稠合吡咯化合物、包含它们的药物组合物及其应用的制作方法

专利名称：稠合吡咯化合物、包含它们的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及稠合吡咯化合物，尤其是对前列腺素H合成酶的同工酶-2(COX-2)具有选择性抑制作用的吡咯啉嗪(Pyrrolizine)、中氮茚(Indolizine)和杂原子类似物(Heteroanaloga)；包含这些化合物的药物组合物；以及这些化合物在治疗风湿性疾病中的用途。
众所周知的是花生四烯酸代谢物前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)和血栓烷B2(TXB2)显著干涉炎症过程。前列腺素合成的关键酶是前列腺素H合成酶。作为环加氧酶，其经由中间体前列腺素G2(PGG2)由花生四烯酸产生前列腺素H2(PGH2)。该酶以两种同工型存在，即环加氧酶-1和环加氧酶-2。因为这两种同工酶的结构已经阐明，对这两种酶之间的结构差异也已经进行了更彻底的研究。
环加氧酶-1存在于几乎所有细胞中且产生胞内和胞外遍在前列腺素介体，其在器官如胃和肾的功能生理作用中是必要的。
该酶的抑制使血管舒张PGE2的合成以及细胞保护性PGI2的合成受到抑制。降低的循环和保护作用的缺乏可能导致对胃粘膜的损伤且进一步导致溃疡。由于局部缺血，降低的肾血流量可能导致对肾实质的损伤并进一步导致肾功能不全。
然而，环加氧酶-2仅在特殊化的细胞中才有，例如在血细胞如单核细胞和粒细胞中，在滑膜细胞、血管内皮细胞(静脉)和局部地在发炎组织中。从试验上看，同工酶-2的形成(表达)由佛波酯、脂多糖和可以引起局部炎症的其他紧张因子诱发。
非甾类抗炎药(NSAID)，如乙酰水杨酸、甲芬那酸、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬和萘普生在临床上广泛应用。从药理学上讲，它们通过抑制环加氧酶而起作用。
具有类似的药理作用的吡咯啉嗪化合物从大量出版物已知。例如，具有抗炎活性的吡咯啉嗪化合物描述于Arch.Pharm.319，65-69(1986)；319，231-234(1986)；318，661-663(1985)；318，663-664(1985)；319，500-505(1986)；319，749-755(1986)；327，509-514(1994)；330，307-312(1997)以及《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1987，30，820-823和1994，37，1894-1897中。
其他吡咯啉嗪化合物描述于US5,260,451(对应于EP0397175)以及WO95/32970；WO95/32971和WO95/32972中。这些化合物具有如下结构式 式II式III稠合二芳基吡咯结构单元和第三酸性基团R3对所有化合物是共有的。这些化合物的特征在于高亲脂性、良好的生物利用率和平均半衰期，参见《未来药物》(Drugs of the Future)，1995，20(10)1007-1009。
具有类似组成的其他吡咯啉嗪化合物描述于DE19845446.6和PCT/EP99/09057中。根据US4,232,038，烷基亚磺酰基苯甲酰基-和烷基磺酰基苯甲酰基-取代的吡咯啉嗪也应具有抗炎、止痛和退热性能。根据DE19624290.8和DE19624289.4，某些这类化合物具有降低脂质的作用。
例如，ML3000(1)—一种邻二芳基取代的吡咯衍生物，被描述为一种为环加氧酶(COX)和5-脂氧合酶(LOX)的双重抑制剂。 然而，通过抑制环加氧酶，也会产生毒副作用，其尤其伴有对结构性生理环加氧酶-1的抑制。更近的研究表明经典的NSAID具有不足的选择性且经常选择环加氧酶的同工酶-1。
对在发炎的组织中被特异性地过度表达并因形成非生理组织水平的前列腺素而导致组织损伤的环加氧酶-2的选择性抑制应产生优异的，即较低副作用的抗炎作用。
选择性抑制环加氧酶-2的物质同样已经被描述。
这些物质尤其包括所有具有双芳基取代基的5-元杂环。例如，WO94/15932提到3，4-二芳基噻吩、-呋喃和-吡咯，且不时提到3-(4-甲基磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)噻吩。WO94/27980描述了4，5-二芳基噁唑，例如4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑。在EP0087629中提到了2，3-二芳基-5-卤代噻吩，例如5-溴-2，3-双(4-氟苯基)噻吩，且WO95/15315报道了1，5-二苯基吡唑，例如5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑。2，3-二芳基吡咯在WO95/00501与在下文中以内酯4和5举例的3，4-二芳基呋喃酮一样被提到。
此外，也发现了具有双芳基取代基的环脂族或芳族非杂环。例如，双芳基苯基化合物，例如2-[(4-甲硫基)苯基]-1-联苯，也描述于WO96/10012中。而5-元环可在WO95/11883中以1，2-二芳基环戊烯提到，其在下文中以环戊烯6举例(SC57666，SC57949)，且根据WO95/21817，其上可以在4位连接一个螺单元，例如与5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯的情况一样。最后，也可提到描述于WO95/30656中的2，3-二芳基环戊二烯，例如1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯。
其他吡咯由Wilkerson等描述于J.Med.Chem 1994，37，988-998和J.Med.Chem.1995，38，3895-3901中。WO99/61016也描述了某些取代的吡咯作为环加氧酶-2抑制剂。
在内酯4和5的情况下，仅化合物5对环加氧酶-2具有高活性且对该同工型具有高选择性。
本发明的目的是制备有用的新化合物，其对环加氧酶-2的抑制比对环加氧酶-1更强。
该目的惊人地通过[α]-稠合吡咯化合物达到，该化合物携带一个在对位被某些含硫基团取代的苯基。
因此，本发明涉及下式1的[a]-稠合吡咯化合物 式1其中X为CR8R9、S、O、NR12或C(O)；A为CR10R11或在X和携带基团R6和R7的原子之间的一根键；基团R1、R2、R3中的第一个是4-取代的苯基，取代基选自烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、N-烷基氨磺酰基、N，N-二烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基或烷基砜-N-烷基酰胺基；基团R1、R2、R3中的第二个是任选被相同或不同的取代基取代的烷基，取代基选自卤素、环烷基、烷氧基、三氟甲氧基、羟基或三氟甲基，任选被相同或不同的取代基取代的环烷基，取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基，任选被相同或不同的取代基取代的苯基，取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羟基、硝基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、N-烷基氨磺酰基、N，N-二烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基或烷基砜-N-烷基酰胺基；或芳族或非芳族单环或双环、任选苯并稠合的、杂环基团，其含有1，2或3个独立地选自N、O和S的杂原子且任选被相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羟基、硝基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、N-烷基氨磺酰基、N，N-二烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基或烷基砜-N-烷基酰胺基；基团R1、R2、R3中的第三个是H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-CHO、-COOH、-COCOOH、-COO-烷基、-COO-烷基苯基、-COCOO-烷基、卤素、氰基、烷基磺酰基，氨磺酰基或B-Y；其中B是亚烷基或亚链烯基，其各自任选被羟基或烷氧基取代；Y是-COOH、-COO-烷基、-SO3-烷基、-CHO或羟基；或基团R1、R2、R3中的第二个和第三个与它们所连接的C原子一起是饱和或不饱和环烷基；R4-R11可以相同或不同，为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、COOH或酰氧基，其中相邻基团也可代表键或偕取代基团，也可与它们所键合的C原子一起代表羰基或环烷基；R12是氢、烷基或苯基，及其光学异构体、生理上可耐受的盐和生理上可水解的酯。
