专利名称：邻位亚磺酰氨基芳基异羟肟酸,其制备方法和作为基质金属蛋白酶抑制剂的应用的制作方法
背景技术：
本发明涉及基质金属蛋白酶(例如明胶酶、基质溶素、和胶原酶)的新的低分子量非肽抑制剂，其对治疗与这些酶有关的疾病如骨关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常创伤康复、牙周疾病、骨疾病、蛋白尿症、主动脉瘤疾病、关节创伤后的退化性软骨损失、神经系统脱髓鞘疾病、和HIV感染是有效的。
更具体而言，本发明提供作为基质金属蛋白酶抑制剂的邻位亚磺酰氨基芳基异羟胺酸类的制备方法和包含它们的药物组合物。
基质金属蛋白酶(MMPs)是一组酶，它们与结缔组织和基膜的病理破坏有关[Woessner，J.F.，FASEB J.1991，5，2145；Birkedal-Hansen，H.、Moore，W.G.I.、Bodden，M.K.、Windsor，L.J.、Birkedal-Hansen，B.、DeCarlo，A.、和Engler，J.A.，Crit.Rev.OralBiol.Med.1993，4，197；Cawston，T.E.，Pharmacol.Ther.1996，70，163；Powell，W.C.、和Matrisian，L.M.，Cur.Top.Microbiol.and Immunol.1996，213，1]。这些含锌的内肽酶是由包括胶原酶、基质溶素、和明胶酶在内的几个亚组的酶组成。在这些种类中，已经证明明胶酶是与肿瘤的生长和扩散关系最密切的MMPs，而胶原酶则与骨关节炎的发病机理有关[Howell，D.S、和Pelletier，J.-P.，关于骨关节炎及其同类疾病(In Arthritis and AlliedConditions)，McCarthy，D.J.、Koopman，W.J.Eds.、Lea and Febiger费城，1993，第12版，第2卷，1723页；Dean，D.D.，Sem.ArthritisRheum.1991，20，2；Crawford，H.C.、和Matrisian，L.M.，肿瘤转移的发作(Invasion Metast.)1994-95，14，234；Ray，J.M.、和Stetler-Stevenson，W.G.，药物的实验评价和研究(Exp.Opin.Invest.Drugs)，1996，5，323]。
已知在恶性肿瘤的情况下提高了明胶酶的表达水平，明胶酶能分解基膜，该基膜能引起肿瘤的转移[Powell，W.C.、和Matrisian，L.M.，Cur.Top.Microbiol.and Immunol.1996，213，1；Crawford，H.C.、和Matrisian，L.M.，Invasion Metast.，1994-95，14，234；Ray，J.M.、和Stetler-Stevenson，W.G.，Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323；Himelstein，B.P.、Canete-Soler，R.、Berngard，E.J.、Dilks，D.W.、和Muschel，R.J.，Invasion Metast.，1994-95，14，246；Nuovo，G.J.、MacConnell，P.B.、Simsir，A.、Valea，F.、和French，D.L.癌症研究(Cancer Res.)1995，55，267-275；Walther，M.M.、Levy，A.、Hurley，K.、Venzon，D.、Linehen，W.M.、和Stetler-Stevenson，W.，泌尿科学杂志(J.Urol.)，1995，153(Suppl.4)，403A、Tokuraku，M、Sate，H.、Murakami，S.、Okada，Y.、Watanabe，Y.、和Seiki，M.，国际癌症杂志(Int.J.Cancer)，1995，64，355；Himelstein，B.、Hua，J.、Bernhard，E.、和Muschel，R.J.，美国癌症研究学会年会会报(Proc.Am.Assoc.Cancer Res.Ann.Meet.)，1996，37，632；Ueda，Y.、Imai，K.、Tsuchiya，H.、Fujimoto，N.、Nakanishi，I.、Katsuda，S.、Seiki，M.、和Okada，Y.，美国病理学杂志(Am.J.Pathol.)，1996，148，611；Gress，T.M.、Mueller-Pillasch，F.、Lerch，M.M.、Friess，H.、Buechler，M.、和Aadler，G.，Int.Cancer，1995，62，407；Kawashima，A.、Nakanishi，I.、Tsuchiya，H.、Roessner，A.、Obata，K.、和Okada，Y.，Virchows Arch.，1994，424，547-552]。最近已经证明，按照肿瘤病理学，固体肿瘤生长所需的血管生成有明胶酶成分[Crawford，H.C、和Matrisian，L.M.，Invasion Metast.，1994-95，14，234；Ray，J.M.、和Stetler-Stevenson，W.G.，Exp.Opin.Invest.Drugs，1996，5，323]。此外，有证据表明，与动脉粥样硬化有关的斑块破裂也涉及到明胶酶[Dollery，C.M.、McEwan，J.R.、和Henney，A.M.，循环研究(Circ.Res.)，1995，77，863；Zempo，N.、Koyama，N.、Kenagy，R.D.、Lea，H.J.、和Clowes，A.W.，动脉硬化血栓形成的血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)，1996，16，28；Lee，R.T.、Schoen，F.J.、Loree，H.M.、Lark，M.W.、和Libby，P.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996，16，1070.]。MMP中介的其它疾病是再狭窄、MMP中介的骨质减少、中枢神经系统炎症、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿病骨关节炎、败血症骨关节炎、角膜溃疡、异常创伤康复、骨疾病、蛋白尿症、主动脉动脉瘤疾病、关节创伤后退化性软骨损失、神经系统脱髓鞘疾病、肝硬变、肾的肾小球疾病、胎膜提早破裂、内部炎症、牙周疾病、与年龄有关的黄斑变性、糖尿病患者视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼炎症、圆锥形角膜、斯耶格伦(Sjogren)综合症、近视、眼肿瘤、眼血管生成/新血管化，和角膜移植排异。
长期以来，一直公认MMP是骨关节炎发生组织破坏的重要媒介的假说，这是因为最早承认这些酶能分解软骨主要结构成分胶原蛋白和蛋白多糖[Sapolsky，A.I.、Keiser，H.、Howell，D.S.、和Woessner，J.F.，Jr.，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1976，58，1030；Pelletier，J.-P.、Martek-Pelletier，J.、Howell，D.S.、Ghandur-Mnaymneh，L.、Enis，J.E.、和Woessner，J.F.，Jr.，Arthritis Rheum.，1983，26，63.]，在发现新的MMP的情况下，继续进行研究。例如，在1994年从乳腺癌细胞克隆出胶原酶-3(MMP-13)，在1995年出现涉及骨关节炎的第一份报告[Freiji，J.M.、Diez-Itza，I.、Balbin，M.、Sanchez，L.M.Blasco，R.、Tolivia，J.、和Lopez-Otin，C.，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1994，269，16766；Flannery，C.R.、和Sandy，J.D.，102-17，41stAnn.Meet.Orth.Res.Soc.Orlando，FL.Fbruary13-16，1995.]。目前正在积累MMP-13影响骨关节炎发病机理的证据。关节软骨的主要结构成分——II型胶原蛋白是MMP-13优选的基质，这种酶分解II型胶原蛋白明显比其它胶原酶更为有效[Knauper，V.、Lopez-Otin，C.、Smith，B.、Knight，G.、和Murphy，G.，J.Biol.Chem.，1966，271，1544-1550；Mitchell，P.G.、Magna，H.A.、Reeves，L.M.、Lopresti-Morrow，L.L.、Yocum，S.A.、Rosner，P.J.、Geoghegan，K.F.、和Hambor，J.E.，J.Clin.Invest.1996，97，761.]。MMP-13是由软骨细胞产生的，已经知道MMP-13在人的骨关节炎组织中增高的水平[Reboul，P.、Pelletier，J-P.、Hambor，J.、Magna，H.、Tardif，G.、Cloutier，J-M.、和Martel-Pelletier，J.，Arthritis Rheum.，1995，38(Suppl.9)，S268；Shlopov，B.V.、Mainardi，C.L.、和Hasty，K，A.，Arthritis Rheum.1995，38(Suppl.9)，S313；Reboul，P.、Pelletier，J-P.、Tardif，G.、Cloutier，J-M.、和Martel-Pelletier，J.，J.Clin.Insest.1996，97，2011]。在十年前，叙述了MMP的专利抑制剂，但这些早期肽基质拟态MMP抑制剂的生物有效度差，不利于采用骨关节炎动物模型对它们进行评价。对于治疗由MMP为媒介的疾病，可优选采用生物有效度较好的非肽MMP抑制剂。
因此预料小分子的明胶酶抑制剂，对治疗各种病症是可能的。虽然在文献中已经发现和公开了各种MMP抑制剂，但这些分子中的大多数都是肽或类肽化合物，它们可能存在生物有效度和药物动力学问题，这会限制它们的临床效果。因此对上述疾病进行长期可能的治疗，口服低分子量的、有效的、长效的，生物有效的明胶酶和胶原酶抑制剂是非常有前途的。
美国专利5,455,258、5,506,242、和5,552,419，以及欧洲专利申请EP606,046A1和WIPO国际出版物WO96/00214、和WO97/22587，公开了非肽基质金属蛋白酶抑制剂，其中化合物CGS27023A是有代表性的。MacPherson等人在医疗化学杂志(J.Med.Chem.)，(1997)，40，2525中，还详细叙述了这种类型MMP抑制剂的发现。公开磺酰胺基MMP抑制剂的另一些出版物，是欧洲专利申请EP757984-Al和WIPO国际出版物WO95/35275、WO95/35276、WO95/27583、WO97/19068、和WO97/27174，这些抑制剂是下面所示氨磺酰基-异羟肟酸盐的变体，或者是类似的氨磺酰基-羧酸盐。 CGS27023A公开β-氨磺酰基-异羟肟酸盐MMP抑制剂的出版物，包括国际出版物WO96/33172和WO97/20824，这些抑制剂与CGS27023A类似，如下面所示，其中异羟肟酸的α-碳与磺酰胺中的氮连接成一个环。 德国专利申请19,542,189-A1公开了环状磺酰胺MMP抑制剂的另一个实例。在这种情况下，包含氨磺酰基的环结合在苯基环上，生成异喹啉。 如下面的一般结构式所示，磺酰胺氮被碳原子取代的氨磺酰基-异羟肟酸盐MMP抑制剂的类似物是在欧洲专利780386-A1和WIPO国际出版物WO97/24117中公开的。 在美国专利5929097、WO9816514、和WO9816520中叙述了某些邻位亚磺酰氨基芳基异羟肟酸。
