专利名称：干粉吸入装置、多剂干粉药包、控制系统以及相关方法
技术领域：
本发明总体上涉及药物传送装置，特别是剂量调节式干粉吸入器。
大致上讲，有三种类型的吸入装置用于通过吸入气雾剂而投放和传送治疗用药物。最常用的类型(通常与哮喘治疗相关)是加压气雾剂计量吸入器(pMDI)。这种类型的吸入器要使用消耗臭氧层的氯氟碳化合物(CFC)推进剂如氟里昂，这类材料在大多数商业应用中已经被禁止，但在目前在医学领域仍破例允许使用。pMDI装置的替代品是气雾剂传送研究领域的重要课题，这主要是因为非CFC推进剂数量有限并且难以改良。
吸入式药物气雾剂还可以利用喷雾器产生。直到最近，这种类型的装置的应用通常仅限于临床场所和家庭内，这主要是因为它们需要消耗电能。在操作中，喷雾器传送出药剂液滴，液滴的尺寸范围使得药剂能够通过患者的呼吸道而到达肺部边缘。然而，由于液滴非常小(例如在大约2.0μm以下的量级)，因此为了传送治疗所需的足够剂量，需要花费很长的处理时间。
第三种吸入器是干粉吸入器(DPI)，这是一种有望替代pMDI装置的药物气雾剂传送装置。通常，DPI被构造得用于传送粉末药物或包含赋形剂和/或其他配料的药物混合物。一般而言，许多DPI是被动操作的，即依赖于患者的吸气动作而发放粉末状药物。遗憾的是，这种被动操作可能导致剂量不均，因为不同患者的吸气力量可能不同(有时甚至同一患者的吸气力量也是不同的，特别是在患者处在哮喘发作或其他可能导致气道关闭的呼吸系统疾病发作时)。
一般而言，现有的单剂和多剂DPI装置要使用单独预先测量了剂量的药物，例如使用含有药物的封装，其可以在发放之前插入装置中。或者，DPI装置可以利用含有团块粉末的容器操作，这种容器被构造得能够借助于用于发放适宜剂量药物的发放腔而将一系列剂量的药物投放给患者。这一点大致可以参看下列文献Prime等的Review of Dry Powder Inhaler，26 Adv.Drug DeliveryRev.，pp.51-58(1997)；以及Hickey等的A new millennium forinhaler technology，21 Pharm.Tech.，n.6，pp.116-125(1997)。
在操作中，特别是DPI装置，希望将干粉以均匀发放的剂量和预期的物理形态(例如颗粒尺寸)发放到患者气道中，并且引入预期投药位置。如果患者不具有足够的吸气力量，则药物的穿透能力，特别是到达气道下部的能力将会受到阻碍。这会导致粉末过早地附着在患者口部或喉咙中。
此外，还有一定数量的不利因素会对DPI的性能造成影响。例如，由于干粉药物混合物中的可吸入颗粒的尺寸很小，因此它们容易受到聚结和/或粘附力的作用(即某些类型的干粉容易聚结，这通常是因药物颗粒彼此粘着而造成的)，从而导致流动性差和不均匀发放等缺点。此外，如前所述，许多药物成分中采用了较大的赋形剂颗粒，以提高药物的流动性。然而，由于需要将药物从赋形剂中分离出来，而且药物颗粒之间存在聚结作用，因此需要采取更大的吸入动作，这又会对粉末在患者气道中的稳定发放产生影响，从而难以到达期望的附着/目标位置，并且难以减少过早附着在其他位置的药物量。
另外，许多干粉吸入器会导致有相当多的药物残留在装置中，这在较长时间后会引起严重问题。通常，为了解决这种问题需要对装置进行清洗，以确保其以适当的状况工作。此外，许多这样的干粉药物具有吸湿性，这就要求在预定的时间间隔那对装置进行清洗(和干燥)。
有一些装置试图解决与传统被动式吸入器相关的问题。例如，美国专利No.5,655,523中提出了一种干粉吸入装置，其具有松开/雾化用柱塞杆或推压锤头以及螺线管，美国专利No.3,948,264中提出了使用电池供电的螺线管振动器，用于通过振动药盒而使其容纳的粉末松开。这些装置提出了利用相对于患者吸气动作独立的能量输入而促进干粉的松开。尽管如此，目前仍然希望提供出改进的、容易使用的、低成本的、可靠的干粉吸入器。
本发明的另一个目的是提供一种DPI系统，其用于在吸入过程中主动促进干粉药物成分的发放和松开，从而使得从装置中发放或喷出的药物具有比传统DPI系统更高的精细颗粒比率。
本发明的另一个目的是提供一种经济的一次性囊式药包结构，其带有主动发放元件和安置在其中的多剂干粉药物，以降低吸入器的清洗难度和频率。
本发明的一个附加目的是提供一种集成式吸入器控制系统，其能够基于主动探测到的参数或预定参数而调节吸入器的操作。
本发明的又一个目的是提供控制系统，它们被构造得能够分析预定条件和/或参数，从而在使用过程中动态调节吸入器的操作。
本发明还有一个目的是提供逻辑控制系统，它们能够判断和调节使用粉末物质和/或用于发放粉末物质的装置和/或设备的操作。
本发明的这些以及其他目的可以通过下面的借助于吸入器而投放和发放干粉状药物成分的方法、系统和计算机程序制品实现。优选将多层式主动药包构造得能够响应于施加在其上的激励电压而振动或振荡。多层式药包优选为囊式干粉药包，其被构造得能够在药剂发放之前防止药物受潮。多层囊式药包采用了一个薄层的压电聚合物材料如聚偏氟乙烯(PVDF)薄膜，薄膜上形成了导电迹线层，用于在药包上的预期区域两侧施加电激励压差，并且使药包在药囊区域附近振动，以便在使用者使用时促进干粉药剂向使用者的吸气流中发放。此外，吸入器可以使用基于模糊逻辑的控制系统，而且一个或多个传感器用于提供主动控制/反馈，从而根据将要输送到人体系统目标上的药物种类并且基于探测到的实时条件(例如使用者吸气流率、温度、湿度和类似条件)和/或预定条件和参数而动态调节药物发放控制系统。
本领域的普通技术人员可以理解，本发明可以以装置、方法、系统或计算机程序制品之一或组合的形式提供。
本发明的第一个方面涉及一种多剂干粉囊式药包。该药包包括平台体，其包含具有相反第一和第二主表面的压电材料层。压电材料层的第一主表面上包含在空间上彼此相隔的多个第一金属迹线。上述多个第一金属迹线被构造得包含输电线和主动垫层区。压电材料层的第二主表面上包含在空间上彼此相隔的多个第二金属迹线。上述多个第二金属迹线被构造得包含输电线和主动垫层区。多个第二金属迹线中的每个分别被这样安置，即对准彼此相隔的多个第一金属迹线中的相应一个，从而形成相应的一对相反金属迹线，在二者之间延伸着可单独操作式电激励路径。药包还包含形成在平台体中的多个凹坑。这些凹坑被构造得将预定量的干粉药物容纳在其中，每个凹坑分别安置在平台体上，以大致覆盖在相应一对第一和多个第二金属迹线各自的主动垫层区上。
在一个优选实施例中，在操作中，响应于施加在可单独操作式电激励路径中的选定一个上的激励电压差，压电材料层在主动垫层区变形，从而主动将干粉药物从凹坑中发放出来。药包可以包含一个或多个密封的可释放聚合物覆层，其被安置得覆盖在多个凹坑上，以及非反应隔离层，其安置在每个凹坑中，以便在凹坑中形成干粉药物接触表面。
在一个优选实施例中，多剂干粉囊式药包被构造得能够容纳在干粉吸入器中。干粉吸入器包括壳体和安置在壳体中的控制系统，壳体被构造得能够在操作中与使用者建立气流连通并且形成引自壳体的排流路径。控制系统包括控制器，其被构造得能够与可单独操作式电激励路径中的选定一个接通。控制系统还包括电池，其具有第一电压输出，并且可操作地连接着控制器，以及变压器，其用于将第一电压升高到预期的激励电压，并且可操作地连接着控制器和选定的可单独操作式电激励路径。控制系统还包括气流传感器，其安置在排流路径中，并且优选在凹坑上游(药物凹坑位于传感器与使用者之间)安置在排流路径中。这样的定位可以减少药物颗粒在传感器上的附着。在操作中，控制器被构造得能够根据与干粉药物的发放相关的预定参数而调节激励电压。
在一个优选实施例中，控制器利用代表干粉药物流动特性和使用者吸气能力二者中至少一个的模糊逻辑系统而编程，从而使得传输到选定电激励路径的激励电压能够对模糊逻辑系统的结果作出响应。
与上面描述本发明的第一个方面类似，本发明的另一个方面涉及一种一次性多剂干粉药包，其上形成了整体式主动元件。该干粉药包包括压电聚合物薄膜，其具有大致平面轮廓和上下表面。第一金属迹线图案层安置在上表面上。第一金属迹线图案层具有多个第一垫层区和多个第一线状输电线。每个第一垫层区分别连接着相应的第一线状输电线。第二金属迹线图案层安置在下表面上。第二金属迹线图案层具有多个第二垫层区和多个第二线状输电线。每个第二垫层区分别连接着相应的第二线状输电线。第一和第二金属迹线图案层在压电聚合物材料层两侧彼此对准。药包还包含多个单独剂量的干粉药物，它们被安置得基本上覆盖在位于上表面上的每个第一垫层区上。密封层被安置得覆盖在每个单独剂量的干粉药物上，以将它们紧固在一次性多剂干粉药包上。
在一个实施例中，压电聚合物薄膜是一层PVDF薄膜，背衬材料层被安置得覆盖在PVDF薄膜的下表面的相当大的部分上。
本发明的另一个方面涉及一种用于将可吸入量的干粉药物发放到患者吸气流中的方法。该方法包括这样的步骤安置并夹持住干粉吸入器，使之与使用者建立气流连通，并且准备就绪以便在吸入过程中将一定量的干粉药物引入使用者的吸气流中，其中药包在其容器部分中保存着至少一个单位剂量的干粉药物，容器部分中包含压电聚合物材料层。该方法海包括这样的步骤在容器区域中的压电聚合物薄膜两侧反复施加电压差，以使容器变形；以及将保存在药包容器部分中的干粉药物排出，使之在使用者的吸气吸入周期中发放到使用者的吸气流中。
优选的方式是，变形步骤通过使容器部分所在区域的压电材料弯曲变形而实施。施加步骤可以通过施加大约100-200伏正负峰值电压而实施。电压可以以不同的频率施加，例如大约3-60Hz之间的相对低频和/或大约25kHz至大约2MHz之间的相对高频。
该方法还可以包括以下步骤测量使用者的吸气流率，并且根据由测量步骤获得的使用者吸气流率而控制在电压施加步骤中施加的电压。该方法还可以包括以下步骤形成排流通道，以增大气流中的紊流，特别是在壁部附近。
