专利名称：4－吡啶基－和2,4－嘧啶基－取代的吡咯衍生物及其在药学中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有免疫调节和促细胞分裂素释放抑制作用的4-吡啶基-和2，4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物，含有这些化合物的药物组合物，及它们在药学中的应用。
已知抑制5-脂肪氧合酶(5-LO)和环氧合酶-1和-2(Cox-1和Cox-2)的药学活性吡咯里嗪化合物。
例如，在以下文献中描述了具有抗炎活性的吡咯里嗪(pyrrolizine)化合物Arch.Pharm.319，231-234(1986)，318，661-663(1985)，318，663-664(1985)，319，500-505(1986)，319，749-755(1986)，327，509-514(1994)，330，307-312(1997)和J.Med.Chem.1987，30，820-823和1994，37，1894-1897。这种类型中最有希望的化合物是6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢吡咯并[1，2-a]吡咯化合物ML 3000，参见Drugs of the Future(未来药物)，1995，20，(10).1007-1009。它抑制促细胞分裂素、血栓烷和前列腺素的释放。对促细胞分裂素和前列腺素形成的抑制作用在此结构中得到均衡，这里没有观察到对环氧合酶-1和-2(Cox-1或Cox-2)纯抑制作用的有害效果和增加促细胞分裂素的形成。在所有这些化合物中，吡咯里嗪结构的1位未被取代。
WO95/32970、WO95/32971和WO95/32972涉及下式的化合物 其中，基团R1、R2和R3之一或两个基团可以是单环或双环基、芳基、杂环基，此基团具有至少一个氧、硫和/或氮原子。这些化合物具有抗炎作用。
进一步稠合的吡咯化合物及结构上类似的化合物如在以下文献中所述US5,260,451、US4,546,100和US4,584,297；US4,684,658；US5,631,122；US3,920,672、US4,536,512；US5,552,422；US4,539,400；US4,719,218；EP608 133 A、DE198 45 446 A、PCT/EP99/09057和DE100 01166。没有公开这些化合物具有免疫调节或促细胞分裂素释放-抑制作用。
令人惊奇的是，已发现某些在吡咯环上具有4-吡啶基取代基的稠合的吡咯化合物具有免疫调节和促细胞分裂素释放抑制作用。
因此，本发明涉及式I的4-吡啶基-和2，4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物及其在药学中的应用 其中，基团R1、R2和R3之一为下式的基团 (4-吡啶基) (2，4-嘧啶基)或 (3-氨基-2，4-嘧啶基)，此基团任选地被一或两个C1-C4-烷基或卤原子取代，基团R1、R2和R3中的第二个基团为苯基或噻吩基，此基团任选地被一个或两个卤原子取代，和基团R1、R2和R3中的第三个基团为H、CO2H、CO2C1-C6-烷基、CH2OH或C1-C6-烷基，R4和R5彼此独立地为H或C1-C6-烷基；X为CH2、S或O，和
n为1或2；以及所示化合物的光学异构体、生理学上耐受的盐和生理学上易水解的酯。
在本发明的情况下，生理学上耐受的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。关于酸加成盐，使用无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸如酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡糖酸等等。
碱加成盐包括式I的化合物与无机碱的盐，如氢氧化钠或氢氧化钾，或与有机碱的盐，如单或双或三乙醇胺。
例如，式I的化合物的生理学上易水解的酯为烷基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙酸基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、茚满基酯和甲氧基甲基酯。
如果本发明的化合物具有不对称中心，则包括外消旋体和光学异构体(对映体、非对映体)。
表述“C1-C6-烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正、异或叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
表述“卤素”包括氟、氯、溴或碘原子，特别是氟或氯原子。
如果基团R1、R2和R3中的第二个基团为苯基，则优选此基团被卤原子，特别是氟原子取代。优选卤原子位于4位。
如果基团R1、R2和R3中的第二个基团为噻吩基，则优选此基团在2位结合。如果2-噻吩基被取代，则优选被卤原子取代，特别是在5位被取代。
根据多种方法完成本发明化合物的制备，这些方法取决于芳基的位置和杂芳基R1、R2和R3的性质。
与WO95/32970、WO95/32971和WO95/32972中所述的方法类似地制备[α]-杂环稠合的吡咯化合物，其中，X＝S或O。
实施例23和24描述了5H-呋喃-2-酮前体如何与氨基醇的乙酸盐缩合得到1-羟基烷基-2-吡咯酮，其中用适宜的缩合剂(这里是P2S5或甲磺酰氯)提供了[α]-杂环稠合的吡咯化合物(路线1)。
路线1 以1，3-偶极环化加成的方式，由适宜的Münchnone或悉尼酮前体化合物和适宜的亲双烯体或亲偶极体合成吡咯里嗪、中氮茚及它们的1-硫杂类似物，优选吡啶和嘧啶基在5或6位(R3)和6或7位(R2)(路线2)。
路线2 在这种情况下，可以一方面通过Münchnone/悉尼酮组分，另一方面通过亲偶极组分引入吡啶或嘧啶基。所用的亲偶极体为脱氢肉桂酸酯、3-取代的乙酰基羧酸酯、2-卤代肉桂酸或2-卤代丙烯酸酯和硝基苯乙烯。
在吡咯里嗪组成的组中，使用脯氨酸的N-酰基衍生物(吡咯烷-2-甲酸，比较实施例1-9、19、20、22)形成悉尼酮；在噻唑并[2，1-b]吡咯(比较实施例10-14)组成的组中，使用[1，3]-噻唑烷-2-甲酸的N-酰基衍生物；而在中氮茚组成的组中，使用同系的哌啶-2-甲酸(比较实施例15-18)。
例如，将2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯环加成到即时产生的N-(4-氟苯甲酰基)-脯氨酸的Münchnone上得到实施例1的酯，将2-溴-3-(4-氟苯基)-丙烯酸乙酯环加成到N-(异烟酰基)-脯氨酸的Münchnone上得到实施例19的吡咯里嗪甲酸乙酯，而将2-溴-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯环加成到分子内环化的3-(4-氟苯甲酰基)-[1，3]-噻唑烷-2-甲酸得到实施例10的吡咯里嗪化合物。
使用1-硝基苯乙烯和N-芳酰基脯氨酸，直接得到7-(或1-)未取代的5，6-(或2，3-)二芳基吡咯里嗪化合物。
1-氟-4-(2-硝基乙烯基)-苯与1-吡啶-4-羰基吡咯烷-2-甲酸(N-异烟酰基脯氨酸)反应得到实施例22的化合物。
然后还可以将吡啶和嘧啶取代基引到吡咯里嗪和中氮茚以及它们的硫杂和氧杂类似物的活化吡咯位置(路线3和4)。6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪与由氯甲酸乙酯和吡啶得到的活性1-乙氧基羰基-吡啶鎓氯化物反应得到实施例21的化合物(R1＝CH3，R2＝4-氟苯基)。
路线3 路线4 具体而言，可以从单芳基取代的化合物的酰基衍生物开始，通过与二甲基甲酰胺二甲基缩醛和胍的缩合，而合成3-氨基-2，4-嘧啶取代基(路线5)。
可以根据这种方法将3-氨基-2，4-嘧啶取代基引到吡咯里嗪和中氮茚系统的吡咯环上的各个活性、未取代的位置。
路线5 本发明化合物在体外和体内表现出免疫调节和促细胞分裂素释放-抑制作用。因此，它们适于治疗与免疫系统失调有关的疾病。例如，它们用于治疗自体免疫疾病、癌症、多发性硬化、关节炎、炎性肠病、脓毒性休克、成年呼吸窘迫综合症和移植。
可以将本发明的化合物作为单独治疗活性化合物或与其它治疗活性化合物的混合物进行给药。它们本身可以给药，但一般它们以药物组合物的形式给药，即作为活性化合物与适宜的药学载体或稀释剂的混合物。这些化合物和组合物可以口服或肠道外给药，但优选它们为口服剂型。
药物组合物和药学载体或稀释剂的类型取决于目标给药类型。例如口服组合物可以作为片剂或胶囊出现，并可以含有常规赋形剂，如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、分解剂(例如淀粉)或湿润剂(例如月桂酰硫酸钠)。口服液体制剂可以是含水或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆、酏剂或喷雾剂的形式等，或者作为用于和水或其它适宜的载体重组的无水粉末的形式出现。这种类型的液体制剂可以含有常规添加剂，如助悬剂、调味剂、稀释剂或乳化剂。关于肠道外给药，可以使用含常规药学载体的溶液或悬浮液。
本发明的化合物或组合物可以大约0.5mg至大约100mg每kg体重每天的剂量施用予哺乳动物(人或动物)。它们可以单独剂量或多剂量给药。在以下试验系统的帮助下研究了这些化合物的作用谱。
使用人全血的体外试验方法37℃下，在CO2恒温箱(5％CO2；95％湿气饱和的空气)中用试验物质将人钾-EDTA全血(400μl)预培养15分钟。然后在37℃下的CO2恒温箱(5％CO2；95％湿气饱和的空气)中用1μg/ml的LPS(E.coli 026B6)刺激样品4小时。将样品置于冰上终止反应，加入DPBS缓冲液，然后离心(1000×g；15分钟)。将血浆上清液用于通过ELISA法进行IL-1β和TNFα定量。
使用PBMCs的体外试验方法通过密度梯度离心(Histopaque_-1.077)从1∶3稀释的人钾-EDTA全血中分离单核细胞(PBMCs)。进行2步DPBS缓冲液洗涤之后，将单核细胞再悬浮在巨噬细胞-SFM培养基中，并调节至细胞数为1×106细胞/ml。
37℃下，在CO2恒温箱(5％CO2；95％湿气饱和的空气)中用试验物质将人钾-EDTA全血(390μl)预培养15分钟。然后在37℃下的CO2恒温箱(5％CO2；95％湿气饱和的空气)中用1μg/ml的LPS(E.coli 026B6)刺激样品4小时。将样品置于冰上终止反应，加入DPBS缓冲液，然后离心(15880×g；12分钟)。将上清液用于通过ELISA法进行IL-1β和TNFα定量。
用于测定5-脂肪氧合酶抑制作用的体外试验系统将人粒细胞用作5-脂肪氧合酶的来源。通过钙离子载体A23187刺激而由内源性花生四烯酸形成LTB4(白三烯B4)。根据已知方法分离粒细胞并完成酶反应(参见Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997))。
在不连续Percoll_梯度离心器上离心用肝素防凝固的血，并移出粒细胞层。在红细胞溶解以后，将粒细胞洗涤数次，然后调节至特定的细胞数。接着在加入Ca2+之后，在试验的物质存在或不存在下，用钙离子载体A23187引发酶反应。1.5分钟后白三烯合成停止。离心出样品并稀释上清液。通过ELISA法定量测定LTB4。
用于测定环氧合酶-1抑制作用的体外试验系统在此试验系统中，通过ELISA法测定在加入钙离子载体之后由人血小板形成前列腺素E2的数量。在此方法中，在不连续Percoll_梯度离心器上离心后得到血小板。完成酶反应，并大体上如5-脂肪氧合酶抑制作用的测定完成代谢产物的测定。差别在于培养时间方面。而且，有必要加入血栓烷合成抑制剂(参见Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997))。