对本发明的说明用通式I表示本发明抑制MMP的邻位亚磺酰氨基芳基异羟肟酸，和其制药学上可接受的盐类，及其光学异构体和非对映体 式中异羟肟酸部分和亚磺酰氨基部分，结合在基团A中邻接的二个碳上，其中A是芳基、杂芳基、或结合在苯基环上的杂芳基；Z是芳基、杂芳基、或结合在苯基上的杂芳基；E和G独立地是CH2、NR5、或O、或S、或一个键；Y是环烷基、杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、烷芳基、或杂芳基；J是芳基、杂芳基、结合到苯基上的杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、链烯基、或炔基；R5和R6分别是H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、烷基、链烯基、或炔基；R7是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或3-6个原子的杂环烷基；或R7CH2-N-A-可以形成结合非芳香族1，2-苯并的7-10个原子的杂环环，其中任选包含选自O、S、和N的外加杂原子，其中所述的杂环环可以任选结合在另一个苯环上；L是-C(O)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-0C(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-SC(O)NR5-、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2。
在本发明优选的化合物是A是芳基、杂芳基、或结合在苯基环上的杂芳基、该苯基环任选被一个或多个相同的或不同的R1、R2、R3、和R4取代；Z是芳基、杂芳基、或结合在苯上的杂芳基，任选被一个或多个相同的或不同的R10、R11、R12和R13取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、和R31独立是-H、-COR5、-F、-Br、-Cl、-I、C(O)NR5OR6、-CN、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6NR5C(＝NR6)NR5R6、3-6个原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、联苯基、-SO2NHCOR18、-CONHSO2R18、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、或直链或支链-C1-C6烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基、或-C3-C6环烷基，每一个任选用-COR5、-CN、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-C3-C6环烷基、3-6个原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、联苯基、-SO2NHCOR18、-CONHSO2R18取代；-PO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-四唑-5-基、C(O)NR5OR6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN取代；或当R1和R2、或R10和R11、或R14和R15中任一对分别在A、J、和Z中邻接的碳原子上时，则R1和R2、R10和R11、R14和R15每一对可与固定它们的碳原子一起，形成5-7个原子的饱和或不饱和杂环环、5-6个原子的杂芳基环、或5-7个原子的饱和或不饱和碳环环；x是0-2；E和G分别是CH2、NR5、或O、或S、或一个键；Y是-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、直链或支链-C1-C6烷基、直链或支链-C2-C6-链烯基、或直链或支链C2-C6-炔基、或任选用R20、R21、R22、和R23取代的杂烷基、烷芳基、杂芳基；J是芳基、杂芳基、或结合在苯基上的杂芳基；任选用R14、R15、R16、和R17取代，或-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、直链或支链-C1-C6烷基、直链或支链-C2-C6-链烯基、或直链或支链-C2-C6-炔基；R5和R6独立地是H、芳基、杂芳基、-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直链或支链-C1-C6烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每-个任选用-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-链烯基、-C2-C6-炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-C3-C6环烷基、3-6个原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2NHCOR19、-CONHSO2R19、-四唑-5-基、NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9、或-SO2NHCN取代；R7是氢、直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用-OH、-COR5、-CN、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-C3-C6环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-芳基、杂芳基、-SO2NHCOR32、-四唑-5-基、-NR5C(NR6)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-SO2NHCONR3R6、或-SO2NHCN取代；或R7是苯基或萘基，任选被R24、R25、R26、和R27取代，或任选被R28、R29、R30、和R31取代的5-6个原子的杂芳基；或R7是C3-C6环烷基或3-6个原子的杂环烷基；或R7CH2-N-A-(其中R7结合在A上)可形成结合非芳族1，2-苯并的7-10个原子的杂环环，其中任选包含选自O、S、和N的外加杂原子，其中所述的杂环环可任选结合在另一个苯环上，例如下列的苯环等 或(结合)
R8和R9独立地是H、芳基、或杂芳基、-C3-C7环烷基、或3-6个原子的杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用羟基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、一和二-C1-C6-烷氨基、羧酸、烷氧羰基、芳氧羰基、硝基、氰基、酰胺基、单-和二-C1-C6-烷基氨基甲酰基取代；R18和R32分别是芳基、杂芳基、-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直链或支链-C1-C6烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-C3-C6环烷基、3-6个原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2NHCOR19、-CONHSO2R19、-四唑-5-基、NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9、或-SO2NHCN取代；R19是芳基或杂芳基、-C3-C7-环烷基、或3-6个原子的杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用羟基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、一和二-C1-C6-烷氨基、羧酸、烷氧羰基、芳氧羰基、硝基、氰基、酰胺基原、单-和二-C1-C6-烷基氨基甲酰基取代；L是-C(O)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-0C(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-SC(O)NR5-、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2。
在本发明的一些实施方案中，优选在A与亚磺酰氨基所含的碳邻接的二个碳上，具有一个不是氢的取代基。
A的实例是任选被C1-C6直链或支链烷基取代的苯基。
Z的实例是苯基、例如其中的E是与-SO2-基对位的(para)。
按照本发明的一些优选实施方案，E和G独立地选自NH、O、和S。在本发明的其它优选实施方案中，E是O，G是NH。
在其它优选的实施方案中，Y是C1-C6直链烷基，更优选C2-C3支链烷基。
在本发明的一些实施方案中，E和G独立地选自CH2、NH、O、和S，Y是-C1-C4-全氟烷基、或直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6-链烯基、或C2-C6-炔基。
在本发明的其它实施方案中，E和G独立地选自CH2、NH、O、和S，Y是直链或支链-C1-C6-烷基。
当G是CH2时，在本发明的某些实施方案中，优选Y是-C2-C5-全氟烷基、或直链或支链-C1-C6-烷基。
在本发明的其它实施方案中，E和G是CH2，Y是直链或支链-C1-C6烷基，更优选Y是直链或支链-C1-C5烷基。
J优选是结合在苯基上的杂芳基，当J是苯并呋喃基、苯并噻吩基、和喹啉基时，是特别优选的。J也可以是吲哚基。
当R14和R15是在J中邻接的二个原子上时，优选R14、R15、和J一起形成一个包括双环氧的芳基部分如苯并二噁烷基或苯并二烃氧基(benzodioxlyl)。
本发明优选的化合物包括喹啉-2-羧酸(2-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺苯并呋喃-2-羧酸(3-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺苯并呋喃-2-羧酸(4-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丁基)-酰胺1H-吲哚-2-羧酸(3-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺N-{3-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丙基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺N-{4-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丁基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺N-{3-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丙基}-1-苯并噻吩-2-酰胺苯并呋喃-2-羧酸(2-{4-[苄基(2-羟基氨基甲酰基-4，6-二甲基-苯基)-氨磺酰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺。