本发明所涉及的优选实施方案在所附权利要求书中描述。
此时的生理上可耐受的盐可以是酸加成或碱加成盐。
对于酸加成盐，使用无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，或有机酸，尤其是羧酸，如乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、葡糖酸或磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸等。
碱加成盐包括式I化合物与无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾或与有机碱如单-、二-或三乙醇胺的盐。
式I化合物的生理上易于水解的酯例如是烷基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、苯并[c]呋喃酮基(Phthalidyl)、二氢化茚基和甲氧基甲基酯。
若本发明化合物具有不对称中心，则以混合物或以纯净形式(对映体、非对映异构体)包括外消旋体和光学异构体。
术语“烷基、烷氧基等”包括直链或支链烷基，如CH3，C2H5，正丙基，CH(CH3)2，正丁基，CH(CH3)-C2H5，异丁基，C(CH3)3，正戊基或正己基，尤其是CH3，C2H5或CH(CH3)2，优选具有一若没有另外指明-1-8个，尤其是1-6和特别优选1-4个碳原子；作为基团R1-R12之一的取代基，“烷基、烷氧基等”优选含有1-4个碳原子。
取代的“烷基、烷氧基等”尤其是包括卤代烷基，即部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的烷基，即例如CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、2-氟乙基、2-氯乙基或2，2，2-三氟乙基；作为基团R1-R12之一的取代基，卤代烷基优选是CHF2且尤其是CF3；卤代烷氧基，即部分或全部被氟、氯、溴和/或碘取代的烷氧基，即例如对应于上述卤代烷基的卤代烷氧基；作为基团R1-R12之一的取代基，卤代烷氧基优选是OCHF2且尤其是OCF3；烷氧基烷基，即被烷氧基取代的烷基，即例如-CH2-OCH3或2-甲氧基乙基；羟基烷基，即优选被羟基单取代的烷基，例如羟基甲基或2-羟基乙基；三氟甲基烷基，即优选被三氟甲基单取代的烷基，例如在羟基烷基下所述且被三氟甲基而不是羟基取代的基团；三氟甲氧基烷基，即优选被三氟甲氧基单取代的烷基，例如在羟基烷基下所述且被三氟甲氧基而不是羟基取代的基团；环烷基烷基，即优选被环烷基单取代的烷基，例如在羟基烷基下所述且被环丙基、环丁基、环戊基或环己基而不是羟基取代的基团。
术语“环烷基”包括单-或双环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，优选具有一若没有另外指明-3-9个，尤其是3-7个且特别优选5或6个碳原子。
术语“亚烷基”包括直链或支链亚烷基，如亚甲基和亚乙基，优选具有—若没有另外指明-1-8个，尤其是1-6个且特别优选1-4个碳原子。若亚烷基被羟基或烷氧基取代，优选单取代。
术语“亚链烯基”包括直链或支链的、单-或多不饱和亚烷基，如亚乙烯基，优选具有—若没有另外指明-2-8，尤其是2-6且特别优选2-4个碳原子。若亚链烯基被羟基或烷氧基取代，优选单取代。
酰氧基是指-OCOR，其中R可以是烷基或芳基。尤其可以提到乙酰氧基和苯甲酰氧基。
-COO烷基是指烷氧基羰基，如CO-OCH3，CO-OC2H5，CO-OCH2-C2H5，CO-OCH(CH3)2，正丁氧羰基，CO-OCH(CH3)-C2H5，CO-OCH2-CH(CH3)2，CO-OC(CH3)3，尤其是CO-OCH3，CO-OC2H5，CO-OCH(CH3)2或CO-OCH2-CH(CH3)2。
-COOAlk苯基是指烷氧基羰基，其在烷基上被苯基取代，如苄氧羰基。
-COCOO烷基是指羧基羰基的烷基酯。
烷硫基是指-S-烷基且也称为烷基硫基或烷基巯基，如SCH3，SC2H5，SCH2-C2H5，SCH(CH3)2，正丁硫基，1-甲基丙基硫基，2-甲基丙基硫基，SC(CH3)3。甲硫基是优选的。
烷基亚磺酰基是指-S(O)-烷基且也称为烷基亚砜(sulfoxo)，如SO-CH3，SO-C2H5，正丙基亚磺酰基，1-甲基乙基亚磺酰基，正丁基亚磺酰基，1-甲基丙基亚磺酰基，2-甲基丙基亚磺酰基，1，1-二甲基乙基亚磺酰基。甲基亚磺酰基是优选的。
烷基磺酰基是指-S(O)2-烷基且也称为烷基砜，如SO2-CH3，SO2-C2H5，正丙基磺酰基，SO2-CH(CH3)2，正丁基磺酰基，1-甲基丙基磺酰基，2-甲基丙基磺酰基，SO2-C(CH3)3。甲基磺酰基是优选的。
氨磺酰基是指-S(O)2NH2且也称为酰胺基磺酰基或磺酰胺。
N-烷基氨磺酰基是指单取代的氨磺酰基-S(O)2NH-烷基，如-S(O)2NH-CH3。
N，N-二烷基氨磺酰基是指二取代的氨磺酰基-S(O)2N-(烷基)2，其中两个与氮键合的烷基可以相同或不同，例如-S(O)2N(CH3)2。
烷基磺酰氨基是指-NHS(O)2-烷基、如NHSO2-CH3，NHSO2-C2H5，正丙基磺酰胺基，NHSO2-CH(CH3)2，正丁基磺酰胺基，1-甲基丙基磺酰胺基，2-甲基丙基磺酰胺基，NHSO2-C(CH3)3。甲基磺酰胺基是优选的。
烷基砜-N-烷基酰胺基是指-N(烷基)S(O)2-烷基，其中与氮键合的烷基和与硫键合的烷基可以相同或不同，例如N(CH3)SO2-CH3。
羰基，CHO，-COOH，-COCOOH，-SO3H是指＞C＝O，甲酰基，羧基，羧基羰基或磺基。
“芳基”优选是萘基和尤其是苯基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘原子且尤其是氟、氯或溴原子。通常而言，优选氟和氯原子，合适的话还有溴原子。
“杂环基”尤其是5-或6-元杂环基团，其可以是芳族或非芳族的单-或双环和/或苯并稠合环。芳族基团包括含氮杂环基团，如吡咯基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基，尤其是吡啶基、嘧啶基和异喹啉基。芳族基团还可以包括那些含有氧原子或硫原子的杂环基团，如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基且尤其是苯并呋喃基。这里还包括含有两个或更多个不同杂原子的杂环基团，如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、异噁唑基和噁唑基。优选的芳族杂环基团是噻吩基、吡啶基和噻唑基。
非芳族基团包括含氮杂环基团，如哌啶基和哌嗪基。这些还包括含有两个或更多个不同杂原子的杂环基团，如吗啉基。
取代的基团，尤其是烷基、环烷基、芳基和杂芳基优选是单-、二-或三取代的。