用于测定环氧合酶-2抑制作用的体外试验系统4℃下用试验物质将COX2(来自羊胎盘)预培养10分钟，然后在25℃下用花生四烯酸(5μM)刺激10分钟。将双氯芬酸用作对照(IC50(COX2)＝3.010-6M)。在3种稀释液(10-7、10-6、10-5M)中完成测定。用ELISA法对PG2浓度进行定量(参见Mitchell J.A.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.9011693-11697(1993))。
表1试验化合物对炎性调节剂释放的影响(以μmol表示的IC50值，且以μmol[μmol/％]表示抑制百分比) PBMC外周血液单核细胞实施例1A3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7--二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯a) N-(4-氟苯甲酰基)-脯氨酸将L-脯氨酸(15.0g，130mmol)溶于NaOH(5％，150ml，190mmol)并在冰浴(0-5℃)上冷却溶液。剧烈搅拌下滴加4-氟苯甲酰氯(19.0g，120mmol)，停止冷却并继续搅拌1小时。用HCl(10％浓度，45ml)酸化反应混合物后，沉淀出大块酰胺，将其粉碎，用水悬浮，抽滤出来，并用水洗涤(50ml)。用P2O5真空干燥此物质24.41g。
M.p.174.0℃，产率79％；C12H12FNO3；MW＝237.23。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝1735，1605，1585，1514，1440，1230，1180，1161，856，762 513；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝7.64-7.57(m，2H，)；7.16-7.07(m，2H)；4.78-4.71(m，CH)；3.63-3.57(CH2)；2.36-1.85(m；2CH2).
b)溴乙酯基亚甲基三苯基正膦将乙酯基甲基三苯基鏻溴化物(43g，100mmol)溶于水(100ml)，并在冰浴上冷却。0-5℃下滴加NaOH(10％，40ml，100mmol)直至达到pH9。分离出沉淀的树脂状物质，用醚蒸煮，并抽滤出形成的结晶(31g，87％)。在暗处，用干燥箱中的CaCl2干燥此物质。
将干燥的化合物(乙酯基亚甲基三苯基正膦，30g，0.086mol)溶于CH2Cl2(160ml)，并在冰浴中将溶液冷却至5℃。缓慢滴加在CH2Cl2(40ml)中的溴(13.9g，0.087mol)溶液，并将此批料再搅拌30分钟直至溴着色消失。
首先用水(50ml)洗涤有机相，然后在分离漏斗中用NaHCO3溶液(100ml)洗涤两次直至所有的HBr被中和。用无水Na2SO4干燥CH2Cl2相并真空浓缩。从丙酮/正己烷(60ml，2∶1)中结晶残余物。用此混合物(40ml)洗涤结晶并真空干燥27.5g。
M.p.151.9℃，产率75％；C22H20BrO2P；MW＝427.28.IR(KBr)1/λ(cm-1)＝2981，1650，1583，1434，1301，1101，693；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝7.73-7.44(m；15H，ar.)；3.935(q；J＝7Hz，2H)；0.885(t；J＝7Hz，CH3).13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝162.5，149.8，141.8，137.9，123.7，118.1，63.2，14.1.
c)2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯在排除光线下将溴-乙酯基亚甲基三苯基正膦(9.0g，21mmol)溶于甲苯(60ml)，然后加入在甲苯(9ml)中的异烟碱醛(4-吡啶醛，2.14g，20mmol)。在暗处和室温下将此批料搅拌16小时。然后将溶液真空浓缩，用醚(40ml)蒸煮残余物，并从结晶固体中抽滤出醚相。再用醚(10ml)洗涤结晶2次，并真空浓缩收集的醚溶液。用Al2O3柱色谱法(cc)纯化保留的残余物(6.63g)，用醚/正己烷混合物(2∶1)洗脱。所寻求的物质分部分1-5出现4.9g暗褐色油，产率95.7％；C10H10BrNO2；MW＝256.10.；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.72-8.69/7.66-7.63(AA′BB′；4H，ar.)；8.12(s，1H)；4.43-4.32(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)；1.44-1.37(t；J＝7.1Hz，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]162.5，；149.8，；141.8，；137.9，；123.7，；118.1，；63.2，；14.1d)3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯将N-(4-氟苯甲酰基)-脯氨酸(9.48g，40mmol)悬浮在乙酐(60ml)中，在回流容器中在氩气氛下升温至80℃直到获得澄清溶液(20分钟)，然后用在甲苯(10ml)中的2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(12.28g，8mmol)进行逐滴处理(8分钟)，并将反应容器浸入预备的热油浴(120℃)。回流加热深色混合物21小时，于是tlc法再也检测不到原料(Al2O3；乙酸乙酯/正己烷1∶1)。冷却反应液，用乙酸乙酯(50ml)进行处理，并倒出有机上清液。加热下用乙酸乙酯(30ml)将沉淀在烧瓶内的固体蒸煮2次。合并上清液和乙酸乙酯溶液并真空浓缩。在乙酸乙酯(200ml)中溶解残余物，并用水(100ml)、NaHCO3溶液(100ml)和再次用水(100ml)洗涤乙酸乙酯相至中性，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。从浓缩的乙酸乙酯相(30ml)中结晶出浅棕色固体。抽滤之后，洗涤(乙酸乙酯)并在干燥后，剩余2.93g所寻求的产物。
浓缩母液后，进一步得到2.1g结晶物，此结晶物是产物和副产物的混合物。
产率21％，C21H19FN2O2；MW＝350.40。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝2985，1695，1510，1222，1136，1093，839，584，5251H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.46-8.43/7.14-7.11(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.10-6.92(m；4H，ar.)；4.22-4.12(q；J＝7.1Hz，2H)；4.02-3.95(t；J＝7.2Hz，2H)；3.27-3.19(t；J＝7.5Hz，2H)；2.63-2.48(m；J＝7.3Hz，2H)；1.24-1.17(t；J＝7.2Hz，CH3)13C-NMR(d6-DMSO)δ[ppm]＝164.5，148.9，145.2，143.5，131.1，131.0，127.2，156.0，115.8，115.4，59.4，46.8，26.6，26.4，14.3.实施例1B3-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-2-甲酸乙酯CC分离根据实施例1A，d)所得的混合的结晶物(2.1g)在Al2O3-醚/THF9∶1上分离馏分6-9物质1A(1.15g)馏分10-121A+1B的混合物；馏分13-结束物质1B(0.3g)；产率0.3g(2％)C21H19FN2O2；MW＝350.40。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝2983，1702，1600，1523，1489，1435，1218，1171，1161，1028，849，834，1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.56-8.53/7.32-7.29(m；4H，-吡啶基)；7.48-7.41/7.16-7.07(m；4H，ar.)；4.09-3.99(q；J＝7.1Hz，2H)；3.92-3.85(t；7.1Hz，CH2)；3.03-2.95(t；J＝7.3Hz，CH2)；2.58-2.48(quin；J＝5.4Hz，CH2)；1.02-0.94(t；J＝7.2Hz，CH3)13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝165.1；163.8；160.1；149.2；143.7；136.7；133.0；131.8；131.6；127.8；123.8；115.2；114.8；59.7；46.1；27.0；24.5；13.7实施例23-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸在KOH乙醇溶液(10％，10ml，18mmol)中将3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯(实施例1A，1，0g，2.8mmol)回流16小时。然后真空蒸发乙醇，并在水(10ml)中溶解残余物，并用稀HCl中和直至游离酸完全沉淀。抽滤出此沉淀，用水洗涤并真空干燥。得到0.78g。
M.p.分解；产率85％；C19H15FN2O2；MW＝322.34。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝1683，1602，1512，1149；1H-NMR(CDCl3/d6-DMSO)δ[ppm]＝8.40-8.37/7.19-7.16(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.07-6.92(m；4H，ar.)；3.98(t；J＝7.1Hz，CH2)；3.23(t；J＝7.4Hz，CH2)2.92(s；OH)；2.54(t；J＝7.3Hz.CH3).13C-NMR(CDCl3/d6-DMSO)δ[ppm]＝165.8，164.2，159.3，；148.4，；145.3，；143.6，131.2，131.0，127.4，127.3，126.5，126.0，123.8，115.6，115.2，105.9，46.6，26.5，26.2.实施例3[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-基]-甲醇氩气氛下将3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯(实施例1A，4.56g，13mmol)溶于无水THF(100ml)，并通过注射器套管经隔膜滴加双甲氧基乙氧基铝氢化物(VitrideR)(20分钟)。50℃下将混合物搅拌2小时，此时通过tlc(Al2O3-乙酸乙酯/正己烷3∶7)不再检测到原料，然后将其冷却。小心地将H2O(25ml)滴加到反应溶液中，然后将其真空浓缩(THF蒸发)，并用乙酸乙酯(10ml)处理有机残余物水溶液。进行相分离。用水(40ml)洗涤有机相2次，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩(5.0g)。从二乙醚(10ml)中结晶出红棕色、树脂状残余物。晶体用乙酸乙酯(5ml)和乙醚(5ml)洗涤。剩余3.67g所寻求的化合物。