本发明采用的卤素系指氟、氯、溴、和碘。
本发明采用的烷基，系指具有1-20个碳原子的支链或直链基，任选用一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、酰基、芳酰基、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、芳基、和杂芳基的基团所取代，更优选任选取代的1-6个碳原子的支链或直链基。典型的烷基包括但不限于任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、和己基以及全氟烷基。
本发明采用的链烯基系指具有2-20个碳原子的支链或直链基，任选用一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、酰基、芳酰基、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、芳基、和杂芳基的基团所取代，更优选具有包含至少一个碳-碳双键链的2-6个碳原子的支链或直链基。典型的链烯基包括但不限于乙烯、丙烯、和异丁烯。
本发明采用的炔基系指具有2-20个碳原子的支链或直链基，任选用一个或多个选自卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、酰基、芳酰基、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、芳基、和杂芳基的基团所取代，更优选具有包含至少一个碳-碳三键链的3-10个碳原子的支链或直链基。
本发明采用的烷氧基，系指烷基-O-基团，其中的烷基与前面所述的相同。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、和叔丁氧基。
本发明采用的芳基系指苯基或萘基，如上所述它们可任选用1-4个取代基(例如R1-4、R10-13和R14-17等)取代，这些取代基选自烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、酰基、芳酰基、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、芳基、和杂芳基。
本发明采用的杂芳基系指具有1-3个杂原子的5-6个原子的杂芳香族环，其中的杂原子分别选自N、NH、O、和S。杂芳基可任选用上述的取代基(例如R1-4、R10-13和R14-17等)取代，这些取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、硫代烷基、硫代芳基、酰基、芳酰基、酰氧基、酰氨基、羧基、羧烷基、羧芳基、酰胺基、酰胺基烷基、酰胺基二烷基、烷基亚磺酰氨基、芳基亚磺酰氨基、芳基、和杂芳基。杂芳基包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、和唑。
环烷基或饱和或不饱和的碳环环系指具有3-7个碳原子的环烷基，其中可以包括1-2个双键。环烷基可以是任选取代的。
本发明采用的杂环烷基系指具有1-3个杂原子和任选具有1或2个双键的，3-7个原子的饱和或不饱和杂环环，其中杂原子分别选自N、NH、O、和S。杂环烷基可以任选用1-3个基团取代。术语杂环烷基或杂环环，包括但不限于噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四亚甲基砜、二氢吡喃、四氢吡喃、呱啶、吡咯烷、二噁烷、吗啉、氮杂、和二氮杂草。
术语“结合在苯基上的杂芳基”，包括但不限于苯并噁唑、苯并异噁唑、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并三唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并吡唑、和异喹啉。取代可以发生在一个或二个环上。
本发明包括制药学上可接受的盐类，其中包括适宜形式的无机和有机盐类。典型的酸盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酰盐、和十一酸盐。
其它酸类化合物，也可与碱金属或碱土金属，例如钠、钾、钙、或镁生成盐，或与有机碱或碱性季铵生成盐。
根据本发明的化合物，可以以各种立体异构体的形式如对映体或非对映体存在。本发明包括按照已知方法制备的本发明的光学纯形式的化合物。
在制备本发明的化合物时，可以采用的下列化合物(1-10)是已知的，在下面列出这些文献。 化合物1a)Meyer，Michael D、Altenbach，Robert J.、Basha，FatimaZ.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Elmore，Steven W.、Kerwin，Jr James F.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmund L.、Sippy，Kevin B.、Tietje，Karin R.、和Wendt，Michael D.，三环取代的六氢苯并[e]异吲哚α-1肾上腺素能拮抗剂。美国专利5597823。CANl26199575。
b)Meyer，Michael D.、Altenbach，Robert J.、Basha，FatimaZ.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Kerwin，James F.，Jr.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmuns L.、和Elmore，Steven W.等人，三环取代的苯并[e]异吲哚α-1肾上腺素能拮抗剂的制备。PCT国际专利申请WO9622992A1。CAN125221858。
化合物2Troll，Theodor、和Schmid，Klaus，2H-吡咯并[3，4-b]吡啶和2H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的制备和反应。杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)，(1986)，23(6)，1641-4。
化合物3Meyer，Michael D.、Altenbach，Robert J.、Basha，Fatima Z.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Elmore，Steven W.、Kerwin，Jr James F.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmund L.、SiPPy，Kevin B.、Tietje，Karin R.、和Wendt，Michael D.，三环取代的苯并[e]异吲哚α-1肾上腺素能拮抗剂的制备。美国专利5597823。CAN126199575。
化合物4a)Meyer，Michael.D、Altenbach，Robert J.、Basha，FatimaZ.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Elmore，Steven W.、Kerwin，Jr James F.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmund L.、Sippy，Kevin B.、Tietje，Karin R.、和Wendt，Michael D.，三环取代的苯并[e]异吲哚α-1肾上腺素能拮抗剂的制备。美国专利5597823。CAN126199575。
b)Meyer，Michael D、Altenbach，Robert J.、Basha，Fatima Z.、Carroll，William A.、Drizin，Irene、Kerwin，Jr James F.、Lebold，Suzanne A.、Lee，Edmund L.、和Elmore，Steven W.等人，三环取代的苯并[e]异吲哚α-1肾上腺素能拮抗剂的制备。PCT国际专利申请WO9622992A1。CAN125221858。
化合物5Geach，Neil、Hawkins，David Willoam、Pearson，ChristopherJohn、Smith，Philip Henry Gaunt、和White，Nicolas，异噁唑除草剂的制备。欧洲专利申请EP636622Al。CAN122290845。
化合物6Kotovskaya，S.K.、Mokrushina，G.A.、Suetina，T.A.、Chupakhin，O.N.、Zinchenko，E.Ya.、Lesovaya，Z.I.、Mezentsev，A.S.、Chernyshov，A.I.、和Samoilova，L.N.，青霉素和头孢菌素的苯并咪唑基衍生物合成和抗菌活性。药物化学杂志(Khim.-Farm.Zh.)，(1989)，23(8)，952-6。
化合物7Wagner，Klaus.，杀细菌和杀真菌的4-氯苯并噻唑。德国公开的德国专利2136924。CAN78111293。
化合物8Eggensperger，Heinz、Diehl，Karl H.、和Kloss，Wilfried，2-羟基-4-烷氧基二苯酮。德国专利1768599 711223。CAN7685557。
化合物9Lichtenthaler，Frieder W.、和Moser，Alfred，核苷，44。苯并分离的吡唑嘧啶[3，4-g]-和[3，4-h]-键合的吡唑喹唑啉酮的迅速合成。Tetrahedron Lett.(四面体通讯)，(1981)，22(44)，4397-400。
化合物10Terpstra，Jan W.、和Van Leusen，Albert M.，利用二取代噻吩环状物合成苯并[b]噻吩和苯并[c]噻吩的新方法。有机化学杂志(J.Org.Chem.)(1986)，51(2)，230-8。
可以采用有机合成领域的技术人员已知的常规技术，制备本发明的化合物。
因此本发明提供一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括下列方法之一a)使通式II的化合物或其活性衍生物，与通式III的化合物反应 式中J、L、G、Y、E、Z、A、和R7已在上面规定；NH2OH(III)生成相应通式I的化合物；b)使通式I化合物的光学活性异构体混合物(例如外消旋物)溶解，分离一种基本上不包含其它对映体或非对映体的对映体或非对映体；c)采用制药学上可接受的酸酸化通式I的碱性化合物，获得制药学上可接受的盐。
对本领域的技术人员而言，将羧酸部分结合到羟基胺上的方法，是众所周知的。
下面的流程(流程I和II)，举例说明所采用的一般反应工序。其中的基团A是苯基，只是为了说明的目的，使邻氨基苯甲酸甲酯与对氟苯磺酰氯反应，提供所需的N-芳基亚磺酰氨基-酯，然后使其烷基化，提供N，N-二取代的磺酰胺。然后可采用二条路线，将这种化合物转化成伸长的磺酰胺。可使N，N-二取代的磺酰胺酯水解成羧酸，然后进行氟取代基的亲核取代，或可采用适宜的亲核体直接处理，随后再水解成酸。然后可将该酸转化成相应的异羟肟酸。