使用者吸气流率可以在临近于干粉药物从干粉吸入器容器主动发放时(临近于吸入周期开始时)测定，也可以根据以前使用时的平均吸气流率而确定，或者采用吸入周期中动态测定的吸气流率。
该方法还可以包括以下步骤定义代表至少一个预定条件的模糊逻辑函数。所述至少一个预定条件与下列条件中的至少一个相关干粉吸入器构型、使用者吸气力量、被投放干粉药物成分的流动性、与干粉成分有关的可吸颗粒比率数据。该方法还可以包括以下步骤确定至少一个预定条件相对于定义的模糊逻辑函数的隶属度；以及基于定义和确定步骤而在电压施加步骤中调节所施加的激励电压。
优选的方式是，模糊逻辑函数在电压施加步骤中控制所输送的电压输出。该方法还可以包括以下步骤利用计算机可读程序代码为干粉吸入器编程，代码用于识别一个范围内的具有相关频率、幅值和相关信号图形的操作性激励输出脉冲，并且将用于定义适合预定干粉药物成分类型的操作性激励输出脉冲的计算机可读程序代码编程到干粉吸入器中。通过这种预先设定的范围，可以基于识别出的将要发放的干粉药物和/或人体系统传送目标的类型而缩窄激励脉冲的可选范围，以限制装置的操作范围，从而加速控制器的选择或分析过程。
与前面描述的方法类似，本发明的一个附加方面涉及一种用于促进一剂干粉药物发放到吸入传送路径中的方法。该方法包括以下步骤将一个剂量的干粉药物安置在药包中，药包具有一个压电聚合物材料层，该压电聚合物材料层具有多个容器区，这些容器区的构型和尺寸适合于将(单位剂量的)干粉药物贴紧保存在其中，压电聚合物材料层中构造了与多个容器区相对应的多个选择性可激励区。该方法包括以下步骤向至少一个选择性可激励区选择性地施加激励信号，以使可激励区的压电聚合物材料层快速弯曲变形，从而导致至少一个容器区变形，以促进干粉药物向吸入传送路径中的发放。
本发明的另一个方面涉及一种用于控制干粉吸入器的方法。该方法包括以下步骤备制干粉吸入器，其具有主动传送系统和安置在排流路径中的气流传感器；在临近于希望投放干粉药物时，测量与使用者使用干粉吸入器时的吸气力量相关的气流；以及基于测量步骤调节输入到主动传送系统的能量，从而根据使用者吸气能力而提高药剂发放的均匀度。
本发明的一个附加方面涉及一种用于控制干粉药物在吸入器中主动传送的方法，吸入器被构造得具有主动能量促进式药物发放系统。该方法包括以下步骤建立有关多种干粉药物成分的流动性特征的先验数据。使用者使用干粉吸入器时的吸气流率被测量。利用第一模糊逻辑函数确定将被发放的药物的流动性的隶属度。利用第二模糊逻辑函数确定实测使用者吸气流率的隶属度。基于确定出的隶属度而控制输入到吸入器主动能量系统的激励信号。
本发明的另一个方面涉及一种用于制造可发放式多剂干粉药包的方法，药包中形成了至少一个整体式主动元件(优选为多个可单独启动的元件)。该方法包括以下步骤将带有至少一个压电聚合物薄膜层的药包成形为具有上下表面的预期几何形状；分配一定剂量的干粉药物，使之基本上覆盖在压电聚合物薄膜层上的多个在空间上彼此分隔的选定上表面区域上；以及将分配的干粉药物密封，使之紧固在干粉药包中。
该方法还可以包括以下步骤在上表面上成形出第一金属迹线图案层，该第一金属迹线图案层具有多个垫层区和多个线状输电线，每个输电线分别连接着相应的一个垫层区；以及在下表面上成形出第二金属迹线图案层，该第二金属迹线图案层具有多个垫层区和多个线状输电线，每个输电线分别连接着相应的一个垫层区。
此外，该方法还可以包括形成两个压电聚合物薄膜层，它们被安置在中间的柔韧芯层分隔，在被施加了电压后，所有这些层均同时变形。
本发明还可以在吸入器的输送管(排流通道)中采用扰流板或不规则形状壁，以便于形成紊流，从而增大从装置向使用者射出或发放的药物比率。
本发明的另一个附加方面涉及一种计算机程序制品，其用于控制干粉吸入器的操作，以主动促进干粉药物发放到吸入器的排气流中并且进入使用者的吸入气流路径中。该计算机程序制品包括计算机可读存储介质，其具有输入到介质中的计算机可读程序代码，所述计算机可读程序代码包括用于控制输入到干粉药物吸入器的主动传送机构中的激励脉冲的计算机可读程序代码，该吸入器被构造得具有主动能量促进式药物发放系统。所述计算机可读程序代码还包括用于定义一种模糊逻辑分析模型以便控制输送到主动能量系统的能量值的计算机可读程序代码以及用于确定将要投放的干粉药物相对于与干粉药物流动性相关的第一模糊逻辑函数的隶属度的计算机可读代码。所述计算机可读程序代码还包括用于至少部分地根据所确定出的相对于第一模糊逻辑函数的隶属度而调节输送到吸入器主动能量系统的激励信号的类型、频率或尺寸中的至少一项的计算机可读代码。
在一个优选实施例中，计算机程序制品还包括用于在临近于将干粉药物主动发放到吸入器排流路径时测量使用者吸气动作的吸气流率的计算机可读程序代码，而且所述定义了模糊逻辑分析模型以便调节输送到主动能量系统的激励信号的计算机可读程序代码包含用于分析实测使用者吸气流率的计算机可读编码系统。
计算机程序制品还可以包括这样的计算机可读程序代码，其在确定将要输出的激励脉冲时附加考虑以下一项或多项因素用在干粉药物成分中的赋形剂的类型、干粉药物的粘结性、吸入器的几何形状、人体系统传送目标。
有益的效果是，本发明能够通过改进的操作特性而提供出更可靠和更均匀的干粉药物吸气传送处理方式。相对于传统的DPI，本发明的DPI、PVDF囊式药包以及模糊逻辑控制系统可以提供出下列优点中的一项或多项以可再现的方式计量；发射出高比率的可吸尺寸范围颗粒；减小意外误用多剂药物的可能性；容易操作；防止药物粉末混合物受潮；以及减少清洗要求。
图1是一种根据本发明的DPI的透视图。
图2是一种可以插入图1所示根据本发明的DPI中的囊式干粉药包的俯视图。
图3A是沿着图2中的线3A-3A所作的局部剖视图。
图3B是一种根据本发明的利用单一压电基片层构造在囊式干粉药包上的可单独选择的电激励路径的示意性电路图。
图3C是一种根据本发明的利用多个压电基片层构造在囊式干粉药包上的可单独选择的电激励路径的替代性实施例的示意性电路图。
图3D是另一种根据本发明的利用多个压电基片层构造在药包上的可单独选择的电激励路径的替代性实施例的示意性电路图。
图4是一种根据本发明的DPI的替代性实施例的透视图。
图5A-5C是根据本发明的线条状平台多剂囊式药包的替代性实施例的俯视图。
图6A和6B是根据本发明的圆形平台囊式药包的替代性实施例的俯视图。
图7A和7B是根据本发明附加实施例的连续循环线条状平台囊式药包的侧视图。
图8A、8B和8C是用于容纳图7A和7B所示连续循环囊式药包的DPI替代性实施例的剖视图。
图9是根据本发明的具有可调频率和/或振幅的示例性激励信号图。
图10A-10C是用于封装图2、6A和6B所示囊式药包的DPI替代性实施例的透视图。
图11A是一种DPI的侧向剖视图，示出了根据本发明的集成控制系统。
图11B是图11A所示DPI的侧向剖视图，其中囊式药包被升高而安置在吸入器气流排放通道中，以使干粉药物被主动传送到吸气路径中并被引导着流出吸入器。
图11C是根据本发明的圆形平台囊式药包的替代性实施例密封安置在药物凹坑的周边周围时的俯视图。
图12是一种根据本发明的DPI控制系统的框图。
图13是一种根据本发明的用于控制干粉药物发放的方法的框图。
图14是一种根据本发明的用于控制DPI操作的方法的框图。
图15是一种根据本发明的模糊推论系统示意图，其用于判断选定模糊隶属函数的隶属度并调节DPI的操作。
图16是根据本发明的用于构造气流流率模型的模糊隶属函数在低、中、高流率时的曲线图。
图17是根据本发明的用于构造粉末流动性模型的模糊隶属函数在药物成分的粉末流动性差、好或其他情况下的曲线图。
总体而言，本发明涉及干粉吸入器，其具有集成式的、带有主动能量的、对患者有辅助作用的发放系统，所述发放系统中设有控制系统，用于根据使用者的吸气能力和/或被投放干粉药物的流动性而调节输入到主动发放元件上的能量。吸入器可以用于通过鼻腔和/或口腔(嘴部)的呼吸动作而传送药物。优选将可吸入剂量的干粉包装在一个多剂干粉药包中，所述药包包含压电聚合物(例如PVDF)基片，该基片可以在药包上的可单独选择的信号路径上快速弯曲变形并且形成机械振动。信号路径将信号引向药物容器或凹槽所在区域，以使凹槽随着使用者的吸气动作而同时振动，并且因此而主动引导药物离开凹槽并进入排流路径中。其结果是，在使用者作吸气动作时，粉末会主动发放到吸入器的排流路径中。干粉吸入器还可以采用带有药物成分颗粒流动性模糊逻辑模型的控制系统(其还能够实现补偿功能或允许使用特定类型的赋形剂或其他添加剂)和能够根据实施测量的使用者吸气力量而进行调节的系统。
参看图1，图中示出了一种DPI 10的实施例，其被构造得用于从多剂干粉药包20接收并向通过口腔发放可吸入式干粉。适宜的干粉药包20的例子还在图2和3A中示出。如图中所示，多剂干粉药包20包含一个带有整体式主动元件的平台体20b，所述主动元件是由布置在一个压电基片材料层28上的相应上下金属迹线图案层22u、22b形成的。平台体20b包含位于平台体20b的上表面21u上的第一金属迹线图案层22u。如图所示，第一金属迹线图案层22u包含多个彼此相隔的垫层25u和分别连接着每个主动垫层25u并且延伸出来的相应输电线26u。平台体20b的底部包含第二金属迹线图案层22b(图3A)。第二金属迹线图案层22b优选与第一金属迹线图案层22u基本相同并且对称分布，以使所述第一和第二金属迹线图案层上下对准并将压电基片层28叠加在它们之间。
现在参看图1和2，多个单位剂量或单独剂量的干粉成分混合物30布置在平台体20上，以使每剂药物分别保存并基本上覆盖在一个相应的主动接触垫层25u上。更清楚地讲，可以理解，根据本发明，保护膜、防湿隔离层、药物保护隔离层或其他各种覆层可以安置在基片层28、迹线图案层22u、22b或者平台体20b的其他部分之上。优选的结构是，如果这些层是接近于主动振动区/凹坑40施加的，则它们应当相对于主动元件的操作而言基本上透明地施加。优选的结构是，如图3A所示，一个惰性或非反应隔离层35至少布置在上部垫层25u上，以防止干粉药物的纯度和稳定性受到影响，或者防止干粉药物与垫层表面接触并残留在其上。在一个优选实施例中，惰性或非反应隔离层35是一层薄聚合物覆层或涂覆材料，其以这样的方式施加在平台体20的上表面上，即在操作中其大致上会立即对压电基片层28的变形作出响应。