产率91.5％；C19H17FN2O；MW＝308.35；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.43-8.40and7.21-7.18(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.18-7.12(m；2H，ar.)；7.05-6.95(m；2H，ar.)；4.55(s；CH2)；3.96(t；J＝7.0Hz，CH2)；3.01(t；J＝7.3Hz，CH2)；2.53(quin；J＝7.1Hz，CH2).实施例45-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪将[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-基]-甲醇(3.08g，10mmol)与氢碘酸(57％，18ml，134mmol HI)一起在120℃(回流)的油浴中加热。45分钟后将最初未溶解的物质分散在这一批料中，且通过tlc(醚，Al2O3)不再检测到原料(rf＝0.05)(产物rf＝0.9，碘化物rf＝0.6)。冷却(1小时)后，用50ml水稀释溶液，并覆盖100ml乙酸乙酯层。用饱和Na2CO3溶液(30ml)小心地中和水相并进行相分离。再次用乙酸乙酯(50ml)萃取水相，采用硫代硫酸钠(Na2S2O3，2％浓度，40ml)溶液将合并的乙酸乙酯萃取物脱色，并在再次用水(50ml)洗涤之后，用无水Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂后，剩余2.28g残余物，用CH2Cl2/乙酸乙酯将其凝固得到树脂状物质。通过CC(Al2O3/醚)法将所述物质纯化，在二异丙醚中结晶通过蒸发溶剂而从馏分(馏分1-17，1.74g)中得到的物质。得到1.37g纯化合物。
产率47％；C19H17FN2；MW＝292.361H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.45-8.41/7.07-7.03(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.17-6.93(m；4H，ar.)；3.945(t；J＝6.9Hz，CH2)；2.88(t；J＝7.2Hz，CH2)；2.51(quin；J＝7.0Hz，CH2)；2.10(s；CH3)13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝164.2；159.2；149.5；144.7；135.5；130.7；130.6；128.6；128.5；124.9；124.6；122.8；115.7；115.3；108.4；46.1；27.2；23.3；10.5实施例55-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪首先在室温下，使用氢碘酸(57％，7.5ml，56mmol HI)将3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯(实施例1A，2.63g，7.5mmol)溶解。通过加热至70℃而使在数分钟后再次结晶出的氢碘酸再次进入溶液，并将混合物回流2小时。此时，大约45分钟和1小时之后，在每一种情况下进一步加入2部分HI(57％，3ml，45mmol)。反应时间过去后，通过tlc(Al2O3，醚-THF 9∶1)不再检测到原料(rf＝0.4)。为了分离产物(rf＝0.55)，将在冷却时形成的结晶的氢碘酸化物产物沉淀抽滤出来，通过用水洗涤(3次10ml)纯化附着的HI并干燥。分离2.57g氢碘化物(84.3％)。
碱的分离将5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪氢碘化物(3.68g，9mmol)悬浮在CH2Cl2(150ml)中并和饱和NaHCO3溶液(100ml)一起剧烈搅拌。然后分离出CH2Cl2相，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。在少量的醚中溶解残余物，抽滤出形成的结晶并干燥2.39g。
产率80％，C18H15FN2；MW＝278.33。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝1594，1525，1508，1426，1356，1216，833，787；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.38-8.35/7.11-7.09(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.31-7.24(m；2H，ar.)；7.11-7.02(m；2H，ar.)；6.15(s；1H)；3.89(t；J＝7.0Hz，CH2)；2.945(t；J＝7.2Hz，CH2)；2.51(quin；J＝7.0Hz，CH2)；-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝160.0，157.0，149.2，145.0，137.7，131.2，131.1，128.8，122.0，116.1，115.6，99.8，45.9，27.4，24.5实施例6A3-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯a)N-(2-噻吩基-羰基)-脯氨酸将L-脯氨酸(2.42g，21mmol)溶于NaOH(5％，30ml，38mmol)，并在冰浴(5℃)上冷却溶液。搅拌下缓慢滴加噻吩-2-碳酰氯(2.93g，20mmol)(10-15分钟)，在此过程中，温度不应超过7℃。5-7℃下将混合物搅拌1小时，除去冷却并在室温下继续搅拌1小时。用HCl(10％浓度，12ml)将反应混合物酸化后，沉淀出油形式的酰胺。用乙酸乙酯(300ml)萃取此油，用水(200ml)多次洗涤乙酸乙酯相，干燥(无水Na2SO4)，并真空蒸发溶剂。用热水(20ml)将残余物(4.16g)悬浮两次，抽滤掉，并用二异丙醚(10ml)洗涤。真空下用P2O5干燥此物质(tlcRP18/MeOH，rf＝0.75)3.87g。
M.p.143.0℃，产率81.6％；C12H12FNO3；MW＝237.23。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3091，3078，1717，1601，1524，1439，1406，1262，1240，1195，773，757，736；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝7.70 and 7.68(d；J＝3.7Hz，1H)7.62and7.59(d；J＝5.0Hz，1H)7.16-7.12(dd；1H)4.85-4.79(m；1H)3.94-3.87(m；CH2)2.50(m；1H)2.12(m；3H)；b)3-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯60℃下将N-(2-噻吩基-羰基)-脯氨酸(4.69g，21mmol)溶于乙酐(15ml)(15分钟)，将2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(6.40g，25mmol)加到澄清溶液中，并于90℃下将混合物加热16小时，由此使tlc样品(Al2O3-乙酸乙酯/THF9∶1)不再指示原料。用乙酸乙酯(120ml)处理冷却的反应混合物并与饱和溶液(80ml)一起剧烈搅拌15分钟，并用水(50ml)稀释。分离出乙酸乙酯相，再用三部分乙酸乙酯(150ml)萃取水相，并合并这些有机相，用饱和Na2CO3溶液(50ml)洗涤，并在干燥(无水K2CO3)干燥之后，真空浓缩。得到8g残余物，将此残余物溶于少量乙酸乙酯，并通过CC(Al2O3-乙酸乙酯/正己烷2∶1)纯化。
馏分6-12含有查找的物质，它从乙醚/二异丙醚中结晶，抽滤出并干燥2.63g。
产率37％，C19H18N2O2S，MW＝338.43；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.52-8.49/7.23-7.20(AA′BB′；4H，-吡啶基和1H；-噻吩)；6.925(dd；J＝3.6Hz，1H)；6.75(d；J＝3.5Hz，1H)；4.20-4.07(m；4H，CH2)；3.23(t；J＝7.5Hz，CH2)；2.575(quin；J＝7.3Hz，CH2)；1.173(t；J＝7.1Hz，CH3)馏分13-15与实施例6B的产物一起的混合馏分0.23g实施例6B3-(2-噻吩基)-1-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-2-甲酸乙酯来自实施例6A的CC纯化(Al2O3-乙酸乙酯/正己烷2∶1)馏分19-30含有位置异构化合物，它同样从乙醚/二异丙醚中结晶为纯形式，抽滤出此物质并干燥0.19g。
馏分31-结束含有被N-(2-噻吩基-羰基)-脯氨酸污染的化合物6B产率2.7％，C19H18N2O2S，MW＝338.43；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.56-8.53(AA′BB′；2H，-吡啶基)；7.43-7.40(d；J＝3.1Hz，1H，-噻吩)；7.30-7.29(m；3H，-吡啶基和-噻吩)；7.12-7.08(dd；J＝3.7Hz，1H)；4.15-3.99(m；4H，CH2)；2.99(t；J＝7.3Hz，CH2)；2.53(quin；J＝7.2Hz，CH2)；1.035(t；J＝7.2Hz，CH3).实施例73-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸类似于实施例260℃下在KOH乙醇溶液(8％，15ml，21mmol)中将3-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯(实施例6A，1.5g，4.4mmol)搅拌16小时，真空蒸发乙醇，将残余物悬浮在水(40ml)中，并在冰浴中用稀H3PO4(8％)使其变为pH4。抽滤出形成的红棕色沉淀物，用水洗涤并真空干燥。得到1.17g。
M.p.分解；产率85％；C19H15FN2O2；MW＝322.34。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝1676，1604，1567，1420，1305，1196，1012，852，702；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.49-8.46/7.53-7.50(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.335(d；J＝3.1Hz，1H，-噻吩)；7.00(d；J＝3.7Hz，1H)；6.81(dd，1H，-噻吩)；4.79(s，OH)4.07(t；J＝7.1Hz，CH2)；3.28(t；J＝7.3Hz，CH2)；2.585(m；CH2).实施例85-(2-噻吩基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪在氩气氛下，在10ml烧瓶中，通过浸入250℃金属浴而加热3-(2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸(实施例7，0.2g，0.64mmol)。立即排出CO2，此物质熔化并变黑。冷却后，在CH2Cl2(10ml)中溶解凝固的玻璃状熔化物，并通过Al2O3(TSC，Baker)过滤。用二乙醚洗脱滤饼。将洗脱液浓缩并在冷的乙醚/二异丙醚中结晶白色结晶0.04g。
产率23％；C16H14N2S；MW＝266.37。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.44-8.41/7.27-7.24(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.385(dd，1H，-噻吩)；7.07(d；2H，-噻吩)；6.99-6.97(d；1H，-噻吩)；6.16(s；1H)；3.955(t；J＝7.1Hz，CH2)；2.94(t；J＝7.3Hz，CH2)；2.52(quin；J＝7.2Hz，CH2).