流程I 流程图II示出在芳基氟取代过程中采用的适宜亲核体(当E和G分别是N、O、或S，L是-C(O)-或S(O)X时)的制备。
流程II 另外，可以采用流程III的方法，制备取代反应中采用的其它亲核体(G是C)。使适宜的酯与内酯缩聚，提供β-酮内酯。然后采用伴随的脱羧作用打开这种内酯的环，提供在取代反应中需要使用的亲核体。
流程III 另外，可以采用流程4所示的方法制备本发明的其它化合物。其中基团A以苯基的形式示出，只是为了说明的目的，使邻氨基苯甲酸甲酯与对氟苯磺酰氯反应，提供所需的N-芳基亚磺酰氨基-酯，然后使其烷基化，提供N，N-二取代的磺酰胺。然后可采用二种方法，将这种化合物转化成伸长的磺酰胺。可使N，N-二取代的磺酰胺酯水解成羧酸，然后进行钯催化，结合到适宜的烷基硼试剂上(化合物A，是通过流程5所示的方法制备的)。或可以采用适宜的烷基硼试剂直接处理它，随后水解成酸。然后可将该酸转化成相应的异羟肟酸。
流程4 可以采用下面的方法制备化合物A(其中L是-C(O)-)。通过酸性氯化物的生成，和随后采用甲氧基甲基胺取代，将母体羧酸转化成Weinreb酰胺。然后采用格氏试剂处理酰胺，其中的烯随后采用在钯偶合反应中使用的9-BBN氢化。
流程5 在本发明优选的实施方案中，本发明的化合物对治疗类风湿病骨关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常创伤康复、牙周疾病、骨疾病、和HIV感染特别有效。
在需要时，可将本发明的化合物提供给患者。可将纯的化合物或与药物载体一起提供给患者，或以前体药物的形式提供，由患者进行转换。药物载体可以是固体或液体，一般可以是任一种制药学上可接受的载体。药剂配方，例如已在Hoover，J.E.的Remington药物科学(Remington’s Pharameutical Sciences)，Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1975中讨论。
可以使用的固体载体可以包括一种或多种材料，它们也可以起调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、滑动剂、压缩助剂、粘合剂或片崩解剂、或胶囊材料的作用。在粉末中，载体是细粉的固体，它与细粉的活性成分混合。在片剂中，活性成分与能以适宜比例与有必要的压缩性能的载体混合，压制成所需的形状和尺寸。粉末和片剂优选包括高达99％的活性成分。适宜的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡、和离子交换树脂。
在制备溶液、悬浮液、乳化物、糖浆、和酏剂时，可以使用液体载体。可将本发明的活性成分溶解或悬浮在制药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、二者的混合物、或制药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以包含其它适宜的药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、保存剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂、或渗透调节剂。适合口服和非肠道给药的液体载体的实例，包括水(特别是包含上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(其中包括一元醇和多元醇，例如二醇类)和它们的衍生物、和油类(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体也可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在非肠道给药无菌液的体形式组合物中，使用无菌的液体载体。
对于肌内、腹膜内、和皮下注射，例如可以使用无菌的溶液或悬浮液的药物组合物溶液。无菌溶液也可用于静脉给药。口服给药可以是液体或固体组合物的形式。
本发明的化合物实际上可以以常规栓剂的形式给药。对于鼻腔内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明的化合物配制成水溶液或部分水溶液，然后以气溶胶的形式使用它们。本发明的化合物也可以采用贴在皮肤上的包含活性成分和载体的膜片透过皮肤给药，载体对活性成分是惰性的，对皮肤是无毒的，能将全身吸收的试剂透过皮肤输送到血流中。载体可以采取许多形式如霜、油膏、膏剂、凝胶、和吸留装置。霜和油膏可以是粘稠的液体或半固体的乳化物，乳化物可以是水包油型的或油包水型的。由分散在石油或亲水性石油中的包含活性成分的吸收性粉末组成的膏剂也是适宜的。可以采用各种吸留装置，将活性成分释放到血流中，例如覆盖包含有载体或无载体的活性成分的储泡的半透膜，或覆盖包含活性成分的基质的半透膜，在文献中还有一些其它形式的吸留装置。
在治疗患有涉及MMP和TACE的疾病或病症的具体患者时，所采用的剂量必须由主治医师主观决定。所涉及的变量包括患者机能不良的严重程度、以及身材、年龄和反应方式。治疗一般从低于化合物最佳剂量的小剂量开始。然后逐渐增加剂量，直到在这种情况下达到最佳效果为止。对于口服、非肠道、鼻腔、或支气管内给药的准确剂量，是由给药医师根据经验，以及所治疗的个别患者的情况和标准的医疗原理决定的。
优选的药物组合物是制成单位剂量的形式，例如片剂或胶囊。以这种形式将组合物分成包含适量活性成分的单位剂量；可将组合物封装成单位剂量的形式，例如封装的粉末、小瓶、安瓶、预注满的注射器、或包含液体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，也可以是封装形式的任何适宜数量的这种组合物。
为了说明的目的，本发明包括下列具体的实施例，但不得以任何方式，将其看成是对本发明公开内容的限制。对合成有机化学领域的技术人员而言，显然其它的方法对制备本发明的化合物也是有效的。
实施例1甲基2-[[(4-氟代苯基)磺酰基](甲基)氨基]3-甲基苯甲酸盐将甲基2-[[(4-氟代苯基)磺酰基]氨基]3-甲基苯甲酸酯(3.0g，9.3mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)中，冷却到0℃。加入碘代甲烷(0.75ml，12.0mmol)，然后加入氢化钠(0.4g，11mmol，在矿物油中的60％分散体)，将反应加热到室温。在15小时后，反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，提供2.8g(90％)N-甲基磺酰胺白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ2.0(s，CH3)、3.25(s，CH3)、3.55(s，CH3)、7.1-7.57(m，5Ar H)、7.69-7.73(m，2Ar H)、电雾化质谱法m/z338.3(M+H)+。
实施例2甲基2-[[(4-氟代苯基)磺酰基](甲基)氨基]3-甲基苯甲酸将实施例1的产品(2.8g，8.3mmol)和0.4g氢氧化锂(LiOH)加入65ml四氢呋喃(THF)∶甲醇(MeOH)∶水的混合物(1∶1.5∶1)中，在室温下搅拌。在15小时后，用1N HCl中和溶液，用二氯甲烷(CH2CL2)萃取3次。将有机相合并，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，提供2.56g(95％)白色的固体羧酸。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、7.35-7.46(m，4Ar H)、7.55-7.58(d，1Ar H)、7.69-7.74(m，2Ar H)。电雾化质谱法m/z322.2(M-H)+。
实施例33-甲基-2-[甲基[(4-[2-[(2-喹啉基羰基)氨基]乙氧基]苯基)磺酰基]氨基]苯甲酸将氢化钠(0.1g，2.3mmol，在矿物油中60％的分散体)加入DMF(5ml)中，在室温下搅拌10分钟。加入N-(2-羟乙基)2-喹啉酰胺(0.21g，0.99mmol)的DMF溶液(1ml)，然后加入实施例2产品(0.3g，0.98mmol)的DMF溶液(1ml)。在3小时后，用乙酸乙酯稀释该溶液，过滤出发粘的固体。将固体溶解在水中，用1N HCl酸化溶液。过滤所得的沉淀，获得0.29g(49％产率)白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、3.17(s，CH3)、3.75(m，CH2)、4.23(m，CH2)、7.1(d，2ArH)、7.29-7.30(m，2Ar H)、7.52-7.58(m，2Ar H)、7.71-7.76(t，1Ar H)、7.86-7.91(t，1Ar H)、8.0-8.2(m，3Ar H)、8.57-8.60(d，1Ar H)、8.9(s，1Ar H)、9.1(br t，NH)、12.9(s，OH)。电雾化质谱法m/z 520.2(M+H)+。
实施例4喹啉-2-羧酸(2-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基)-乙基)-酰胺将实施例3的产品(0.17g，0.33mmol)溶解在DMF(5ml)中。向溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.1g，0.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(0.17g，0.92mmol)、和羟基胺盐酸化物(0.18g，2.64mmol)、最后加入三乙基胺(0.46ml，3.3mmol)，在室温下搅拌。在15小时后，加入乙酸乙酯，过滤所得的沉淀，用乙基醚研制，获得0.99g(36％产率)异羟肟酸白色粉末。熔点114-121℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(s，CH3)、3.14(s，CH3)、3.62(m，CH2)、3.8(m，CH2)、7.1(d，2Ar H)、7.29-7.30(m，2Ar H)、7.52-7.58(d，1Ar H)、7.71-7.76(m，3Ar H)、7.86-7.91(t，1Ar H)、8.0-8.2(m，3Ar H)、8.57-8.60(d，1Ar H)、8.89(s，NH)、9.1(brt，NH)、11.0(s，OH)。电雾化质谱法m/z535.2(M+H)+。
实施例52-[(4-{3-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-丙氧基}-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯甲酸采用实施例3的方法，使实施例2的产品(0.442g，1.37mmol)与N-(3-羟丙基)-1-苯并呋喃-2-酰胺(0.3g，1.37mmol)偶合，提供0.37g，(53％产率)接近白色的粉末。熔点184-186℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、2.04(t，CH2)、3.16(s，CH3)、3.46(q，CH2)、4.0(t，CH2)、7.01(d，2Ar H)、7.30-7.78(m，10Ar H)、8.56(t，NH)、12.4(br s，OH)。电雾化质谱法m/z523.2(M+H)+。
