专利名称：用于毛发生长的复合制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及长春胺及其衍生物与左卡尼汀及其衍生物的复合制剂，属化合物制剂领域。
又如日本专利(1)特开昭51-148042；(2)特开平8-295616；(3)特开平8-127520报导了将B族维生素左卡尼汀(L-carnitine)用于生发的案例。其中专利(1)、(2)介绍了左卡尼汀的单独应用，专利(3)个绍了左卡尼汀与双乙丙基胺二氯乙酸盐配伍使用。专利(3)的发明人否定了专利(1)、(2)左卡尼汀单独使用的生发效果，所以才提供改进后的方案，即专利(3)方案，但与左卡尼汀配伍使用的双乙丙基胺二氯乙酸盐也是一种降压药，它的使用也存在对正常人血压是否会有影响的问题。
用于毛发生长的复合制剂，由0.05-10％通式(I)化合物或通式(II)化合物与0.05-10％通式(III)或通式(III’)或通式(IV)化合物分别组合作为活性成份，选用量分别是总剂量的0.5-5％，与增溶剂0.5-5％，透皮剂0.5-5％，一种或多种赋形剂1.5-90％组成，经搅拌、溶解、加热、融熔、研磨等常规制备外用水剂、乳剂的方法，将其制成液态，半液态制剂，用于促进毛发的生长。
本发明活性成份之一为长春胺及其衍生物，比如“黑丝品育发液”采用的活性成份-长春西汀，它是洪达木烯宁(eburnamin)生物碱的衍生物，其公知的药用用途是治疗脑血管疾病并具有增加人体生物胺，特别是增加5-羟色胺(5-HT)分泌量的作用，5-HT能刺激肾上腺髓质，进而增加肾上腺素分泌量，激活细胞膜上的腺苷酸氧化酶，使环磷腺苷含量增加，而该物质又能激活细胞中的蛋白酶，使其从无活性状态变为活性状态，从而促进糖元分解，用以补充毛发生长营养的需要；同样肾上腺素也能增加脂肪细胞中的环磷腺苷含量，激活脂肪细胞的蛋白激酶，使无活性脂肪酶变为活性脂肪酶，进而增加脂肪的水解，包括毛囊中脂肪的水解，更有利于毛发的生长。
此外，长春西汀尚具有增加红细胞变形能力，降低血液粘度，改善微循环，增加红细胞对葡萄糖及氧的摄取量，随而增加了ATP(三磷三腺苷)的生成量。ATP为体内高能分子，除了具有激活毛囊作用外，还具有消除雄性激素所致毛囊中脂肪过多的作用，增加代谢，提供毛发生长需要的营养和能量。
本发明活性成份之二为左卡尼汀及其衍生物，如左卡尼汀、乙酰左卡尼汀等。其中，左卡尼汀又称左旋肉毒碱或称维生素BT，化学名为L-β-羟基-γ-三甲胺丁酸(β-hydroxy-γ-butyrobet.aine)它是一种与动物体内脂肪代谢有关的化合物，它的主要功能是作为载体，将长链脂肪从线粒体膜外输送到膜内，促进脂肪酸的β-氧化(脂肪代谢速率)，从而产生能量提供给心肌、骨骼等全身进行正常的代谢，除此这外，前面已介绍过左卡尼汀还具有抑制ATP酶，加速油脂分解的作用，这一作用特点，正有助于男性脂溢性脱发(AGA)的治疗。该产品作为口服用药临床应用多年，无任何毒副作用。
男性脂溢性脱发的原因比较复杂，但主要原因有两个，一是，体内5α-还原酶水平较正常人多，5α-还原酶能还原睾丸酮成双氢睾丸酮(DHT)，导致对雄性激素受体结合的增加，引起间质衍生的真皮乳头和上皮衍生的毛囊细胞间信号转导的修饰，随而使AGA头皮末期毛囊向微缩的毛囊转变，出现毛发静止期与生长期的正常比例失调，使脱发量增多；二是，头皮油脂增多，阻碍了毛囊对营养物质的吸收，久而久之，出现毛囊受损甚至萎缩，造成严重的脱发现象。
本发明的优点是将上述两种活性物质配伍制成复合制剂用于促进毛发生长，既保持了采用长春胺及其衍生物为活性成份的毛发生长剂的优点，又增进了头皮油脂的分解作用，加快了毛囊对营养的吸收速度，缩短了受损毛囊的修复过程，提高中度脂溢性脱发的治愈效果。