实施例9A3-(5-氯-2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯a)5-氯-2-噻吩基碳酰氯将5-氯-噻吩-2-甲酸(4.0g，24.6mmol)溶于二氯乙烷(10ml)，并加入亚硫酰氯(SOCl2，2.7ml，4.4g，37mmol)，在用接种一滴DMF后，将此批料加热至50℃(IT)。此反应过程由tlc(SiO2/醚产物rf0.8，原料rf0.1-0.3)监控。1.5小时和2.5小时后，在每种情况下下加入SOCl2(5滴)。4.5小时后，在旋转蒸发器上浓缩灰黄色溶液，并分馏残余物50mbar和110℃蒸馏温度下得到4.0g产物(89.9％)。
产率4.0g(90％)；C5H2Cl2OS；MW＝181.04。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝7.80/7.05(AB；2H，J(AB)＝4Hz)b)N-(5-氯-2-噻吩基-羰基)-脯氨酸搅拌(10-15分钟)下将5-氯-噻吩-2-碳酰氯(3.62g，20mmol)缓慢滴加到在冰浴中冷却至5℃的在NaOH(5％，32ml，40mmol)中的L-脯氨酸(2.42g，21mmol)溶液，温度不能超过9℃。5-7℃下将混合物搅拌30分钟，在此过程中，缓慢地形成沉淀，加入水(8ml)将其再次转入溶液。室温下将此批料再搅拌90分钟。用HCl(10％浓度，12ml，pH3.5)酸化反应混合物后，经搅拌30分钟沉淀出结晶形式的酰胺。抽滤出结晶，用水(200ml)多次洗涤并干燥结晶物1＝2.61g。
用HCl将母液酸化至pH1-2，并同样抽滤出大量沉淀，用水洗至中性并干燥结晶物22.17g。
两种结晶物均为寻求的物质总产量4.78g。
产率92％；C10H10ClNO3S；MW＝259.71.1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.50(s；OH)7.43/6.94(AB；2H，--噻吩，J(AB)＝4Hz)；4.77-4.72(m；1H)；3.91-3.77(m；CH2)；2.37-2.12(m；4H，CH2).
c)3-(5-氯-2-噻吩基)-2-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯50℃(IT)下将N-(5-氯-2-噻吩基-羰基)-脯氨酸(1.1g，4.2mmol)溶于乙酐(3ml)(15分钟)，将2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(1.29g，5.0mmol)加到此透明溶液中，并在90℃下将混合物加热22小时，由此使tlc样品(Al2O3-乙酸乙酯/THF9∶1)不再指示原料。
用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)处理冷却的反应混合物，并剧烈搅拌15分钟。进行相分离，用饱和NaCl溶液(50ml)处理水相，以促进相分离，并进一步用三份乙酸乙酯(150ml)萃取。
然后，用饱和Na2CO3溶液(50ml)将水相中和至pH7-8，并再次用乙酸乙酯(50ml)萃取。
收集并合并乙酸乙酯相，用饱和Na2CO3溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，并在干燥(无水K2CO3)后，真空浓缩。得到1.2g残余物，将此残余物溶于少量THF并通过CC(Al2O3(300g)-醚/THF9∶1)进行纯化。
馏分1-30含有寻求的物质，它从乙醚/二异丙醚中结晶出来，将它抽滤出来并干燥0.6g。
产率38％，C19H17ClN2O2S，MW＝372.88；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.54-8.51/7.30-7.28(AA′BB′；4H，-吡啶基)；6.75/6.53(AB；2H，-噻吩，J(AB)＝4Hz)；4.20-4.04(m，4H，CH2)；3.22(t；J＝7.5Hz，CH2)2.59(quin；J＝7.3Hz，CH2)；1.17(t；J＝7.1Hz，CH3).实施例9B3-(5-氯-2-噻吩基)-1-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-2-甲酸乙酯来自实施例9A的CC纯化(Al2O3-醚/THF9∶1)馏分35-60含有位置异构化合物，它同样从乙醚/二异丙醚中结晶为纯形式，将其抽滤出并干燥0.11g。
产率1.5％，C19H17ClN2O2S，MW＝372.88；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.56-8.53/7.34-7.31(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.03/6.91(AB；2H，-噻吩，J(AB)＝4Hz)；4.17-3.99(q+t；4H，CH2)；3.00(t；J＝7.3Hz，CH2)；2.545(quin；J＝7.2Hz，CH2)；1.07(t；J＝7.1Hz，CH3).实施例10A5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢吡咯并-[2，1-b]-噻唑-7-甲酸乙酯a)噻唑烷-2-甲酸乙酯将甲苯(15ml)稀释的乙醛酸乙酯(50％，在甲苯中，40.92g，0.2mol)冷却至5℃，加入羟基乙胺盐酸盐(22.72g，0.2mol)，并缓慢滴加饱和NaHCO3溶液(8.7％浓度，120ml)(2小时)。滴加期间温度保持在15℃以下。室温下将2相系统搅拌16小时。GC法检查反应HP17，10m，0.53mm；温度120℃(0.5分钟)，20℃/分，180℃(1分钟)，注入220℃，分解280℃；rt2.57。
然后，分离出甲苯相，并用醚(150ml)萃取水相(pH7-8)。用Na2SO4(无水)干燥甲苯相和醚相，浓缩并纯化油状残余物26.9g。
产率(粗)83.5％，C6H11NO2S，161.22g/mol；IR(KBr)1/λ(Cm-1)＝3303，2980，2939，1733，1672，1516，1443，1369，1282，1182，1026；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝4.92(s，1H)；4.25(q，2H，J＝7.1Hz)；3.66(m，1H)；3.10-2.95(m，2H)；2.90-2.78(m，1H)；2.44(s，OH)；1.305(t，3H，J＝7.1Hz).
b)3(4-氟苯甲酰基)-噻唑烷甲酸乙酯室温下噻唑烷-2-甲酸乙酯(24.12g，0.15mol)的无水CH2Cl2(80ml)溶液用4-氟苯甲酰氯(23.78，0.15mol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液逐滴处理。将溶液加热至38℃，溶剂开始沸腾并释放出HCl。保持回流加热4小时。
搅拌下(30分钟)用Na2CO3溶液(100ml)萃取CH2Cl2相，用水(50ml)洗涤并分离。用Na2SO4(无水)干燥并浓缩。从二异丙醚(30ml)中结晶残余物，用二异丙醚(25ml)洗涤并干燥34.07g。
产率80.2％，C13H14FNO3S，MW＝283.32；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝7.52(m；2H，ar.)；7.17-7.05(m；2H，ar.)；4.30-4.20(q；J＝7.1Hz，CH2)；3.98-3.87(m；CH2)；3.32-3.19(m；1H)；3.09-2.98(m；1H)；1.305(t；J＝7.1Hz，CH3).
c)3-(4-氟苯甲酰基)-噻唑烷甲酸将3-(4-氟苯甲酰基)-噻唑烷甲酸乙酯(28.33g，0.1mol)悬浮在KOH乙醇溶液(5％浓度，165ml，0.15mol)中，然后在50℃下(IT)下将混合物加热2小时。用水(100ml)和稀磷酸(8％，150ml)将冷却的溶液酸化(pH2-3)。加入水(150ml)而将沉淀的盐再次转入溶液。用二乙醚(500ml)萃取水溶液，用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤醚萃取物，用Na2SO4(无水)干燥并真空浓缩。从二异丙醚(40ml)中结晶残余物24.87g。
产率97.5％，C11H10FNO3S，MW＝255.27；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.64(s；1H，OH)；7.59-7.53(m；2H，ar.)；7.19-7.09(m；2H，ar.)；5.64(s；CH)；3.98-3.92(m；CH2)；3.36-3.24(m；CH2)；3.11-3.01(m；CH2).