实施例6苯并呋喃-2-羧酸(3-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-
苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺采用实施例4的方法，将实施例5的产品(0.172g，0.33mmol)转化成异羟肟酸，提供0.037g(41％c产率)白色固体。熔点148-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(s，CH3)、2.04(t，CH2)、3.06(s，CH3)、3.39(q，CH2)、4.0(t，CH2)、7.01(d，2Ar H)、7.30-7.78(m，10Ar H)、8.85(t，NH)、8.89(s，NH)、11.0(s，OH)。电雾化质谱法538.1m/z(M+H)+。
实施例72-[(4-{4-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-丁氧基}-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯甲酸采用实施例3的方法，使实施例2的产品(0.40g，1.24mmol)与根据实施例17制备的N-(4-羟丁基)-1-苯并呋喃-2-酰胺(0.29g，1.24mmol)偶合，提供0.34g(51％产率)接近白色的粉末。熔点＞200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.62(m，CH2，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.32-3.41(m，CH2，CH2)、7.0-7.1(m，4Ar H)、7.35(t，1Ar H)、7.45(t，1AR H)、7.54(s，1Ar H)、7.65(d，1Ar H)、7.77(d，1Ar H)、7.92(m，3Ar H)、8.8(t，NH)。电雾化质谱法m/z 537.2(M+H)+。
实施例8苯并呋喃-2-羧酸(4-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丁基)-酰胺采用实施例4的方法，将实施例7的产品(0.2g，0.37mmol)转化成异羟肟酸，提供0.063g(31％产率)白色固体。熔点131-134℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.7-1.8(m，CH2，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.34-3.41(m，CH2，CH2)、7.0-7.1(d，1Ar H)、7.19(d，1ArH)、7.30-7.78(m，9Ar H)、7.9(d，1Ar H)、8.79(t，NH)、8.88(brs，NH)、10.99(s，OH)。电雾化质谱法552.2m/z(M+H)+。
实施例92-[(4-{3-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙氧基}-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯甲酸采用实施例3的方法，使实施例2的产品(0.27g，0.83mmol)与根据实施例18制备的N-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-酰胺(0.20g，0.91mmol)偶合，提供0.4g(91％产率)黄色固体粉末。熔点199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、2.0-2.1(m，CH2)、3.20(s，CH3)、3.32-3.51(m，CH2，CH2)、6.8-7.2(m，8Ar H)、7.36(d，1Ar H)、7.58(d，1Ar H)、7.78(d，1Ar H)、7.93(s，1 NH)、8.52(s，NH)、12.0(s，OH)。电雾化质谱法m/z522.2(M+H)+。
实施例101H-吲哚-2-羧酸(3-{4[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺采用实施例4的方法，将实施例9的产品(0.2g，0.38mmol)转化成异羟肟酸，提供0.112g(55％产率)白色固体。熔点144-146℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、1.35-1.62(m，CH2)、3.20(s，CH3)、3.46-3.51(m，CH2，CH2)、7.0-7.19(m，5Ar H)、7.28-7.40(m，3ArH)、7.43-7.55(m，2Ar H)、7.7(d，2Ar H)、8.58(t，NH)、8.9(brs，NH)、10.9(s，NH)、11.7(s，OH)。电雾化质谱法m/z537.1(M+H)+。
实施例112-[(4-{3-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯磺酰基]-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯甲酸采用实施例3的方法，使实施例2的产品(0.15g，0.846mmol)与根据实施例19制备的N-(2-羟乙基)-1-苯并噻吩-2-酰胺(0.11g，0.51mmol)偶合，提供0.26g(80％产率)黄色固体。熔点250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.6(m，CH2)、4.1(m，CH2)、7.0-7.17(m，4Ar H)、7.34-7.37(m，2Ar H)、7.81-7.95(m，6Ar H)、8.52(s，NH)。电雾化质谱法m/z 525.0(M+H)+。
实施例12苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺采用实施例4的方法，将实施例11的产品(0.2g，0.38mmol)转化成异羟肟酸，提供0.048g(25％产率)白色固体。熔点169-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.62(m，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.46-3.51(m，CH2，CH2)、7.0-7.95(m，11Ar H)、8.0(s，1ArH)、8.58(t，NH)、9.0(br s，NH)、10.9(s，OH)。电雾化质谱法m/z540.2(M+H)+。
实施例132-[[(4-{3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)氨基]丙氧基}苯基)磺酰基](甲基)氨基]-3-甲基苯甲酸采用实施例3的方法，使实施例2的产品(0.30g，0.92mmol)与根据实施例20制备的N-(3-羟丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺(0.205g，0.92mmol)偶合，提供0.23g(49％产率)黄色固体。熔点120℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.6(m，CH2)、4.1(m，CH2)、6.07(s，CH2)、6.9-7.1(m，5Ar H)、7.3-7.5(m，3Ar H)、7.8 8-7.94(m，2Ar H)、8.52(br s，NH)。电雾化质谱法m/z527.2(M+H)+。
实施例14N-{3-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)苯氧基]丙基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺采用实施例4的方法，将实施例13的产品(0.2g，0.38mmol)转化成异羟肟酸，提供0.102g(50％产率)白色固体。熔点102-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，CH2)、1.9(s，CH3)、3.20(s，CH3)、3.6(m，CH2)、4.1(m，CH2)、6.08(s，CH2)、6.96-6.99(m，Ar H)、7.02-7.09(m，3Ar H)、7.30-7.45(m，3Ar H)、7.52-7.58(m，2Ar H)、7.69-7.72(d，d，1ArH)、7.82-7.85(d，1Ar H)，8.25(m，NH)、8.40(brs，NH)、10.9(br s，OH)。电雾化质谱法m/z542.1(M+H)+。
实施例152-{[(4-{4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)氨基]丁氧基}苯基)磺酰基](甲基)氨基}-3-甲基苯甲酸采用实施例3的方法，使实施例2的产品(0.30g，0.92mmol)与根据实施例21制备的N-(4-羟丁基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺(0.23g，0.96mmol)偶合，提供0.30g(60％产率)黄色固体。熔点110℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.80(m，CH2，CH2)、1.89(s.CH3)、3.1(s，CH3)、3.39-3.45(m，CH2)、4.08(t，CH2)、6.08(s，CH2)、6.9(d，1Ar H)、7.04-7.08(m，2Ar H)、7.33-7.45(m，5Ar H)、7.53-7.58(m，2Ar H)、8.39(t，NH)、12.8(s，OH)。电雾化质谱法m/z541.2(M+H)+。
实施例16
N-{4-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)苯氧基]丁基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺采用实施例4的方法，将实施例15的产品(0.15g，0.28mmol)转化成异羟肟酸，提供0.092g(40％产率)白色固体。熔点117-121℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.80(m，CH2，CH2)、1.89(s，CH3)、3.1(s，CH3)、3.39-3.45(m，CH2)、4.08(t，CH2)、6.08(s，CH2)、6.96(d，1Ar H)、7.04-7.08(d，d2Ar H)、7.17-7.19(d，d1 Ar H)、7.28-7.38(m，3Ar H)、7.45(d，d1Ar H)、7.68-7.80(m，2 Ar H)、7.95(s，1 Ar H)、8.32(t，NH)、8.88(br s，NH)、11.0(s，OH)。电雾化质谱法m/z540.2(M+H)+。
