专利名称：包衣药物剂量形式的方法
技术领域：
本发明的背景技术本发明涉及一种生产安慰剂药片或阳性对照药片的方法，所生产的药片与含有活性药物的药片完全相同。确定新药有效性的临床研究需要制备完全相同的药片，这些药片含有活性药物、不含药物(安慰剂)和/或对照药物。这样做是为了避免患者和研究者知道谁在接受试验药物，因此临床研究通常被称为“双盲试验”。这是因为研究者和患者均不能从包装上分辨出哪一个剂量形式是新药。
现有技术中，当药物生产者进行一个与竞争者专利产品对照的产品试验时，不常需要竞争者制备设盲的产品。如果研究方案和结果与竞争者共同分享，通常需要这样做。
现有技术中，已经通过再封装、包衣或去印等方法制备设盲的样品。再封装是将一种剂量形式(通常是片剂)放入胶囊中的方法。在某些情况下，这种方法需要使用超大型的胶囊，这种胶囊可导致吞咽困难。这种方法费时，而且需要严格的质量控制，以确保此胶囊和药片是生物等效的，并且可适当地进行生产。此胶囊中的凝胶和水分可带来稳定性的难题。对于压纹药片，由于在压纹的地方形成重像，所以药片的再包衣仍未成功。对印刷的药片和胶囊进行去印是一种繁琐细致的方法，由于使用溶剂对剂量形式上的印刷物质进行手工脱墨，稳定性的问题可增加。
当涉及概要产品时，必须制备一种普通的制剂，它需要一种改进的方案，在此方案中必须说明稳定性和生物等效性。
另一种方法是研磨和填充方法，其中将药片研磨，再装入胶囊中。这种方法大大地破坏原始的剂量形式，而且必须解决与等效一致性、稳定性和生物利用度相关的问题。
申请人已经设计了一种包衣印记剂量形式的方法，此方法未破坏印记药物剂量形式的完整性，并可提供一种足以覆盖任何的产品印记的包衣，而且未妨碍此药物的稳定性或释放度。
本发明还提供一种包衣微片的方法，它是为了将微片“变圆”，以便于将微片机械地装入胶囊；一种将微片中不相容的组分分离的方法；以及一种将附加的活性成分加入微片的方法。在这里所用的微片通常被认为是直径小于4mm(如为圆形)或者最长尺寸小于4mm的药片。用与传统药片和胶囊相同的组分制备它们，这些组分包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、崩解剂、流动剂和润滑剂。
本发明概要本发明提供一种包衣已印记的药物剂量形式的方法，是为了通过应用一定量的包衣材料覆盖任何的压纹或印刷物质，或者覆盖任何着色包衣。这些包衣材料足以掩盖任何识别性的印记，并且不影响此剂量形式中所含药物的稳定性或释放能力。
本发明还提供一种包衣微片的方法，以形成一种圆形药片，此方法可包括下面任何或所有的步骤(a)应用一种密封衣密封所说的微片，形成一种密封的微片；(b)将有效量的在所说微片上形成光滑包衣的包衣材料涂敷于所说的微片，提供一种光滑的包衣微片；和(c)上光此药片，形成一种上光并且防潮的药物剂量形式。
本发明公开一种分离不相容的微片的方法，此方法包括下面任何或所有的步骤(a)应用一种密封衣密封不相容的微片，形成一种密封的不相容微片；(b)将有效量的在微片上形成光滑包衣的包衣材料涂敷于所说的微片，提供一种光滑的包衣微片；和(c)上光此包衣微片，形成一种上光并且防潮的药物剂量形式。
另外，本发明公开一种将附加的活性成分掺入一种微片的方法，所说方法可包括下面任何或所有的步骤(a)应用一种活性成分的溶液或悬浮液，将所说活性成分包衣在一种微片上，形成一种包衣的微片；(b)应用一种密封衣密封所说的微片，形成一种密封的微片；(c)将有效量的在所说微片上形成光滑包衣的包衣材料涂敷于所说的密封微片，提供一种光滑的包衣微片；和(d)上光步骤(c)中光滑的包衣微片，形成一种上光并且防潮的药物剂量形式。
因此本发明的主要目的是提供一种掩盖药物剂量形式上鉴别性印记的新方法。
本发明的另一个目的是提供一种掩盖药物剂量形式上的印刷物质或印记的方法，此方法不影响药物剂量形式的稳定性或生物利用度。
本发明的另一个目的是提供一种掩盖药物剂量形式上的压纹或印刷物质的性价比较高的方法。