d)5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢吡咯并-[2，1-b]-噻唑-7-甲酸乙酯用2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(13.8g，54mmol)处理在90℃下得到在乙酐(60ml)中的3-(4-氟苯甲酰基)-噻唑烷-甲酸(12.76g，0.05mol)透明溶液，并在80℃(IT)下搅拌4天。真空浓缩黑色反应混合物，并在冷却后用MeOH(10ml)处理。反应完成后，再次真空浓缩残余的乙酐，并在加热下将残余物(30g)完全溶于MeOH(7ml)。室温下结晶产物10A(TLCAl2O3，乙酸乙酯/正己烷6∶4；rf＝0.45)。抽滤出晶浆，收集结晶(2.6g)，并将母液置于冷却处(0℃)得到进一步的结晶部分(2.16g)4.42g(24％)。
过滤后，用CH2Cl2(20ml)稀释母液，并通过少量Al2O3过滤。用CH2Cl2(150ml)洗涤Al2O3并浓缩洗脱液5.78g(产物A的混合物，rf＝0.45和B，rf＝0.5)。
用少量冷MeOH洗涤两种结晶部分中的黄色结晶并干燥产率24％，C20H17FN2O2S，MW＝368.43；IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3066，2992，2786，1722，1692，1627，1520，1377，1226，1147，820，596；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.57-8.55/7.33-7.30(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.47-7.40(m；2H，ar.)；7.18-7.10(m；2H，ar.)；4.11-3.99(q+t；4H，CH2)；3.69(t；J＝7.0Hz，CH2)；0.98(t；J＝7.1Hz，CH3).实施例10B5-(4-氟苯基)-7-(4-吡啶基)-2，3-二氢吡咯并-[2，1-b]-噻唑-6-甲酸乙酯使用乙酸乙酯/正己烷(6∶4)洗脱剂，通过Al2O3上的CC法，从实施例10A得到的产物A(rf＝0.45)和B(rf＝0.5)的混合物(5.78g)中，获得少部分的纯产物10BC20H17FN2O2S，MW＝368.43；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.44-8.41/7.36-7.33(AA′BB′；4H，ar.)；7.11-7.00(m；4H，ar.)；4.28-4.15(m；4H)；3.77-3.70(m；2H)；1.275(t；CH3，J＝7.1Hz).实施例115-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢吡咯并-[2，1-b]-噻唑-7-甲酸在KOH的乙醇溶液(10％，10ml，18mmol)中，通过回流煮沸而在4小时内完全分解实施例10A的化合物(1.0g，2.7mmol)。真空浓缩乙醇母液，在水(40ml)中溶解盐状残余物，并用H3PO4(8％)将过量的碱中和(pH4-5)至悬浮液没有呈现出胶状稠度。抽滤出固体，用水洗涤并在真空恒温箱中用P2O5干燥24小时0.87g灰黄色粉末。
M.p.210.5℃，产率94.6％；C18H13FN2O2S，MW＝340.38；IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3399，1672，1599，1534，1494，1228，1160.-1H-NMR(d6-DMSO/CDCl3)δ[ppm]＝8.55-8.52/7.91-7.87(AA′BB′；2H，-吡啶基)；7.50-7.43(m，2H)；7.19-7.10(m，2H)；4.14(t；J＝7.1Hz，CH2)；3.83(t；J＝7.2Hz，CH2)；-13C-NMR(d6-DMSO/CDCl3)δ[ppm]＝165.3，164.6，159.7，148.5，142.7，140.2，134.6，131.5，131.4，130.5，127.22，127.15，122.8，114.8，114.4，47.3，34.4.实施例12[5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢吡咯-[2，1-b]-噻唑-7-基]-甲醇50℃下将实施例10A的化合物(0.37g，1.0mmol)溶于无水THF(7ml)，并在55℃下与在甲苯中的双甲氧基乙氧基铝氢化钠溶液(VitrideR，70％浓度，0.80ml，2.8mmol)一起保持7小时。冷却后，在冰浴中，用少量的水分解过量的氢化钠，并搅拌悬浮液直至完成形成沉淀。抽滤出沉淀，并用水洗涤直至洗涤相的反应物为中性0.27g.
产率82％，C18H15FN2OS，MW＝326.40；1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3)δ[ppm]＝8.76-8.55/7.59-7.55(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.51-7.44(m；2H，ar.)；7.20-7.11(m；2H，ar.)；4.49(s；CH2)；4.17(t；J＝7.OHz，CH2)；3.73(t；J＝7.0Hz，CH2).实施例135-(4-氟苯基)-7-甲基-6-吡啶-4-基-2，3-二氢吡咯并-[2，1-b]-噻唑50℃下使实施例12的化合物(2.05 g，6.3 mmol)进入处在无水乙腈(16ml)、冰醋酸(1.6 ml)和少量无水DMF的混合物中的溶液，加入碘化钠(2.35g，15.7 mmol)，然后滴加三甲基甲硅烷基氯(TMSCl，1.6 ml，1.37 g，12.7mmol)。将此批料的温度于50℃下保持2小时。将冰醋酸(1.6 ml)和锌粉(2.87g，44 mmol)分三部分加入，并在80℃下将混合物搅拌16小时。冷却混合物，用少量水处理，并用CH2Cl2萃取。用无水Na2SO4干燥CH2Cl2萃取物，并浓缩。在THF中溶解所得的残余物并使用THF通过Al2O3(50 g)进行洗脱。由蒸发THF后得到的残余物(1.4g)，使用丙酮得到0.6g灰黄色物质(94％；HPLCRP18；乙腈/NaH2PO4缓冲液70∶30)，加热下在MeOH中重结晶此物质0.43g灰黄色粉末。
M.p.208℃；产率23％，C18H15FN2S，MW＝310.4；IR(KBr)1/λ(cm-1)＝1596，1557，1533，1499，1420，1361，1303，1226，1158，1098，1053，989，852，822，735，721，529；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.57(2H，-吡啶基)；7.35-7.27(m；4H，-吡啶基和芳基)；7.19-7.10(m；2H，ar.)；4.12(t；J＝7.0Hz，CH2)；3.72(t；J＝7.0Hz，CH2)；2.23(s；CH3).13C-NMR(d6-DMSO/CDCl3)δ[ppm]＝164.6，159.7，147.7，145.2，132.6，131.0，130.8，129.8，127.5，121.4，119.4，116.0，115.6，113.3，47.9，35.3，12.8.实施例145-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基-2，3-二氢吡咯-[2，1-b]-噻唑在氩气氛下，将5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢吡咯并-[2，1-b]-噻唑-7-甲酸(实施例11，120mg，0.35mmol)首先在140℃的油浴中加热2小时，然后在180℃的油浴中加热3小时。冷却至室温后，将棕红色熔化饼状物与少量EtOH蒸煮。抽滤出未溶解的红棕色物质，用醚洗涤并干燥0.07g。
产率67％，C17H13FN2S，MW＝296.37；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.46-8.43/7.64-7.61(AA′BB′；4H，吡啶基)；7.44-7.37(m；2H，ar.)；7.20-7.11(m；2H，ar.)；6.67(s；CH)；4.35(t；J＝7.2Hz，CH2)；3.95(t；J＝7.2Hz，CH2).实施例15A3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-甲酸乙酯a)1-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-2-甲酸5℃(冰浴冷却)下用4-氟苯甲酰氯(19.83g，0.125mol)逐滴处理溶于NaOH(5％，200ml，0.25mol)的D，L-哌啶酸(16.15g，0.125mol)，1小时后形成晶浆，在再次加入酸性氯化物之前用水(50ml)将其溶解。在10-15℃下将此批料搅拌4小时。
加入水(220ml)使形成的沉淀几乎完全进入溶液(pH＝8-9)，并使用醚(160ml)除去酸性氯化物基团和其它中性杂质。加入HCl(10％浓度)从碱水中沉淀目标产物直至达到pH2。用乙醚(300ml)萃取HCl酸性悬浮液，分离出醚相，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩。从醚(20ml)中结晶残余物(8％4-氟苯甲酸)28.67g。
产率72％，C13H14FNO3，MW＝251.3；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.30(br；1H，OH)；7.50-7.35(m；2H，ar.)；7.20-7.00(m；2H，ar.)；5.50(m；1H，CHXN)；4.70-4.4(m；1H，CHAHB)；3.75-3.60(m；1H，CHAHB)；3.35-3.15(m；1H，CHAHB)；2.45-2.30(m；1H，CHAHB)；1.9-1.3(m；4H，CHAHB).