通过小白鼠的刮毛生毛实验结果看，本发明的复合制剂较原单一组份产品“黑丝品育发液”的长毛速度明显加快，经动物实验后，又选择了十余名患中度脂溢性脱发的自愿者试用了复合制剂。具体做法是将脱发部位对称划分成两部分，一部分用复合制剂，另一部分用“黑丝品育发液”，每天涂抹2-3次(洗浴后涂抹效果更好)。实验结果与小白鼠试验结果一致，说明本发明所提供的复合制剂确实具有加快毛发生长速度，安全无毒，配制方便等优点，同时，本发明的推广使用，进一步提高了这两种药物的开发价值。
X-＝Cl-或NO2-式(IV)中，R1＝CH3或C2H5，R2＝CH3或C2H5，R3＝CH3或C2H5R4＝CH3或C2H5，R5＝H，CH3或C2H5X-＝CL-或NO2-所用活性物质(I)中R1＝H，R2＝OH，R3＝CH3的化合物---长春胺所用活性物质(II)中R1＝H，R2＝C2H5的化合物----长春西汀所用活性物质(III)中R1＝R2＝R3＝CH3----左卡尼汀内盐所用活性物质(III’)中R1＝R2＝R3＝CH3，X-＝CL-或NO2----左卡尼汀盐酸盐或硝酸盐所用活性物质(IV)中R1＝R2＝R3＝CH3，R4＝CH3，R5＝HX-＝CL----乙酰左卡尼汀盐酸盐通式(I)或通式(II)或通式(III)或通式(III’)或通式(IV)活性物质选用量分别是总制剂量的0.5-5％。本发明的增溶剂通常采用柳酸、苹果酸、枸橼酸、富马酸、磷酸或抗环血酸中的一种或其结合；透皮剂通常采用水杨酸、二甲亚砜、氮酮或硅酮中的一种或两种或其结合；赋形剂通常包括溶剂、润肤剂、聚合物、营养剂、表面活性剂等，其中，溶剂可选用水、蓖麻油、白油、甘油、乙醇、三乙醇胺、二甲亚砜等中的一种或两种或其结合；润肤油可使用白油、甘油、凡士林、十八烷醇、单硬脂酸山梨醇酯、乳酸十六醇酯、羊毛脂、胆固醇、硬脂酸等中的一种或两种或其结合；聚合物可采用石蜡，蜂蜡或PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、羟甲基纤维素、黄蓍胶等中的一种或两种或其结合；表面活性剂可采用丙三醇酯、卵磷脂或磷酸酯；营养剂可采用VE、VB6、VC，胱氨酸或半胱氨酸。本发明中活性物质长春胺及其衍生物可优选通式(I)中，R1＝H，R2＝OH，R3＝CH3的化合物(长春胺)；也可优选通式(II)中R1＝H，R2＝C2H5的化合物(长春西汀)。本发明的另一活性物质左卡尼汀及其衍生物可优选通式(III)中R1＝R2＝R3＝CH3的化合物(左卡尼汀)；也可优选通式(IV)中的R1＝R2＝R3＝R4＝CH3，R5＝H，X-＝cl-的化合物(乙酰左卡尼汀盐酸盐)，也可优选通式(III’)中R1＝R2＝R3＝CH3，X-＝cl-或N2O-(左卡尼汀盐酸盐或左卡尼汀硝酸盐)。
本发明中所用增溶剂、透皮剂、赋形剂、优选的活性物质均为药用产品，可在市场上购到，本发明中尚可加少许防腐剂，抗氧剂、香精。
实施例1本发明的毛发生长复合制剂中的生发液(1)配方(以下各例所用含量均为重量百分含量w/w)长春西汀＝通式(II) 1％枸橼酸 2％甘 油 2％左卡尼汀内盐＝通式(III)2％PVP2％VC 2％蒸馏水 89％将PVP溶于一定量的水中后，放置待用。将长春西汀，枸橼酸溶于剩余部分的水中，再依次加入左卡尼汀内盐，VC和甘油。搅均后，将PVP水溶液加入搅均后，即成为生发液(1)。
实例2本发明的毛发生长复合制剂中的生发液(2)配方长春胺＝通式(I) 3％枸橼酸 4％左卡尼汀盐酸盐＝通式(III’)cl-5％二甲亚砜2％甘油41％PVP 1.5％胱胺酸 0.5％VE 1％蒸馏水 42％制备方法1将枸橼酸、胱胺酸溶解在一部分蒸馏水中，加入长春胺搅拌至全溶，再加入左卡尼汀盐酸盐搅拌全溶后，加入甘油、二甲亚砜和VE，得组分(1)，充分搅拌使至均匀。
