生理上平衡的离子化的酸性溶液及其应用于伤口愈合的方法

专利名称：生理上平衡的离子化的酸性溶液及其应用于伤口愈合的方法
技术领域：
本发明涉及一种生理上平衡的离子化的酸性溶液，该溶液可用于伤口愈合和其他需要抗微生物性能的场合。所述离子化溶液首选是通过电解制备而成，即它是一种电解溶液。此外，本发明涉及使用本发明的溶液的方法，包括一种可与所述溶液、其他溶液或局部使用的材料结合使用的专门绷带。
2.背景技术简要描述在本技术领域已描述了各种电解酸性盐溶液、它们的性能、和它们的使用。下面给出几个实例。
美国专利第5,622,848号(发布于1997年4月22日，发明人Morrow)披露了一种用于体内和体外治疗微生物感染的杀微生物溶液。该溶液包括含有一定量的臭氧和活性氯类的电解盐水，其中臭氧含量是在大约5至100mg/L之间，活性氯类含量是在大约5至300ppm之间。通过氯选择电极所测量表明该活性氯类包括游离氯、次氯酸和次氯酸盐离子。该溶液是在足以产生目标活性组分的条件下对1％或更低浓度的盐水溶液(saline solution)进行电解制备。该溶液优选在等渗盐水浓度下进行使用，并可用高张生理盐水加以调节。该溶液可用于体外处理感染的全血、血细胞或血浆以减少污染，并且可用于处理艾滋病毒(HIV)、肝炎和其他病毒、细菌和真菌试剂感染的液体。为了类似的目的，该溶液还可以通过静脉注射或其他方式对温血动物(包括人类)进行给药。
PCT公开号WO9934652(于1999年7月8日公开，发明人Marais)披露了使用一种电化学活化的无次氯酸钠冲洗介质来抑制细菌和其他微生物在牙根管的增殖。通过电解10％的NaCl水溶液而获得含阴离子和阳离子的溶液。该含阴离子溶液是在pH大约为2至7、和氧化还原电势(ORP)约为+1170mV的条件下使用；该含阳离子溶液是在pH大约为7至13和氧化还原电势约为-980mV的条件下使用。
X.W.Li等(《中国流行病学杂志》Chinese J.Epidem.，17(2)，pp.95-98，1996)报道了电解氧化水的杀微生物效应的初步研究结果。电解氧化水在15秒内完全杀死金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和大肠杆菌(Escherichia coli)，而完全杀死所有尼日尔变异枯草杆菌(Bacillus subtilus var niger)的孢子则需要10分钟。破坏乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的抗原性需要30秒。在室温、不透气和无光条件下贮藏3周后，电解氧化水的氧化还原电势和pH值并没有明显变化。
A.Iwasawa等(《日本传染病协会杂志》J.Jap.Assoc.infec.Diseases，70(9)，pp.915-922，1996)，评估了酸性电解水对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的杀菌效应。在pH为5.0至大约6.0时，3种细菌菌株一旦暴露于含有50mg/L氯化物的酸性水下很快就被杀死，并且根据报告显示在开口静置6小时后氯化物的浓度没有变化。在pH为2.67至大约2.80的条件下，当氯化物浓度为5mg/L时观察到杀菌效应，并且根据报告显示在开口静置6小时后仍残留80％的氯化物。
H.Tanaka等(《医院感染杂志》J.Hosp.Infect.，34(1)，pp.43-49，1996)报道了过氧化水的抗微生物活性。过氧化水被描述为“一种具有高氧化还原电势的强酸性和无色溶液。该溶液是通过在电解池中混合少量盐和自来水而制成”。针对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、大肠杆菌(E.coli)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)试验了过氧化水的抗微生物活性。在过氧化水中保温10秒后，细菌数目被降至检测极限以下。过氧化水的杀菌活性类似于80％乙醇的杀菌活性，但优越于0.1％洗必泰(chlorhexidine)和0.02％聚维酮碘(povidone iodine)的杀菌活性。
Y.Inoue等(《人造器官》Artificial Organs，21(1)，pp.28-31，1997)报道了在治疗腹膜炎和腹膜内脓肿(intraperitoneal abscess)时使用电解强酸水溶液进行灌洗。利用电解强酸水溶液进行了腹腔和脓肿灌洗，以治疗7位患有腹膜炎和腹膜内脓肿的病人。对7位病人进行从9至12天的冲洗，3至7天内观察到转变为微生物阴性。作者把该溶液描述为是“含有活性氧和活性氯并且具有氧化还原电势的酸性水”。
S.Sekiya等(《人造器官》Artificial Organs，21(1)，pp.32-38，1997)报道了在治疗感染性的皮肤缺损和溃疡时使用电解强酸水溶液。研究发现，电解强酸水溶液的临床应用疗法在治疗感染性溃疡时是有效的。Sekiya等把电解强酸水溶液(ESAAS)描述为是“用阳离子转移过滤器(transfer filter)电解水和少量盐而产生的”。