再请参看图3A，还优选使第一和第二金属迹线图案层22u、22b彼此接触，并且在压电基片层28的两侧彼此对准。也就是说，第一金属迹线图案层22u排列在压电基片层28的第一主表面上，以使之基本上叠加在第二金属迹线图案层22b上方，从而形成成对的相应输电线26u、26b和主动垫层25u、25b。如图3B中的示意性显示，每对相应的输电线26u、26b和主动垫层25u、25b构成了可单独激励的电激励路径33。
还请参看图3A，优选将平台体20b构造得能够提供出多个药物保持容器或凹坑20。如图所示，凹坑40被构造得能够保存剂量为一剂或单块体积的干粉药物30。在一个优选实施例中，凹坑40由形成在压电基片层28中的凹入轮廓构成。还优选利用一个密封层45例如聚合物覆层将干粉药物30密封在凹坑中。在充入了预期药物并且将多层式药包紧固起来后，药包就被这样构造出来，即平台体中的包含相反主动垫层25u、25b和非反应隔离层35(以及可选择的背衬层50)在内的各个相连层具有一致的凹入形状。也就是说，每层均与压电基片层28的形状相符。换言之，在操作中，在向压电基片层28的两侧施加了激励信号后，每个层35、25u、28、25b将一致地移动。其他非圆形容器结构也可以采用，作为示例，它们包括但不局限于扁椭球或长椭球。
还是如图3A所示，可将一个选装背衬层50施加在平台体20b的底侧。同样，优选这样施加背衬层50，即它与压电基片层28的形状相符，并且在选定的凹坑40受激后与压电基片层一致地移动。由于背衬层50增大了干粉表面的相反侧的重量，因此在激励信号施加在压电基片层28的两侧后，背衬层50有助于增大容器或凹坑40的振动。适于制作背衬层50的材料包括但不局限于聚氯乙烯(PVC)。
如图1所示，输电线26u向着药包20的中心径向向内延伸，所述中心即DPI 10(见图11A)所安置的部位，DPI 10带有控制器125和电源150(优选为至少一节5Vp-p或9V纽扣电池)。与此类似，输电线26b也向着药包20的中心延伸。在本实施例中，药包的中心形成了一个孔或开口20o(图2)。如图11A所示，DPI 10被构造得具有顶部和底部75u、751，药包20的中心开口20o使得保持在底部751中的元件容易与保持在顶部75u中的元件电连接。图11A和11B中还示出了DPI壳体75，其可以被构造得带有或不带底部751。
在组装图1所示的DPI 10时，位于吸入腔11中并且毗邻中心开口20o的输电线端子可以独立地被DPI 10中的控制器125电启动，从而形成相应的选定成对输电线26us、26bs和相关的电激励信号路径或电路33。输电线26us、26bs在DPI壳体75中在一个电连接器(以方框100j示意性地表示)处相连，该电连接器在药包20的适宜侧面(上输电线26u或下输电线26b所在侧)上设有信号/接地接点即+/-接点。连接器可以以多种方式设置，例如采用布置在表面上的迹线、柔性电路、布线和类似物。
这样，控制系统100优选通过运行而电启动所述选定输电线26us、26bs，而且控制系统100发出激励信号而选择性地引起药包20的相关凹坑40所在区域机械振动。由于只有选定的输电线电连接着电源，因此其他未选定药物凹槽40将保持静止(未被电激励，并且与机械振动部位电隔离)。随着下一密封凹坑40中的药物转动到吸入腔11中(所述吸入腔构成了从DPI 10向外延伸的排流路径12)，一个毗邻吸入腔11安置的穿刺器具(未示出)将拆开封口而暴露出凹坑40中的干粉药物30，以使药物能够在凹坑40如前所述振动的情况下自由发放。所述转动在图1中以字母“R”表示。转动方向既可以是顺时针方向，也可以是逆时针万向。
如前所述，干粉成分混合物可以是单一成分或多种成分的，而且既可以是主动的也可以是被动的。被动成分中可以包含用于提高流动性或者便于传送到预期人体系统目标的添加剂(例如用于防止在吸入过程中过早附着在呼吸系统(例如口腔)中的添加剂)。干粉药物成分中可以包含不同尺寸的活性颗粒。装置可以特别适用于尺寸在大约0.5-50μm范围内、优选在大约0.5-20.0μm范围内、最优选在大约0.5-8.0μm范围内的活性颗粒。干粉药物成分中还可以包含流动增强成分，这种成分一般具有大于活性成分颗粒尺寸的特定颗粒尺寸。流动增强成分优选包括颗粒尺寸在大约50-100μm量级的赋形剂。优选的赋形剂包括乳糖和海藻糖。其他类型的赋形剂也可以采用，例如美国食品及药物管理局(FDA)批准的糖可以用作防冻剂(例如甘露糖醇)或溶解性增强剂(例如环式糊精)，或者也可以采用其他一般认为安全的(GRAS)赋形剂。
干粉治疗法可以用于治疗哮喘、流行性感冒和其他呼吸系统疾病。如前所述，医学界有兴趣扩展这种投药概念，其中包括下列药物的传送抗菌剂例如抗肺结核合成剂，蛋白质例如用于治疗糖尿病或其他耐胰岛素类疾病的胰岛素，用于治疗囊肿性纤维化基因的核酸或低聚核苷酸，以及肽类药例如用于治疗前列腺癌和/或子宫内膜异位症的醋酸亮丙瑞林。分布在吸入器中的组合成分混合物的常规剂量可以随着患者身体大小、人体系统目标以及特定药物的不同而变化。一种用于成人的示例性干粉剂量为平均大约20mg，用于少年儿童患者的剂量为平均大约5-10mg。
示例性的干粉药物包括但不局限于沙丁胺醇、fluficasone、倍氯米松、色甘酸(钠)、特布他林、非诺特罗、β-性粉剂和糖皮质激素。
有益的效果是，如果将主动元件组合/包含在一次性药包20的一部分中，则与许多传统主动发放系统不同，吸入器的主动机构部分的清洗就不再需要了。
再请参看图3A，压电基片层28是一种压电聚合物材料。在一个优选实施例中，压电聚合物薄膜由压电活性材料制成，例如PVDF(俗称KYNAR压电薄膜或聚偏氟乙烯)及其共聚物，或者聚偏二氟乙烯及其共聚物(例如PVDF与三氟乙烯的共聚物(PVDF-TrFe))。
在一个优选实施例中，压电基片层28是一层PVDF薄膜。这里所用术语“薄膜”指的是压电基片层28被构造为厚度优选在大约10-200μm的柔性结构层或柔韧层。
金属迹线图案层22u、22b优选通过向压电基片层28的外表面上施加导电图案层而构成。为了沉积或形成金属迹线图案层22u、22b，可以采用任何金属沉积或覆层方法，例如将导电材料、金属漆或诸如此类的材料通过电子束蒸发、热蒸发、涂覆、喷涂、浸渍或溅镀而施加在压电基片(优选为PVDF层，如前所述)的选定表面上。当然，也可以采用其他替代性的金属电路、薄膜、表面，或者采用其他工艺，例如在压电基片层28的外表面预期部位上附着导电聚脂薄膜层122或柔性电路。优选的结构是，如果使用了柔性电路，则它们应当以这样的状态形成或附着在基片层28上，即相对于敏感元件阵列结构而言是基本透明的，以使它们对基片层28造成的任何潜在负面干扰最小化。还应指出，虽然图中示出了导电图案层的特定实施例，但本发明并不局限于此，其他替代性的导电图案层也可以使用。
优选的结构是，上下表面金属迹线图案层22u、22b不在平台体20b上彼此连接。作为示例，导电漆或油膜(例如银或金)可以施加在平台体20b的主要表面上，而不会延伸超过压电基片层28的圆周边缘部分28e，从而利用压电基片层28将上下表面金属迹线图案层22u、22b保持彼此隔离。在连接到控制系统100(图12)上时，这种构造将形成电激励路径，以提供输入/激励信号，从而产生电场，以便在操作过程中启动压电基片层28的变形。这样，每个垫层25u、25b的电路33通过相应的输电线26u、26b而延伸到电端子上，所述电端子可操作地连接着控制器125(图12)。
再请参看图3A和3B，激励电路结构33可以是这样的，即上侧迹线图案层带着正极操作，而下侧迹线图案层带有负极或接地极，或者正好相反(从而提供出电场/压差，以激励选定凹坑40中的压电基片)。当然，在施加激励信号的过程中，极性也可以基于所用激励信号的类型而快速改变(例如+变-，-变+)。
图4中示出了一种DPI的替代性实施例，其总体上以10′表示。如图所示，DPI 10′被构造得用于接收直线结构的干粉药包20。类似地，其上的输电线26u向着平台体20e的一个边缘侧向延伸，从而电连接着DPI 10′中的电源150和控制器125。在本实施例中，不是通过转动而使下一剂量的干粉药物30移动到吸入腔11中，而是将药包20沿着与输电线26u的方向相垂直的方向平移就位的。如前所述，一个锯齿边缘或其他撕破或穿刺器具可以安置在吸入腔上或附近，以暴露出凹坑，从而使得干粉药物能够自由发放。当然，密封层45也可以手工去除。
图5A、5B和5C中示出了带有主动元件的多剂干粉药包的替代性代表实施例。图5A中示出的是，药包20可以被构造得具有两个彼此分隔的垫层25u1、25u2，而非如前所述地利用单一凹坑或单一激励垫层发放单次使用的剂量。与前面所述相同，底部金属迹线图案层具有与第一迹线图案层基本类似的构造，优选为第一迹线图案层的对称图像。所述两个彼此分隔的垫层25u1、25u2(以及它们各自的底部垫层25b1、25b2)如图中所示沿着吸入腔11的长度方向(以“L”表示的轴线方向)排列。它们也可以被替代性地构造成例如沿着宽度方向(图4中以“W”表示的轴线方向)排列，和/或在“L”轴的左右偏置一段距离，但应当能够这样安置在吸入腔11中，即在使用者单次吸气发放动作中能够一起散发药物。也就是说，每个垫层25u1、25u2(以及25b1、25b2)分别通过它们各自的输电线26u1、26u2(26b1、26b2)而同时启动，以将它们各自剂量的药物发放到排流路径12中。由于位于吸入腔11中的两个凹坑40中分别发放出的药量较小(在单次操作中发放的总剂量相同)，因此需要的能量较少，和/或能够实现更均匀的发放(或者可以将使用之前分开存放的两种成分组合投放)。
