症合并垂体腺瘤的病症未见报导。
本发明的另一个技术特征是该药物的生产制备方法其特征在于①将人参叶、刘寄奴、肉苁蓉、威灵仙，按重量比配伍组合而成，采用不低于50％乙醇溶剂，提取3-4次，经浓缩制成醇浸膏(A)；②将蛤蚧、土鳖虫粉碎过120-160目筛的药粉(B)；③将制备好的醇浸膏(A)+药粉(B)，再加入药用赋形剂，按原生药重量比混合、均匀制成可口服的剂型药物。
本发明还有一个特征在于采用上述方剂组成和生产工艺方法所生产的产品，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等口服剂型。用于治疗临床上确认的高泌乳素血症。
为了更好的理解本发明的实质，下面将本发明所配伍的方剂药物及生产出的制剂，选择其中一种胶囊剂(暂称之为抑乳胶囊)进行的药理试验和药效学试验结果来说明本发明。
1、抑乳胶囊最大耐受量测定试验目的测定小鼠对抑乳胶囊的最大耐受量试验材料及方法(1)试验材料受试药物名称抑乳胶囊，为棕色粉末，提供单位天津市卫生局实验药厂，批号960502。配制方法称10g抑乳胶囊干粉，置乳钵中，加入蒸馏水，边加边研匀。最后加水至100ml即成10％浓度的混悬液，在此浓度下，药液尚能通过灌胃针头。故可作为最大浓度。
动物昆明种小白鼠。杂交系，雌雄兼用，体重18-21g，由天津市卫生局动物中心提供。
(2)试验方法由于在预试验时未能测出抑乳胶囊的LD50，故此实验参照卫生部药政局1994年颁布的《中药新药研究指南》(药学药理学毒理学)203-204页中所载有关中药最大耐受量测定的方法进行。具体步骤取雌性及雄性小鼠各20只，体重18-21g，分为两组即正常对照组和实验组，每组雌雄各10只，雌鼠平均体重X＝19.0±0.8g，雄鼠平均体重X＝19.1±0.9g，两组动物均先禁食16小时(5pm-9am)。然后实验组每只小鼠按20g体重灌胃10％抑乳胶囊混悬液(最大浓度)0.8ml(最大容积)，正常对照组同灌胃同容积的蒸馏水，观察动物反应，4小时再同法灌胃给药1次，连续观察7日，记录死亡数及中毒症状，于第8日再将动物称体重1次，观察体重变化。
实验结果实验组小鼠在首次灌胃后未见任何异常，第二次灌胃后2小时，雌、雄小鼠各有1只于肛门口可见少量稀便，24小时即恢复正常排便未见其他中毒症状，7日后雌鼠平均体重较实验前增长14.7％，雄鼠增长20.09％与正常对照组的16.3％和23.0％相比，体重增长率稍差一些，具体见下表。
小鼠对抑乳胶囊最大耐受量的测定组别给药剂量 动物数体重(g)X±SD 体重增长率中毒症状发生数(g/kg)(只) 实验始 实验终 (％)稀便 死亡 其他正常对照 ♀10 19.0±0.8 22.1±1.2 16.3 000♂10 19.1±0.9 23.5±1.6 23.0 000实验 8 ♀10 19.0±0.8 21.8±1.8 14.7 1008 ♂10 19.1±0.9 23.1±2.5 20.9 100结论抑乳胶囊按8g/kg(相当于人用量121倍)剂量给小鼠分两次灌胃，结果未产生死亡。但可使少数动物(10％)产生稀便的症状，此种现象可自行恢复，另外7日后动物的体重增长稍低于正常对照组，故此剂量可认为是最大耐受量。
1、抑乳胶囊对高泌乳素血症动物的作用将四日性周期的雌性大鼠分为5组，每组10只，体重均为288±8g，第1组为模型组，每日每鼠im舒必利7mg/kg，连续注射12日。第2组为正常对照组，每日每鼠灌胃蒸馏水2ml，共12日。第3组为抑乳胶囊高剂量组，每日每鼠im舒必利7mg/kg，同时灌胃抑乳胶囊，剂量2g/kg，均连续给12日。第4组为抑乳胶囊低剂量组，每日每鼠im舒必利7mg/kg，同时灌胃抑乳胶囊，剂量1g/kg，均连续给12日。第5组为阳性对照药组，每日每鼠im舒必利7mg/kg，共12日，同时灌胃溴隐亭，剂量0.5mg/kg，连续给药7日。以上各组动物于末次给药后24小时，将大鼠断头处死，采血，分离血清，按放免法测定血清PRL含量，结果见下表。