b)3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-甲酸乙酯80℃下将1-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-2-甲酸(17.6g，0.07mol)溶于乙酐(45ml)，然后溶于2-溴-3-(4-吡啶基)-丙烯酸乙酯(22.4g，0.087mol)。大约10分钟后结束CO2的强烈排出。将反应物混合物在130℃(回流)下保持20小时。冷却后，加入CH2Cl2(100ml)和水(50ml)，将混合物剧烈搅拌10分钟，然后进行相分离。再次用CH2Cl2(150ml)萃取水相，用饱和Na2CO3溶液(50ml)洗涤合并的有机相至中性，干燥(无水Na2SO4)，并浓缩。剩下29.26g粗产物。用NaOH碱化酸性水相，沉淀出黑团块，此团块部分溶于CH2Cl2(200ml)并含有残留的所寻求的化合物。
合并CH2Cl2相的残余物和粗产物部分(30g)，在CH2Cl2(30ml)中溶解，并在Al2O3(2300g)上使用醚/THF(9∶1)进行纯化馏分4-1212.5g产物15A，此化合物从二异丙醚/正己烷(10ml，1∶1)中结晶。抽滤出结晶并干燥9.3g(36.6％)。
产率9.3g(36.6％)C22H21FN2O2；MW＝364.42。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]8.39-8.36/7.04-7.02(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.13-6.93(m；4H，ar.)；4.12(q；J＝7.11Hz，CH2)；3.705(t；J＝3Hz，CH2)；3.21(t；J＝2Hz，CH2)；1.98-1.85(m，2CH2，4H)；1.09(t；J＝7.1Hz，CH3).实施例15B3-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-2-甲酸乙酯CC纯化实施例15A的化合物，b)，在Al2O3上用-醚/THF9∶1分离馏分13-192.35g的物质15B。
来自二异丙醚/正己烷的结晶(1ml，1∶1)1.66g。
产率6.6％；C22H21FN2O2；MW＝364.42。1H-NMR(d6-DMSO)δ[ppm]＝8.5 0-8.4 5(AA′，2H，吡啶基)；7.45-7.37(m，2H，ar.)；7.30-7.15(m，4H，ar.+BB′吡啶基)；3.80(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2)；3.65-3.55(m，2H，CH2)；2.75-2.65(m，2H CH2)；1.80-1.60(m，4H，CH2-CH2)；0.757(t，3H，J＝7.0Hz，CH3).13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝164.10，162.09(d，J＝243.4Hz)，148.80，143.29，135.61，132.840(d，J＝8.4Hz)，128.58，127.816(d，J＝3.3Hz)，124.91，117.61，114.91(d，J＝21.4Hz)，111.33，58.96，44.35，22.71，22.34，19.93，13.52.实施例16[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-基]-甲醇在氩气氛和室温下，用在甲苯(VitrideR70％，2.9ml，10mmol)中的NaAlH2(OC2H4OCH3)2溶液逐滴处理在无水THF(15ml)中的3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-甲酸乙酯(实施例15A，2.55g，7mmol)溶液，并在40℃下搅拌此批料24小时直至原料完全消失(tlc Al2O3/乙酸乙酯原料rf＝0.8；产物rf＝0.5)。加入水(2ml)破坏过量的氢化物，然后真空除去THF，并在乙酸乙酯中溶解此残余物。用水洗涤乙酸乙酯相直至洗涤相的反应物为中性(60ml)。用无水Na2SO4干燥乙酸乙酯相，并浓缩剩余2.15g残余物。
产率95％；C20H19FN2O；MW＝322.4。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3243，2946，1600，1534，1511，1221，994，840，579；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.40-8.37/7.15-7.12(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.17-7.12(m；2H，ar.)；7.07-6.98(m；2H，ar.)；4.55(s；CH2)；3.80-3.70(m；CH2)；3.00-2.90(m；CH2)；1.95-1.90(m；4H，CH2).实施例17[3-(4-氟苯基)-1-甲基-2-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢中氮茚将[3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-中氮茚-1-基]-甲醇(实施例16，3.52g，11mmol)和氢碘酸(57％，20ml，0.15mol)的混合物加热至100℃，并在反应过程中用tlc(Al2O3，醚)检查。45分钟后，不再检测到原料(rf＝0.2)(产物rf＝0.7)。
用乙酸乙酯(100ml)处理冷却的反应混合物，振荡下用饱和Na2CO3溶液萃取，并用Na2S2O3溶液脱色，然后用水洗涤。用无水Na2SO4干燥乙酸乙酯相并浓缩。通过CC(Al2O3，醚/THF9∶1)纯化残余物馏分4-1l产生1.6g产物，它从二异丙醚中结晶出来1.02g产率30.4％；C20H19FN2；MW＝306.4。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.40-8.36/7.00-6.97(AA′BB′，4H，-吡啶基)；7.18-7.11(m；2H，ar.)；7.04-6.96(m；2H，ar.)；3.75-3.70(m；CH2)；2.83-2.78(m；CH2)；2.08(s；3H，CH3)；1.95-1.85(m；4H，CH2-CH2)；-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝164.5，159.6，149.1，144.5，132.6，132.4，128.6，128.2，128.1，126.9，124.6，119.9，115.7，115.3，11.9，44.4，23.8，22.0，20.9.实施例183-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢中氮茚60℃下混合3-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-甲酸乙酯(实施例15A，2.92g，8mmol)和氢碘酸(57％，16.0ml，27g，120mmol)，并在120℃下保存。加热下将最初沉淀的氢碘化物再次溶解(10分钟)。通过tlc(Al2O3，醚/THF 9∶1)检查此反应过程。30分钟后，完全转化(原料rf＝0.6；产物rf＝0.8)。在冰浴中冷却混合物。
抽滤出结晶碘化物形式的沉淀，通过水(6×5ml)洗涤而纯化附着的HI，并真空干燥(恒温箱，P2O5)。分离2.68g(79.5％)氢碘化物。
使用NaOH中和结晶母液，并用乙酸乙酯萃取。用Na2S2O3溶液将乙酸乙酯相脱色，然后用水洗涤。用无Na2SO4干燥乙酸乙酯相，并浓缩0.44g产物(碱)。
碱的分离将5-(4-氟苯基)-6-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪氢碘化物(2.68g，9.2mmol)悬浮在CH2Cl2(150ml)中并和饱和NaHCO3溶液(40ml)一起剧烈搅拌。然后分离出CH2Cl2相，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩至小体积(5ml)。用二异丙醚洗涤形成的结晶并干燥1.66g.
产率72.2％，C19H17FN2；MW＝292.361H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.32-8.29/7.01-6.98(AA′BB′，4H，-吡啶基)；7.30-7.21(m；2H，ar.)；7.16-7.06(m；2H，ar.)；6.21(s；1H)；3.70-3.64(m，CH2)；2.91-2.85(m；CH2)；1.98-1.80(m；4H，CH2-CH2)；-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝165.0，160.1，149.3，144.2，132.8，132.6，130.4，126.1，128.5，128.4，121.6，119.2，116.1，115.7，104.2，44.3，23.6，23.4，20.9.实施例19A2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6.7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯a)1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯3℃(冰浴冷却)下用异烟酰氯盐酸盐(1.78g，0.01mol)分部分处理溶于吡啶(80ml)的L-脯氨酸-苄基酯盐酸盐(2.42g，0.01mol)，IT升至10℃。移去冰浴后，将混合物搅拌5小时，此批料变绿色。
在旋转蒸发器上除去过量的吡啶，并用水(40ml)和醚分离所得的残余物。醚相分离后，用醚(60ml)萃取水相。收集醚相，用水(20ml)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并真空浓缩。在高度真空下干燥残余物2.96g.
产率85％，C18H18N2O3，MW＝310.36；1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.72-8.69/7.43-7.40(AA′BB′，4H，-吡啶基)；7.37(s；5H)；5.260/5.188(AB，JAB＝12.3Hz，OCH2Ph)；4.765-4.695(m，CHX，1H)；3.610-3.395(m，2H，CHAHB)；2.140-1.875(m，4H，CH2-CHAHB-CHX).
b)1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸室温下将1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸苄基酯(4.0g，11.5mmol)溶于THF和无水乙醇(1∶1，30ml)的混合物中，用在活性碳上的钯(10％，0.7g)进行处理。然后排空三次并用来自气球的氢代替真空。在大气压和室温下将混合物氢化16小时。然后，反应混合物不再含有原料(tlc Al2O3/正己烷乙酸乙酯(1∶1)；原料rf＝0.2-0.4和产物rf＝0.0)。
从催化剂(G4)中除去产物溶液，真空浓缩并在高度真空下干燥，2.95g(＞100％)，根据gc的含量大约为60％浓度。
c)2-溴-3-(4-氟苯基)-丙烯酸乙酯在排除光线的情况下，使溴乙酯基亚甲基三苯基正膦(实施例1A，b；9.0g，21mmol)进入甲苯(60ml)溶液，然后加入在甲苯(9ml)中的4-氟-苯甲醛(2.48g，20mmol)溶液。室温下在黑暗中将溶液搅拌16小时，真空浓缩，用醚(40ml)处理残余物，用醚洗涤在此过程中沉淀的结晶(2×10ml)。
真空浓缩收集的醚溶液并用醚/正己烷混合物(1∶1，5ml)处理残余物(7.82g)。分离出在此期间保持未溶解的沉淀并用醚/正己烷混合物(1∶1)洗涤。在浓缩时，其中仍剩余6.06g残余物，通过CC(SiO2，醚/正己烷1∶1)将此物质纯化。此所寻求的物质呈现为馏分1-2黄棕色油，4,72g。
产率99.6％；C11H10BrFO2；MW＝273.10.；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2983，1724，1601，1508，1261，1235，1195，1161，1040，833；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.18(s；1H)；7.91-7.84(m，2H，ar.)；7.16-7.07(m；2H，ar.)4.36(q；J＝7.2Hz，CH2)；1.38(t；J＝7.1Hz，CH3)；-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝163.4(d，J＝250Hz)，163.2，139.4，138.7，132.4(d，J＝9Hz)，129.9，115.55(d，24Hz)，112.9，62.7，15.1.