对于用卤素的取代，其还应用于多卤代且尤其是全卤代，特别是多氟代且尤其是全氟代基团也应覆盖的情形。这类优选基团是多卤代且尤其是全卤代脂族基团，其中2或更多个或尤其是所有与C键合的氢原子被卤原子且尤其是氟原子替代。这里尤其可以提到多卤代和尤其是全卤代烷基，如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，3，3，3-三氟丙基，2，2，3，3，3-五氟丙基，全氟丙基，1，1，1-三氟异丙基，1，1，1，3，3，3-六氟异丙基，全氟异丙基，4，4，4-三氟丁基，3，3，4，4，4-五氟丁基，2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基，全氟丁基，全氟异丁基，全氟仲丁基和全氟叔丁基以及对应的多氯代和尤其是全氯代基团。-稠合环可以是6-或尤其是5-元，杂环或尤其是脂环，且若是脂环，则为不饱和或尤其是饱和的，和/或因此是取代或未取代的。
本发明式1的[α]-稠合吡咯化合物尤其包括这样一些其中X是CR8R9且A是在X和携带基团R6和R7的原子之间的一根键(吡咯啉嗪)；X是CR8R9且A是CR10R11(中氮茚)；X是NR12且A是在X和携带基团R6和R7的原子之间的一根键(吡咯并[1，2-a]咪唑)；X是S且A是在X和携带基团R6和R7的原子之间的一根键(吡咯并[2，1-b]噻唑)；X是S且A是CR10R11(吡咯并[2，1-b]1，3-噻嗪)；X是O且A是CR10R11(吡咯并[2，1-b]1，3-噁嗪)；X是O且A是在X和携带基团R6和R7的原子之间的一根键(吡咯并[2，1-b]噁唑)，其中未提到的基团可具有上述含义。
若[α]-稠合环是5-元不饱和基团，R4和R6尤其是一根键，如在吡咯啉嗪，吡咯并[2，1-b]咪唑和吡咯并[2，1-b]噻唑中。若[α]-稠合环是6-元不饱和基团，R4和R6，如在吡咯并[2，1-b]1，3-噻嗪、吡咯并[2，1-b]1，3-噁嗪或5，6-二氢中氮茚中，且任选还有R8和R10是一根键，如在中氮茚中。
根据本发明的一个特定实施方案，若不与特定的[α]-稠合环键合，R4-R11可以相同或不同，为氢或烷基。根据另一特定的实施方案，基团R4，R5，R6和R7中的至少一个是羟基烷基，尤其是羟基甲基，且其他的基团R4，R5，R6和R7相互独立地是H或烷基，R4优选是羟基烷基，尤其是羟基甲基，R5是H或烷基且R6和R7相互独立地是H或烷基。根据再一特定的实施方案，基团R8和R9之一是H、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基且另一个是羟基、烷氧基、羧基或酰氧基，或R8和R9与它们所键合的碳原子一起是羰基。
6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪是优选的，即这样的式1化合物其中X是CR8R9，A是在X和携带基团R6和R7的原子之间的一根键且R4，R5，R6，R7，R8，R9可以相同或不同且具有上述含义，优选氢或烷基。尤其可以提到6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪，其中R4-R9都为氢或基团R4-R9中至少一个，例如R6和/或R8，是烷基，尤其是甲基。
根据本发明，基团R1、R2、R3之一是4-取代的苯基(对位取代的苯基)，取代基选自某些含硫的基团，即选自烷硫基、烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨磺酰基、N-烷基氨磺酰基、N，N-二烷基氨磺酰基、烷基磺酰氨基和烷基砜-N-烷基酰胺基。优选的取代基是烷硫基、烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨磺酰基和烷基磺酰氨基，尤其是甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨磺酰基和甲基磺酰胺基，非常优选甲基磺酰基和氨磺酰基。
基团R1、R2、R3中的第二个—更有利的是亲脂性的—可以是直链或支链的、脂环或杂环的、非芳族的或芳族的。一方面，优选的是芳基，尤其是苯基，另一方面还有脂族和环脂族的基团，尤其是烷基、环烷基和环烷基烷基。这些基团可以根据上述详情被取代。取代尤其对于第一种情况是有利的，即芳基取代。因此，基团R1、R2、R3中的第二个尤其是在对位或间位被单取代的苯基，尤其是4-取代的苯基。任选存在的取代基优选选自烷基，尤其是甲基，和尤其是电负性基团，如卤原子，尤其是氟，以及卤代烷基，尤其是三氟甲基。
若基团R1、R2、R3中的第二个是烷基，一方面优选具有较大碳原子数的烷基，尤其是上述C4-6-烷基，且其中有利的是支化且尤其是单支化的，另一方面是具有较低碳原子数的烷基，尤其是甲基。
若基团R1、R2、R3中的第二个是环烷基，特别有利的是环己基。
若基团R1、R2、R3中的第二个是环烷基烷基，优选环烷基甲基，有利的是环丙基甲基。
根据优选的实施方案，基团R1、R2、R3中的第二个是氟代脂族的，尤其是多氟代或尤其是全氟代脂族基团。具体而言，这里可以提到多氟代或全氟代烷基，即尤其是前述烷基，其中2个或更多个且尤其是所有H原子被氟原子替代。这可有利地应用于环烷基和环烷基烷基。
根据本发明的一个特别实施方案，基团R1、R2、R3中的第三个是氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、氰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或B-Y，其中B是亚烷基或亚链烯基，其各自任选被取代羟基或烷氧基取代且Y是羟基；在该实施方案中，优选的是氢、烷基、卤代烷基，尤其是CF3或卤素。若基团中的第三个是B-Y，B优选是任选被羟基取代的亚烷基。
若第三个基团是烷基，则这里优选较短的基团，其中尤其可以提到甲基。优选的烷氧基羰基是甲氧基-和乙氧基羰基。在卤原子中，此时优选氯和任选溴。
基团R1、R2、R3中的第二个和第三个若相互相邻，则也可与它们所键合的C原子一起形成环脂族基团。若涉及R2和R3，则该环本身是不饱和环，例如环戊烯基或环己烯基环，如本发明实施例32所示。若涉及R1和R2，则该环具有两个外向环双键。
优选的是，基团R1、R2、R3中的第一个和第二个相互相邻，即涉及R1和R2或R2和R3。这尤其对于本发明具有双芳基取代的[α]-稠合吡咯化合物是有利的。
通常而言，标为第一、第二和第三基团的基团的位置是可变的。已经证明有利的是基团R1、R2、R3的第一个在R1或R3的位置上。还已经证明有利的是基团R1、R2、R3中的第二个在R2的位置上。
其中R3是CHO、-COOH、-COCOOH、-COO烷基、-COO烷基苯基、-COCOO烷基或B-Y(其中B是亚烷基或亚链烯基，其各自任选被羟基或烷氧基取代，且Y是-COOH、-COO-烷基或-CHO)的化合物可用作合成中间体。在该特定的实施方案中，优选的基团B-Y是2-乙酸和3-丙酸基团。
本发明化合物可以按照下列方式制备(在各方案中，若未明确指明，所示基团具有前述含义；括号中的详细情况用作示例)。在反应方案中，酰基具有上述含义。若无另外指明，R是烷基。
亚砜和砜的合成可以经由使用金属碱如铁和锌在酸性含水体系中还原磺酰氯以得到合适的硫醇，然后首先烷基化得到硫醚并使用过氧化物分批氧化而制备。
合成砜的另一可能性通过用金属碱如铁和锌在中性、缓冲的含水体系中或使用亚硫酸盐还原磺酰氯得到亚磺酸盐，然后将其烷基化成亚磺酸烷基酯并最后热重排得到砜而进行。
例如，可以在氯磺酸中磺化6-(4-氟苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(其可以根据Laufer等(J.Med.Chem.1994，37，1894-1897)所述的方法由2-苄基吡咯啉和2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮得到)，并通过合适的氯化试剂如五氯化磷转化为磺酰氯，但也可通过过量的氯磺酸转化为磺酰氯，该转化优选在加热下进行。然后将磺酰氯在亚硫酸钠和合适碱如碳酸氢钠的水溶液中在高温如70℃下还原。形成的亚磺酸阴离子(在溶液中)在例如乙醇/水体系中使用烷基碘烷基化并通过加热(例如100℃)数小时而将主要形成的亚硫酸烷基酯转化为所需的烷基砜(反应1)。反应1 实施例8(Alk＝CH3，R3＝CH3，R2＝4-F-Ph-)若需要，首先将保护性基团引入原料化合物如6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪的极具反应性的5位。用于吡咯的反应性位置上的合适保护性基团是羧酸酯基团，其可通过这些吡咯与光气、双光气或三光气的反应并随后醇解以中间体形成的碳酰氯而几乎定量地制备。在引入所需的基团后，水解酯并将分离的吡咯羧酸进行热脱羧，得到吡咯。