H.Hayashi等(《人造器官》Artificial Organs，21(1)，pp.39-42，1997)报道了在心血管手术后，在治疗纵隔炎时使用电解强酸水溶液(ESAAS)。Hayashi等把电解强酸水溶液描述为是“通过电解氯化钠溶液而产生的。…电解强酸水溶液是运用一种隔离正电极和负电极的离子交换膜电解氯化钠溶液而产生的。把少量氯化钠加入水中以促进电解和增加溶解的氯化物的浓度。”纵隔伤口被敞开并用电解强酸水溶液每天冲洗1至3次直到消除感染。在所有治疗的病人中均观察到肉芽组织的满意生长，并且没有任何迹象表明ESAAS的副作用。
N.Tanaka等(《人造器官》Artificial Organs，23(4)，pp.303-309，1999年4月)报道了用ESAAS来洗涤和消毒血液透析设备。研究发现，该溶液直接灭活细胞内毒素，并且证明比传统的消毒方法更经济。该ESAAS被描述为是“一种通过聚酯隔膜分隔开的电池电解含有50至1000ppm盐(纯度大于99％的NaCl)的自来水而制得的强酸性水。其酸度为2.3至2.7，氧化还原电势大于1,000mV，可获得的氯化物浓度为10至50ppm。”J.B.Selkon等(《医院感染杂志》J.Hosp.Infec.，41(1)，pp.59-70，1999年1月)评估了一种新的过氧化水STERILOX_(SteriloxMedical有限公司，85 E Milton Park，Abingdon，Oxon OX 14 4RY，UK)用于内镜消毒的抗微生物活性。这种过氧化水被描述为是“在临近使用时将盐水溶液通过涂层的钛电极(9安培)而生成。生成溶液的pH为5.0至6.5，氧化还原电势大于950mV。”针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟-胞内分支杆菌(M.avium-intracellulare)、龟分枝杆菌(M Chelonae)、大肠杆菌(包括0157型)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、铜绿假单胞菌、尼日尔变异枯草杆菌(Bacillus subtilus var.niger)孢子、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌、白色念珠菌(Candida albicans)、脊髓灰质炎病毒2型(poliovirus type 2)和艾滋病毒HIV-1试验了STERILOX_的抗微生物活性。研究发现，在清洁条件下，刚制备的STERILOX_对所有这些微生物都具有高度活性，在2分钟或更短时间内产生5log10(99.999％)或更大的减少。
K.S.Venkitanarayanan等(《环境和应用微生物学》Appl.& Env.Microbiol.，65(9)，pp.4276-4279，1999年9月)评估了电解氧化水用于灭活大肠杆菌O 157H7、肠炎沙门菌(Salmonella enteritidis)和单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)的效能。在各种不同温度下，将大肠杆菌O 157H7、肠炎沙门菌或单核细胞增生利斯特氏菌的5菌株混合物接种到电解氧化水中保温各种不同的时间。电解氧化水是从含有约12％(重量百分数)NaCl的盐水基溶液(saline base solution)制备而成。据报道，在4℃和23℃下暴露5分钟后，在处理样品中的所有3种病原体的总数减少约7log CFU(菌落形成单元)/mL，暴露10分钟则完全灭活。据报道，处理样品在45℃保温1分钟或在35℃保温2分钟后，3种病原体的减少大于7log CFU/mL。
发明简述本发明涉及生理上平衡的离子化的酸性溶液及其使用方法，包括一种专门绷带，该专门绷带可与所述溶液或与其他局部使用的材料结合使用。优选地，所述离子化溶液是通过电解制备，即它们是电解溶液。
本发明的组合物是用具有生物上平衡比例的无机盐混合物制备而成。使用无机盐和可选的矿物质(如金属元素，举例但并不限于此)的混合物，来模拟等渗状态的电解质浓度和体液的混合物。所述溶液通常包含钠、钾、钙和其他阳离子的卤化盐。具体地说，所述卤化物是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物，最典型的是氯化物。这些盐(与特定矿物质结合)的一定的浓度组成使该电解组合物具有独特的性能。
根据本发明，我们已制成一种含有生理上平衡的电解酸性溶液的组合物，其中电解前的起始溶液含卤盐的总浓度范围为大约0.4g/L至大约16g/L之间，较好的范围为大约4g/L至大约12g/L，优选为大约5.2g/L至大约6.2g/L。该溶液可选择地含有其他盐或矿物质。所述电解溶液其pH范围是大约2至大约6，氧化还原电势范围是大约+600mV至大约+1200mV，可滴定卤化物(X)含量范围是大约10ppm至大约100ppm，其中X是F-、Cl-、Br-、或I-。
用来制备本发明的生理上平衡的电解酸性组合物的起始溶液优选包含多种含卤盐，该含卤盐选自卤化钠、卤化钾、卤化镁、卤化钙、卤化锌。
含卤盐和可选择的其他盐和矿物质的起始溶液，是通过电解转化成酸性水。电解的含卤化物溶液的典型氧化还原电势(ORP)为大约+600至+1200mV。电解含氯化物溶液的pH通常低到大约6或更低，使具有杀灭细菌、真菌和孢子的性能。含卤化物酸性溶液是通过包含一些元素如钠、钾、镁、锌、锂、和铍，来达到生理上的平衡。通常这些元素是以含卤盐的形式提供，所述含卤盐在电解期间离子化。这些起生理上平衡作用的含卤盐较好选自由卤化钠、卤化钾、卤化镁、卤化锌、卤化锂、卤化铍、及其组合物组成的组。所述含卤盐最好选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化锌、和它们的组合物。