图5B中示出的是，输电线26u、26b可以交替安置在平台体20b的不同边缘上。图5C中示出的是，垫层和输电线25u、26u(以及相应的25b、26b)可以这样布置，即在沿着药包20的一侧发放之后，可以将药包转向、重新插入并且沿着另一侧操作(从而提高药物发放包的密度)。图6A和6B中示出了类似结构的多剂量药包20的圆形药包替代性实施例。当然，尽管在图5A和6B示出了可在吸入腔中同时激励的两个垫层25u1、25u2(25b1、25b2)，但药包20中可以采用以不同方式组合的更多数量的垫层(例如并排安置、串联排列、偏置或以类似方式布置的一个或多个药包组合结构)。类似地，可以使用单一的加长垫层，垫层中形成了多重凹坑(未示出)，而非图5A和6B中所示的利用输电线连接着多个彼此分隔的可激励垫层。
图7A和7B中示出了根据本发明的带有主动元件的多剂量药包20的由一个实施例。如图所示，药包20是连续循环式的。图7B中示出的是，药包20还可以包含安置在各个凹坑或上表面垫层25u之间的密封脊129。密封脊129的作用将在后文中进一步讨论。
图8A-8C中示出了用于接收循环结构的药包20(例如图7A和7B所示的)的DPI(分别以10表示)的示例性实施例。如图所示，DPI 10被构造得用于将药包20封装在其中。当药包20旋转进给时(例如通过现有的进给器具)，一个毗邻吸入腔11和排流路径12安置的穿刺器具200将刺破选定的凹坑40。如图所示，每个实施例中分别包含一个吸入腔11，其与启动的成对相应迹线图案层25u、25b、26u、26b之间具有气流连通功能。所述吸入腔11可以被构造得具有壁，所述壁在封装结构中延伸一段距离而至少部分地抵靠在药包20上，例如抵靠在前述密封剂129上，从而至少部分地密封住吸入腔11，以减少患者吸气所需的力量。或者，可以在吸入腔11中形成整个封装结构或壳体(未示出)。
图10A-10C中示出了用于封装并且优选密封住图2、6A和6B所示圆形多剂干粉药包20的DPI(分别以10表示)的实施例。如图10B和10C所示，DPI本体可以构造为各种奇形怪状，以有助于儿童患者更容易接纳这种装置。图10B中示出了一种科幻宇宙飞船式结构，图10C中示出了龟壳式壳体结构。其他结构，例如瓢虫壳、棒球手套或诸如此类，也可以是适于采用的。当然，也可以采用除圆形和大致圆形之外的结构，例如贝壳、车轮、草帽、动物或诸如此类。
图11A-11B中示出了一种可局部密封的DPI 10。在本实施例中，吸入腔11的底板111f中的开口111被构造得容纳着药包20的药物凹坑40。一个可被使用者操作的延伸件172用于将药包20抬升到抵靠在吸入腔底板111f上的密封位置上。一个密封件229可以安置在药包的凹坑40的周边周围，如图11C所示。类似地，一个相应的密封件111s可以毗邻吸入腔11的开口安置。如图11B所示，当延伸件172将药包20的一部分推入操作位置时，控制系统100与信号传输元件25u、25b、26u、26b发生电接触，以启动干粉30向局部密封吸入腔11中的发放，并且引导干粉成分从排流路径12中排出。有时可能希望在延伸件172上构造出一个柔韧中央部分(未示出)，以使之能够基本上符合于压电基片层28的形状(从而用作辅助振动的背衬层)。或者，延伸件172上可以构造得具有一个与药包的活性药物区相对应的中心开口(也未示出)，以使凹坑能够振动，而不会显著阻碍凹坑40的运动。
还是如图11A和11B所示，在一个优选实施例中，DPI 10包含一个安置在吸入腔11中的气流传感器300。气流传感器300电连接着控制系统100中的控制器125。气流传感器300用于测量使用者的吸气力量。一种适宜类型的气流传感器300是“热电阻线”，其被构造得能够根据探测到的气流量而被电流加热。其他气流传感器也可以采用，这对本领域的普通技术人员而言是公知的。作为示例，使用叶轮或梁的气流传感器可能也适于用在吸入装置中。还优选将气流传感器300略微构造在药物凹坑40的上游(药物凹坑位于排流路径与气流传感器300之间)，从而不会干涉药物向排流路径12中的发放。这样的位置还能够减小干粉颗粒在使用中附着到传感器上的可能性(和/或数量)。
图11A中还示出了扰流板302的使用情况，该扰流板毗邻凹坑40(优选刚好在凹坑上游)安置在排流路径12中，并且横贯凹坑40附近的气流通道的一部分延伸。扰流板302用于干扰气流模式，以增强气流或引起更大精细颗粒比率的粉末颗粒部分从装置中喷出或发放出来。扰流板302可以连接在气流通道的顶板上，并且从此开始横贯气流通道的大部分延伸。在一个实施例中，对于17mm的气流通道，扰流板可以是一个轻质元件(由消毒胶质玻璃或类似材料制成)，其被构造得具有大约12mm的宽度(2mm的厚度)，以便装配在气流通道中，并且留下距离底部(凹坑区域)大约5mm的间隙。当然，其他气流通道扰流结构或元件也可以使用，例如在内壁本身上形成轮廓或形状/特征，以便增加/引起气流紊流，从而提高装置喷出的颗粒中的精细颗粒比率(FPF)。
气流测量优选在干粉药物30发放过程中或刚刚启动发放之前在动态下实施。此外，DPI 10所作的气流测量可以储存在控制器125的存储器中，并且在日后被医师下载以便分析。这样，气流测量数据可以提供出实时数据，并且可以用来调节适用于特定使用者的最佳吸入器类型、发放的药物类型，或者甚至是药包的结构(例如用于确定增加同时发放药剂的凹坑的数量，如前所述)。这种数据还可以用于实施更加专门定制的处理和/或根据使用者的吸能力传送药物。另外，这种数据还使得医师能够监视气流对哮喘或呼吸系统疾病的消弱强度或带来的变化。
在任何情况下，在实施至少一次实时或动态测量时，数据被输送到控制器125中，控制器通过逻辑语言而编程并且可以调节发送到药物凹坑40的激励信号135，以增大或减小凹坑处的振动量级或程度。或者，控制器125能够接收气流测量结果，并且根据平均运行数据而调节下一次主动能量激励脉冲。
图12中示出了一种根据本发明实施例的控制系统100。如图所示，控制系统包含一个控制器125(带有一个定时器125t)、一个电池电源150和一个增压变压器130。控制系统100还优选包含气流传感器300。在操作中，控制系统100能够基于与药物流动性相对应的选定参数而调节发送到电信号路径33的激励信号，从而控制药物的主动发放。作为示例，选定参数可以是下列一个或多个被投放的药物类型(药物的流动性以及相关的颗粒尺寸)；一个或多个凹坑中的剂量；吸入器的几何形状；药物成分中是否有添加剂(例如赋形剂)；人体系统中的传送目标；以及使用者的吸气能力(优选为在特定使用时间的能力)。许多这样的参数可以确定为“先验”数据，并且作为计算机可读表格或可运行的程序而被编入控制器中。
在操作中，压电基片层28用作机电变换器，也就是用作振动器。如图3A所示，总体而言，凹坑40被这样构造，即在压电基片层28被施加了电位差或电压后，凹坑将弯曲变形，变形程度与施加在压电材料厚度方向两侧的激励信号所产生的电场幅值成正比。通过将选定的凹坑40暴露在快速变化的电位下，受激的凹坑40将振动。电位的变化可以通过多个激励信号而提供出(一些信号是连续的并且具有正负极，例如正弦、余弦和其他类型的波，一些信号只有单极性，例如矩形波)。
优选使输入到主动凹坑40所在区域两侧的激励电压信号在大约50-300伏的正负峰值电压之间，更优选在大约100-200伏的正负峰值电压之间(如图9所示)。激励信号的频率(如图9中以fe所示的例子)和/或激励信号的幅值可以根据特定的因素而变化，例如干粉类型、干粉剂量、药包形状和是否存在诸如赋形剂等添加剂。此外，还是如图9所示，在吸入周期中，激励信号的频率和/或强度(幅值)可以调节为feadj(在吸入周期的后段，使用者的吸气力量通常会减弱)。当然，所述调节也可以基于实时气流传感器对使用者实际吸气力量所作的测量在一个实施例中，可以使用低频激励脉冲信号(即频率在大约3-100Hz之间，更优选在大约3-60Hz之间)。可以预期，这样的低频激励信号可以使干粉流化进入排气流中。在另一个实施例中，特别是在药物成分中包含促进流动的添加剂的情况下，优选使用高频信号(例如大约10-100kHz，优选大约25kHz-2MHz)。这样的高频信号可以在药物发放时打破药物颗粒的粘附或聚结趋势。对于从一个以上的凹坑40同时发放药物的药包20(例如图5A中所示的)，凹坑可以以不同的频率单独激励。
尽管前面显示和描述的干粉药包10的优选实施例中采用了单一的压电基片层28，但其他结构也可以采用。例如，如图3C中示意性显示，平台体20b可以包含两个压电基片层28、28′，二者被一个中间柔性芯层128分隔，并且它们每个分别带有如前所述的金属迹线图案层22u、22b。芯层是柔性的，并且与压电基片层28、28′一起在相同方向同时变形，以使药包凹坑振动。在操作中，所有这些(四个迹线图案层)将同时对施加在主动凹坑或容器40所在区域的电场作出反应。双基片结构可以放大机械振动。
芯层128可以是一个聚氯丁橡胶层，其每侧分别带有一层粘结剂膜。因此，压电基片层28、28′可以容易地紧固在芯层128的相应外表面上，以将芯层128叠加在它们之间。优选将芯层128构造得具有较大厚度，具体地讲，该厚度的量级大于压电基片层28、28′的厚度。例如，对于具有60微米厚度的压电基片层28、28′，芯层128的深度即厚度可以为大约600微米。
作为另一种替代性结构，如图3D所示，可以采用如前所述的两个压电基片层28、28′和中间芯层128，但每个压电基片层28、28′也可以分别在它们的内表面(面向芯层128的表面)上带有单一的金属迹线图案层。在本实施例中，顶部和底部压电基片层28、28′具有一个外侧公共接地表面122g。外侧接地表面122g可以这样施加在每个压电基片层28、28′的外侧主表面上，即施加一个连续的导电油墨或漆层，或者在基片上覆盖并封装一层聚酯薄膜或其他被本领域的普通技术人员所公知的导电材料。