有利的是，带有硫官能团的芳烃基团甚至可以通过合适的前体在合成吡咯啉嗪结构的过程中引入，结果缩短了合成序列。例如，根据所述技术合成实施例6的化合物所必需的4-甲硫基苄基-2-吡咯啉(7)通过4-甲硫基苄基溴与镁的Grignard反应并随后加入到4-氯丁腈中是可行的(反应2)。反应2 优选的是，中间体7的制备通过4-烷基磺酰基苯乙酸酯与N-乙烯基-2-吡咯烷酮在强碱如NaH、叔丁醇钾等存在下的缩合并随后使以中间体高产率地形成的1-乙烯基-3-酰基-2-吡咯烷酮水解断裂和脱羧而进行(反应3)。例如，中间体7与2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮的反应如下所示产生吡咯啉嗪(实施例6)。反应3 实施例6(Alk＝CH3，R3＝H，R2＝4-F-Ph-)必需的原料化合物4-烷基巯基苯乙酸酯，这里是4-甲基巯基苯乙酸甲酯，可以方便地通过使用乙酰氯的Friedel-Crafts酰基化和Willgerodt-Kindler重排以及随后的水解和成酯而由茴香硫醚开始制备。4-烷基磺酰基苯乙酸酯可以通过在冰乙酸中的过酸氧化，如使用间-氯过苯甲酸或H2O2由4-烷基巯基苯乙酸酯以良好产率得到，并可类似于磺酰基化合物缩合得到吡咯啉9并环化成实施例7的吡咯啉嗪(反应4)。反应4 实施例7(Alk＝CH3，R3＝H，R2＝4-F-Ph-)6，7-(或1，2-)二芳基系列的本发明二芳基吡咯啉嗪化合物，其中硫官能团在芳族基团上位于吡咯啉嗪的6位(或2位)的对位，也可由在硫基、亚砜和磺酰基以及氨磺酰基化合物情况下带有这些硫官能团的相应苯甲酰甲基溴开始而制备(反应4b)。
因此，例如2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮与2-苄基-1-吡咯啉的反应产生实施例1的化合物，与2-(4-氟苄基)-1-吡咯啉反应产生实施例4的化合物，2-溴-1-(4-甲基亚磺酰基苯基)-1-乙酮与2-苄基-1-吡咯啉反应产生实施例2的化合物，2-溴-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1-乙酮与2-苄基-1-吡咯啉反应产生实施例3的化合物，与2-(4-氟苄基)-1-吡咯啉反应产生实施例5的化合物。
酰基侧链也可通过在5(或3)位的酰基化引入所述6，7-(或1，2)二芳基吡咯啉嗪化合物中吡咯啉嗪的5位并可通过合适的还原方法(HI还原，NaCNBH3还原，Vitride还原等)将其转化为烷基侧链。反应4b 本发明的5，6-(或2，3)二芳基吡咯啉嗪化合物和6，7-(或2，3)二芳基中氮茚化合物可以由相应的Münchnon或悉尼酮前体化合物和合适的亲双烯体或亲偶极体以1，3-两极环加成的方式制备。此时，硫官能团一方面可以经由Münchnon/悉尼酮组分引入，另一方面经由亲偶极体组分引入。所用的亲偶极体是脱氢肉桂酸或其他乙炔羧酸、2-卤代肉桂酸或2-卤代丙烯酸酯和硝基苯乙烯。在吡咯啉嗪系列中，脯氨酸的N-酰基衍生物(吡咯烷-2-羧酸)以及在中氮茚系列中，同系哌啶-2-羧酸的N-酰基衍生物用于形成悉尼酮。
例如，2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯(10)与就地产生的N-(4-氟苯甲酰基)脯氨酸的Münchnon(11，反应5)的环加成形成实施例11的吡咯啉嗪羧酸乙酯，2-溴-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙烯酸乙酯(12)的环加成得到实施例12的酯，且2-(4-甲基磺酰基苯基)-1-硝基乙烯(13)与相同的Münchnon的环加成形成实施例13A的吡咯啉嗪化合物。
通过使用例如脱氢肉桂酸甲酯(14)、1-硝基苯乙烯或N-苯甲酰基脯氨酸(15)，首先得到未取代的5，6-(或2，3)二芳基吡咯啉嗪化合物(反应6)，然后可以例如通过氯磺化向其对环位置上引入硫官能团。反应5 实施例11A实施例11B(X＝CH2，Alk＝CH3， (X＝CH2，Alk＝CH3，R3＝4-F-ph-)R3＝4-F-ph-) 实施例12A实施例12B(X＝CH2，Alk＝CH3，R3＝4-F-ph-) (X＝CH2，Alk＝CH3，R3＝4-F-ph-) 反应6 这按照上述技术类似于6-芳基和6，7-二芳基化合物进行(参见上面的反应1，实施例7)与过量氯磺酸反应产生磺酰氯，其一方面可以通过Na2SO3还原和烷基化并随后进行重排而转化成砜(反应7)，另一方面可以在氨水溶液或氨的非水溶液中转化为本发明的磺酰胺。例如，3-(4-氟苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基羧酸甲酯与过量氯磺酸在冷却和加热下反应均导致羧酸酯官能团同时失去，得到4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰氯，后者然后可以使用氨转化为实施例10的磺酰胺。反应7 (R＝CH3，R3＝4-F-ph)实施例10(R＝CH3，R3＝4-F-ph，R12＝R13＝H)获得5，6-二芳基-取代的吡咯啉嗪的合适方案尤其根据Suzuki由芳基化提供，如果含硫的芳族基团引入5位的话。
例如，6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(由2-乙基-1-吡咯啉且2-溴-1-(4-氟苯基)-1-乙酮得到)与N-溴琥珀酰亚胺在THF中在低温(-70℃至25℃)下反应得到5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪，后者在四(三苯基膦)钯(0)的存在下可以在含水/碱性(例如Na2CO3/CH2Cl2)介质中与4-甲硫基苯基硼酸根据Suzuki缩合得到实施例9的甲硫基化合物(反应8)。
6-烷基-7-(4-氨磺酰基苯基)-取代的吡咯啉嗪的合适起点还有7-苯基-2，3-二氢吡咯啉嗪，后者可以在THF中在5位被NBS卤化或可以在5位与酰化化合物如酰氯和酸酐反应而酰化(反应9)。反应8 反应9
然后，在对该引入的酰基官能团进行优先改性(参见《反应》(Reaction)9，20，21，还原，缩合等)之后，可以将吡咯啉嗪结构的剩余游离吡咯位置(6位)再次酰化(反应10)。通常而言，在引入磺酰氯官能团之前，将酰基转化成烷基。对于该转化而言，Wolff-Kishner或Huang-Minlon反应是合适的，或与氰基硼氢化钠在碘化锌存在下反应。一方面，得到的磺酰氯通过氨转化成磺酰胺或通过与亚硫酸钠和甲基碘反应转化成砜(参见上述反应1)。反应10 实施例30实施例35实施例39(R3＝CH3) (R3＝CH3， (R3＝CH3，R＝CH(CH3)2) R＝R′＝CH3)作为合成环脂族取代的吡咯啉嗪的起点，例如6-环己基衍生物的起点，可以使用酰化环脂族基团(例如环己基甲基酮)。其溴化也产生所需的溴乙酰基化合物。更有利的是1-乙酰基-1-乙氧基羰基环烷基、例如1-乙酰基-1-乙氧基羰基环己烷，与溴反应得到1-溴乙酰基-1-乙氧基羰基环己烷，后者也平稳环化得到具有吡咯啉的吡咯啉嗪。与在反应9(制备化合物20)中的1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基乙酸相同，6-基乙酸也是不稳定的且在高温下脱羧(反应11，24-COOH)。反应11 此时，乙氧基羰基在环脂族基团中作为支化位置的保护基团。最后，磺酰氯在这里也使用氯磺酸得到，一方面通过氨转化为磺酰胺(参见实施例14)或通过与亚硫酸钠和甲基碘反应转化为砜(反应12)。反应12 实施例14(R3＝CH3，n＝3) 以中间体得到的吡咯啉嗪以及携带硫官能团的吡咯啉嗪可以不同方式进一步被转化，例如可以将其他官能团引入吡咯啉嗪环的活化位置，正如在WO95/23970和WO95/23971中进行的。与吡咯环相邻的脂族稠合环的α-位(1或7位)可以通过合适的方法官能化用N-溴琥珀酰亚胺在非质子传递溶剂中进行游离基溴化得到1-溴(或7-溴)衍生物，在含水体系中在过量试剂存在下得到吡咯啉嗪的1-氧代衍生物。
