可迅速崩解的片剂及其制备方法

专利名称：可迅速崩解的片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种口服的能迅速崩解的片剂及这种片剂的制备方法，这种片剂在口腔中有增强的硬度和很高的崩解速度。
现在已经有了含有各种药物的通过将溶液冷冻干燥制备的可迅速崩解的片剂商品(US 5,631,023和US 5,976,577)，如PepcidRPD(法莫替丁制剂，Merck)和Zofranzydis(奥丹西隆制剂，Glaxowellcome)，ClaritinRediTabs(氯雷他定制剂，Schering)。但这些片剂都有一个共同的缺点，由于在这些片剂的制备过程中需要将药物溶液注射到预先成型的容器中，冷冻干燥，将冻干的产品用昂贵的材料包衣，所以用这种方法制备的这些片剂的产率很低。
除了冷冻干燥法外，Yamanouch制药有限公司在WO 99/47126中公开了一种快速崩解的片剂，这种片剂是通过使用一种水溶性的无糖聚合物作为粘合剂与活性成分混合，湿法制粒进行制备的。WO 93/12769公开了一种通过将含有活性成分、琼脂和糖的混悬液一起填充到模具中，在30℃真空条件下除去溶媒对混悬液进行干燥的方法制备的可迅速崩解的片剂。但是这些方法的产率低，产品质量不稳定。
Cima Labs研究开发了一种Orasolv技术，这种技术已经在专利号为5,173,878和6,024,981中的美国专利中被公开。这种技术被用于片剂的制备过程中，其中用这种方法制备的产品ZomingRapimelt(zolmitriptan制剂，Astrazeneca)已经有商业化制剂。这种片剂含有一种泡腾剂，但这种片剂在口腔中崩解不完全，并且由于在口腔中泡腾产生气体而使人感觉不舒服。
US 3,885,026公开了一种通过向片剂组分中加入可挥发性辅料而制备的多孔的片剂，所用的挥发性辅料如乌拉坦，尿素，碳酸铵或萘；在加入可挥发性敷料后将混合物制成片剂；将片剂加热除去挥发性辅料就得到多孔的片剂。但在片剂中残留的挥发性辅料可能会对病人产生不利影响。
US 4,139,943也公开了一种多孔的片剂，这种片剂是通过向片剂组分中加入一种凝固温度在-30-25℃之间的液体，将混合物冷却至该液体的凝固温度以下使该液体凝固，将冷却的混合物制成片剂，然后将液体挥发而制备的，但这种制备方法产率低。
本发明的另外一个目的是提供一种用所述的方法制备的可迅速崩解的片剂。
作为本发明的目的之一，本发明提供了一种制备可迅速崩解的片剂的方法，这种方法包括以下步骤将活性成分，可用于口服的可升华性物质及药学上可用的一些添加剂混合，将混合物制成片剂，将得到的片剂干燥使可升华性物质升华，直至片剂变得多孔。
发明详述制备本发明所说的片剂所需的成分包括活性成分，可口服的可升华性物质以及药学上可用的一些添加剂，如糖类，粘合剂，表面活性剂，聚乙二醇，赋形剂和润滑剂。(1)活性成分可用于本发明片剂中的活性成分包括可口服给药的药理活性成分，优选在口腔中能迅速溶解的药物，例如①退热药，止痛药或消炎药，如阿司匹林，乙酰氨基酚，消炎痛，双氯酚酸钠，酮洛芬，异丙基安替比林，非那西汀，氟比洛芬和苯基丁氮酮；②抗胃溃疡药，如西咪替丁，法莫替丁，雷尼替丁和尼扎替丁；③心血管药或血管扩张药，如硝苯地平，阿莫地平，维拉帕米，卡托普利，盐酸硫氮酮，普萘洛尔，氧烯洛尔，硝酸甘油和恩萘普利；④抗生素，如头孢菌素例如氨苄西林，阿莫西林和头孢氨苄；红霉素；四环素和喹诺酮；⑤镇咳药或平喘药，如茶碱，氨茶碱，磷酸可待因，盐酸甲基麻黄碱，右甲吗南，那可汀，沙丁胺醇，氨溴索，双氯醇胺和叔丁喘宁；⑥止吐药或胃功能调节药，如奥丹西隆，甲氧氯普胺，哌双咪酮，三甲丁马来酸酯(trimebutine maleate)，优尼必利和左旋舒必利；⑦治疗阳萎的药物，如能阻断一氧化二氮分裂的物质，包括sildenafil，优选其水溶性的盐；和⑧其它一些药物包括治疗偏头疼的药物如zolmitriptan和rizateiptan；神经兴奋药；抗细菌类药物；抗组胺药物如氯雷他定；抗糖尿病药物；变性反应治疗剂；避孕剂；维他命；抗凝血剂；肌肉松弛剂；脑代谢调节剂；抗利尿剂；抗惊厥药；和治疗帕金森病的药物如selegiline。