从本发明的说明书可明确本发明的这些目的和其它目的。
本发明的详细说明本发明主要是要适用于压纹药片，但是也可用于包衣/印刷的药片、胶囊或者微片。
本发明的方法中，第一步是密封步骤，此步骤可在一种常用的包衣锅中进行，也可在制药领域中所用的另一种包衣装置中进行。用这样一种方法和用量将高分子量的聚氧乙烯(例如聚氧乙烯8000或类似型原料)在核心药片上熔化，形成包围药片的一种密封衣，并且部分或全部地覆盖和/或充填印记的任何凹陷或凸起。由于此聚合物的分子量高，即使它是水溶性的，它的溶解速度也足够慢，所以可在此过程中使核心药片具有防潮性。可以用室温(25℃)下为固体的任意聚氧乙烯替代这种聚氧乙烯。如果其它聚合物可提供相似的水溶解性并且对随后的包衣材料溶液具有相似的防潮性，也可应用这些聚合物。这样的一种实例是室温下呈固体的被取代泊洛沙姆(polaxamers)。另外，诸如蜂蜡、紫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、玉米醇溶蛋白、羟丙基纤维素、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯等成膜聚合物成分可溶于适宜的溶剂中，用于压纹或印刷的药片，而且只要包衣材料对此剂量形式的分解/溶解没有实质性的影响并且此包衣的剂量形式的理化性质稳定，那么就可应用这些成分。
优选将固体聚氧乙烯应用于核心药片，所用的固体浓度为100％，所用的温度足以熔化此聚合物并使其蔓延开。优选熔化涂敷的方法，因为这样可在开始的密封过程中和密封过程之后防止任何溶剂或水影响药物剂量形式。通常用于密封药片的干燥聚合物的量为药片总重量的1至10％。其用量也可多些或者少些。因为包衣率约为50％，当所用的密封聚合物为10％时，药片增加的重量约为药片和干燥包衣材料总重量的5％。
剂量形式密封以后，通过使用多个低固体(或类似物)包衣、糖衣溶液(或类似物)，可在密封药物剂量形式上涂敷糖衣。优选应用低固体糖溶液(或类似物)，以确保各种压纹或印刷表面的包衣光滑。此低固体糖溶液可含有蔗糖、乳糖、右旋糖和山梨醇等，或它们的混合物。如果需要，着色剂或遮光剂可加入此糖溶液中。这种低固体糖溶液可以含有约为30至50％重量水。
扑粉可含有一种诸如滑石、淀粉、高岭土等的抗粘剂，它可在糖包衣过程中与诸如乳糖或右旋糖等的糖联合应用，以控制粘附发生，并辅助药物剂量形式圆形光滑表面的形成。
应用乳糖∶滑石为1∶1(可溶与不溶组分比率)的混合物，可使负面的溶解作用降低到最小程度，这种负面的作用是由于应用较大量的不溶解剂造成的。如果这方面不成问题，可应用不同比率的可溶解剂与不溶解剂。在最后涂敷上光溶液之前，在没有抗粘剂辅助的情况下，进行最后的包衣可对药物剂量形式产生一种最后的光滑作用。所用的上光溶液可含有一种聚合物的溶液，诸如聚氧乙烯8000的水和乙醇溶液，它可使成品具有无粘性、美观的令人喜欢的表面。上光溶液中可用的其它固体包括蜡、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、羟基纤维素、乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯。
下面对实现本发明的优选方法进行描述以说明本发明，并非是对本发明的实现进行的任何限制。
将一定量的带印刷印记的核心药片放入较小容积的包衣锅中，这个量的药片足以装入这个锅中，并且在旋转时药片不会掉出来(锅内的药片为1.3kg，锅具有一个直径为811的前开口)。旋转此锅，用热气枪加热，并用红外光使温度升高至大约65-70℃。
向包衣锅中加入可使总重量升高2.5％的粉末聚氧乙烯(PEG)8000，对旋转的包衣锅加热，直至粉末PEG熔化。如果锅旋转时药片开始滑动，而不是滚翻，可以使用冷空气。开始加热时使用的旋转速度可为4-12rpm，在使用PEG粉末过程中的旋转速度设定为32rpm左右。随后将旋转速度降低至22，在PEG熔化后将其降低至14rpm。当触摸密封衣感觉干燥时，从包衣锅中取出这些密封的药片，并冲洗包衣锅，以除去锅中PEG的残余物，防止在随后的包衣层中存在任何PEG。