当使用1摩尔当量的N-溴琥珀酰亚胺时，得到在1位溴化的式25化合物(反应13)。然后又可使其与酰基化物如乙酸钠或钠的醇盐如甲醇钠或乙醇钠反应，得到对应的式26和27化合物(反应13)。这些反应以已知方式进行，与酰基化物的反应在惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)在高温，例如70-90℃下进行。式25化合物与醇盐的反应有利的是在对应的醇中进行。另外，式25的化合物(反应13)，若需要可以不从反应混合物中分离，可以直接与醇反应得到式27的化合物。
另外，可以使式II的化合物与1摩尔当量的NBS在氯化溶剂中在水的存在下反应得到式28的化合物。使用另一摩尔当量的NBS，则得到式29的化合物。反应13 在稠合环的烃骨架上，即在取代基R4-R11的位置中引入极性基团如羟基(反应14，30)、氨基(反应14，31，Z＝NR2)、羰基(反应14，32)和羧基(反应14，33)预示着一种改性的合成策略。这类官能基团仅可以随后间接引入稠合环的烃骨架上。该制备通过合适的前体进行，所述前体已经含有这些官能基团、被所谓的保护基团(＝Pg)保护或然后可以由合适的前体基团转化成所需的基团(例如30)。
反应14说明如何使用EP0397175中所述的方法由三羟基亚甲基衍生物(R4-R6＝H，R8＝R9＝H，R7＝CH2OH)开始通过对3个羟基亚甲基之一选择性引入保护基团得到结构30、31、32和33的化合物的实例，这些化合物含有具有官能基团的对应取代形式。这些化合物(30、31、32和33)以两种光学对映体形式存在，若需要，通过使用色谱技术分离或使用常规的提纯方法在非对映体合成中间体阶段在其制备后分离(缩醛或缩酮，其中R＝H，R’＝烷基、芳基等，或R＝R’＝烷基、芳基等)，在再裂解之后得到前体的纯净对映体。反应14 本发明化合物在体外对花生四烯酸级联的促炎介体的释放表现出显著的抑制，因此在炎症模型中具有体内退热、镇痛和抗炎作用。本发明化合物抑制前列腺素H合成酶，该酶为前列腺素合成的关键酶。此时，其同工型2对本发明化合物表现出增加的敏感性，因而它们用作同工酶-2的选择性抑制剂。本发明化合物因此预计能显著降低副作用水平，尤其是对肾和胃肠道的副作用。
本发明化合物还对5-脂氧合酶—花生四烯酸代谢的另一酶—具有弱至中等的抑制作用。使用对5-LO的抑制作用，类似于环加氧酶-1/2(COX-1/COX-2)和5-脂氧合酶(5-LOX)的双重抑制剂，对支气管(哮喘)和胃肠道(损伤)的纯COX-1抑制的不利效应可以得到补偿。
本发明化合物因此适于治疗其中类花生酸介体释放速率的增加影响其形成或发生过程的疾病。特别地，本发明化合物可以用于治疗风湿性疾病和用于预防过敏诱发的疾病。因此，本发明化合物是有效的抗炎药、镇痛药、退热药、抗过敏药和抗支气管病药或具有抗支气管扩张药活性并因此能用于血栓形成的预防以及过敏症和败血症性休克的预防，以及用于治疗皮肤病理学疾病，如牛皮癣、荨麻症、急慢性疹、过敏性和非过敏性疾病。
本发明化合物具有增加的化学稳定性、肠胃外给药性、肠道生物利用率和短半衰期。
本发明化合物可以作为单一的治疗活性化合物给药或以与其他治疗活性化合物的混合物给药它们可以直接给药，但通常以药物组合物，即活性化合物与可药用赋形剂，尤其是赋形剂或稀释剂和/或添加剂的混合物形式给药。化合物或组合物可以肠内给药，例如口服或直肠给药，或肠胃外给药，例如皮下、静脉内或肌内给药，但它们优选以口服剂型给药。
药物组合物和药物载体或稀释剂的性质取决于所需的给药形式。口服组合物可以例如做成片剂或胶囊且可以含有常规的赋形剂，如粘合剂(例如糖浆、金合欢胶、明胶、山梨醇、黄耆胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、填料(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)、崩解剂(例如淀粉)或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。口服液体制剂可以做成含水或油状悬浮液、溶液、乳液、糖浆、酏剂或喷雾剂等形式，或可做成用水或其他合适载体重构的干粉形式。这类液体制剂可以含有常规的添加剂，如悬浮剂、调味剂、稀释剂或乳化剂。对于肠胃外给药，可以使用具有常规药物载体的溶液或悬浮液。
在治疗过程中使用本发明化合物包括一种方法。此时，有效量的一种或多种化合物，通常根据药物和兽药实践配制，被给药到待治疗的个体，优选哺乳动物，尤其是人，农业动物或宠物。这种治疗是否合适且以何种形式进行取决于个体情况且需进行药物评价(诊断)，其包括提供信号、症状和/或机能异常、发展特异性信号、症状和/或机能异常的危险以及其他因素。
通常而言，治疗通过一天给药一次或多次而进行，合适的话与其他活性化合物或含活性化合物的制剂一起给药或交替给药，以使每kg体重约0.1mg至约1000mg且尤其是0.5mg至约100mg的日剂量给药到待治疗的个体中。
下列实施例说明本发明但并不限制本发明。


图1-9说明根据实施例1-36制备的化合物的光谱数据；图10和11说明某些本发明化合物和用于对比的已知化合物的生物活性数据。合成通常而言，缩写具有下列含义Mp熔点Bp沸点dec分解TLC薄层色谱CC柱色谱GC气相色谱Y产率TY总产率abs.无水在NMR中，缩写具有下列含义arom芳族；quin五峰；br宽；t三峰；m多峰；s单峰；q四重峰；d双峰熔点在Mettler FP51或Biichi Melting Point B545上测定加热速率2℃/min，3次具有规则熔融过程(熔融过程图)的测量的平均值(40％阈值)，用香草醛(83.0℃)、非那西丁(136.0℃)和咖啡因(237℃)校准。
IR光谱在Shimadzu IR470上记录；或FT-IR在Nicolet Impact 410上记录，后者使用Omnic(2.1版)处理。为此，将物质在KBr片中压缩或以在NaCl板之间的膜用透射光测量。
NMR光谱在Bruker AC200(1H200MHz，13C50.3MHz)上记录。为此，将20-50mg物质溶于含0.1％四甲基硅烷作为内标的约0.5-1.0ml氘代溶剂中得到透明溶液。将该溶液转移到样品室中的0.5cm样品管中。对于1H-NMR光谱，通常在1H-NMR光谱的D-锁下加和32FID并通过FT方法转化成频率谱；为了记录500-10000之间的13C-NMR光谱，收集FID。
UV光谱在UV Perkin-Elmer 550 SE UV/VIS光谱仪上记录。在合适的溶剂中在1cm石英比色皿中进行测量。
质谱在C-MS系统HP-MSD(HP 6890gC-HP 5973MSD)上进行；在高真空(10-6乇)下GC分离后，在70eV的电子能下通过EI进行激发。
挥发性和热稳定性化合物的测定通过使用在GC-MSD上的GC进行。若没有给出其他详情，则在HP-5MS柱(30m，0.25mm，5％苯基甲基聚硅氧烷，0.25μm)上以1.2ml的恒定流速和50∶1的分裂比根据TIC的面积方法使用氦气进行测量。