所用活性成分的量占组合物总重量的0.5-80％重量，优选1-70％重量。(2)可升华性物质本发明所使用的可升华性物质是一种口服时不会引起任何毒副作用的物质。这种可升华性物质与活性成分以及一些药学上可用的添加剂一起混合，制成片剂，将所得的片剂进行干燥。在干燥过程中，可升华物质被升华，从而在片剂上产生许多小孔。用这种方法获得的多孔片剂在口腔中易于崩解。
为了达到上述效果，所说的可升华性物质应该在40-60℃的温度范围内升华，优选40-50℃，更优选42-48℃，以防止片剂中所用的糖类的性质在此期间发生改变。此外，由于在干燥过程结束后，可能仍有一部分可升华性物质残留在片剂中，因此，所用的可升华性物质除了要求无毒无害外还不能有另人不愉快的味道。在干燥过程中，可以进行减压干燥以有助于可升华性物质的升华。
适用于本发明的具有代表性的可升华性物质有薄荷醇；樟脑；百里酚；有机酸如己二酸；低分子量脂肪酸如花生酸，癸酸，肉豆蔻酸和棕榈酸，以及它们的混合物，在这些物质中，优选薄荷醇。
所用可升华性物质的量占组合物总重量的5-50％重量，优选10-40％重量。(3)糖类本发明中所用的糖类有甜味，并且在水中有良好的溶解性。所用的代表性的糖类有乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，赤藓糖，葡萄糖，蔗糖，果糖，rebulose，麦芽糖糊精，paratinose，以及它们的混合物。优选这些糖类用喷物干燥法制得的多孔颗粒形式，这种形式的糖类在口腔中有很高的溶解度。
所用糖的量占组合物总重量的10-95％重量，优选20-90％重量。(4)粘合剂粘合剂可以使片剂获得所需的硬度，以便于运输和贮藏。典型的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，黄原胶，藻酸钠，果胶，琼脂，水分散性淀粉及其衍生物，以及上述物质的混合物。
所用粘合剂的量占组合物总重量的0.1-15％重量，优选1-10％重量。(5)表面活性剂本发明组分中的表面活性剂是作为增溶剂使用的。典型的表面活性剂包括聚氧乙烯乙二醇化的天然或氢化植物油如Cremophor(BASF)；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯如Tween(ICI)；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物如Poloxamer(BASF)；脱水山梨醇脂肪酸酯如Span(ICI)；十二烷基硫酸钠；磷脂及其混合物。所用表面活性剂的量占组合物总重量的0.2-5％重量，优选0.3-3.0％重量。(6)聚乙二醇聚乙二醇在本发明中被用来增强药物的出和提高片剂的耐磨蚀程度。优选平均分子量为1,000-20,000，更优选分子量为1,500-10,000的聚乙二醇。所用聚乙二醇的量占组合物总重量的1-15％重量，优选2-10％重量。(7)其它除了糖类，粘合剂，表面活性剂和聚乙二醇外，在本发明中可用的其它药学上可用的添加剂还包括崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，羟乙基淀粉钠或羧甲基纤维素钙；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石粉，硅胶，硬脂酰富马酸钠或缬氨酸；甜味剂，如天冬甜素，甜菊苷；赋形剂，如微晶纤维素；无机物质，如二氧化硅，水滑石，硅酸铝镁，氢氧化铝，二氧化钛，硅酸铝，偏硅酸镁铝或皂土；以及其混合物。所用各种添加剂的量占组合物总重量的0.1-20％重量，优选0.2-10％重量。