用于制备电解溶液的特别优选的起始溶液(在电解前)组分包括氯化钠，其浓度范围是大约0.3g/L至大约14g/L；氯化钾，其浓度范围是大约0.02g/L至大约0.8g/L；和氯化镁，其浓度范围是从大约0.01g/L至大约0.5g/L。
电解酸性溶液还含有的其它组分，其中有羟基自由基、氧、臭氧、次氯酸、盐酸、和过氧化氢。这些是氧化剂，与生理系统中与伤口愈合和组织修复和再生有关的氧化剂相同。例如，次氯酸是中性粒细胞在发炎、损伤和伤口部位所产生的主要的杀菌剂。充足的氧供应对于胶原合成特别重要。体外研究已经表明，成纤维细胞合成胶原的速率与细胞外氧浓度成正比。此外，在医治皮肤伤口时发现随着可利用的氧含量增加胶原纤维的交联增加，从而使胶原张力强度增加。体内研究也已经表明，在治疗腿溃疡时，如暴露在过量氧下，则生成大量成纤维细胞增殖的肉芽组织。
本发明的溶液是生理上平衡的，因而当施加于受感染伤口时，显著增强了治愈过程。已经针对许多生物试验了酸性水溶液的抗微生物性能，包括大肠杆菌、单核细胞增生利斯特氏菌、金黄色葡萄球菌、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌、乳杆菌属(Lactobacillus)、酵母、耐万古霉素的肠球菌属(vancomycin-resistant enterococcus)、霉菌(molds)、和孢子。本发明的溶液可很快消灭耐万古霉素的细菌、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌、和其他细菌。本发明的溶液是渗透上平衡的、环境温和的，并具有最小的细胞毒性。例如，在兔眼中和迄今为止进行的体外细胞毒性研究中没有观察到任何细胞毒性。
本发明的组合物无毒并具有抗菌性能。该组合物适用于任何需要抗微生物性能的应用场合。这类应用非限定性地包括治疗伤口、烧伤和口腔溃疡；冲洗；组织部位的清洗(如，手术前和手术后)；眼科应用(如，接触镜片洗涤溶液或在眼外科手术过程中用于冲洗眼睛)；皮肤科应用，如用于牛皮癣；和对本领域技术人员来说显而易见的许多应用。和有类似应用的许多其他溶液不同，本发明的组合物具有最小的、甚至没有任何副作用。例如，在兔眼的Draize试验中，与其他杀菌溶液比较而言，本发明的生理上平衡的电解酸性溶液作用方式类似于盐水。如本说明书下文所述，本发明的组合物可结合于绷带或伤口包扎用品中。如本说明书下文所述，本发明的生理上平衡的电解酸性溶液可与特定设计的绷带结合用于伤口治疗。所述专门绷带包括一开口或“窗口”，可通过它施加局部治疗材料，如本发明的溶液。
本说明书还披露了一种含有封装于容器中的本发明所述组合物的制品。与本发明的组合物接触的容器表面是由不与氧化剂反应的材料制成。
图2A是透气性绷带200的示意性顶视图，包括外面的部分201，它有第一粘合剂边缘202；里面的部分210，包括带有第二粘合剂边缘207的提升活板205、用来帮助活门205提升的提升接头(lifting tab)204、铰链206和湿润/湿度指示器208(或其他传感器/指示器，将在下文描述)。
图2B是透气性绷带200的示意性侧视图，图中显示处于部分提升位置的提升活板205和提升接头204，此时绷带200上有开口203。部分第二粘合剂边缘207已被提升到绷带200的上表面209之上。
图2C是透气性绷带200的示意性截面图，其中提升活板205和提升接头204是处于较低位置，并通过第二粘合剂边缘207固定在绷带200的上表面209上。
图3是透气性绷带200(图2A至2C中所示类型)施加于皮下伤口303之上的示意性截面图300，。皮下组织304用浸泡有本发明中生理上平衡的电解酸性溶液308的纱布306进行包扎。通过第一粘合剂边缘202把绷带200粘结在皮肤表面302上。当湿润/湿度指示器(未示出)或其他传感/指示装置(未示出)指示纱布306的湿度水平较低时，可通过接头204来提升绷带提升盖205，从而暴露纱布306，以便添加溶液308。
发明详述本说明书披露了一种生理上平衡的电解酸性溶液，制备所述溶液时所使用的方法和仪器，以及使用所述溶液的方法，包括对一种可用于施加所述溶液或其他局部治疗材料的专门绷带的描述。还披露了一种值得推荐的用于该溶液的包装。I.本发明的组合物本发明是一种由起始溶液制备而成的生理上平衡的电解酸性溶液，该起始溶液含卤盐的总浓度范围为大约0.4g/L至大约16g/L之间，较好范围为大约4g/L至大约12g/L，优选为大约5g/L至大约6g/L。根据最终使用的场合决定是否加入矿物质。
在电解前，典型的起始溶液(只作为举例而不仅限于)可包含多种含氯化物盐，所述盐选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化锌、和它们的组合物。依据应用场合，也可加入别的含氯化物盐，如氯化锂和氯化铍。
为了提供特定的生理上平衡的特性，可使用各种含卤素盐的组合物。例如(但不仅限于)，氯化钠可与氟化钾结合使用，而氟化钾可与碘化锂结合使用。
一类盐的混合物(给起始溶液提供各种阳离子)能够模拟等渗状态的电解质浓度和体液的混合物。各种盐在特定的浓度范围变化使组合物具有独特的性能。
用来制备电解溶液的起始溶液中各种含氯盐的优选浓度范围列于下面的表1中。