不良挥发性和热不稳定性化合物的测定通过使用HPLC在Merck-Hitachi HPLC(L4000检测器，L6200A智能泵，D2500色谱积分仪)上根据面积法进行；UV吸收在最大吸收或256nm下测量。柱(若未另外指明，则为LiChroCART 125-4；LiChrosphere 100 RP-18；5μm；购自Merck，Darmstadt)使用WO Electronics BFO-04 SV柱烘箱(30℃)恒温处理。通常使用甲醇、乙腈和5mmol NaH2PO4缓冲液的三元混合物梯度进行分离，所述混合物的pH使用H3PO4维持为3.5且所述分离在注射20μl30-40mg待研究化合物在100mlMeOH中的溶液后使用1ml/min的流速进行。实施例12-(4-甲基巯基苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪a)3-苯乙酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮(根据参考文献—Haslego M.L.，Maryanoff C.A.，Scott L.和Sorgi K.L.，《杂环》(Heterocycles)，35，643-647(1993))将氢化钠(300g，60％浓度的白油悬浮液，7.5mol)在氮气下悬浮于31三颈烧瓶中的无水THF(四氢呋喃)(1400ml)中并将悬浮液加热30分钟，其间最初的氢气挥发停止。将混合物冷却到RT(室温)并经过滴液漏斗滴加苯乙酸乙酯(457g，2.78mol)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(278g，2.5mol)在无水THF(400ml)中的混合物。
将滴加速率选择得使氢气的挥发可以得到控制(3.5小时)。加料完成后，再维持回流(66℃，IT(内部温度))3小时；将混合物冷却至RT并静置16小时。过量的氢化钠通过小心加入饱和(37％浓度)的氯化铵溶液(21)到起始溶液中而破坏。有机相在分液漏斗中分离，用Na2SO4干燥并浓缩滤液。滗析以独立相沉积的白色油。残留569g(99.4％)纯度为90％GC(气相色谱)的油状残余物8-9％苯乙酸乙酯。所得物质可以无需进一步提纯用于下一步中。IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3307(br)，3030(CH)，2960，2893(CH)，1693(CO)，1633，1454，1427，1389，1279，700；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.37-7.15(m，5H，arom)，7.09-6.97(ABX，1H，N-CH＝)，4.52-4.40(ABX，2H，＝CH2)，4.19-4.00(AB，2H，PhCH2CO)，3.82-3.73(m，1H，3-H)，3.53-3.39(m，2H，5-CH2)，2.80-2.40(m，1H，4-H)，2.20-1.90(m，1H，4-H)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝203.0(CO)，173.3(CONR)，133.7(C-quart.)，129.7，128.6，126.9(CH)，52.7(C-3)，49.3(CH2)，40.3(CH2)，22.4(CH2)。b)2-苄基-1-吡咯啉(根据参考文献—Haslego M.L.，Maryanoff C.A.，Scott L.，和Sorgi K.L.，Heterocycles，35，643-647(1993))使用水(1.31)和HCl(36％，1.31，15mol)在5l三颈烧瓶中制备6N HCl溶液，然后将其加热至回流。将粗3-苯基乙酰基-1-乙烯基吡咯烷-2-酮(552g，2.5mol)的THF(1l)溶液经滴液漏斗滴加到热酸中，并经蒸馏桥从混合物中蒸馏出立即释放的挥发性乙醛(需时2小时)。
将混合物再回流16h并在冰浴中冷却后用甲苯(0.71)在RT下处理。有机相在分液漏斗中分离并用乙醚(0.71)萃取HCl相。丢弃萃取液。水相使用氢氧化钠溶液(32％，1l，10mol)调为碱性(pH9-10)，同时用碎冰(0.4kg)冷却。在该过程中沉积的油溶于乙醚(0.71)中，并将分离的水相再次用乙醚(0.7l)萃取。合并的乙醚溶液用水(1l)洗涤，用无水Na2SO4(干燥的)干燥，并浓缩滤液。得到304g(75％)2-苄基-1-吡咯啉，纯度为90％(GC)。Y75％＝304g(90％)；Mp油状；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3350(br)，3028(CH)，2958，2868(CH)，1641，1603，1495，1454，1429，704；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.19(m，5H，CH，arom)，3.88-3.78(t，2H，5-CH2)，3.68(br，2H，PhCH2)，2.44-2.34(t，2H，3-CH2)，1.91-1.75(quin，2H，4-CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝176.8(C-2)，136.8(C-quart.)，128.9，128.5，126.5(CH)，60.7(CH2)，40.5(CH2)，36.4(CH2)，22.5(CH2)。c)2-(4-甲基巯基苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪将溶于MeOH(30ml)中的2-苄基-1-吡咯啉(2.0g，80％强度，10mmol)用2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮(实施例2，2.0g，8mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液处理，然后用NaHCO3(1.5g，18mmol)处理。将混合物在RT下搅拌直到TLC样品(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)显示溴代酮反应完全(Rf0.75)且完全形成产物(Rf＝0.5)(48小时)。加入水(50ml)后，将混合物用乙醚(3×30ml)萃取，将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过CC(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)提纯。分离出0.62g(25.2％)标题化合物。Mp112℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3050，1695，1595，1521，1484，1335，1179，1003；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-7.10(m，9H，arom)，6.72(s，1H，CH)，3.98(t，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，2.52-2.48(quin，2H，CH2)，2.44(s，3H，SCH3)。实施例22-(4-甲基亚磺酰基苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪a)1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮将乙酰氯(8.2g，0.105mol)加入冷却至0℃的AlCl3(16g，0.12mol)的二氯乙烷(50ml)悬浮液中；搅拌混合物15分钟，然后滴加茴香硫醚(12.4g，0.1mol)的二氯乙烷(20ml)溶液；温度通过冷却保持低于20℃(30分钟)。再搅拌混合物1小时并在RT下静置过夜。路易斯酸配合物通过在冷却下加入冰水(100ml)而分解，有机相在分液漏斗中分离，水相再用二氯乙烷(100ml)萃取两次。合并的萃取液在无水Na2SO4上干燥并浓缩至起始体积的。红棕色残余物(15.2g)用乙醚(20ml)和己烷(20ml)洗涤，得到12g浅红色(砖红色)物质。