在这些组分中，活性成分或糖可以使用喷雾干燥制得的颗粒的形式。本发明中的“颗粒”是指包含任何形状的颗粒物质。
包含活性成分的颗粒可以通过将活性成分溶解在合适的溶媒中，将得到的溶液用常规的喷雾干燥法进行干燥而得到，所涉及的合适溶媒如水，乙醇或甲醇。活性成分颗粒中还可以含有一些添加剂，如粘合剂，无机物或它们的混合物。此时，活性成分和添加剂的比例为1∶0.1至1∶10，优选1∶0.3至1∶3。在制备本发明的组合物时，组合物中所用的活性成分颗粒的量是可以进行调节的，以使活性成分的量落入上述范围内。当活性成分颗粒含有粘合剂，无机物或其混合物时，组合物中的活性成分变得更易溶解，并且药物的不良味道可以被掩盖。因此，这种颗粒形式尤其适用于在水中溶解度差或味苦的药物。活性成分颗粒可先与组合物中的可升华性物质和聚乙二醇结合。
含糖类颗粒可以通过将糖类溶解在合适的溶媒(如水)中，将得到的溶液用常规的喷雾干燥法进行干燥而得到。这种含糖类颗粒中还可以含有一些添加剂，如粘合剂，无机物或它们的混合物。此时，糖类物质和添加剂的重量比为1∶0.01至1∶0.5，优选1∶0.02至1∶0.2。在制备本发明组合物时，组合物中所用的糖类颗粒的量是可以进行调节的，以使糖的量落入上述范围内。当在片剂的制备过程中采用这种含糖颗粒时，片剂中所含的活性成分的溶解性由于颗粒的孔隙而得到改善。此外，当含糖颗粒含有粘合剂，表面活性剂或其混合物时，用其制备的片剂的硬度得到提高，并且当片剂在口腔中崩解时回会产生圆润的触感。
将活性成分或其用喷雾干燥法制得的颗粒与可口服的可升华性物质及药学上可用的添加剂进行混合，混合物压片，将制得的片剂在40-60℃，优选40-50℃，更优选42-48℃进行干燥，即可制得本发明所说的片剂。
下面的实施例对本发明进行了进一步的说明，但本发明并不仅仅局限于这些实施例的范围。
片剂的破碎强度是通过使用一个负荷柱塞(直径1cm)沿着片子的直径方向向片子施加力(以g为单位计算)来进行测定的，其中柱塞的移动速度为0.5mm/秒，测得片剂破碎时所需的力(破碎强度)约为130g。
片剂的脆碎度是通过将10片药片放在转速为25rpm的脆碎测定仪(Erweka TA20)中翻滚4分钟来进行测定的。测得片剂的脆碎度为0.3％。
片剂在口腔中的崩解时间是通过将一片药片放在人的嘴里，测定药物被唾液完全崩解所用的时间来进行测定的。用不同的个体重复测定5次，删除崩解所需时间最长的点和所需时间最短的点，用剩余的3个数据计算片剂崩解的平均时间。测得片剂的崩解时间为10秒。
片剂的破碎强度约为120g，在口腔中的崩解时间约为15秒。实施例3组分 数量(mg/片)奥丹西隆 4薄荷醇 40Tween80 2甘露醇 70木糖醇 60乳糖 20聚乙烯吡咯烷酮 9硬脂酸镁 1二氧化硅 1采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为300g，在口腔中的崩解时间约为20秒。