表1.在用于制备一种电解酸性溶液的优选实施例起始溶液中优选含氯盐的组成
由表1中起始溶液制成的生理上平衡的电解酸性溶液的性能列于下面的表2中。
表2.由表1中起始溶液所制成的优选的生理上平衡的电解酸性溶液的性能
如下面表3所示，本发明的生理上平衡的电解酸性溶液和自来水明显具有非常不同的性能。
表3优选的生理上平衡的电解酸性溶液和典型自来水的性能比较
*未测量.II.用于制备生理上平衡的电解酸性愈合伤口的溶液的仪器和方法本发明的生理上平衡的酸性溶液是利用电解制备而成。水的电解是氢离子被还原并给出氢气，而氢氧根离子被氧化并给出氧气的这样一个过程。
本文所述的愈合伤口的溶液是利用Koshin有限公司(Kyoto，日本)制造的SUNTRON_MWB-2型号电解装置制得。等效的伤口愈合溶液可利用ARV公司(日本)制造的SUPER OXSEEDLABO_电解装置制得。参照

图1(该图为制备生理上平衡的电解酸性愈合伤口的溶液的电解装置的一般示意图)并参照SUNTRON_MWB-2型电解池，电解装置1有第一个分隔室2和第二个分隔室3，每个分隔室的容量约为3升。分隔室2和分隔室3是用半透膜4分隔开。正电极5位于第一个分隔室2中。在第一个分隔室2中产生强酸性溶液6。负电极7位于第二个分隔室3中。在分隔室3中产生碱性溶液8。电极5和电极7与电源9相连，电源9产生0.9A、100V的电流。盖子10保持电解装置不受环境空气11的污染。
加入14.2克KCl(J.T Baker公司)、8.05克MgCl26H2O(J.T Baker公司)和235.5克NaCl(不含碘的，Morton公司)制备一种盐混合物。把这种盐混合物以5.38克/升水的浓度加入自来水中制成起始溶液。在第一分隔室2放入2.5升溶液，并在第二分隔室3放入2.5升溶液。接通电源9(示于图1中)并供电15分钟。在室温(大约25℃至30℃)进行电解，不加热也不冷却。
盐溶液允许电流通过电极，从而加速电解过程。影响电解过程所需要的盐量是极微的。在电解过程中，如下述所示，卤化盐如氯化钠是以离子化形式存在。
在电解盐水过程中，钠离子被吸引到负极，并将平衡碱性侧的氢氧根离子；氯离子移到正极后，如下述所述，氯离子被氧化产生少量的氯气，产生的氯气立即反应形成次氯酸。
在盐水中氯化物离子的存在形式是HClO、ClO-、或Cl-；这些离子之间的平衡受溶液pH值的影响较大。仅HClO和ClO-离子是有效的消毒剂，而HClO的效力比ClO-的效力高10倍。在酸性pH条件下，大部分ClO-离子是以HClO的形式存在。在电流作用下，依据下述反应生成低含量的O3
次氯酸和臭氧的组合协同增强本发明的溶液的抗微生物性能。
其他经受电解的卤化盐参与类似的离子化过程，此为本技术领域所熟知，并有许多相关资料描述。
用上述方法制备的生理上平衡的电解酸性溶液的性能列于表3中。
本发明的一种典型的生理上平衡的电解酸性溶液中钠离子浓度范围是从大约0.005g/L至大约7g/L，钾离子浓度范围是从大约0.005g/L至大约0.6g/L，镁离子浓度范围是从大约0.005g/L至大约0.1g/L。正是由于存在阳离子的这种组合和可选的其他先前所述的阳离子，才使得电解酸性溶液具有生理上的平衡。
本发明的一种典型的生理上平衡的电解酸性溶液(用披露的原材料制备而成)具有低pH(大约2至大约6)，其HClO浓度为大约0.1ppm至大约1000ppm，O3浓度为大约0.001ppm至大约5ppm，O2浓度为大约5ppm至大约30ppm。多种化学物质的组合使本发明的电解酸性盐水溶液具有优越的杀菌能力。
如前所述，标准的电解设备(包括本说明书提及的特定仪器)可用来制备本发明的电解盐溶液。
制备后，本发明的溶液必须贮存以供使用。包装对延长溶液的可用贮存期限非常重要。特别是与本发明的溶液接触的容器表面应该由不易与氧化剂反应的材料制成。
我们评估了若干不同的容器材料，意外地发现虽然玻璃接触表面保持溶液的长期强度(效力)，但一般来说，塑料表面并不是同样有用。举例如下但不仅限于此，耐化学腐蚀的、涂层的碱石灰琥珀玻璃1升或500毫升瓶(Lawson Mardon Wheaton公司制造，Millville，新泽西州08332)满足III型要求并成为本发明的生理上平衡的电解酸性溶液的极好的贮存容器，其中所述III型要求是由美国药典，卷XXIII(1995)及其附录，在“第661章，耐化学腐蚀性-玻璃容器”中建立的。这些瓶也满足美国药典(USP)在第661章“透光性”中所建立的光防护要求，这在某些情况下是有帮助的。瓶盖是由酚醛树脂制成并具有用TEFLON_(聚四氟乙烯)制备的衬圈面层，聚四氟乙烯比酚醛树脂具有较小的反应性，因而有助于瓶盖的密封，并阻止环境空气进入瓶中。该瓶可从AllPak公司(宾夕法尼亚州的Bridgeville)获得。
由同一制造商(AllPak公司)制造的一种白(透明)玻璃瓶，虽没有琥珀色的，也能很好地起作用。
我们研究了上面参照表2和表3所描述的溶液在不同材料所制成的瓶中贮存期间的pH和氧化还原电势变化。新鲜制成的溶液被贮存在4种类型的瓶中3个月琥珀色玻璃；白(透明)玻璃；高密度聚乙烯(HDPE)；和TEFLON_。
在给定时间，取出已知的等分试样测量pH和氧化还原电势。研究结果见下面的曲线图1和曲线图2。
曲线图1贮存对溶液pH的影响 曲线图2贮存对溶液氧化还原电势的影响