Y72％(12g)C9H10OS，MW＝166.24；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1664；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.89-7.85(m，2H，AA’，arom)，7.28-7.24(m，2H，BB’，arom)，2.57(s，3H，COCH3)，2.52(s，3H，SCH3)。h)2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮在室温下经1小时将溴(4.8g，30mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液滴加到1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮(5g，30mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。再搅拌混合物是1小时，直到原料消失(TLC检测SiO2，CH2Cl2/己烷1∶1)。之后将其倾倒于水(30ml)上，分离水相并将有机相用NaHCO3溶液(20ml，8％强度)洗涤至中性，然后干燥(无水Na2SO4)并浓缩。Y95％(7.0g)，C9H9BrOS，MW＝245.14；Mp67-68℃，己烷；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3005，2945，1687，1581，1551，1402，1313，1281，1202，1189，1091，992，969，956，816，728，660；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.20-8.05(AA’BB’，4H，arom)，4.46(s，2H，CH2Br)，3.10(s，3H，SCH3)。b’) 2-氯-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮将氯乙酰氯(11.8g，0.105mol)加入冷却至0℃的AlCl3(16g，0.12mol)的二氯乙烷(50ml)悬浮液中；将混合物搅拌15分钟，然后滴加茴香硫醚(12.4g，0.1mol)的二氯乙烷(20ml)溶液；通过冷却将温度维持在低于20℃(30分钟)。将混合物再搅拌1小时，然后通过在路易斯酸配合物冷却下加入冰水(100ml)而分解，有机相在分液漏斗中分离，水相再用CHCl3(100ml)萃取两次。合并的萃取液在无水Na2SO4上干燥并浓缩至起始体积的。红棕色残余物用己烷(20ml)处理，吸滤结晶产物并用己烷再结晶，得到4g(20％)salmon色物质。Mp76.5℃，己烷；Y20％(4g)C9H9ClOS，MW＝200.69；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1687，1577，1546，1394，1213，1086，817；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.89-7.44(m，2H，AA’，arom)，7.51-7.26(m，2H，BB’，arom)，4.66(s，2H，COCH2Cl)，2.53(s，3H，SCH3)。c)1-溴-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-2-乙酮将2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮(3.7g，15mmol)的CHCl3(50ml)溶液维持在-5℃的温度下。滴加冷却至0℃的间-氯过苯甲酸(70％，3.7g，15mmol)的CHCl3(30ml)溶液，同时维持IT为-5℃至0℃。冷却搅拌小时后，滤除沉积的间-氯苯甲酸。滤液首先用NaiHCO3溶液(8％强度，50ml)洗涤直到不含酸，然后再用水(50ml)洗涤。将在无水Na2SO4上干燥的CHCl3相真空浓缩。得到黄色残余物(1.3g)。Y95％(1.3g)C9H9BrO2S，MW＝261.14；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1763，1706，1569，1396，1290，1202，1149，1103，997，956，826，758；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.2-8.07(AA’BB’，4H，arom)，4.71(s，2H，CH2Cl)，2.80(s，3H，SOCH3)。d)2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪将溶于MeOH(30ml)中的2-苄基-1-吡咯啉(2.0g，80％强度，10mmol)用4-甲基亚磺酰基苯乙酰溴(2.1g，8mmol)的CH2Cl2(10ml)处理，然后用NaHCO3(1.5g，18mmol)处理，并将混合物在RT下搅拌至TLC样品(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)显示溴代酮反应完全(Rf0.75)并完全形成产物(Rf＝0.2)(48小时)。加入水(50ml)后，将混合物用乙醚(3×30ml)萃取，并将合并的萃取液用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过CC(Al2O3，己烷/乙醚1∶1)提纯。分离出0.3g(12％)标题化合物。Y12％(0.3g)，C20H19NOS，MW＝321.44IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2912，1586，1457，1301，1140，1088，959，829，774；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.93-7.64(4H，arom)，7.53-7.40(4H，arom)，6.88(s，1H)，4.23(t，CH2)，3.16(t，CH2)，3.08(s，CH3)，2.65(m，CH2)。实施例32-(4-甲基磺酰基苯基)-1-苯基-6，7--二氢-5H-吡咯啉嗪a) 2-溴-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1-乙酮(根据《有机化学杂志》(J.Org.Chem)35，2106(1970)制备)将1-溴-2-(4-甲硫基苯基)-2-乙酮(1.25g，5mmol)的CHCl3(30ml)溶液维持在-5℃的温度下。滴加冷却至0℃的间-氯过苯甲酸(3.5g，10mmol)的CHCl3(30ml)溶液，同时维持IT为-5℃至0℃。在冷却下搅拌3小时后，滤除沉积的间-氯苯甲酸。滤液首先用NaHCO3溶液(8％强度，50ml)洗涤至不含酸，然后再用水洗涤(50ml)。将在无水Na2SO4上干燥的CHCl3相真空浓缩至沉积出红棕色固体物质。收集从冷却的母液(1.3g)中沉积的固体。Y95％(1.3g)C8H8BrO3S，MW＝184.22；Mp117.3℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3085，2935，1697，1568，1335，1296，1191，1145，1085，1006，997，882，784，653；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.20-8.05(AA'BB’，4H，arom)，4.46(s，2H，CH2Br)，3.10(s，3H，SO2CH3)。b)2-(4-甲基磺酰基苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪将溶于MeOH(30ml)中的2-苄基-1-吡咯啉(2.0g，80％强度，10mmol)用4-甲基磺酰基苯乙酰溴(2.3g，8mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液处理，然后用NaHCO3(1.5g，18mmol)处理，并将混合物在RT下搅拌至TLC样品(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)显示溴代酮反应完全(Rf0.75)且完全形成产物(Rf＝0.5)(48小时)。