片剂的破碎强度约为140g，在口腔中的崩解时间约为20秒。实施例5组分 数量(mg/片)氯雷他定 10甘露醇 70薄荷醇 40山梨醇 70乳糖 70聚乙烯吡咯烷酮 14硬脂酸镁 1二氧化硅 1采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是组分中的甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮采用颗粒制剂的形式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为250g，在口腔中的崩解时间约为30秒。
片剂的破碎强度约为250g，在口腔中的崩解时间约为25秒。
片剂的破碎强约为80g，在口腔中的崩解时间约为5秒。
片剂的破碎强度约为150g，在口腔中的崩解时间约为20秒。
片剂的破碎强度约为220g，在口腔中的崩解时间约为25秒。
片剂的破碎强度约为220g，在口腔中的崩解时间约为25秒。
多孔片的破碎强度约为90g，脆碎度为11％，在口腔中的崩解时间约为25秒。
用实施例1的方法制得的片剂的破碎强度高于用此实施例的方法制得的片剂的破碎强度，而用实施例1的方法制得的片剂的脆碎度和崩解时间低于用此实施例的方法制得的片剂的脆碎度和崩解时间。测试实施例溶出度测定用Zofranzydis(Glaxo wellcome)作为对照，采用朝鲜食品药品管理委员会(KFDA)在朝鲜药典中叙述的方法，测定用实施例9的方法制得的片剂的溶出度，实验条件如下测定装置ER WEKA DT80(Erweka，德国)分析方法液相色谱法-色谱柱Inertsil ODS-2(4.6×150mm；GL Science，日本)-流动相乙腈∶0.02MKH2PO4＝30∶70-流速1.0ml/min-检测器UV278nm

图1A至图1D图示了本发明的片剂和Zofranzydis分别在pH1.2、4.0、6.8的水溶液和水中的体外释放曲线。如图1A至1D中所示，本发明的片剂与作为对照的Zofranzydis的溶出度相一致。
虽然本发明只是参照优选的实施方案进行描述和说明，但显而易见本领域技术人员可以作出很多改变和修改，但它们都不偏离后附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
权利要求
1.一种用于制备可快速崩解的片剂的方法，其包括将活性成分、适于口服的可升华性物质、以及药学上可用的添加剂混合；将混合物压片；将制得的片剂干燥使可升华性物质升华，直至片剂变得多孔。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的活性成分为选自阿司匹林，乙酰氨基酚，消炎痛，双氯酚酸钠，酮洛芬，异丙基安替比林，非那西汀，氟比洛芬和苯基丁氮酮的解热镇痛药；选自西咪替丁，法莫替丁，雷尼替丁和尼扎替丁的抗胃溃疡药；选自硝苯地平，阿莫地平，维拉帕米，卡托普利，盐酸硫氮酮，普萘洛尔，氧烯洛尔，硝酸甘油和恩萘普利的心血管药；选自氨苄西林，阿莫西林和头孢氨苄，红霉素，四环素和喹诺酮的抗生素药；选自茶碱，氨茶碱，磷酸可待因，盐酸甲基麻黄碱，右甲吗南，那可汀，沙丁胺醇，氨溴索，双氯醇胺和叔丁喘宁的平喘药；选自奥丹西隆，甲氧氯普胺，哌双咪酮，三甲丁马来酸酯的止吐药；选自优尼必利和左旋舒必利的胃功能调节药；治疗阳萎的药物；选自zolmitriptan和rizateiptan的治疗偏头疼药；神经兴奋的药物；抗细菌类药物；抗组胺药物；抗糖尿病药物；变性反应治疗剂；避孕剂；维他命；抗凝血剂；肌肉松弛剂；脑代谢调节剂；抗利尿剂；抗惊厥药；或治疗帕金森氏病的药物。