抑乳胶囊对舒必利所致高泌乳素血症大鼠血清PRL的影响组别鼠 剂量 血清PRL X±SD PRL降低率P值数(只) (gd×12，ig) (ng/ml)(％)对照102.67±1.70 ＜0.01模型104.42±1.91抑乳胶囊10 2g/kg 2.85±1.5035.5 ＜0.05抑乳胶囊10 1g/kg 3.96±1.8410.4 ＞0.05溴隐亭 100.5mg/kg×7 2.41±1.5245.5 ＜0.01由表可见以舒必利7mg/kg连续im12日，确实可使大鼠造成高泌乳素血症，血清PRL值由正常的2.67ng/ml升高到4.42ng/ml(升高65.5％)。若在注射舒必利的同时，给予抑乳胶囊2g/kg或1g/kg，则均可使血清PRL水平得到抑制，其中2g/kg组的作用较佳，可使PRL位下降35.5％(P＜0.05)而1g/kg组的作用较弱，仅下降10.4％，阳性对照药溴隐亭0.5mg/kg给7日即可使血清PRL位下降45.5％(P＜0.01＝，由此可见测定方法是可靠的，抑乳胶囊对病理性的高泌乳素血症有显著的降低PRL的作用，并有一定的剂量依存关系。
3、抑乳胶囊对哺乳期小鼠PRL的作用J雄鼠20只按1∶3与60只雌鼠合笼，以次回检出有阴拴者为受孕鼠，取同日受孕鼠36只用于本试验，最后按同日分娩的母鼠30只分为3组，每组10只。即对照组，每日每鼠ig蒸馏水0.4ml；抑乳胶囊组，每日每鼠ig 4g/kg；溴隐亭组，每日每鼠ig 0.5mg/kg，均连续给药10日，给药期间每只母鼠均调整为哺育9只仔鼠，末次给药后24小时将母鼠处死，采血，测定血清PRL值，并取乳腺组织，剥离皮肤，以10％中性福尔马林液固定，石腊包埋、切片、染色、镜检。结果见下表。
抑乳胶囊对哺乳期小鼠血清泌乳素水平的影响组别动物数 剂 量血清PRL值PRL下降率P值(只) (g/kg)(ng/ml(X±SD) (％)对照 31.8±24.0抑乳胶囊 4×10，ig 14.2±8.2 55.3＜0.05溴隐亭 0.5mg×10，ig 7.6±3.6 76.1＜0.01由表可见抑乳胶囊4g/kg连续给药10日；可明显抑制生理性高泌乳素水平的作用。降低率达55.3％，与对照组相比有显著性差异(P＜0.05)，溴隐亭组的降低率达76.1％(P＜0.01)。乳腺组织镜检对照组呈典型的泌乳期乳腺特征，分泌的腺泡及导管大部分腺泡上皮呈高柱状，小部分呈低住状，部分腺泡充满乳汁，小叶间的结缔组织很少。抑乳胶囊组的乳腺与对照组对比，小叶间的腺密集程度略稀一些，腺泡上皮组织的高度要矮一些，而且小叶间隔结缔组织较多，间隔变厚，表明分泌程度稍差。溴隐亭组的乳腺则小叶较小，散在大量的脂肪结缔组织中，腺泡上皮均为立方，腺腔增大不明显，乳腺未能得到充分的发育，表明泌乳受抑制显著。由此可见抑乳胶囊组的乳腺组织与溴隐亭组相似其泌乳受到抑制，说明与药物抑制PRL水平是存在一定的联系。
权利要求
1.一种治疗高泌乳素血症的药物，其特征在于，由中药蛤蚧10～30g、土鳖虫6～15g、威灵仙10～20g、人参叶5～10g、刘寄奴15～30g、肉苁蓉10～20g，按重量比配伍组合而成，再经稀醇提取工艺方法制备成口服制剂。
2.一种治疗高泌乳素血症的药物的制备方法，其特征在于①将人参叶、刘寄奴、肉苁蓉、威灵仙按重量比配伍混合后，采用不低于50％乙醇溶剂、提取、浓缩制成醇浸膏(A)；②将蛤蚧、土鳖虫粉碎过120-160目筛的药粉(B)；③将制备好的醇浸膏(A)和(B)混合再加入药用赋形剂，混匀，制成可口服的剂型药物。
3.根据权利要1和2所述的治疗高泌乳素血症的药物和制备方法，所制成的产品，其特征在于，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液口服剂型。
全文摘要
一种治疗高泌乳酸素血症的药物是由中药蛤蚧、土鳖虫、威灵仙、人参叶、刘寄奴、肉苁蓉，按重量比配伍组合而成，用不低于50％乙醇溶剂，提取、浓缩、混匀，制粒而成的口服剂。是一种纯中药组成的治疗高泌乳素血症的有效药物，通过动物试验证实以抑乳胶囊，进行治疗，澳隐庭作为阳性对照物，抑瘤试验对小鼠G
文档编号A61P15/08GK1429577SQ0113863
公开日2003年7月16日 申请日期2001年12月29日 优先权日2001年12月29日
发明者张越林, 孙光丽 申请人:天津市天和医院