当本发明的生理上平衡的电解酸性溶液贮存于玻璃瓶中时，所述组合物至少可稳定60天。这比先前技术中描述的推荐贮存于塑料瓶中的氯化钠电解溶液的稳定时间长得多(根据报道氯化钠溶液稳定时间为96小时或更短)。
如前所述，电解使用来产生本发明的生理上平衡的酸性溶液的起始溶液中的各种盐离子化，从而制备参与生理系统中伤口愈合和组织修复和再生的氧化剂。已经针对许多生物试验了仅从氯化钠制成的酸性盐溶液的抗微生物性能，如下文所述。抗微生物活性测定电解酸性水的抗微生物效力的实验微生物包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)10403野生型、过氧化氢酶缺陷型突变株单核细胞增生利斯特氏菌LM1370、黑曲霉(Aspergillus niger)(孢子)、Penecillium oblatum(孢子)、乳杆菌属，和大肠杆菌0157H7。在暴露于电解酸性水10至60秒后，微生物活性的降低达5logs。
电解酸性水对预防医院获得性感染的影响(Y.Nakamura和A.Iwasawa，在日本功能水讨论会(the Japanese Functional WaterSymposium)上介绍，1997年12月)。针对69个物种的238个菌株试验了电解酸性水的抗微生物活性，包括细菌、真菌、和病毒。在大多数情况下，在暴露于电解酸性水5至15秒后，微生物活性的降低达3至5logs。用于试验的微生物除了其它微生物之外包括金黄色葡萄球菌(MRSA)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、大肠杆菌0157H7、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)、结核分枝杆菌、白色念珠菌、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、单纯性疱疹病毒(Herpes simplex virus)、流感病毒A/PR/8、和柯萨奇病毒A16(Coxsackie virus A16)。眼和皮肤刺激利用雄性新西兰白兔(M.Takeyoshi等，在日本功能水讨论会(the Japanese Functional Water Symposium)上介绍，1994年)进行了电解酸性水的基本眼刺激和时值5天的皮肤累积刺激研究。在基本眼刺激研究中，把0.1mL的电解酸性水滴入6只兔的每个眼睛中。在3只兔中，滴加后冲洗经眼睛30秒，以评估刺激效应。因为在任何给药后的眼睛中没有观察到任何刺激的迹象，依据AFNOR标度(1992)，所述电解酸性水被归于对兔眼无刺激的一类。
在累积皮肤刺激研究中，在6只兔的每只背部皮肤上准备两个无损伤和两个擦伤的皮肤部位。然后，把0.5mL电解酸性水施加于每只兔的一个无损伤皮肤部位和一个擦伤的皮肤部位，每天4小时，共5天；把0.5mL蒸馏水施加于每只兔的第二个无损伤皮肤部位和第二个擦伤的皮肤部位，时间周期相同，作为对照。与蒸馏水比较，在施加电解酸性水的部位没有观察到任何累积皮肤刺激效应。
我们已研究了本发明的溶液的抗微生物性能及其对眼和皮肤有无刺激作用，并发现惊人的结果，所述结果描述如下。III.使用本发明的组合物的方法使用本发明的生理上平衡的电解酸性溶液对伤口愈合过程有明显的帮助，其中所述溶液富含氧并含有一些臭氧(增强伤口愈合的关键因素)。酸性电解盐溶液的抗微生物性能有助于任何受到微生物感染的伤口的愈合过程。本发明的组合物对保持使伤口更快愈合所需的抗菌环境特别有效，排除了通常由表面感染引起的并发症。此外，该溶液提供了局部细菌控制和慢性伤口的湿润性。酸性电解盐溶液的使用已经帮助治愈了许多具有深部伤口的病人，而通常的药疗法和局部给药疗法对深部伤口不起作用。
已经表明，本发明的生理上平衡电解酸性盐溶液在治愈供血充足的伤口时是有效的。我们的初步研究表明，用本发明的溶液比用先前技术的组合物治愈速度快，同时在恢复期病人疼痛感减少。
下面介绍3个最近使用本发明的优选组合物治疗人类疾病的病例研究。在这些病例研究中，电解酸性盐溶液基本上与在表3中所描述的电解酸性溶液相同。这种组合物与血浆的容积渗透克分子浓度相近。用本发明的组合物保持伤口的湿度，并用凡士林纱布覆盖伤口以阻止溶液的蒸发。病例研究1病人是一位70岁的女性，长期患有严重的静脉水肿、淋巴水肿和肥胖症。她的血液供给正常。2年前在右腿下部发生皮肤溃疡。接着在右腿外侧发生第二个溃疡。先前已用多种方法对溃疡进行治疗，包括清创、抗生素治疗、局部溶液治疗，包括BETADINE_(Purdue Frederick公司，康涅狄格州的Norwalk)、SILVADINE_(BASF公司，新泽西州的Mt.Olive)、ELASE_(Fujisawa公司，伊利诺伊州的Deerfield)和FURACIN_(Roberrs制药公司，伊利诺伊州的Meridian Center)。所用局部溶液说明如下，BETADINE_是一种抗菌清洁剂，外用于伤口；一种用作广谱抗微生物药的含碘制剂。SILVADINE_是一种含有1％磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)抗微生物剂的白色软膏，它用于经清洗和清创处理后伤口。ELASE_是一种酶粉或膏，一般用作循环不良的伤口的伤口清创剂，以消除坏死组织并保持健全组织不受损伤。FURACIN_是一种用来防止通常引起表面感染的病原体的呋喃西林广谱抗菌膏。在伤口治疗过程中使用这些试剂并没有得到预期的效果。