d)2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-甲酸乙酯在保持温度150℃的油浴中将1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(实施例19A，b；60％，1.5g，4.1mmol)、2-溴-3-(4-氟苯基)-丙烯酸乙酯(实施例19A，c；1.0g，4mmol)和乙酐(10ml)的混合物回流加热21小时。冷却和真空浓缩(旋转蒸发器)后，沉淀出针状物。用醚/乙酸乙酯(1∶2)处理浓缩的结晶悬浮液并抽滤出结晶。将母液完全浓缩并通过CC(Al2O3-醚/THF9∶1)纯化残余物馏分3-5产物19A，此物质从醚中结晶。抽滤出结晶并干燥0.12g。
产率8.5％，C21H19FN2O2；MW＝350.4。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.45-8.42/6.97-6.94(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.23-7.15/7.02-6.93(AA′BB′；4H，ar.)；4.20-4.09(q，CH2O；+t，CH2，4H)；3.23(t；J＝7.5Hz，2H)；2.58(quin；J＝7.2Hz，2H，CH2)；1.18(t；J＝7.1Hz，CH3)实施例19B1-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-2-甲酸乙酯CC纯化实施例19A的化合物，d)用Al2O3-醚/THF9∶1分离馏分7-20，来自醚的结晶0.05g。
产率3％；C21H19FN2O2；MW＝350.4。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.67-8.64/7.40-7.37(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.39-7.32/6.98-6.93(m；4H，ar.)；3.97(t；2H，J＝7.1Hz)；2.94(t；2H，J＝7.2HZ)；2.62-2.48(m；2H)；0.975(t；J＝7.1Hz，CH3).实施例20[2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6.7-二氢-5H-吡咯里嗪-1-基]-甲醇氩气氛下将2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪1-甲酸乙酯(实施例19A，0.15g，0.43mmol)溶于无水THF(4ml)，并在40℃和排除湿气的情况下，在每一种情况下以1小时的间隔分四部分滴加二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠溶液(VitrideR，70％在甲苯中，0.9ml，4.5mmol)。在最后一次加入后1小时，通过tlc(Al2O3-乙酸乙酯/正己烷3∶7)不再检测到原料。然后，将混合物冷却。用水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)分离反应溶液，并通过HCl(3％)将水相中和至pH6-7。进行相分离并通过振荡采用乙酸乙酯(20ml)将水相萃取3次。用无水Na2SO4干燥合并的有机相并真空浓缩0.21g。
产率＞100％；C19H17FN2O；MW＝308.36.1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.41-8.38/7.05-7.01(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.26-7.20(m；2H，ar.)；7.04-6.97(m；2H，ar.)；4.47(s；CH2O)；4.12(t；J＝7.0Hz，CH2N)；3.01(t；J＝7.3Hz，CH2)；2.57(quin；J＝7.5Hz，2H，CH2).实施例216-(4-氟苯基)-7-甲基-5-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪a)2-乙基-1-吡咯啉将在无水THF(180ml)中的氢化钠(60％在石蜡中，36g，0.9mol)悬浮在具有滴液漏斗和回流冷凝器的1升3-颈烧瓶中，并将悬浮液温和地回流加热10分钟。将在无水THF(35ml)中的丙酸乙酯(33.7g，0.33mol)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(33.34g，0.3mol)的混合物滴加到煮沸的悬浮液(10分钟)，并在搅拌下回流加热3.5小时。
冷却至10℃(冰浴)后，用饱和氯化铵溶液(300ml)破坏和中和过量的氢化钠(小心！H2)，并再剧烈搅拌10分钟以排出此时的热混合物(30℃)释放的氨。分离出沉淀的THF相，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。弃去沉淀在油相的石蜡层。将得到的红色油状产物部分(3-丙酰基-1-乙烯基-2-吡咯烷酮，51.2g，大约92％)不经进一步纯化用于制备2-乙基-1-吡咯啉B.p.＝140.20℃(760托)，产率102％，C9H13NO2，MW＝167.21。IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2955，2925，2854，1698，1633，1456，1427，1387，1327，1273，1114，979；-1HNMR(CDCl3)d(ppm)＝7.08-6.95(CH)；4.52-4.42(CH2)；3.74-3.67(CH)；3.60-3.41(CH2)；3.13-2.96(CH)；2.69-2.51(CH2)；2.23-2.09(CH)；1.08(t，J＝7Hz，CH3).13CNMR(CDCl3)d(ppm)＝205.3(C＝O)，168.4(C＝O)，129.1(C-H)，95.6(CH2)，55.2(C-H)，43.1(CH2)，35.9(CH2)，19.3(CH2)，7.3(CH3)
在具有滴液漏斗和带回流冷凝器的水分离器的3-颈烧瓶中，将HCl(20％，300ml)加热至轻度沸腾。从滴液漏斗滴加在THF(60ml)中的粗3-丙酰基-1-乙烯基-2-吡咯烷酮(40.4g，240mmol)(10分钟)，并将此批混合物保持在100℃(IT)。弃去收集在水分离器中收集的乙醛/THF混合物(47ml)。将此混合物保持在此温度下6小时，冷却并用醚萃取(200ml)。从HCl-酸性水相中，通过在寒冷(5-10℃)下碱化至pH9-10而沉淀2-乙基-1-吡咯啉。在二乙醚(150ml)中处理沉淀的油，并用二乙醚(300ml)萃取水相。合并醚相，干燥(K2CO3)并在弱真空(240mmHg，45℃)下浓缩。得到18.4g2-乙基-1-吡咯啉，为一种黄色油(大约94％)。
B.p.＝109.5(760mmHg)；产率79％，C6H11N，MW＝97.16。IR(NaCl)1/λ(cm-1)3378，2969，2937，2870，1644，1462，1454，1431，1371，1300，1144，1093，1019，961；-1HNMR(CDCl3)d(ppm)＝3.38-3.76(m；CH2)；2.52-2.34(m；2 CH2)；1.89(quin.；CH2，J＝7.8Hz)；1.15(t；CH3，J＝7.6Hz)；13CNMR(CDCl3)d(ppm)＝179.8，60.5，36.9，26.8，22.4，10.6.
b)6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪在500ml烧瓶中，将2-溴-1-(4-氟苯基)-1-乙烯酮(19.53g，90mmol)分部分加到油状乙基-1-吡咯啉(17.55g，180mmol)中，在加入之间冷却放热反应混合物。在油浴(100℃)中搅拌加热反应组分的混合物(30分钟)。用tlc监测反应的过程。用CH2Cl2(250ml)处理冷却的混合物，并在分离漏斗中，用两部分HCl(3％，40ml)将沉淀的盐洗出来。用水(50ml)洗涤CH2Cl2相，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。作为残余物，剩下14.04g 6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪，为一种棕色粘油(大约90％)。
产率72％；C14H14FN，MW＝215.27。1HNMR(CDCl3)d(ppm)＝7.39-7.30(m，2H，F-ar.)；7.08-6.98(m，2H，F-ar.)；6.67(s，1H，5-H)；3.954(t；2H，CH2，J＝7Hz)；2.80l(t；2H，CH2，J＝7Hz)；2.487(quin.；CH2，J＝7Hz)；2.125(s；3H，CH3)；13CNMR(CDCl3)d(ppm)＝161.04(d，C-F，J＝242Hz)，135.58(d，J＝2.0Hz)，133.51(d，J＝2Hz).128.87(d，J＝7.5Hz)；127.65；115.025(d，J＝20.9Hz)；111.11(吡咯-C-H)；106.71；46.47；27.44；23.14；10.86.c)4-[2-(4-氟苯基)-1-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯里嗪-3-基]-4H-吡啶-1-甲酸乙酯首先在0℃(冰浴)下用吡啶(1.6ml，1.58g，20mmol)处理在CH2Cl2(55ml)中的6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪(1.72g，8.0mmol)溶液(10分钟)。在温度升至3-6℃以后，除去冷却试剂，并在室温下将混合物搅拌1小时，然后加热至沸腾温度(36℃)15分钟。然后在再回流1小时后，在每一种情况下进一步滴加2份吡啶(每一种0.8ml，10mmol)和氯甲酸(每一种1.05g，10mmol)，并在总共3小时以后终止反应。将深色批料溶液倒入冰水(100ml)，搅拌15分钟，然后进行相分离。用CH2Cl2(100ml)萃取水相，并用水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。作为残余物，剩下2.69g深色油(91.9％粗品)，它仍含有未反应的6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪残余物，并不经进一步纯化而用于下一步骤。
产率91％；C22H23FN2O2；MW＝366.44。
d)6-(4-氟苯基)-7-甲基-5-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪将叔丁醇钾(3.36g，30mmol)加到室温下得到的在叔丁醇(30ml)中的实施例21，c的二氢吡啶化合物(1.83g，5mmol)的溶液，先在室温和导入1小时空气的情况下强烈搅拌混合物，然后回流1小时。浓缩溶液，用水(40ml)溶解残余物，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用水(20ml)洗涤乙酸乙酯相，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。尝试从醚(3ml)中结晶此残余物(1.03g)没有成功。
通过CC(Al2O3，醚)完成对此物质的纯化从馏分33-42中得到的残余物从醚中结晶0.14g。
产率10％；C19H17FN2；MW＝292.36。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.40-8.37/7.00-6.97(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.20-7.11(m；2H，ar.)；7.06-6.96(m；2H，ar.)；4.10(t；J＝7.0Hz，CH2)；2.885(t；J＝9.4Hz，CH2)；2.54(quin；J＝7.1Hz，CH2)，1.99(s；CH3).实施例226-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪a)1-氟-4-(2-硝基乙烯基)-苯将在冰醋酸(68ml)中的4-氟苯甲醛(12.4g，0.1mol)、无水乙酸铵(7.8g，0.101mol)和硝基甲烷(8.1ml，9.15g，0.15mol)回流加热(110℃)3.5小时。用冰水(80ml)处理冷却的混合物，由此结晶出棕色针状物。在冰浴上冷却30分钟后，抽滤出结晶，用水(60ml)洗涤并用P2O5真空干燥(恒温箱)16小时13.2g(81.8％)。