如图3D所示，对于迹线图案层22u(顶部基片28上的)和22b(底部基片28′上的)，每个压电基片层28、28′中的PVDF材料分别具有这样的极性取向，即当每个压电基片层28、28′上的单一迹线图案层受激后，将导致基片沿相同方向同时变形，以使药包20的凹坑振动。如图所示，PVDF薄膜如此安置在芯层上，即分别具有负极和正极，而迹线层施加在带有正极的薄膜侧。通过使每个压电基片层28、28′中PVDF薄膜沿着远离公共接地极122g的方向延伸到控制系统100的控制器125中，就建立起了电连接。
本领域的普通技术人员可以理解，在任何情况下，为了显著“提高”PVDF材料的压电效果，通常可将材料以加长的时间暴露在施加在薄膜厚度两侧的用于形成电极的适宜电位下，以压电“激活”薄膜。
优选的结构是，对于前述多重压电基片层结构，芯层128是通过将由聚氯丁橡胶或柔韧材料构成的芯层材料嵌在模具中而形成的。PVDF基片材料层28、28′优选这样形成在芯层128上，即基片材料的预期极性被适当地定向。例如，第一基片层28敷设在芯层128上，以使其具有第一极，而第二基片层28′的外层60在第一外层50的相反方向接触芯层128，从而具有第二极，该第二极与第一极相反(例如图3D中所示)。或者，基片层28、28′的极性可以具有相同的取向，如图3C中所示。
如前所述，本发明提供了一种在操作中将可吸入量的干粉药物发放到患者吸气流中的方法，其包括以下步骤将DPI定位和保持在一个药包的容器部分上，所述容器部分中含有至少一个单位剂量的干粉药物并且具有一个底表面，该底表面以可操作的方式与一个压电聚合物薄膜相连；在容器区域的压电聚合物薄膜两侧反复施加电压差，以使容器变形；将容器中包含的干粉药物排出，使之在使用者的吸气吸入周期中发放到使用者的气流或吸气路径中。
变形步骤优选通过使容器区域的压电材料弯曲变形而实施。当然，如前所述，前述方法还可以包括以下步骤测量使用者的吸气流率，并且根据该测量步骤中获得的使用者吸气流率控制电压施加步骤中施加的电压和/或根据将要发放的药物的预定药物流动特性而控制施加的电压(后一情况将在后文中描述)。
本发明的另一个方面涉及一种利用主动元件构造可发放干粉药包的方法。该方法包括以下步骤构造第一整体式PVDF薄膜层，其具有第一和第二相反主表面；在PVDF薄膜层的第一和第二主表面上形成电迹线；在PVDF薄膜中毗邻主动垫层形成多个药物凹坑。应当指出，在药包的制造过程中，特别是在消毒过程中，应当特别注意，要防止压电材料暴露在120℃以上的温度中，特别是在压电材料曾经被激活后。
本发明的另一个方面涉及施加干粉的控制系统，特别是用于DPI的控制系统。如前所述，通过使装于药包中的压电聚合物材料机械振动，可以促进干粉药物的流化和发放。因此，电激励路径和振动器被安装在药包(即带有主动元件的可发放多剂药包)中。用于促进干粉药物发放的电激励信号可以根据特定药物成分的流动特性而控制，所述流动特性可以作为先验数据而建立起来，如后文中进一步描述。
控制系统优选采用“模糊逻辑”分析方法，该方法被编程到微控制器中。如图13中的框图所示，一种根据本发明的控制干粉药物发放的方法中采用了“模糊逻辑”。该方法优选包含设定代表为吸入而配备的干粉药物的一个或多个流动特性的第一模糊逻辑关系(程序块350)，以及优选建立代表投药所需吸入气流的好、差评定结果的第二模糊逻辑关系(程序块351)。该方法还包含测量使用者的吸气流率，并将测量结果输入到至少一个模糊逻辑关系中(程序块352)。与被发放药物的动态流动特性相关的数据(例如密度、流动性等等)可以作为先验数据而建立起来，并且作为计算机可读表格而输入控制器中。接下来，该方法将计算用于代表数据与两个模糊逻辑关系适配程度的数学值(程序块354)。作为示例，将在模糊逻辑流率关系中分析使用者的实际吸气流率，并且在第一模糊逻辑关系中分析被发放的粉末和赋形剂的流率。
还请参看图13，至少部分地基于第一模糊逻辑函数中得到的药物成分流动性评定结果而分析理想的操作激励信号，并且还优选测量使用者的吸气流率并将测量结果输入(和被考察于)模糊逻辑分析系统(作为第一模糊逻辑函数或第二模糊逻辑函数的一部分)中，从而确定出理想的操作激励信号(程序块356)。之后，选定的激励信号被发送到选定的压电发放元件(程序块358)。激励信号可以基于使用者实际吸气流率的动态测量值/输入值而调节(程序块360)。
在操作中，控制器(利用模糊逻辑分析方法编程)随后可以分析药物流动性或使用者吸气流率与相应模糊逻辑函数的隶属度(所得值越大，则与函数的隶属度越高)。接下来，将流动性和/或吸气流率模糊逻辑函数的隶属度或值与预期操作信号建立联系，所述信号被发送到动力源/药包发放系统，以输出命令信号并且主动促进干粉药物的发放。这样，激励能量或输出信号将取决于实测气流和药物流动特性。
受控的输出激励信号可以在吸入过程中促进干粉药物的流化和/或松开，从而使药物发放得到改进。激励信号的优选频率取决于粉末的升化特性和颗粒尺寸。因此，可以根据特定的药物成分而选择出本发明的优选激励信号。也就是说，特定成分的频率和次谐波可以如后文所述建立起来，而且这一信息可以输入到逻辑运算中，以确定将要发送到压电聚合物元件上的激励信号。
与多种不同药物成分的流动特性相关的模糊逻辑函数/参数可以以多种方式建立，例如通过分析具有类似颗粒尺寸、密度或赋形剂混料的类似药物，以及实际测量一种特定成分。可以基于振动频谱分析而评估粉末成分，以至少部分地建立流动性参数。当然，其他分析技术也可以采用，例如传统的利用旋转鼓所作的粉末流动性分析。请参看下列文献Crowder等的Signal Processingand Analysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum，Part.Part.Syst.Charact.16(1999)191-196(描述了有关休止角时序和崩落尺寸变异度的傅里叶能量谱，这是一种测量团块式粉末材料基本流动性能的好方法)。文中还对乳糖赋形剂混料作了检验。这种类型的分析可以用于为模糊逻辑模型提供粉末成分的流动性级别或输入特征参数。
更优选的措施是，通过测量单位剂量的粉末微量流动特性，以评估基于DPI的控制系统的流动性，并且为模糊逻辑系统提供相应的输入参数。请参看下列文献Crowder等的An instrument forrapid powder flow measurement and temporal fractal analysis，16 Part.Part.Syst.Charact.，pp.32-34(1999)。利用这种分析技术，现已发现药物赋形剂实质上是以基本离散的形式流动的。这意味着，以震荡基频次谐波的形式对系统作出小的干扰(可以利用振动频谱技术确定出)，就能够使控制系统将粉末激励到谐振频率，从而提高流动或发放性能。请参看下列文献Aranson等的Controlled dynamics of interfaces in a vibrated granular layer，82Phys.Ref.Lett.731-734(1999)。
通过测量总体流动和微量流动，可以提供出数据，用以建立代表性的逻辑模型和/或提高本发明吸入器中的药物剂量均匀性。还优选在流动性和/或能量输出模糊逻辑模型中包含对可吸粉末比率数据(通常是通过串级冲击采样器获得的)的分析。一种适宜的冲击采样器是Andersen 8级固定式串级冲击采样器，其可以从美国佐治亚州Smyrna城的Graseby-Andersen公司购买到。
在构造本发明的模糊逻辑控制系统的模型时，优选计入总体流动和微量流动中的至少一项，最好同时计入这两项。对于微量流动分析，通常要采用一种使用60Hz振动频率的振动频谱技术。请参看下列文献例如Crowder等的A Semiconductor Strain GaugeInstrument for Rapid Powder Flow Rate Measurement，16 Particleand Particle Sys.Charac.pp.32-34(1999)。如本参考文献中所述，可以通过一个指轮调节振幅。在该文献的分析中并未对调节进行测定，因此没有记录振幅。对于非喷射的干乳糖，所产生的碎裂尺寸为1.143+/-0.024，对于喷射的干乳糖，所产生的碎裂尺寸为1.001+/-0.001，对于筛分喷射的干乳糖，所产生的碎裂尺寸为1.002+/-0.0004。对代表性的粉末总体流动数据和实验说明所作的讨论见于下列文献Crowder等的Signal Processing andAnalysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum，16 Part.Part.Syst.Charact.，pp.191-196(1999)。
还应当指出，粉末的流动还会受到许多外界条件的影响，特别是相对湿度。因此，控制系统模型可以设定在包含典型条件的平均操作条件。可以预期，这种平均或一定范围内的典型相对湿度对于药物发放的目的而言是足够的，除非药物成分是严重吸湿性粉末。当然，对于存在问题的药物或季节，可以将调节编入程予中。
尽管不是必需的，但由于影响粉末发放的变量太多，因此本发明的控制系统优选使用模糊逻辑。由于从干粉吸入器和粉末本身的相关系统方程导出的控制算法可能在数学上是有难度和复杂的，因此即使仅仅监视所述变量的一部分，也会导致在成本上难以承受。控制系统接受特殊性或普遍性的能力是重要的，因此来自少量监视变量的经验观察效果可以用于为根据本发明一个方面的干粉吸入器提供依据。