活组织检查显示为良性的溃疡和肉芽组织。考虑到脓皮病坏疽(Pyodermo Gangrenosum)的可能性。这些严重的坏死性溃疡的最初大小是130×180mm和98×125mm。治疗包括卧床休息、清创、抗生素治疗、和局部使用本发明的组合物，以利于伤口水合和局部细菌控制。在10天内，溃疡几乎完全被新鲜的红色肉芽组织覆盖并且疼痛消失。在14天内，分裂厚度的皮肤植片合拢伤口；8天后，病人可以离开医院。从开始治疗起两个月内，溃疡完全治愈，并且消除了病人的疼痛。病例研究2病人是50岁的男性，有血栓静脉炎、肺栓、和肥胖症病史。该病人已经患有感染性的双腹股沟血肿性溃疡(hematomatousulceration)\和双腿两侧静脉溃疡好几个月。他患有抗凝血酶III缺乏症并经苄丙酮香豆素钠化(coumadinized)。抗凝血酶III介绍如下，抗凝血酶III是一种由正常胞质和细胞外位点组成的蛋白质，它以一种时间依赖性的不可逆反应抑制凝血酶的活性并作为肝素的辅因子发挥其抗凝剂作用。抗凝血酶III还可抑制某些疾病过程(即肝疾病或遗传疾病)中产生的某些凝固因子。苄丙酮香豆素钠化是指用晶状华法令片剂或肝素I.V.抗凝剂来治疗患有血栓的病人，以防止进一步血栓。COUMADINE_是由DuPont_制药公司(特拉华州的Wilmington)制造。
由于最近他的腹股沟出血，右侧出现了大的深度溃疡(140×90mm)，在左侧则出现了更多的表面溃疡(50×50mm和60×60mm)。对感染坏死脂肪进行第一次清创处理后，微生物培养物显示\有万古霉素抗性的肠球菌存在。于是开始局部使用本发明的组合物进行治疗。感染疾病诊断不推荐进一步的抗生素治疗。用本发明的组合物浸泡的海绵组成的局部包扎用品对伤口进行包扎，并使病人卧床休息。末端静脉溃疡愈合相当迅速，并仅再需要两次清创即可。左腹股沟溃疡向深度发展，因而需要进一步打开并加入用本发明的组合物浸泡的填充物。然后病人开始治愈，生成良好的肉芽组织，并且右腹股沟溃疡表皮覆盖率达90％。虽然左腿腹股沟溃疡需要深度清创，但在无抗生素治疗的条件下同样开始愈合。病例研究3病人是57岁的男性，在过去的4年中，他受到脚部和踝部复发性溃疡的困挠。已经通过凝结静脉和局部伤口疗法开始局部伤口护理。他的UNNA_靴引起他的溃疡增加，并且导致溃疡更加严重。在此说明一下，UNNA_靴是一种用于氧化锌膏上的弹性粘合剂绷带，作为一种保护性治疗。UNNA_靴是由纱布层和UNNA_的糊剂制成的用于下肢的靴状包扎用品；用非硬化氧化锌糊剂饱和的100％软绵纱布。UNNA_的糊剂制造商是Glenwood公司(新泽西州的Tenalty)。他一直使用JOBST_泵来控制水肿。这种泵是为通常的家庭使用设计并与一个可充气起动装置相连，所述装置通常预设定为90秒的充气和30秒的排气进行交替。JOBST_泵的制造商是Nutech公司(得克萨斯州的San Antonio)。
在我们检查该病人时，他的伤口尺寸是33×65×2mm，17×25×2mm，和5×9×2mm。身体评估证实腿部脉动流入良好；由于存在明显的水肿，因而伤口诊断为静脉溃疡。该病人开始加压疗法和清创，同时对腿上分离的微生物进行培养；研究发现存在的细菌是凝固酶阴性的、甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌和万古霉素敏感的肠球菌。同时还存在嗜血菌(Haemophilus)和用多微生物感染培养得到的的类白喉菌。该病人患有持续的非愈合性感染达几个月，并且其感染对经典的抗生素治疗已经具有耐药性。所述感染仅对CIPROFLOXACIN_和BACTRIM DS_敏感 。CIPROFLOXACIN_是一种广谱抗生素，由Miles制药公司(康涅狄格州的West Haven)制造，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌是有效的，并经常用于治疗皮肤、骨和关节感染。BACTRIM DS_是由Roche公司(新泽西州的Nutley)制造。BACTRIM DS_是一种磺酰胺抗生素，它经常用于治疗尿道感染，并且也用于治疗大肠杆菌、变形菌属(Proteus species)、Shegellosis和肺孢子虫肺炎感染(Pneumocystic pneumonia )感染。该病人开始用CIPROFLOXACIN_，然后中断，接着开始用BACTRIM DS_。他进行过局部清创。
因为上述治疗没有任何明显效果，于是开始局部使用本发明的组合物来控制细菌和水合作用。在开始用本发明的组合物治疗后，感染得到迅速控制，并且伤口愈合相当迅速。右腿内侧和外侧踝上的溃疡最终尺寸分别降到7×41mm和7×11mm，表明这两个溃疡正在愈合。口护理通过漂洗受感染的部分，本发明的生理上平衡的电解酸性溶液，可用来治疗口腔溃疡(口溃疡)或感冒疮。该溶液可按如下方法施用每天浸泡感冒疮3至4次，每次施加2至3次，并且使溶液与感冒疮接触20至30秒。该溶液也可用于口漂洗以保持牙齿和口腔的卫生和控制感染。在这种情况下，该溶液可用作含漱液以治疗咽喉感染。在棉签帮助下，该溶液可用于更多的场合。依据病人的需要和状况，该溶液一天可使用一次或数次。眼护理本发明的生理上平衡的电解酸性溶液可代替盐水溶液用来从眼睛中除去异物、漂洗眼睛、或冲洗眼睛。它也可用于外科手术前后对眼睛及其周围组织的消毒。我们对兔眼的研究表明，当应用于兔眼时，该溶液和盐水溶液同样安全，并且它与手术前常用的眼科级(ophthalmic grade)BETADINE_(5％)比较显示该溶液对眼睛没有任何毒性。依据病人的需要和状况，该溶液一天可使用一次或数次。如果必要的话，该溶液可直接滴入眼睛中。可用浸泡该溶液至饱和的纱布敷在眼部1或几分钟。可用饱和的纱布轻擦眼睛来洗涤眼睛。也可把该溶液倒入小型的眼睛清洗器中，然后将该清洗器倒置在眼睛清洗器上，并且眼睑打开和合上几次。