实施例17N-(4-羟丁基)-1-苯并呋喃-2-酰胺将2-苯并呋喃羧酸(5.0g，30.8mmol)和4-氨基-1-丁醇(3.4ml，37mmol)溶解在DMF(45ml)中。向溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(5.0g，37mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(7.7g，40mmol)、和二异丙基乙胺(10.7ml.61.7mmol)，在室温下搅拌过夜。在真空中除去过量的溶剂以后，将残余物溶解在水中，把产品萃取到二氯甲烷中。将有机相合并，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空中除去溶剂，获得固体，用色谱柱(100％乙酸乙酯)纯化，获得3.5g(50％产率)白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.62(m，CH2，CH2)、3.29(q，CH2)、3.41(q，CH2)、4.3(t，NH)、7.78(d，1Ar H)、7.63(d，1Ar H)、7.51(s，1Ar H)、7.46(t，1Ar H)、7.35(t，1Ar H)、8.71(t，NH)。电雾化质谱法m/z234.2(M+H)+。
实施例18N-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-酰胺根据实施例17的方法，使1H吲哚-2-羧酸(5.0g，31mmol)和3-氨基-1-丙醇(2.2ml，40.3mmol)偶合，生成5.46g(80％产率)接近白色的固体。熔点152-156℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.6-1.7(m，CH2)、3.31-3.37(q，CH2)、3.41-3.51(q，CH2)、4.52(t，NH)，7.0-7.19(m，3Ar H)，7.40(d，1Ar H)、7.58(d，1Ar H)、8.46(t，NH)、11.9(s，NH)。电雾化质谱法m/z217.2(M+H)+。
实施例19
N-(2-羟乙基)-1-苯并噻吩-2-酰胺根据实施例17的方法，使2-苯并噻吩羧酸(3.0g，16.8mmol)和乙醇胺(1.21ml，20mmol)偶合，生成2.7g(73％产率)接近白色的固体。1H NMR(DMSO-d6)δ3.3(m，CH2)、3.5(q，CH2)、4.79(t，NH)、7.1-7.4(m，2Ar H)、7.90(m，1Ar H)、7.95(m，1Ar H)、8.09(s，1Ar H)，8.89(t，NH)。电雾化质谱法m/z222.2(M+H)+。
实施例20N-(3-羟丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺根据实施例17的方法，使1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸(2.0g，12.0mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.8ml，15.6mmol)偶合，生成1.74g(65％产率)白色固体。熔点112-113℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.65(m，CH2，)、3.27(m，CH2)、3.42(m，CH2)、4.45(t，NH)、6.0(s，CH2)、6.98(d，1Ar H)、7.37(d，1Ar H)、7.4(d-d，1Ar H)、8.28(t，NH)。电雾化质谱法m/z224.2(M+H)+。
实施例21N-(4-羟丁基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺根据实施例17的方法，使1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸(2.0g，12.0mmol)和4-氨基-1-丁醇(1.4ml，15.6mmol)偶合，生成2.1g(75％产率)淡黄色固体。熔点95-98℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.65(m，CH2，CH2)、3.31(q，CH2)、3.39(q，CH2)、4.39(t，NH)、6.08(s，CH2)、6.98(d，1Ar H)、7.37(d，1Ar H)、7.4(d-d，1Ar H)、8.27(t，NH)。电雾化质谱法m/z238.2(M+H)+。
实施例22N-(2-羟乙基)2-喹啉酰胺在0℃向喹哪啶酸(5.0g，28.87mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(5.5g，28.87mmol)、和1-羟基苯并三唑(5.1g，37.49mmol)的DMF(60ml)溶液中，加入乙醇胺(1.74ml，28.87mmol)和4-甲基吗啉(4.76ml，43.31mmol)。反应在0℃再搅拌10分钟，然后加热到室温，搅拌2小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用H2O洗涤3次，用NaHCO3(饱和的)洗涤1次，用盐水洗涤1次，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，提供1.5g(24％产率)淡黄色固体。电雾化质谱法m/z216.8(M+H)+。
实施例23N-(3-羟丙基)-1-苯并呋喃-2-酰胺根据实施例22的方法，使2-苯并呋喃羧酸(5.0g，30.8mmol)和3-氨基-1-丙醇(2.83ml，37mmol)偶合，提供1.39g(17.2％产率)所需的黄色固体产品。电雾化质谱法m/z 219.8(M+H)+。
实施例24N-(3-羟丙基)-1-苯并噻吩-2-酰胺根据实施例22的方法，使2-苯并噻吩羧酸(5.0g，28.05mmol)和3-氨基-1-丙醇(2.57ml，33.66mmol)偶合，提供3.45g(52.3％产率)所需的橙色固体产品。电雾化质谱法m/z235.9(M+H)+。
实施例25N-(2-羟丙基)-1-苯并呋喃-2-酰胺根据实施例22的方法，使2-苯并呋喃羧酸(1.0g，6.16mmol)和乙醇胺(0.37ml，6.16mmol)偶合，提供0.55g(43％产率)所需的黄色固体产品。熔点90-91℃。电雾化质谱法m/z205.8(M+H)+。
实施例262-[[(4-{3-[(1-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]丙氧基}苯基)磺酰基](甲基)氨基]-3-甲基苯甲酸采用实施例3的方法，使实施例2的产品(0.5g，1.58mmol)与N-(3-羟丙基)-1-苯并噻吩-2-酰胺(1.26g，5.37mmol)偶合，提供0.16g(19％产率)接近白色的固体。电雾化质谱法m/z539.3(M+H)+。
实施例27N-{3-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}-磺酰基)苯氧基]丙基}-1-苯并噻吩-2-酰胺采用实施例4的方法，将实施例26的产品(0.16g，0.30mmol)转化成异羟肟酸，提供0.1g(60％产率)粉红色的泡末材料。熔点100-105℃。电雾化质谱法m/z554.0(M+H)+。
实施例282-(4-氟-苯磺酰基氨基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯向2.00g(0.011mmol)甲基3，5-二甲基邻氨基苯甲酸在10.0ml吡啶的溶液中，加入2.17(0.011mmol)4-氟苯磺酰氯。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用氯仿稀释，用15％HCl溶液和水洗涤。然后有机相在MgSO4上干燥，过滤，和在真空中浓缩。残余物用醚-己烷研制，过滤获得的固体，干燥，提供3.09g(82％)所需的白色固体产品。电雾化质谱法m/z338.3(M+H)+。
实施例292-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯向1.00g(2.86mmol)实施例28的产品在10ml DMF的溶液中，加入0.14g(3.57mmol)60％的氢化钠。所得的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入0.42ml(3.57mmol)苄基溴。反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，然后用醚萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，在真空中浓缩，提供从乙酸乙酯(EtOAc)/己烷中重结晶的白色固体，提供1.084g(85％)所需的白色固体产品。电雾化质谱法m/z428.3(M+H)+。
实施例302-[[(4-{2-[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]乙氧基}苯磺酰基]苄基氨基]-3，5-二甲基-苯甲酸将氢化钠(0.240g，5.99mmol，在矿物油中60％的分散体)加入DMF(8ml)中，冷却到0℃。加入N-(2-羟丙基)-1-苯并呋喃-2-酰胺(0.6g，2.92mmol)的DMF(1.5ml)溶液，在0℃搅拌10分钟，然后在室温下搅拌15分钟。随后一批加入实施例29的产品(0.383g，0.87mmol)，反应在搅拌下过夜。然后反应用水骤冷，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，在真空中浓缩，提供采用己烷至2/1己烷/EtOAc作为洗提剂，利用色谱法分离的油，提供酯混合物形式的产品，这种产品可直接在下一个反应中使用。将酯混合物(233mg)溶解在THF∶MeOH∶H2O(1.2ml∶0.7ml∶1.2ml)中，加入LiOH(13.7mg，0.32mmol)。反应在回流下加热并过夜。将反应冷却到室温，用6M HCl骤冷，用CH2Cl2萃取。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，在真空中浓缩，提供采用己烷至9/1CH2Cl2/MeOH中作为洗提剂，利用色谱法分离的油，提供80mg(44％产率)产品酸。电雾化质谱法m/z597.2(M-H)-。
实施例31
苯并呋喃-2-羧酸(2-{4-[苄基-(2-羟基氨基甲酰基-4，6-二甲基苯基)-氨磺酰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺在0℃下将DMF(0.0021ml，0.26mmol)加入草酰氯(0.13ml，0.267mmol，在CH2Cl2中的2M溶液)中。将混合物加热到室温，搅拌45分钟。向该悬浮液中加入实施例30产品(80mg，0.13mmol)的DMF(1ml)溶液。然后将酸性氯化物溶液搅拌4小时。
在一个单独的烧瓶中，将0.27ml(1.95mmo)三乙胺，加到0℃的0.09g(1.3mmol)羟基胺盐酸化物在1.49ml THF中的溶液和0.43ml水的混合物中。混合物在0℃搅拌15分钟以后，以一批方式将酸性氯化物溶液加入其中，在搅拌下将所得的溶液加热到室温并过夜，然后用10％ HCl将反应混合物酸化到pH3，用EtOAc萃取。合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤，在真空中浓缩。采用95/5CH2Cl2/MeOH作为洗提剂，利用色谱法分离粗制的残余物，提供0.020g(25％)所需的异羟肟酸白色固体。电雾化质谱法m/z 612.2(M-H)-。