现已知模糊逻辑是一种表达复杂关系的方式。美国加利福尼亚大学伯克利分校的Lotfi Zadeh博士在19世纪60年代提出了模糊逻辑。请参看下列文献Lotfi Zadeh的Fuzzy Sets，Informationand Control，8338-353，1965。模糊逻辑是一种将绝对关系概括为连续变量形式的方法。在传统的经典集合论中，有序偶可以被确定，而且集合中的隶属关系是绝对的并被计算机以布尔真值(“0”或“1”)的形式读取；与此不同，模糊逻辑将结果以0-1之间大致连续的一系列离散数值的形式表示为某个函数中的隶属关系，以代表隶属度或“真实度”。通常，模糊逻辑隶属函数不具有简单形状。它们许多是“朝向上方的三角形”，甚至可能更为复杂。例如，有人为一定的身高范围建立了隶属函数(高)，该函数还取决于(a)年龄和(c)重量。因此，某个人是否“高”，不只是取决于其身高，还应取决于其年龄和重量。请参看下列文献What is fuzzy logicwww.cs.cmu.edu/Groups/Al/html/fraqs/ai/fuzzy/partl/faq-doc-2.html。因此，可以根据多个部分真值而将数据集中起来，在达到或超过了预定阈值后，所述部分真值将被组合而形成更高的真值。这样，对于模糊逻辑模型或系统，某个定义函数中的隶属度可以建立，其可以包含传统的真值表(0和1，其中0代表非隶属关系，1代表完全隶属关系)，位于这两个值之间的值代表所定义函数的中等隶属关系或隶属度。
模糊逻辑控制和系统已经在复杂系统的控制中显示出了有效性。请参看美国专利No.4,319,155，该专利中的全部内容结合在作为参考。
现在参看图15、16和17，其中以图解的形式示出了用于干粉控制系统中的具有模糊推论系统的优选模糊逻辑模型以及隶属度函数。如图所示，本发明的模糊逻辑系统模型中的选定参数为粉末流动性(图17)和(吸入)气流流率(图16)。如图17所示，粉末流率以一系列连续值表示，以代表粉末具有差或好的流动性。差或好的判别可以基于多项特征，例如颗粒尺寸、密度、添加的赋形剂、剂量、发放的预期目标(全身或局部)、聚结习性和诸如此类的特征。类似地，如图16所示，气流流率值被表示为从低到高连续延伸的形式。在利用气流函数判别气流流率是高、低或中间值时，可以考虑多种因素，例如年龄、吸入器尺寸、药物传送长度(吸气力量)、使用者吸气流率、经过了药物传送时间后吸气力量的衰退、使用时的基本压力、人体系统目标和诸如此类的因素。这些输入数据或制将代表相应模糊函数中的隶属度。
如图16所示，流动性变量和气流流率变量的隶属度值被输入另一模糊逻辑算法或函数/模型中，以根据预设模糊逻辑法则而分析数据，并且确定适宜的输出激励信号。这种模糊逻辑模型可以定义模糊逻辑法则，以使理想的输出能量值/频率与特定的药物成分相关。下面描述一种代表性的模糊逻辑输出函数如果粉末是粘结性的，而且流率较低，则需要提高能量输出。模糊逻辑控制系统优选计入(通过所用模糊逻辑函数)下列一项或多项因素特定的药物成分(例如颗粒尺寸、粘结习性等等)、赋形剂类型、吸入器几何形状和使用者的吸气能力。模糊逻辑模型可以将多个参数以这样的方式组合在一起，即相对于传统粉末控制系统而言在计算时的强度和复杂度下降了。
现在转到图14，图中示出了一种用于控制一定量的可吸入干粉的传送的优选方法。一种用于测量干粉药物成分流动性的模型被建立起来(程序块400)。将要被投放或发放的干粉药物被识别(程序块410)。预期的人体系统传送目标被识别(程序块420)。选定激励脉冲的操作范围被识别(程序块430)。程序块400-430中的所述步骤可以在例如生产现场预编程。程序块400、410、420、430中识别的一个或多个参数可以作为一个或多个模糊逻辑隶属函数中的一部分参数。在操作中，吸入器被启动(程序块440)。使用者的吸入气流流率可被确认并输定到装置的控制系统中。气流流率可以基于存储的使用者吸气能力(平均或低)信息而确定(程序块442)，或者可以在临近于传送药物时实时测量(程序块444)。适宜的激励脉冲被确定(程序块450)。(激励脉冲的确定也可以也可以基于一种用于将气流流率和流动性定义为模糊变量的模糊逻辑函数)。压电件被所确定出的激励脉冲激励(程序块460)。干粉药物在受激压电件的促进下释放到吸入腔中(程序块470)。第一剂药物通过吸气而发放到目标中(程序块480)。
应当指出，定义模糊逻辑模型可以向医师提供信息，以有助于选择粉末药物和吸入器类型。例如，如果一名患者具有以下数据人体系统目标A、平均吸入气流流率B、药物过敏C、使用其他药物D时会降低本药的药效、其他识别出的危险因素(年老、心脏病、糖尿病等等)，则模糊逻辑模向可以向医师提供一项列举了适宜吸入器类型(几何形状)和/或药物和/或药物成分的输出结果(例如基于流动性、有效性的提高)。
DPI中的控制系统可被预设为用于操作特定的药物成分，或者可以通过编程而接受药师或医师的代码(为了安全)输入信息，所述代码可以基于UPC或其他与被投放药物有关的编码系统。当然，DPI还可以被构造得能够电子读取药包本身上的基于计算机程序可读编码系统(条形码或存储芯片)编码的流动性代码。
还应当指出，根据本发明的控制系统还可以用于干粉制造系统和装置中。也就是说，在制造过程中需要发放干粉物质的情况下，本发明的控制系统能够实施监视、反馈、分析，并且调节输入到制造过程中的操作参数，以提供出更可靠或可重复的工艺过程，从而实现更好的工艺控制。通常，工艺参数输入包括所用干粉的类型及其流动性、温度、湿度、流率等等。因此，本发明的控制系统可以有助于实现改进了的输送速度、孔隙尺寸、供给次数、喷嘴尺寸，以及药物制品的混合、研磨、输送或药囊填充。此外，可以预期，利用粉末的专用信号(对于特定的PVDF结构而言可能也是专用的)这一思想也可以用于在工业过程中输送粉末。
本发明的控制系统还可以与其他主动能量发放系统一起使用，例如前面描述的系统，还有其他带有机械式振动器或其他振动系统的DPI装置。
可以理解，框图(或图示流程图)中的每个程序框以及图示流程图中的程序框组合(或框图中的程序框组合)可以通过计算机程序指令而实现其功能。所述计算机程序指令可以被输入到计算机或其他可编程数据处理装置中，从而构造成一台设备，以使计算机或其他可编程数据处理装置中执行的指令能够在设备中产生某种作用，从而实现流程图的一个或多个程序框中所规定的功能。计算机程序指令还可以储存在计算机可读存储器中，该存储器可以以特定的方式控制计算机或其他可编程数据处理装置的操作，从而使得储存在计算机可读存储器中的指令可以产生制造过程中的操作项目，包括流程图的一个或多个程序框中所规定的功能。计算机程序指令还可以被如此输入到计算机或其他可编程数据处理装置中，即能够在计算机或其他可编程装置中实施一系列的操作步骤，以形成可由计算机完成的工艺过程，从而使得在计算机或其他可编程装置中执行的计算机程序指令能够提供出用于实现包括流程图和/或框图的一个或多个程序框中所规定功能的工艺步骤。
因此，流程图或框图中的程序框可以为用于实现特定功能的装置与用于实现特定功能的程序指令之间的组合提供支持。还可以理解，流程图或框图中的每个程序框，以及流程图或框图中的程序框的组合，可以利用基于硬件执行特定功能或步骤的专用计算机系统实现，或者通过专用硬件与计算机指令的组合而实现。
为了获得更高的谐振频率，变压器和/或聚合物薄膜振动元件可以被重新构造。聚合物的电容为大约250PF/cm2。压电元件可以被构造得优选具有大约1000-2000PF的电容，更优选具有大约1500PF的电容。换言之，药囊优选具有这样的尺寸，即其面积为大约4-8cm2，更优选为大约6cm2。这意味着，对于圆形药囊而言，可以采用半径最小为大约1至1.5厘米的药囊。
这样就构造出了一种新式主动元件，其具有较小的面积，因而能够减小电路的电容，并且可以使用更高频的信号。
有益的结果是，对有信号输入到主动元件和没有信号输入的情况下从装置喷出的精细颗粒比率(FPF)方面作比较，结果表明，可以利用压电主动元件获得高得多的FPF比率。精细颗粒指的是在使用中能够基本上传送到肺部的气雾剂部分。FPF是利用8级Andersen固定式串级冲击采样器进行实验测定的。对于在60Hz下调制出的31kHz信号的振幅，喷出的FPF为0.11＝/-0.0002(n＝4)。在没有信号时，FPF为0.05＝/-0.0003(n＝4)。这种比较说明，利用PVDF元件可以产生大约两倍的FPF值。通过尾端测试可以确认，在p＜0.05的情况下，可以利用信号提高FPF值。可以预期，安置在气流中的扰流板可以导致更大比率的粉末从装置中排出。
前面对本发明所作描述是解释性的，而不应认为是限定性的。尽管这里描述了本发明的少量几个代表性实施例，但本领域的普通技术人员容易理解，在不脱离本发明的创新思想和优点的前提下，可以对代表性实施例作出许多修改。因此，所有这些修改均被认为包含在权利要求书中提出的本发明范围内。在权利要求书中，利用手段加功能性词语修饰的项目意味着包含这里描述的用于实现这种功能的结构，而且不但包含结构的等同替代，还包含等同结构。因此，可以理解，前面的描述仅仅是为了解释本发明，而不能认为本发明被限定在所公开的特定实施例，而且对公开的实施例所作改型以及其他形式的实施例均被认为包含在权利要求书的范围内。本发明是由权利要求书限定的，对权利要求书的等同替代也包含在本发明中。
权利要求
1.一种多剂干粉囊式药包，包括平台体，其包含具有相反第一和第二主表面的压电材料层；在空间上彼此相隔的多个第一金属迹线，它们布置在所述压电材料层的所述第一主表面上，所述多个第一金属迹线被构造得包含输电线和主动垫层区；在空间上彼此相隔的多个第二金属迹线，它们布置在所述压电材料层的所述第二主表面上，所述多个第二金属迹线被构造得包含输电线和主动垫层区，所述多个第二金属迹线中的每个分别被这样安置，即对准与之相隔的所述多个第一金属迹线中的相应一个，从而形成相应的一对相反金属迹线，在二者之间延伸着可单独操作式电激励路径；以及形成在所述平台体中的多个凹坑，它们被构造得将预定量的干粉药物容纳在其中，每个所述凹坑分别安置在所述平台体上，以大致覆盖在相应一对第一和多个第二金属迹线各自的主动垫层区上。