加热下从乙酸(50％，130ml)中再结晶晶体用水(60ml)洗涤冷却结晶的浅灰绿色结晶(2部分)，并如上述进行干燥9.76g，和1.09g。
产率67％(10.8g)，C8H6FNO2；MW＝167.14。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3111，1637，1595，1501，1341，1230，1164，965，827，515；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.02-7.96(d，1H，J＝13.7Hz，-CbH＝CHaNO2)；7.60-7.50(m，3H，ar.+ -CbH＝CHaNO2)；7.20-7.11(t，2H，J＝8.5Hz，ar.).b)6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2，3-二氢-1H-吡啶时嗪用1-氟-4-(2-硝基乙烯基)-苯(1.32g，7.9mmol)处理80℃下溶于乙酐(16ml)的1-(吡啶-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酸(实施例19A，b；60％，2.0g，5.5mmol)，并加热至130℃(IT)。在110℃下开始释放NO2和CO2，60分钟后释放完全。在110-130℃下总共2小时后，将此批料冷却并在室温下静置16小时。
用水(70ml)和乙酸乙酯(50ml)分离混合物，分离出有机相，用乙酸乙酯(100ml)萃取H2O相，干燥(无水Na2SO4)合并的乙酸乙酯相并浓缩。
通过CC(Al2O3，醚)完成产物分离馏分17-60，(rf＝0.5)来自二异丙醚的残余结晶，0.32g(针状，来自母液0.1g的第二结晶部分)。
产率16.6％(0.32g)，C18H15FN2；MW＝278.33。1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.49-8.45/7.13-7.10(AA′BB′；4H，-吡啶基)；7.25-7.17(m；2H，ar.)；6.99-6.90(m；2H，ar.)；6.03(s；H，吡咯里嗪-C5-H)；4.06(t；J＝7.0Hz，CH2)；2.95(t；J＝7.3H2，CH2)；2.54(quin；J＝7.2Hz，CH2)；-13C-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝164.0，159.2，150.0 140.6，139.6，132.8，132.7，130.1，130.0，128.3，122.8，115.6，115.2，120.1，46.9，27.5，24.5.实施例237-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-吡咯并[2，1-b][1，3]-噻嗪a)4-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-5H-呋喃-2-酮将冰冷却下制备的在MeOH(220ml)中的叔丁醇钾溶液(33.7g，0.3mmol)滴加到在无水MeOH(150ml)中的4-吡啶基乙酸盐酸盐(25.9g，0.15mol)中。室温下搅拌1小时后，真空蒸馏出甲醇，并在无水DMF(250ml)中溶解钾盐残余物。部分(5g)搅拌2-溴-1-(4-氟苯基)-乙烯酮(23.9g，0.11mol)，并在室温下继续搅拌混合物2小时。然后将其倒入水(1.5l)，用CHCl3(250ml)搅拌萃取30分钟，并在分离漏斗中分离出CHCl3相。用CHCl3(300ml)萃取分离出的水相，并用水(200ml)洗涤合并的CHCl3萃取物，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。将深绿色半结晶残余物与EtOH(50ml)一起煮沸，抽滤出结晶，用EtOH(20ml)洗涤并干燥18.8g黄绿色结晶。
M.p.157.0℃；产率50％，C15H10FNO2；MW＝255.25；IR(KBr)1/λ(cm-1)＝1746，1647，1602，1509，1233，1161，1037，827，839；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.68-8.64(m，2H，AA′吡啶基)；7.38-7.26(m，4H，BB′吡啶基+F-ar.)；7.14-7.05(m，2H，F-ar.)；5.19(s，2H，CH2)；-b)4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-3-吡啶-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮将等摩尔量的新戊醇胺(3-羟基-2，2-二甲基丙基胺，36.3g，0.35mol)和冰醋酸(21.0g，0.35mol)均匀混合，同时排出热，将仍然温热的混合物降至控温油浴中，将其加热至105℃(IT)。分4部分将4-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-5H-呋喃-2-酮(17.8g，0.07mol)搅拌至此乙酸新戊醇铵(15分钟)，并再将反应混合物加热1.5小时。用饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯(50ml)处理冷却的反应混合物，并强烈搅拌(30分钟)。抽滤出沉淀结晶，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥12.3g。
产率52％，C20H21FN2O2；MW＝340.40IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3410，1662，1598，1506，1381，1228，1049，831；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.63-8.59(m，2H，AA′吡啶基.)；7.351-7.225(m，4H，BB′吡啶基.+F-ar.)；7.085-6.995(m，2H，F-ar.)；4.44(s，2H，C-5-CH2)；3.40(s，2H，CH2OH)；3.27(br，2H，CH2N)；1.88(br，OH)，1.00(s，6H，CH3).
c)7-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-吡咯并[2，1-b][1，3]-噻嗪紧密研磨4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-吡啶-4-基-1，5-二氢-吡咯2-酮(5.1g，15mmol)和五硫化二磷(P2S5，2.5g，11.2mmol)，然后在氩气氛下在油浴中将研碎物加热至210℃，持续3小时。将凝固的玻璃状物溶于乙酸乙酯(40ml)和NaOH(10％，40ml)。分离出乙酸乙酯相，用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)，并浓缩。通过CC(SiO2/乙酸乙酯)纯化残余物(3.8g)由馏分2得到残余物(rf＝0.9)从二异丙醚结晶0.6g.
产率11.8％，C20H19FN2S；MW＝338.45。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3432，1964，1597，1535，1498，1385，1212，1164，991，840，816，591，517；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.465-8.430(m，2H，AA′吡啶基)；7.262-7.05(m，4H，BB′吡啶基.+F-ar.)；7.00-6.935(m，2H，F-ar.)；6.71(s，1H，CH＝)；3.70(s，2H，CH2)；2.80(s，2H，CH2)；1.22(s，6H，C(CH3)2)；-GC-MS(EI，70eV)m/z(rel Int.[％])＝340(9)，339(28)，338(100)，282(8)，281(30).实施例247-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-8-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-吡咯并[2，1-b][1，3]-噁嗪用吡啶(2.82g，35.6mmol)处理溶于CH2Cl2(30ml)的4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-3-吡啶-4-基-1，5-二氢-吡咯-2-酮(实施例23，b；2.55g，7.5mmol)，然后滴加甲磺酰氯(3.84g，33.8mmol)，并在室温下将混合物搅拌16小时。加入水(20ml)，并在搅拌15分钟后，在分离漏斗中进行相分离。首先用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤CH2Cl2相至中性，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。在KOH乙醇溶液(25ml，2N)中溶解所得到的二甲磺酸酯(+单甲烷-磺酸酯)残余物(1.9g，51％)，并在氩气氛下加热回流16小时。然后，用半饱和氯化钠溶液(150ml)进行稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。用无水Na2SO4干燥乙酸乙酯萃取物并浓缩。从二异丙醚中结晶残余物(0.8g)，抽滤出结晶并真空干燥0.3g结晶。
M.p.173.0℃，产率12.4％，C20H19FN2O；MW＝322.39。IR(KBr)1/λ(cm-1)＝2962，2870，1599，1549，1505，1389，1217，1142，1006，992，823，835，809，580；-1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝8.371-8.340(m，2H，AA′吡啶基)；7.262-7.10(m，4H，BB′吡啶基+F-ar.)；7.05-6.90(m，2H，F-ar.)；6.19(s，1H，CH＝)；3.95(s，2H，CH2)；3.71(s，2H，CH2)；1.185(s，6H，C(CH3)2)；-GC-MS(70eV)m/e＝322(100％)；293(＞10％)，238.
权利要求
1.下式的4-吡啶基-或2，4-嘧啶基-取代的吡咯衍生物及其在药学中的应用 其中，基团R1、R2和R3之一为4-吡啶基、2，4-嘧啶基或3-氨基-2，4-嘧啶基，此基团任选地被一个或两个C1-C4-烷基或卤原子取代，基团R1、R2和R3中的第二个基团为苯基或噻吩基，此基团任选地被一个或两个C1-C4-烷基或卤原子取代，和基团R1、R2和R3中的第三个基团为H、CO2H、CO2C1-C6-烷基、CH2OH或C1-C6-烷基，R4和R5彼此独立地为H或C1-C6-烷基，X为CH2、S或O，和n为1或2，以及所示化合物的光学异构体、生理学上耐受的盐和生理学上易水解的酯。
2.如权利要求1所要求的式I的化合物，其中，基团R1、R2和R3中的第二个基团为氟-或氯-取代的苯基或噻吩基。
3.如权利要求1所要求的式I的化合物，其中，基团R1、R2和R3中的第二个基团为4-氟苯基或5-氯噻吩-2-基。
4.如前述权利要求之一所要求的式I的化合物，其中，基团R1、R2和R3中的第三个基团为CO2H。
5.如权利要求1所要求的式I的化合物，其中的变量具有以下含义
6.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1-5之一所要求的化合物，如果合适的话，还共同包含药学上可接受的赋形剂和/或添加剂。
7.至少一种权利要求1-5之一所要求的化合物用于制备治疗与免疫系统失调有关的疾病的药物组合物的应用。
8.一种与免疫系统失调有关的疾病的治疗方法，其中，给需要这种类型治疗的人施用一定量的权利要求1所要求的具有免疫调节作用和/或抑制促细胞分裂素释放的式I的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(1)的4－吡啶基－和2，4－嘧啶基－取代的吡咯衍生物及其在药学中的应用，其中的变量具有说明书中所述的含义。本发明的化合物具有免疫调节和/或促细胞分裂素释放抑制作用，因而可用于治疗与免疫系统失调有关的疾病。
文档编号A61P43/00GK1396923SQ01804429
公开日2003年2月12日 申请日期2001年1月31日 优先权日2000年2月1日
发明者H-G·施特里格尔, S·劳弗, K·托尔曼, S·特里斯 申请人:默克勒有限公司