读者将看到本发明的溶液可应用于治疗许多不同类型的伤口，该伤口非限定性地包括糖尿病性溃疡、坏疽、静脉溃疡、褥疮性溃疡、压迫性溃疡(pressure ulcers)、叮咬引起的伤口、急性创伤伤口、外科手术伤口和烧伤。本发明的组合物同样可在如牙、牙周、和眼科治疗过程中用作冲洗溶液。本发明的组合物也可在手术前后用于清洗组织部位，并可作为一种含漱液用来治疗口腔溃疡。此外，由于其含有活性氧化剂，本发明的溶液是伤口愈合过程中的一种强生长因子刺激物。因此本发明的溶液可应用许多其他需要消毒和生长因子刺激的场合。伤口护理的方法患有长期非愈合性伤口的病人，应该每天用本发明的生理上平衡的电解酸性溶液进行治疗，通常一天大约3次。本发明的溶液应代替盐水溶液用来控制感染和帮助伤口愈合机制。本发明的溶液可按下述使用用足够的溶液预浸泡纱布材料或纱布垫片使其饱和，然后挤压以除去过量的溶液。这可以除去纱布中存在的能与本发明的溶液起反应并降低本发明的溶液效力的物质。在该步骤后，所述纱布是潮湿的但没有浸透。然后加入另外的溶液完全浸透纱布，接着将所述纱布立即施加于伤口。在另一种可供选择的方案中，可先将纱布施加于伤口，然后再加另外的溶液。通常伤口部位用溶液浸透的纱布包扎，也可选择在包扎后的伤口顶部施加凡士林纱布，用来保持湿度和免受污染病菌的影响。用本技术领域所述伤口包扎用品包扎所述伤口部位。所述溶液也可用来清洗伤口，方法是将溶液直接倾倒在伤口部位，以便通过机械方法除去任何坏死组织，该溶液也用作清洗剂或冲洗剂。
病人也可利用California Pacific实验室提供的“伤口护理包”，该伤口护理包使病人可以按期把本发明的溶液加到伤口部位而无需除去包扎用品。该护理包容易使用、可携带并极大地减少伤口的暴露。伤口护理包包括一含有本发明的溶液的包装和绷带材料，优选包含一有本发明的溶液的包装和与所述溶液结合使用的专门绷带。在治疗伤口时，该专门绷带保持伤口周围的皮肤干燥。该绷带还可进一步用于医生诊所或医院，然后病人回家继续护理；可在医生的指导下在家使用；或对较小的损伤来说，伤口护理包可由病人独自使用进行“直接”治疗。IV.伤口护理包的描述伤口护理包包括绷带材料和含有本发明的溶液的包装。包装材料优选地提供本说明书先前所述的非反应性(与所述溶液)表面。此外，绷带材料优选包括由可透氧绷带材料所制成的特殊设计的伤口“绷带”，以阻止受伤组织变干。图2A至2C和图3分别描述了绷带和说明了在伤口表面绷带的使用。下文会对绷带进行更详细的描述。伤口护理包也可包括能与溶液和绷带结合使用的纱布或用于包扎伤口的类似材料。V.专门绷带的描述本发明的专门绷带包括一开口，该开口也可描述为“窗口”，依据指示需要，可通过该窗口按期施加本发明的溶液或其他局部材料。所述绷带优选地包括湿润/传感器、测量离子含量的电导传感器、或其他为治疗伤口提供绷带状态指示的绷带性能传感器。例如(但不仅限于)，当绷带溶液含量变得较低时，湿润/水分指示器提供显色指示；或是一种信号发生装置，该装置在治疗溶液的离子含量变得较低，使得绷带效力下降时产生信号，如声指示器或电信号输出指示器。
本绷带发明的一个实施例示于图2A至2C中。绷带200包括外面的部分201，它有第一粘合剂边缘202；里面的部分210，它包括带有第二粘合剂边缘207的提升活板205、用来帮助活板205提升的提升接头204、和铰链206。绷带可选择地含有一个湿润/湿度指示器208、或电导传感器，其中传感器可与位于绷带200的里面的部分210里的信号器相连。图2B是透气性绷带200的示意性侧视图，图中显示处于部分提升位置的提升活板205和提升接头204，此时绷带200上有开口203。部分第二粘合剂边缘207已被提升到绷带200的上表面209之上。图2C是透气性绷带200的示意性截面图，其中提升活板205和提升接头204是处于较低位置，并通过第二粘合剂边缘207固定在绷带200的上表面209上。本领域技术人员可想象出许多能以类似的方式完成该绷带的功能和效用的类似设计，这类设计都认为是在本发明的范围内。
图3是透气性绷带200(图2A至2C中所示类型)施加于皮下伤口303之上的示意性截面图300。皮下组织304用包扎材料306如纱布进行包扎，所述包扎材料经处理降低或消除与氧化剂的反应性，然后浸泡在本发明的生理上平衡的电解酸性溶液308中。通过第一粘合剂边缘202把绷带200粘结在皮肤表面302上。当需要时，可通过接头204来提升绷带提升活板205，从而暴露填充材料306以便添加溶液308。湿润/湿度指示器(未示出)、或电导指示器(未示出)可用来指示添加溶液308的适当时间。
对病人来说，所述绷带容易使用病人不必除去整个包扎用品就可将溶液直接倾倒到伤口或伤口包扎材料上。一种形式更复杂的绷带，如具有可与监测设备相连的电导传感器的绷带，在医院装置中特别有用。
尽管本发明已经参照附图和优选实施例进行了说明，但是，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。本发明的各种更改，变化，和等同物由所附的权利要求书的内容涵盖。