2.根据权利要求1所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，在操作中，响应于施加在所述可单独操作式电激励路径中的选定一个上的激励电压差，所述压电材料层在所述主动垫层区变形，从而主动将所述干粉药物从所述凹坑中发放出来。
3.根据权利要求1所述的多剂干粉囊式药包，还包括密封的可释放聚合物覆层，其被安置得覆盖在所述多个凹坑上。
4.根据权利要求3所述的多剂干粉囊式药包，还包括安置在每个所述凹坑中的非反应隔离层，用于在凹坑中形成干粉药物接触表面。
5.根据权利要求4所述的多剂干粉囊式药包，还包括背衬材料层，其被安置得覆盖在所述第二主表面的相当大的部分上。
6.根据权利要求1所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述压电材料是PVDF薄膜。
7.根据权利要求6所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述多个第一和第二金属迹线被构造得基本上对称分布在所述薄膜PVDF的相反侧。
8.根据权利要求1所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述干粉药物包含尺寸为大约0.5-8.0μm的活性成分颗粒。
9.根据权利要求8所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述干粉药物包含尺寸大于活性成分颗粒的流动增强成分。
10.根据权利要求9所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述流动增强成分包含尺寸为大约50-100μm的颗粒。
11.根据权利要求10所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述干粉药物流动增强成分包括乳糖。
12.根据权利要求2所述的多剂干粉囊式药包，其与电源组合，其特征在于，位于每个所述可单独操作式电激励路径中的所述成对金属迹线中的选定一个被构造得利用正极操作，另一个被构造得利用相对负极或接地极操作。
13.根据权利要求12所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述电源被构造得能够向所述可单独操作式电激励路径施加大约100-200伏正负峰值电压范围内的输入电压。
14.根据权利要求12所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，激励电压以大约3-60Hz之间的频率施加，以促进所述干粉药物的流化发放。
15.根据权利要求12所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，激励电压以大约25kHz-2MHz之间的频率施加。
16.根据权利要求1所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述平台体是大致圆形的，而所述多个彼此相隔的金属迹线沿圆周方向分隔。
17.根据权利要求1所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述平台体是大致线条状的并且具有长度和宽度，而所述多个彼此相隔的金属迹线沿着所述平台体长度方向分隔。
18.根据权利要求17所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述平台体是沿长度方向连续循环的，而所述彼此相隔的金属迹线的所述输电线沿着所述平台体的宽度方向延伸。
19.根据权利要求1所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述药包被构造得能够容纳在干粉吸入器中，所述干粉吸入器包括壳体和安置在壳体中的控制系统，所述壳体被构造得能够在操作中与使用者建立气流连通并且形成引自壳体的排流路径，所述控制系统包括控制器，其被构造得能够与所述可单独操作式电激励路径中的选定一个接通；电池，其具有第一电压输出，并且可操作地连接着所述控制器；变压器，其用于将所述第一电压升高到预期的激励电压，并且可操作地连接着所述控制器和所述选定的可单独操作式电激励路径；以及气流传感器，其安置在所述排流路径中。
20.根据权利要求19所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述气流传感器在所述凹坑下游安置在所述排流路径中。
21.根据权利要求19所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述控制器被构造得能够根据与所述干粉药物的发放相关的预定参数而调节所述激励电压。
22.根据权利要求21所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述控制器利用代表所述干粉药物流动特性和使用者吸气能力二者中至少一个的模糊逻辑系统而编程，以使所述控制器响应于所述模糊逻辑系统而控制传输到所述选定电激励路径的激励电压。
23.一种一次性多剂干粉药包，其上形成了整体式主动元件，并且包括压电聚合物薄膜，其具有大致平面轮廓和上下表面；安置在所述上表面上的第一金属迹线图案层，所述第一金属迹线图案层具有多个第一垫层区和多个第一线状输电线，其中每个所述第一垫层区分别连接着相应的一个第一线状输电线；安置在所述下表面上的第二金属迹线图案层，所述第二金属迹线图案层具有多个第二垫层区和多个第二线状输电线，其中每个所述第二垫层区分别连接着相应的一个第二线状输电线，而且所述第一和第二金属迹线图案层在所述压电聚合物材料层两侧彼此对准；多个单独剂量的干粉药物，它们被安置得基本上覆盖在位于所述上表面上的每个所述第一垫层区上；以及密封层，其被安置得覆盖在每个所述单独剂量的干粉药物上，以将它们紧固在所述一次性多剂干粉药包中。
24.根据权利要求23所述的多剂干粉囊式药包，还包括非反应隔离层，其被安置得覆盖在所述第一垫层区的上表面上，以形成干粉药物接触表面。
25.根据权利要求24所述的多剂干粉囊式药包，还包括背衬材料层，其被安置得覆盖在所述压电聚合物薄膜的下表面的相当大的部分上。
26.根据权利要求23所述的多剂干粉囊式药包，其特征在于，所述压电聚合物薄膜是PVDF薄膜。
27.一种用于将可吸入量的干粉药物发放到患者吸气流中的方法，包括以下步骤安置并夹持住干粉吸入器，使之与使用者建立气流连通，并且准备就绪以便在吸入过程中将一定量的干粉药物引入使用者的吸气流中，其中药包在其容器部分中保存着至少一个单位剂量的干粉药物，容器部分中包含压电聚合物材料层；在容器区域中的压电聚合物薄膜两侧反复施加电压差，以使容器变形；以及将保存在药包容器部分中的干粉药物排出，使之在使用者的吸气吸入周期中发放到使用者的吸气流中。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述变形步骤是通过使容器部分所在区域的压电材料弯曲变形而实施的。
29.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述施加步骤是通过施加大约100-200伏正负峰值电压而实施的。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，所述施加步骤是以大约3-60Hz之间的频率实施的。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述施加步骤是以大约25kHz-2MHz之间的频率实施的。
32.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述方法还包括测量使用者吸气流率的步骤。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤响应于由所述测量步骤获得的使用者吸气流率而控制在所述电压施加步骤中施加的电压。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述测量步骤是在临近于干粉药物从干粉吸入器容器主动发放时临时实施的。
35.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，在所述施加步骤中施加的电压是在干粉吸入器的主动操作过程中响应于使用者吸气力量而自动调节的。
36.根据权利要求35所述的方法，还包括以下步骤定义代表至少一个预定条件的模糊逻辑函数，所述至少一个预定条件与下列因素中的至少一个相关干粉吸入器构型、使用者吸气力量、被投放干粉药物成分的流动性、与干粉成分有关的可吸颗粒比率数据；确定所述至少一个预定条件相对于所述定义的模糊逻辑函数的隶属度；以及基于所述定义和确定步骤而在所述电压施加步骤中调节所施加的激励电压。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述模糊逻辑函数在所述电压施加步骤中控制所施加的电压输出，而且所述模糊逻辑函数定义为代表至少两个条件，所述至少两个条件对应于下列因素中的至少两个干粉药物成分的流动性、药物中是否含有任何赋形剂以及所用赋形剂的特性、干粉吸入器的几何形状、与使用者吸气力量相对应的实测气流流率。
38.根据权利要求27所述的方法，还包括以下步骤利用计算机可读程序代码为干粉吸入器编程，所述代码用于识别一个范围内的具有相关频率、幅值和相关信号图形的操作性激励输出脉冲，并且将用于定义适合预定干粉药物成分类型的操作性激励输出脉冲的计算机可读程序代码编程到干粉吸入器中。