将药片放入清洁的锅中，并选择性地应用包衣糖浆和扑粉。
包衣糖浆和扑粉如下包衣糖浆 扑粉％w/w ％w/w50 蔗糖 50 乳糖15 乳糖 50 滑石粉35 水首次5至10次糖浆/扑粉包衣材料的涂敷(变圆阶段)对于此方法随后步骤中这些药片的制备是关键的。糖浆的量相对较大，例如一批1.3kg的药片需要10-30ml的糖浆，所需的扑粉为5-30g。在室温下进行包衣(糖浆/扑粉)，并任选将强制空气应用至包衣锅中，辅助进行药片的干燥。调节旋转速度避免粘附发生，并使药片的光滑度最佳。在完成“变圆”(包衣过程)时，药片可容易地在包衣锅中滚翻，并且各种压纹或印刷物质将得到明显地掩盖。一般情况下，涂敷5-10次糖浆/扑粉包衣原料就足够了，但压纹的性质可能需要对药片进行进一步的包衣。后面在光滑步骤中单独涂敷包衣糖浆时，每次涂敷糖浆将需要大约5-30ml糖浆。
在变圆过程结束时，从锅中取出干燥药片，然后冲洗锅，以便进行下面的光滑过程。在进行光滑过程中，药片剩余的压纹和刻痕慢慢地填充(如果需要)，然后获得一种光滑的总表面。
应用大量的糖浆溶液包衣材料，调节锅的旋转速度，使药片在没有撒粉的情况下滚翻。在最后的干燥阶段可应用强制室温空气。这样的实例是在锅旋转速度为32rpm涂敷5ml糖浆溶液。当药片自由滚翻时，将锅的旋转速度降至22rpm，然后降至14rpm。然后可应用强制空气，直至药片干燥，并在药片上光之前除去强制空气。进行后来的包衣，直至没有了原来药片印记的所有剩余印记。通常这需要大约20至30次包衣。在变圆和光滑之后，药片平均重量增加了原始药片和干燥包衣材料合计重量的约25％至125％。
当完成了光滑阶段后，为了在盘中或环境条件下干燥，取出这些药片。在制备中冲洗锅，以进行最后的上光过程。上光是必需的，它可在运送过程中为糖包衣提供一些保护，所以这些药片触摸时不感到发粘。将这些药片放进清洁的锅中，当锅以32rpm的速度旋转时，以5-10ml的增量加入45％w/w的PEG 8000、33％w/w乙醇和22％w/w水的溶液，另外同时用刮勺进行手搅拌。如果药片在锅中开始滑动，而不是滚翻时，即应用强制空气。为了使药片的表面更加光滑，当药片开始滚翻时，调节锅的旋转速度。将锅的旋转速度逐渐降至22、14、12、8、4rpm，以增加药片的光滑度。通常上光溶液总共涂敷8-10次可获得满意的效果。可在常用的衬布锅中完成最后的上光步骤，或者也可进行手工上光。由于上光而增加的平均重量是药片和干燥上光剂合计重量的0.5％至5％。
为了公开本发明，阐明了本发明的某些优选的和可选择的实施方式，在此同时，本领域熟练的技术人员可对公开的实施方案进行修改。因此附加的权利要求将覆盖本发明的所有实施方式以及在没有背离本发明的精神和范围下对它们所做的修改。
权利要求
1.一种包衣有印记的药物剂量形式的方法，它是为了覆盖任何的压纹、印刷或者着色的标记，并且不影响药物剂量形式的稳定性或生物利用度，所说的方法包括(a)应用一种密封衣密封药物剂量形式，形成一种密封的药物剂量形式；(b)将有效量的可在压纹、印刷或着色的标记上形成光滑包衣的包衣材料涂敷于所说的密封药物剂量形式，提供一种光滑包衣的药物剂量形式；和(c)上光步骤(b)的光滑包衣的药物剂量形式，形成一种上光并且防潮的药物剂量形式。
2.一种如权利要求1所述的方法，其中的药物剂量形式为一种药片。
3.一种如权利要求2所述的方法，其中通过将一种熔化的100％固体的药物可接受的聚合物涂敷于此药片而完成密封过程。
4.一种如权利要求3所述的方法，其中药物可接受的聚合物是水溶性的。
5.一种如权利要求4所述的方法，其中药物可接受的聚合物为聚氧乙烯。