权利要求
1.一种包含生理上平衡的离子化酸性溶液的组合物，其中所述溶液由含卤盐的总浓度范围为大约0.4g/L至大约16g/L的起始溶液制备得到。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶液是一种电解溶液。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中生理上平衡的电解酸性溶液的pH范围是大约2至大约6，氧化还原电势范围是大约+600mV至大约+1200mV。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述生理上平衡的电解酸性溶液的可滴定卤素含量范围是大约20ppm至大约100ppm。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述生理上平衡的电解酸性溶液的O3浓度范围是大约0.001ppm至大约5ppm。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中所述生理上平衡的电解酸性溶液的可溶性O2浓度范围是大约5ppm至大约30ppm。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中所述起始溶液的含卤盐的浓度范围是大约4g/L至大约12g/L。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述含卤盐的浓度范围是大约5.2g/L至大约6.2g/L。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述起始溶液包含多种含卤盐，选自由卤化钠、卤化钾、卤化镁、卤化钙、卤化锌、卤化锂、和卤化铍组成的组。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述卤化物是氯化物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述电解酸性溶液起始溶液的次氯酸盐浓度范围是大约0.1ppm至大约1000ppm。
12.一种愈合伤口、或组织修复、或组织再生的方法，包括用根据权利要求2所述的生理上平衡的电解酸性组合物治疗所述伤口、或组织、或两者兼有。
13.一种治疗烧伤的方法，包括使用根据权利要求2所述的生理上平衡的电解酸性组合物。
14.一种冲洗损伤组织的方法，包括用根据权利要求2所述的生理上平衡的电解酸性组合物冲洗损伤组织的区域。
15.一种治疗烧伤的方法，包括对所述烧伤施加根据权利要求2所述的生理上平衡的电解酸性组合物。
16.一种冲洗方法，包括用根据权利要求2所述的生理上平衡的电解酸性组合物对要冲洗的区域进行漂洗。
17.一种清洗或治疗口腔组织的方法，包括用根据权利要求2所述的生理上平衡的电解酸性组合物进行含嗽。
18.一种清洗或治疗眼组织的方法，包括对所述眼组织施加根据权利要求2所述的生理上平衡的电解酸性组合物。
19.一种清洗或治疗皮肤组织的方法，包括对所述皮肤组织施加根据权利要求2所述的生理上平衡的电解酸性组合物。
20.一种制品，包括封装在一个容器中的根据权利要求2所述的组合物，其中与所述组合物接触的所述容器的表面至少包括一种与氧化剂基本上不起反应的材料。
21.根据权利要求20所述的制品，其中与所述组合物接触的所述容器的表面包括玻璃。
22.一种伤口护理包，包括根据权利要求2所述的组合物和与所述组合物结合使用的绷带。
23.一种透气性绷带，包括一个位于所述绷带内部的开口，其中所述开口在需要时可重新打开，从而可以依据使用情况需要，通过所述开口周期性地施加根据权利要求2所述的组合物或其他局部材料。
24.根据权利要求23所述的透气性绷带，包括一个传感器，该传感器用一种方式指示所述绷带的状况，从而所述绷带的使用者可利用所述指示来确定何时通过所述开口加入根据权利要求2所述的组合物或所述的其他局部材料。
25.根据权利要求22所述的伤口护理包，包括根据权利要求23所述的透气性绷带。
26.根据权利要求22所述的伤口护理包，包括一种伤口包扎材料。
27.根据权利要求23所述的伤口护理包，包括一种伤口包扎材料。
全文摘要
本发明涉及一种生理上平衡的离子化的酸性溶液，所述酸性溶液通常是通过电解含有生理平衡比例的无机盐混合物的溶液制备而成。本发明还涉及所述溶液的使用。使用无机盐和可供选择的矿物质(如金属元素)的混合物，来模拟等渗状态的电解质浓度和体液的混合物。所述溶液通常包含钠、钾、钙和其他阳离子的卤化盐。具体的说，所述卤化物是氟化物、氯化物、溴化物、或碘化物。本发明的一种典型电解溶液，其pH范围是大约2至6，氧化还原电势范围是大约+600mV至+1200mV，可滴定卤化物含量范围是大约10ppm至100ppm。经电解的含氯溶液的pH通常低到大约6左右或更小，使该溶液具有杀灭细菌、真菌和孢子的性能。该组合物是无毒的并适用于任何需要抗微生物性能的场合。该组合物可用于绷带或伤口包扎用品中，尤其适用于一种专门绷带，所述专门绷带可打开或合上，并且通过专门绷带可施加局部治疗材料，如本发明的溶液。
文档编号A61L2/18GK1395489SQ01803616
公开日2003年2月5日 申请日期2001年1月12日 优先权日2000年1月12日
发明者拉明·纳杰菲, 苏珊·M·伯纳德 申请人:诺华科尔制药公司