39.根据权利要求38所述的方法，还包括以下步骤利用计算机可读程序为干粉吸入器编程，所述程序提供了一个范围内的适用于特定人体系统传送目标类型的理想操作性激励脉冲。
40.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，压电聚合物薄膜是PVDF。
41.一种用于促进一剂干粉药物发放到吸入传送路径中的方法，包括以下步骤将一个剂量的干粉药物安置在药包中，药包具有压电聚合物材料层，该压电聚合物材料层具有多个容器区，这些容器区的构型和尺寸适合于将干粉药物贴紧保存在其中，压电聚合物材料层中构造了与所述多个容器区相对应的多个选择性可激励区；向至少一个所述选择性可激励区选择性地施加激励信号，以使所述可激励区的压电聚合物材料层快速弯曲变形，从而导致所述至少一个容器区变形，以促进干粉药物向吸入传送路径中发放。
42.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，压电聚合物薄膜是PVDF。
43.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，所述施加步骤是通过向所述多个容器中的至少一个所在区域中的所述压电聚合物材料两侧施加大约100-200伏正负峰值电压而实施的。
44.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，所述激励信号是以大约3-60Hz之间的频率施加的。
45.根据权利要求41所述的方法，其特征在于，所述激励信号是以大约25kHz-2MHz之间的频率施加的。
46.一种用于控制干粉吸入器的方法，包括以下步骤备制干粉吸入器，其具有主动传送系统和安置在排流路径中的气流传感器；在临近于希望投放干粉药物时，测量与使用者使用干粉吸入器时的吸气力量相关的气流；以及基于所述测量步骤而调节输入到主动传送系统的能量，从而根据使用者吸气能力而提高药剂发放的均匀度。
47.一种用于控制干粉药物在吸入器中主动传送的方法，所述吸入器被构造得具有主动能量促进式药物发放系统，所述方法包括以下步骤建立有关多种干粉药物成分的流动性特征的先验数据；测量使用者使用干粉吸入器时的吸气流率；利用第一模糊逻辑函数确定将被发放的药物的流动性的隶属度；利用第二模糊逻辑函数确定实测使用者吸气流率的隶属度；以及基于确定出的隶属度而控制输入到吸入器主动能量系统的激励信号。
48.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，所述控制步骤包括利用第三模糊逻辑函数确定一项隶属度，该隶属度与前述确定出的相对于所述第一和第二模糊逻辑函数的隶属度值相关。
49.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，与药物流动性相关的第一模糊逻辑函数用于分析药物的粘附习性，而与使用者使用干粉吸入器时的吸气流率相关的第二模糊逻辑函数用于基于动态实测的使用者吸气流率而确定隶属度。
50.一种用于制造可发放式多剂干粉药包的方法，所述药包中形成了整体式主动元件，所述方法包括以下步骤将带有至少一个压电聚合物薄膜层的药包成形为具有上下表面的预期几何形状；分配一定剂量的干粉药物，使之基本上覆盖在压电聚合物薄膜层上的多个在空间上彼此分隔的选定上表面区域上；以及将所述分配的干粉药物密封，使之紧固在干粉药包中。
51.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述至少一个压电聚合物薄膜层是一层薄膜，所述方法还包括以下步骤在所述上表面上成形出第一金属迹线图案层，所述第一金属迹线图案层具有多个垫层区和多个线状输电线，每个输电线分别连接着相应的一个所述垫层区；以及在所述下表面上成形出第二金属迹线图案层，所述第二金属迹线图案层具有多个垫层区和多个线状输电线，每个输电线分别连接着相应的一个所述垫层区。
52.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，所述至少一个压电聚合物薄膜层是两层，它们被安置在中间的柔韧芯层分隔。
53.一种计算机程序制品，其用于控制干粉吸入器的操作，以主动促进干粉药物发放到吸入器的排气流中并且进入使用者的吸入气流路径中，所述计算机程序制品包括计算机可读存储介质，其具有输入到所述介质中的计算机可读程序代码，所述计算机可读程序代码包括计算机可读程序代码，其控制输入到干粉药物吸入器的主动传送机构中的激励脉冲，所述吸入器被构造得具有主动能量促进式药物发放系统；计算机可读程序代码，其定义了用于控制输送到主动能量系统的能量值的模糊逻辑分析模型；计算机可读程序代码，其定义了用于控制输送到主动能量系统的能量值的模糊逻辑分析模型；计算机可读代码，其用于确定将要投放的干粉药物相对于与干粉药物流动性相关的第一模糊逻辑函数的隶属度；以及计算机可读代码，其至少部分地根据所确定出的相对于第一模糊逻辑函数的隶属度而调节输送到吸入器主动能量系统的激励信号的类型、频率或尺寸中的至少一项。
54.根据权利要求53所述的计算机程序制品，还包括这样的计算机可读程序代码，其用于在临近于将干粉药物主动发放到吸入器排流路径时测量使用者吸气动作的吸气流率，而且所述定义了用于控制输送到主动能量系统的能量值的模糊逻辑分析模型的计算机可读程序代码包含用于分析实测使用者吸气流率的计算机可读编码系统。
55.根据权利要求54所述的计算机程序制品，还包括这样的计算机可读程序代码，其在确定将要输出的激励脉冲时附加考虑以下一项或多项因素用在干粉药物成分中的赋形剂的类型、干粉药物的粘结性、吸入器的几何形状、人体系统传送目标。
56.根据权利要求53所述的计算机程序制品，其特征在于，所述主动能量系统包括压电材料，所述材料以可操作的方式与所述干粉药物相关联，所述压电材料可被电激励而变形，并且促进干粉药物发放到干粉吸入器的排气流路中。
57.一种具有主动能量促进式发放系统的干粉吸入器，包括壳体，其被构造得用于将多剂干粉药包接收在其中，所述壳体具有气流排流路径；控制系统，其安置在所述壳体中，所述控制系统包括控制器；电源，其可操作地连接着所述控制器；变压器，其可操作地连接着所述控制器和所述电源，并且被构造得能够产生用于输送到多剂干粉药包的选定区域的激励能量；以及计算机可读程序代码，其被编程到所述控制器中，以确定输送到多剂干粉药包的激励能量。
58.根据权利要求57所述的具有主动能量促进式发放系统的干粉吸入器，还包括安置在所述排流路径中的气流传感器，所述气流传感器可操作地连接着所述控制器，而且所述计算机可读程序代码还包括基于实测气流流率确定输送到干粉药包的激励能量的计算机代码。
59.根据权利要求58所述的具有主动能量促进式发放系统的干粉吸入器，还包括这样的计算机可读程序代码，其用于建立与被投放干粉成分的流动性和相关适宜激励能量有关的模糊逻辑模型，而且所述用于确定激励能量的计算机可读程序代码将基于流动性模糊逻辑模型的结果而确定输送到干粉药包的激励能量。
60.根据权利要求57所述的具有主动能量促进式发放系统的干粉吸入器，还包括一次性多剂干粉药包，其将在空间上彼此分隔的多剂干粉药物保存在其中，所述药包包含压电聚合物薄膜基片和位于基片上的在空间上彼此分隔的多个电信号路径，所述干粉药包安置在所述壳体中，以使所述激励信号被输送到所述多个信号路径中的选定的一个上，从而利用输送的电信号而引起药包在存放于选定信号路径中的药剂附近振动，以将所述干粉主动发放到所述排流路径中。
61.根据权利要求57所述的干粉吸入器，其特征在于，所述排流路径被构造成不规则形状的排流路径，以便在空气运行通过所述排流路径时促进紊流形成。
62.根据权利要求61所述的干粉吸入器，其特征在于，所述排流路径具有宽度，而且所述不规则形状的排流路径中包括扰流板，其安装在所述壳体中并且横跨所述排流路径的宽度延伸了一段距离。
63.一种计算机程序制品，其用于在药物制造过程中控制干粉的发放，所述计算机程序制品包括计算机可读存储介质，其具有输入到所述介质中的计算机可读程序代码，所述计算机可读程序代码包括计算机可读程序代码，其定义了用于控制与干粉药物制造过程相关的至少一个参数的模糊逻辑分析模型；计算机可读程序代码，其用于识别多种干粉药物的流动性特征；计算机可读程序代码，其用于确定被识别干粉药物的流动性相对于第一模糊逻辑函数的隶属度；以及计算机可读程序代码，其用于根据确定出的相对于第一模糊逻辑函数的隶属度而调节与制造过程相关的至少一个工艺控制参数。
64.根据权利要求63所述的计算机程序制品，其特征在于，制造工艺参数包括粉末的可调发放时间、可调输送速度和可调喷嘴尺寸中的一个或多个，而且所述用于调节工艺控制参数的计算机可读程序代码用于控制发放时间、输送速度和喷嘴尺寸中的一个或多个。
65.根据权利要求64所述的计算机程序制品，还包括这样的计算机可读程序代码，其用于接收在毗邻干粉药物制造场所测量到的外界温度和外界湿度中的一个或多个值，而且所述用于调节工艺控制参数的计算机可读程序代码将考虑外界温度和外界湿度的影响。
全文摘要
带有整体式辅助患者主动能量发放系统的干粉吸入器(图1)被构造得具有控制系统，用于根据使用者的吸气能力和/或被投放干粉的流动性而供应可调的能量输出。多剂干粉药包(图2)具有压电聚合物基片，其通过弯曲变形而使与干粉药物相对应的选定药包区域机械振动，从而在使用者吸气过程中发放药物。控制系统(图12)采用了模糊逻辑，从而可对使用者的吸气力量作出反应。
文档编号A61M13/00GK1416357SQ01806260
公开日2003年5月7日 申请日期2001年1月24日 优先权日2000年3月10日
发明者安东尼·J·希基, 蒂莫西·M·克劳德 申请人:北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校