药物学测定MMP-1、MMP-9、和MMP-13抑制率的方法这些测定是基于以基体金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)、或MMP-9(明胶酶)裂解硫代肽基质如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4甲基-戊酰基)-Leu-Gly-OEt，这导致释放-种基质产物，该产物能与DTNB(5，5′-二硫代双(2-硝基-苯甲酸))发生用可比色法检测的反应。根据颜色增加的速率测定酶的活性。用100％的DMSO将硫代肽基质配制成20mM的新鲜原料液备用，将DTNB溶解在100％的DMSO中，配制成100mM的原料液备用，在室温下储存在暗处。在使用之前，采用基质缓冲剂(50mM HEPES，pH7.5，5mM CaCl2)将基质和TDNB一起稀释到1mM。采用分析缓冲剂(50mM HEPES，pH7.5，5mM CaCl2，0.02％ Brij)将酶的原料液稀释到所需要的最终浓度。将分析缓冲剂、酶、载色剂或抑制剂、和DTNB/基质，按所述的顺序加到有96个凹槽的板上(总反应体积为200μl)，在板的读数器上在405nm处，采用比色计对颜色的增加监测5分钟。将颜色随时间的增加标绘成一条直线。
另外，使用有荧光性的肽基质。在这一测定中，肽基质包含有荧光性的基团和猝灭基团，在基质被MMP裂解时，可在荧光板读数器上测定产生的荧光。对人重组体的MMP-1、MMP-9、或MMP-13，在HCBC分析缓冲剂(50mM HEPES，pH7.0，5mM Ca+，0.02％ Brij，0.5％半胱氨酸)中进行测定。将基质溶解在甲醇中，以1mM等分冰冻储存。为了测定，用HCBC缓冲剂将基质和酶稀释到所需的浓度。将这些化合物加到包含酶的，具有96个凹槽的板上，加入基质使反应开始。反应读数(激发340nm，发射444nm)10分钟。将荧光随时间增加标绘成一条直线。
对硫代肽或荧光肽进行测定，计算直线的斜率，斜率代表反应的速率。已经证实反应速率是线性的(r2＞0.85)。计算平均控制速率(x±sem(标准平均误差))，采用Dunnett多个对比实验与药物治疗速率比较得统计的显著性(p＜0.05)。可以采用药物的多种剂量，建立剂量响应关系，采用线性回归估计95％CI的IC50值。
测定TACE抑制作用的方法采用具有96个凹槽的黑色微量滴定板，每个槽都加入由10μl肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE；Immunex，最终浓度1μg/ml)、70μl包含10％甘油pH7.4的Tris缓冲剂(最终浓度10mM)、和10μl实验化合物的DMSO溶液(最终浓度1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，在室温下培育10分钟。再往每个槽中加入有荧光性的肽基质(最终浓度100μM)开始反应，然后在震荡器上振荡5秒。
反应读取(激发340nm，发射420nm)10分钟，将荧光随时间的增加标绘成一条直线。计算直线的斜率，该斜率代表反应的速率。
已经证实反应速率是线性的(r2＞0.85)。计算控制速率的平均值(x±sem)，采用Dunnett多个对比实验与药物治疗速率比较得统计的显著性(p＜0.05)。可以采用药物的多种剂量，建立剂量响应关系，采用线性回归估计95％ CI的IC50值。
在下面的表I中，示出上面在玻璃仪器中金属蛋白酶抑制作用和TACE抑制作用的药物学测定结果。生物学数据实施例 MMP-1aMMP-9aMMP-13aTACEb4 4244 337 73 19.96 5450 510 4.9 21.38 5122 84 467 43.610 5642 305 178 35.712 ＞10μM 914 595 15.214 1481 63.6110 42.116 999 55.783.5 27.427 30μM 139043 22.031 10μM 945 17.1 18.9a)IC50(nM)b)抑制率％，在1μM已经证实本发明的化合物能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TACE，因此这些化合物对治疗MMPs和TACE过度表达或过度活化引起的疾病是有效的。这些疾病是例如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块的生成、减轻动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状血栓形成、再狭窄、MMP为媒介的骨质减少、中枢神经系统炎症、皮肤老化、血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿病骨关节炎、败血症骨关节炎、角膜溃疡、异常创伤康复、骨疾病、蛋白尿症、主动脉动脉瘤疾病、关节创伤后退化性软骨损失、神经系统脱髓鞘疾病、肝硬化、肾的肾小球疾病、胎膜提早破裂、内部炎症、和牙周疾病。还相信，本发明的化合物对治疗与年龄有关的黄斑变性、糖尿病患者视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼发炎、圆锥形角膜、斯耶格伦综合症、近视、眼肿瘤、眼血管生成/血管化、或角膜移植排异也是有效的。此外还相信，本发明的化合物对治疗移植排异、恶病质、食欲缺乏、发炎、发热、耐胰岛素、败血症休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎症、或HIV感染也是有效的。
权利要求
1.一种通式I的化合物和其制药学上可接受的盐类，及其光学异构体和非对映体 式中异羟肟酸部分和亚磺酰氨基部分，结合在基团A中邻接的二个碳上，其中A是芳基、杂芳基、或结合在苯基环上的杂芳基；Z是芳基、杂芳基、或结合在苯基上的杂芳基；E和G独立是CH2、NR5、或O、或S、或一个键Y是环烷基、杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、烷芳基、或杂芳基；J是芳基、杂芳基、结合在苯基上的杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、链烯基、或炔基；R5和R6分别是H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、烷基、链烯基、或炔基；R7是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或3-6个原子的杂环烷基；或R7CH2-N-A-可以形成一个结合非芳香族1，2-苯并的7-10个原子的杂环环，其中任选包含一个选自O、S、和N的外加杂原子，其中所述的杂环环可以任选结合在另一个苯环上；L是-C(O)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-0C(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5、-SC(O)NR5-、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2。
2.根据权利要求1的化合物和其制药学上可接受的盐类，及其光学异构体和非对映体，其中A是芳基、杂芳基、或结合在苯基环上的杂芳基、该苯基环任选被R1、R2、R3、和R4取代；Z是芳基、杂芳基、或结合在苯基上的杂芳基、该苯基任选被R10、R11、R12、和R13所取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、和R31独立是-H、-COR5、-F、-Br、-Cl、-I、-C(O)NR5OR6、-CN、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6NR5C(＝NR6)NR5R6、3-6个原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、联苯基、-SO2NHCOR18、-CONHSO2R18、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、或直链或支链-C1-C6烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基、或-C3-C6-环烷基，每一个任选用-COR5、-CN、-C2-C6链烯基、-C2-C6炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-C3-C6环烷基、3-6个原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、联苯基、-SO2NHCOR18、-CONHSO2R18、-PO(OR5)OR6、-PO(OR6)R5、-四唑-5-基、C(O)NR5OR6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN取代；或当R1和R2、或R10和R11、或R14和R15中任一对分别在A、J、和Z中二个邻接的碳上时，则R1和R2、R10和R11、R14和R15每一对可与固定它们的碳一起，形成5-7个原子的饱和或不饱和杂环环、5-6个原子的杂芳基环、或5-7个原子的饱和或不饱和碳环环；x是0-2；E和G分别是CH2、NR5、或O、或S、或一个键；Y是-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、直链或支链-C1-C6烷基、直链或支链-C2-C6-链烯基、或直链或支链-C2-C6-炔基、或任选用R20、R21、R22、和R23取代的杂烷基、烷芳基、和杂芳基；J是芳基、杂芳基、或结合在苯基上的杂芳基；任选用R14、R15、R16、和R17取代，或-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、直链或支链-C1-C6烷基、直链或支链-C2-C6-链烯基、或直链或支链-C2-C6-炔基；R5和R6分别是H、芳基、杂芳基、-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直链或支链-C1-C6烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-链烯基、-C2-C6-炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-C3-C6环烷基、3-6个原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2NHCOR19、-CONHSO2R19、-四唑-5-基、NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9、或-SO2NHCN取代；R7是氢、直链或支链-C1-C6烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用-OH、-COR5、-CN、-C2-C6-链烯基、-C2-C6-炔基、-OR5、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR5、OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、SO3H、-NR5R6、-NR5COR6、-NR5COOR6、-SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