6.一种如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的包衣应用一种含有约30至50％重量水的低固体糖溶液。
7.一种如权利要求5所述的方法，其中向密封的药物剂量形式提供多重蔗糖/乳糖薄膜包衣。
8.一种如权利要求7所述的方法，其中在使用多种蔗糖/乳糖包衣之间使用一种含有滑石和乳糖的扑粉。
9.一种如权利要求8所述的方法，其中由一种聚氧乙烯聚合物的乙醇/水溶液形成一种上光层。
10.一种包衣已印记的药物剂量形式的方法，它是为了覆盖任何压纹、印刷或者着色的标记，并且不影响药物的稳定性或生物利用度，所说的方法包括(a)应用一种熔化的聚氧乙烯100％固体密封衣密封药物剂量形式，形成一种密封的药物剂量形式；(b)将有效量的含水蔗糖/乳糖包衣材料，以多层的形式涂敷于所说的密封的药物剂量形式，以便光滑地覆盖所说的药物剂量形式，所述多层足够厚，在所说的压纹、印刷或着色印记上形成一种光滑包衣；和(c)通过涂敷一层或多层聚氧乙烯薄膜，上光步骤(b)的光滑包衣的药物剂量形式，形成一种上光并且防潮的药物剂量形式。
11.一种包衣微片以形成圆形药片的方法，它包括下面的一个或多个步骤(a)应用一种密封衣密封所说的微片，形成一种密封的微片；(b)将有效量的在所说微片上形成光滑包衣的包衣材料涂敷于所说的密封微片，提供一种光滑的包衣微片；和(c)上光步骤(b)中光滑的包衣微片，形成一种上光并且防潮的药物剂量形式。
12.一种如权利要求11中所述的包衣微片形成圆形药片的方法，它还包括将此圆形微片装入胶囊的步骤。
13.一种如权利要求11所述的方法，其中通过在微片上涂敷一种药物可接受的熔化的100％固体聚合物，进行步骤(a)的密封过程。
14.一种如权利要求13所述的方法，其中步骤(a)中药物可接受的聚合物是水溶性的。
15.一种如权利要求11所述的方法，其中步骤(b)的包衣应用一种含有约为30至50％重量水的低固体糖溶液。
16.一种分离不相容微片的方法，它包括下面一个或多个步骤(a)应用一种密封衣密封每个不相容的微片，形成一种密封的不相容微片；(b)将有效量的在微片上形成光滑包衣的包衣材料涂敷于所说的密封的微片，提供一种光滑的包衣微片；和(c)上光步骤(b)中的光滑包衣微片，形成一种上光并且防潮的药物剂量形式。
17.一种如权利要求16所述的方法，其中通过在微片上涂敷一种药物可接受的熔化的100％固体聚合物，进行步骤(a)的密封过程。
18.一种如权利要求17所述的方法，其中步骤(a)中药物可接受的聚合物是水溶性的。
19.一种如权利要求16所述的方法，其中步骤(b)的包衣应用一种含有约为30至50％重量水的低固体糖溶液。
20.一种将附加的活性成分掺入微片的方法，所说的方法包括(a)应用一种活性成分的溶液或悬浮液，将所说活性成分包衣在微片上，形成一种包衣的微片；(b)应用一种密封衣密封所说的微片，形成一种密封的微片；(c)将有效量的在所说微片上形成光滑包衣的包衣材料涂敷于所说的密封微片，提供一种光滑的包衣微片；和(d)上光步骤(c)中光滑的包衣微片，形成一种上光并且防潮的药物剂量形式。
21.一种如权利要求20所述的方法，其中通过在微片上涂敷一种药物可接受的熔化的100％固体聚合物，进行步骤(b)的密封过程。
22.一种如权利要求21所述的方法，其中药物可接受的聚合物是水溶性的。
23.一种如权利要求20所述的方法，其中步骤(c)的包衣应用一种含有约为30至50％重量水的低固体糖溶液。
全文摘要
本发明提供一种包衣已印记的药物剂量形式的方法,其目的是通过应用一定量的基于糖的包衣材料覆盖任何压纹或印刷物质或者任何着色包衣。这些包衣材料足以掩盖任何识别性的印记,并且不影响此剂量形式中所含药物的稳定性或释放能力。
文档编号A61K9/22GK1383378SQ01800679
公开日2002年12月4日 申请日期2001年1月22日 优先权日2000年1月28日
发明者迈克尔·L·卡波拉 申请人:贝林格尔·英格海姆药物公司