3.如权利要求1所述的方法，其中所说的可升华性物质选自薄荷醇，樟脑，百里酚，有机酸，低级脂肪酸及其混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中所说的药学上可用的添加剂选自糖类，粘合剂，表面活性剂，聚乙二醇，赋形剂，润滑剂及其混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其中所说的糖类为乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，赤藓糖，葡萄糖，蔗糖，果糖，rebulose，麦芽糖糊精，paratinose，或它们的混合物。
6.如权利要求4所述的方法，其中所说的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，黄原胶，藻酸钠，果胶，琼脂，水分散性淀粉或其衍生物，或它们的混合物。
7.如权利要求4所述的方法，其中所说的表面活性剂为聚氧乙烯乙二醇化的天然或氢化植物油；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；脱水山梨醇脂肪酸酯；十二烷基硫酸钠；磷脂或其混合物。
8.如权利要求4所述的方法，其中所说的聚乙二醇的平均分子量在1,000到20,000之间。
9.如权利要求1所述的方法，其中所说的混合物含有0.5-80％重量的活性成分和5-50％重量的可升华性物质。
10.如权利要求1所述的方法，其中所说的制备片剂的步骤是指将活性成分、适于口服的可升华性物质以及药学上可用的添加剂的混合物直接压片。
11.如权利要求1所述的方法，其中所说的药学上可用的添加剂含有聚乙二醇，所说的混合的步骤是通过以下步骤进行将活性成分溶解在溶剂中；将所得到的溶液喷雾干燥得到颗粒；将所得的颗粒与含有可升华性物质和聚乙二醇的其余组分混合。
12.如权利要求1所述的方法，其中所说的药学上可用的添加剂含有聚乙二醇和粘合剂、无机物或其混合物，所说的混合步骤是通过以下步骤进行将活性成分和粘合剂，无机物或其混合物溶解在溶剂中；将所得到的溶液喷雾干燥得到颗粒；将所得的颗粒与含有可升华性物质和聚乙二醇的其余组分混合。
13.如权利要求12所述的方法，其中所用的活性成分与粘合剂、无机物或其混合物的重量比范围为1∶0.1至1∶10。
14.如权利要求11或12所述的方法，其中所说的混合物含有0.5-80％重量的以颗粒形式存在的活性成分。
15.如权利要求1所述的方法，其中所说的药学上可用的添加剂含有糖类，所说的混合的步骤是通过以下步骤进行将糖类溶解在溶剂中；将所得到的溶液喷雾干燥得到颗粒；将所得的颗粒与含有活性成分和可升华性物质的其余组分混合。
16.如权利要求1所述的方法，其中所说的药学上可用的添加剂含有糖类和粘合剂、表面活性剂或其混合物，所说的混合的步骤是通过以下步骤进行将糖类和粘合剂、表面活性剂或其混合物溶解在溶剂中；将所得到的溶液喷雾干燥得到颗粒；将所得的颗粒与含有活性成分和可升华性物质的其余组分混合。
17.如权利要求16所述的方法，其中所用的糖类与粘合剂、表面活性剂或其混合物的重量比范围为1∶0.01至1∶0.5。
18.如权利要求15或16所述的方法，其中所说的混合物含有10-95％重量的以颗粒形式存在的糖。
19.如权利要求1所述的方法，其中所说的干燥步骤是在40-60℃的温度范围内进行的。
20.一种通过如权利要求1-19中任何一个所述的方法制备的可迅速崩解的片剂。
全文摘要
一种强度增加、在口腔中可快速崩解的片剂,它是通过以下步骤制备:将活性成分、可以口服的可升华性物质和药学上可用的添加剂混合;将混合物制片;将制得的片剂干燥使可升华性物质升华,直至片剂变得多孔。
文档编号A61K47/32GK1380829SQ01801441
公开日2002年11月20日 申请日期2001年5月26日 优先权日2000年5月26日
发明者李昌铉, 禹钟守, 张熙喆 申请人:韩美药品工业株式会社