-芳基、杂芳基、-SO2NHCOR32、-CONHSO2R32、-四唑-5-基、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-SO2NHCONR5R6、或-SO2NHCN取代；或R7是苯基或萘基，任选被R24、R25、R26、和R27所取代，或任选被R28、R29、R30、和R31取代的5-6原子的杂芳基；或R7是C3-C6杂环烷基、或3-6个原子的杂环烷基；或R7CH2-N-A-可形成一个结合非芳香族1，2-苯并的7-10个原子的杂环环，其中任选包含一个选自O、S、和N的外加杂原子，其中所述的杂环环可任选结合在另一个苯环上R8和R9独立是H、芳基或杂芳基、-C3-C7-环烷基或3-6个原子的杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用羟基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、一和二-C1-C6-烷氨基、羧酸、烷氧羰基、芳氧羰基、硝基、氰基、酰胺基原、一和二-C1-C6-烷基氨基甲酰基取代；R18和R32独立是芳基、杂芳基、-C3-C6-环烷基、-C3-C6-杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、或直链或支链-C1-C6烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用-OH、-COR8、-CN、-C(O)NR8OR9、-C2-C6-链烯基、-C2-C6-炔基、-OR8、-C1-C4-全氟烷基、-S(O)XR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-COOR8、-CONR8R9、-SO3H、-NR8R9、-NCOR8R9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-C3-C6环烷基、3-6个原子的杂环烷基、芳基、杂芳基、-SO2NHCOR19、-CONHSO2R19、-四唑-5-基、NR8C(＝NR9)NR8R9、-SO2NHCONR8R9、或-SO2NHCN取代；R19是芳基或杂芳基、-C3-C7环烷基或3-6个原子的杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、直链或支链-C1-C6-烷基、-C2-C6-链烯基、或-C2-C6-炔基，每一个任选用羟基、烷氧基、芳氧基、-C1-C4-全氟烷基、氨基、一和二-C1-C6-烷氨基、羧酸、烷氧羰基和芳氧羰基、硝基、氰基、酰胺基原、一、和二-C1-C6-烷基氨基甲酰基取代；L是-CO)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-OC(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-SC(O)NR5、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中E和G分别选自NH、O、和S。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中J是芳基或结合在苯基上的杂芳基。
5.根据权利要求4的化合物，其中J是任选被一个或多个R14、R15、R16和R17取代的喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、或吲哚基。
6.根据权利要求4的化合物，其中J选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、或吲哚基。
7.根据权利要求4的化合物，其中J选自喹啉-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、吲哚-2-基、或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-基。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中A是任选被H、或直链或支链C1-C6烷基取代的苯基。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中Z是苯基。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R7是H、直链或支链-C1-C6-烷基、或链烯基。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其中L是-CO-。
12.一种通式(I)的化合物，该化合物选自下列化合物喹啉-2-羧酸(2-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-乙基)酰胺；苯并呋喃-2-羧酸(3-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；苯并呋喃-2-羧酸(4-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丁基)-酰胺；1H-吲哚-2-羧酸(3-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-丙基)-酰胺；苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-{4-[(2-羟基氨基甲酰基-6-甲基-苯基)-甲基-氨磺酰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺；N-{3-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丙基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺；N-{4-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丁基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-酰胺；N-{3-[4-({2-[(羟氨基)羰基]-6-二甲基苯胺基}磺酰基)-苯氧基]丙基}-1-苯并噻吩-2-酰胺；和苯并呋喃-2-羧酸(2-{4-[苄基-(2-羟基氨基甲酰基-4，6-二甲基-苯基)-氨磺酰基]-苯氧基}-乙基)-酰胺。
13.一种治疗哺乳动物中以基质金属蛋白酶为媒介的病理学疾病或障碍的方法，该方法包括向需要的哺乳动物提供根据权利要求1-12任一项的治疗有效量的抑制基质金属蛋白酶的化合物。
14.一种治疗患者疾病的方法，其中包括提供权利要求1-12任一项界定的治疗有效量的化合物，所治疗的疾病选自动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块的生成、减轻动脉粥样硬化斑块破裂引起的冠状血栓形成、再狭窄、MMP为媒介的骨质减少、中枢神经系统炎症、皮肤老化、血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿病骨关节炎、败血症骨关节炎、角膜溃疡、异常创伤康复、骨疾病、蛋白尿症、主动脉动脉瘤疾病、关节创伤后退化性软骨损失、神经系统脱髓鞘疾病、肝硬化、肾的肾小球疾病、胎膜提早破裂、内部炎症、和牙周疾病。
15.一种治疗患者疾病的方法，其中包括提供权利要求1-12任一项界定的治疗有效量的化合物，所治疗的疾病选自与年龄有关的黄斑变性、糖尿病患者视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早熟性视网膜病、眼发炎、圆锥形角膜、斯耶格伦综合症、近视、眼肿瘤、眼血管生成/血管化、或角膜移植排异。
16.一种治疗患者疾病的方法，其中包括提供权利要求1-12任一项界定的治疗有效量的化合物，所治疗的疾病选自类风湿病骨关节炎、移植排异、恶病质、食欲缺乏、发炎、发热、耐胰岛素、败血症休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎症、或HIV感染。
17.一种药物组合物，其中包括药物载体和权利要求1-12任一项界定的治疗有效量的抑制基质金属蛋白酶的化合物。
18.一种制备在权利要求1中要求专利保护的通式(I)的化合物的方法，其中包括下列方法之一a)使通式II的化合物或其活性衍生物与通式III的化合物反应 式中J、L、G、Y、E、Z、A、和R7已在权利要求1中规定；NH2OH(III)生成相应通式I的化合物。b)将通式I化合物的光学活性异构体混合物(例如外消旋物)溶解，分离一种基本上不包含其它对映体或非对映体的对映体或非对映体；c)采用制药学上可接受的酸，将通式I的碱性化合物酸化，获得制药学上可接受的盐。
19.一种制备通式I的化合物和其制药学上可接受的盐类，及其光学异构体和非对映体的方法， 式中异羟肟酸部分和亚磺酰氨基部分结合在基团A中邻接的二个碳上，其中A是芳基、杂芳基、或结合在苯基环上的杂芳基；Z是芳基、杂芳基、或结合在苯基上的杂芳基；E和G分别是CH2、NR5、或O、或S、或一个键Y是环烷基、杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、烷芳基、或杂芳基；J是芳基、杂芳基、结合在苯基上的杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C5-全氟烷基、烷基、链烯基、或炔基；R5和R6分别是H、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C1-C4-全氟烷基、烷基、链烯基、或炔基；R7是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或3-6个原子的杂环烷基；或R7CH2-N-A-可以形成一个结合非芳香族1，2-苯并的7-10个原子的杂环环，其中任选包含一个选自O、S、和N的外加杂原子，其中所述的杂环环可以任选结合在另一个苯环上；L是-C(O)-、S(O)y、-NR5C(O)NR6-、-NR5C(O)O-、-OC(O)NR5-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NR5C(O)-、-C(O)NR5-、-SC(O)NR5、-NR5C(O)S-、-OC(O)O-；y是1或2；该方法包括使下列二种化合物发生反应NH2-A-CO2CH3式中A与前面界定的相同；F-Z-SO2Cl式中Z与前面界定的相同；以生成第一种中间体 使所述的第一种中间体烷基化，生成第二种中间体 式中R7与前面界定的相同；所述的第二种中间体径a)水解，生成羧酸，然后进行亲核取代，或b)用适宜的亲核体直接处理，然后水解，生成羧酸，成为第三种中间体 式中J、L、G、Y、和E，与前面规定的相同；和将所述的第三种中间体，转化成相应的异羟肟酸，生成通式I的化合物。
全文摘要
本发明提供邻位亚磺酰氨基芳基异羟肟酸，这种化合物对抑制基质金属蛋白酶和治疗与MMPs过表达有关的疾病是特别有效的。
文档编号A61P31/04GK1411446SQ01805552
公开日2003年4月16日 申请日期2001年2月19日 优先权日2000年2月25日
发明者F·C·内尔森, A·扎斯克, J·M·陈, D·莫比利奥, R·尼拉坎坦 申请人:惠氏公司