2另将PVP溶于剩余的蒸馏水(2)中，必要时可加热溶之。
3将(1)与(2)混合，搅拌至均，即为生发液(2)。
实例3本发明的毛发生长复合制剂中的生发乳(1)配方长春西汀＝通式(II) 2％蓖麻油 20％甘油 37％枸橼酸 3％水物酸 1％胆固醇 1.5％磷酯 0.5％VB60.5％半胱胺酸 0.5％左卡尼汀内盐＝通式(III) 2％乙醇 23％蒸馏水 8％氮酮 1％制备方法1将枸橼酸、水杨酸、半胱胺酸、VB6溶解在蒸馏水中，加入长春西汀，搅拌至溶，然后再加入左卡尼汀搅拌使其充分溶解。
2将蓖麻油、甘油、胆固醇、磷脂加热至融熔后降温待用；3将(1)加入已降温至40±5℃的(2)中，再加入乙醇，氮酮，充分搅拌至完全乳化，即得生发乳(1)。
实例4本发明的毛发生长复合制剂中的生眉液(1)配方长春西汀＝通式(II) 0.5％苹果酸 1.5％左卡尼汀硝酸盐＝通式(III’) 2％蒸馏水 43％乙醇12％甘油35％PVP 3％氮酮2％卵磷酯 0.6％VC 0.4％制备方法1将苹果酸、VC加入适量水中，搅拌至溶后加入长春西汀，待全溶后加左卡尼汀硝酸盐，使其全溶后再加氮酮、甘油，得组分(1)，搅拌均匀待用。
2将PVP、卵磷酯加入余下的蒸馏水(2)中，搅拌下加热至全溶，待(2)降温至40±5℃，将(1)加入(2)中，充分搅拌后，即得到生眉液(1)。
实例5本发明的毛发生长复合制剂中的生眉液(2)配方长春胺＝通式(I) 4％柠檬酸 6％二甲亚砜 2％甘油 40％左卡尼汀内盐＝通式(III) 1％PVP 1.5％胱氨酸 0.5％VE 1％蒸馏水 44％1将柠檬酸、胱氨酸溶解在蒸馏水中，加入长春胺、搅拌至全溶后，加入左卡尼汀内盐继续搅拌至全溶，再加入甘油，二甲亚砜、VE，得组分(1)，进行充分搅拌。
2另将PVP溶于剩余的蒸馏水(2)中，然后将(1)与(2)混合，搅拌均匀，即为生眉液(2)。
例6生发液(3)配方基本同实例1，不同之处在于，通式(III)的左卡尼汀内盐用通式(III’)左卡尼汀盐酸盐替换。
例7生发液(4)配方基本同生发液(2)的配方，不同之处在于，通式(III)中的左卡尼汀盐酸盐用左卡尼汀硝酸盐替换。
例8生发乳(2)的配方基本同例3的生发乳(1)，不同之处在于，左卡尼汀内盐用乙酰左卡尼汀盐酸盐替换。
例9生眉液配方(3)配方基本同例4生眉液配方(1)，不同之处在于，左卡尼汀硝酸盐用乙酰左卡尼汀盐酸盐替换。
权利要求
1.一种用于毛发生长的复合制剂，其特征在于由0.05-10％通式(I)或通式(II)与通式(III)或(III’)或(IV)化合物分别组合作为活性成份，选用量分别是总剂量的0.5-5％，与增溶剂0.5-5％、透皮剂0.5-5％，一种或多种赋形剂1.5-90％组成，采用搅拌、溶解、加热、融熔、研磨等常规制备外用水剂、乳剂的方法，将其制成液态，半液态制剂；其中通式(I)、(II)、(III)、(III’)、(IV)的结构分别如下 所用活性物质(I)中R1＝H，R2＝OH，R3＝CH3的化合物----长春胺所用活性物质(II)中R1＝H，R2＝C2H5的化合物----长春西汀所用活性物质(III)中R1＝R2＝R3＝CH3----左卡尼汀内盐所用活性物质(III’)中R1＝R2＝R3＝CH3，X-＝CL-或NO2----左卡尼汀盐酸盐或硝酸盐所用活性物质(IV)中R1＝R2＝R3＝CH3，R4＝CH3，R5＝HX-＝CL----乙酰左卡尼汀盐酸盐通式(I)或通式(II)活性物质优选量为总制剂量的0.5-5％；通式(III)或通式(III’)或通式(IV)活性物质优选量为总制剂量的0.5-5％；
2.根据权利要求1所述的用于毛发生长的复合制剂，其特征是A.通式(II)可以与通式(III)化合物组合；生发液(1)配方如下(以下各例所用含量均为重量百分含量w/w)长春西汀＝通式(II) 1％枸橼酸 2％甘 油 2％左卡尼汀内盐＝通式(III) 2％PVP2％VC 2％蒸馏水 89％。B.通式(II)可以与通式(III’)化合物组合，生发液(3)配方与上述生发液(1)基本相同，不同之处是用通式(III’)的左卡尼汀盐酸盐替换生发液(1)中通式(III)的左卡尼汀内盐。
3.根据权利要求1所述的复合制剂，其特征是A.化合物通式(I)可以与通式(III’)组合，生发液(2)配方中的通式(III’)化合物是左卡尼汀盐酸盐，长春胺＝通式(I)3％枸橼酸 4％左卡尼汀盐酸盐＝通式(III’)cl-5％二甲亚砜 2％甘油 41％PVP1.5％脘胺酸 0.5％VE 1％蒸馏水 42％B.生发液(4)配方与上述生发液(2)基本相同，不同之处是用同剂量通式(III’)的左卡尼汀硝酸盐替换左卡尼汀盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的复合制剂，其特征是A.通式(II)可以与通式(III)化合物的组合，生发乳(1)的配方是长春西汀＝通式(II) 2％蓖麻油 20％甘油37％枸橼酸 3％水物酸 1％胆固醇 1.5％磷酯0.5％VB60.5％半胱胺酸0.5％左卡尼汀内盐＝通式(III) 2％乙醇23％蒸馏水 8％氮酮 1％B.通式(II)可以与通式(IV)化合物的组合，生发乳(2)配方与上述生发乳(1)的基本相同，不同之处是生发乳(2)的配方中用通式(IV)化合物的乙酰左卡尼汀盐酸盐替换通式(III)的左卡尼汀内盐。
5.根据权利要求1所述的复合制剂，其特征是A.通式(II)可以与通式(III’)化合物的组合，生眉液(1)的配方是通式(III)化合物左卡尼汀硝酸盐；长春西汀＝通式(II) 0.5％苹果酸 1.5％左卡尼汀硝酸盐＝通式(III’)NO2-2％蒸馏水 43％乙醇12％甘油35％PVP 3％氮酮2％卵磷酯 0.6％VC 0.4％B.通式(II)可以与通式(IV)化合物的组合，生眉液(3)的配方与生眉液(1)的配方基本相同，不同之处在于用通式(IV)化合物乙酰左卡尼汀盐酸盐替换通式(III’)的左卡尼汀硝酸盐。
6.根据权利要求1所述的复合制剂，其特征是通式(I)可以与通式(III)化合物的组合，其生眉液(2)的配方是长春胺＝通式(I) 4％柠檬酸6％二甲亚砜 2％丙三醇40％左卡尼汀内盐＝通式(III)1％PVP 1.5％胱氨酸0.5％VE1％蒸馏水44％
全文摘要
一种用于毛发生长的复合制剂，其特征在于由0.05－10％通式(I)或通式(II)或通式(III)或通式(III’)或通式(IV)化合物分别组合作为活性成份，选用量分别是总制剂量的0.5－5％，增溶剂0.5－5％，透皮剂0.5－5％，一种或多种赋形剂1.5－90％组成，经搅拌、溶解、加热、融熔、研磨等常规制备外用水剂、乳剂的方法，将其制成液态，半液态制剂形式，用于促进毛发之生长。本发明是利用长春胺及其衍生物具有的改善微循环，增加血液中ATP(三磷三腺苷)含量，进而达到刺激毛囊、营养发根，能促进毛发再生的功能；同时还利用左卡尼汀具有的能抑制ATP酶(ATP
文档编号A61K31/4745GK1421205SQ01138719
公开日2003年6月4日 申请日期2001年11月27日 优先权日2001年11月27日
发明者安静娴, 焉杰, 朱树森, 王秀珍, 许绍衡 申请人:东北制药总厂