加入水(50ml)后，将混合物用乙醚(3×30ml)萃取，并将合并的萃取液在无水Na2SO4上干燥并浓缩。残余物通过CC(Al2O3，己烷/乙醚9∶1)提纯。分离出0.6g(25％)标题化合物。Mp165，Y25％(0.6g)，C20H19NO2S，MW＝337.44；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3172，1590，1311，1148，951，771，5461H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.80-7.76u。7.43-7.38(AA′BB′，4H，arom)，7.09-6.96(m，4H，arom)，4.23-4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03-3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27-3.19(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(s，CH3)，2.63-2.49(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.19(t，J＝7.0Hz，CH3)。实施例42-(4-甲基巯基苯基)-1-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪a)2-(4-氟苄基)-1-吡咯啉将4-氟甲苯(5.5g，0.05mol)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS，8.9g，0.05mol)和氮杂异丁腈(AIBN，160mg，1mmol)分散于四氯化碳(CCl4，40ml)中；将混合物在75℃下搅拌3-4小时。冷却后，滤除沉积的琥珀酰亚胺。残余物用CCl4(10ml)再次洗涤。在真空浓缩时，由合并的CCl4相以黄色油得到8.5g4-氟苄基溴(89％)。
用一层20ml4-氟苄基溴(50g，0.265mol)的无水(绝对)乙醚(250ml)溶液在500ml三颈烧瓶中覆盖镁屑(用于Grignard，6.4g，0.266mol)并将混合物快速加热至反应开始。剩余体积的4-氟苄基溴在30分钟内滴加，与此同时将混合物在40℃的温度下在油浴中再保持2小时。在30分钟内将4-氯丁腈(13.6g，0.132mol)的乙醚(50ml)溶液滴加到仍呈温热的新制Gringnard溶液中。最大部分的乙醚(200ml)在桥上蒸除并用无水甲苯(250ml)替代。除去二乙基醚，直到在底部达到95℃的沸腾温度。在该温度下再搅拌混合物2小时，然后在RT下静置过夜。将有机相转移到分液漏斗中并水解，用10％强度的HCl(3×各自100ml)萃取。丢弃甲苯相，HCl-酸性水相再次用甲苯(100ml)洗涤，然后使用浓NaOH(32％强度)维持pH为10。沉积的吡咯啉碱在分液漏斗中用乙醚(100ml)溶解。分离乙醚相之后，将混合物再次用乙醚(2×50ml)萃取，合并的乙醚相用无水K2CO3干燥并浓缩。得到8.8g2-(4-氟苄基)-1-吡咯啉(37.8％，基于氯代腈)。Bp150-153℃，黄-橙色油，C11H12FN，MW＝177.22；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2957，2868，1641，1603，1509，1430，1222，1157.5，837，825；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.26-6.94(m，4H，arom)，3.83(t，2H，CH2)，3.64(s2H，CH2)，2.39(t，2H，CH2)，1.87(quin 2H，CH2)。b)1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪将溶于乙醚(10ml)中的2-溴-1-(4-甲硫基苯基)-1-乙酮(0.83g，3.4mmol)用2-(4-氟苄基)-1-吡咯啉(0.6g，3.3mmol)的乙醇(10ml)溶液和NaHCO3(0.6g，7mmol)处理。将混合物在黑暗中在RT下搅拌18小时。通过TLCSiO2/己烷-乙醚9∶1检测反应。混合物用H2O(10ml)处理，用乙醚(100ml)萃取两次，然后将合并的乙醚相用水(30ml)再次洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。剩余的残余物通过CC在Al2O3/己烷/乙醚1∶1上提纯。级分1-3提供了330mg橙红色油。Y33％(330mg)，C20H18FNS，MW＝323.44；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.27-6.89(2 AA’BB’，8H，2arom)，6.74(s，1H，CH)，4.04-3.97(t，2H，CH2)，2.97-2.90(tr，2H，CH2)，2.59-2.48(m，2H，CH2)，2.46(s，3H，SCH3)。实施例51-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪将溶于THF(30ml)中的2-溴-1-(4-甲基磺酰基苯基)-1-乙酮(2.6g，9.5mmol)用2-(4-氟苄基)-1-吡咯啉(1.77g，10mmol)的甲醇(50ml)溶液和NaHCO3(1.7g，20mmol)处理。混合物在黑暗处于RT搅拌70小时，加入水(30ml)并再搅拌5小时。用乙醚(100ml)萃取3次，然后将合并的乙醚相用水(50ml)再次洗涤并在用无水Na2SO4干燥后真空浓缩。剩余的残余物在Al2O3/乙酸乙酯上通过CC提纯。级分3-4提供了1.9g熔点为169.1℃的产物。Y56％(1.9g)，C20H18FNO2S，MW＝355.43；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2924，1592，1528，1502，1404，1307，1215，1152，1090，948，841，766；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.78-7.74/7.39-7.34(AA'BB’，4H，arom)，7.29-6.92(m，4H，arom)，6.85(s，1H，CH)，4.09-4.02(t，2H，CH2)，3.05(s，3H，CH3)，2.97-2.90(t，2H，CH2)，2.62-2.49(quin，2H，CH2)。实施例62-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪a)2-(4-甲硫基苄基)-1-吡咯啉在氮气下将氢化钠(23.9g，60％强度，在白油中，0.59mol)悬浮于无水THF(150ml)中，并将悬浮液加热至回流。然后经滴液漏斗滴加将(4-甲硫基苯基)乙酸乙酯(38g，0.18mol)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(20g，0.18mol)在无水THF(70ml)中的混合物。
加入速率选择得使氢气的挥发可以受控(1.5小时)。加料完成后，再维持回流(66℃，IT)4小时；然后将混合物冷却至RT。过量氢化钠通过小心加入饱和(37％强度)氯化铵溶液(150ml)于冷却的原料溶液中破坏。在分液漏斗中分离THF相，通过加入水将水相中沉淀的固体制成溶液并用THF(100ml)萃取。将THF相用无水Na2SO4干燥并浓缩滤液。滗析沉积的白油。剩余纯度为80％的油状残余物，57g(115％)(GC4-甲硫基苯基乙酸乙酯，THF，石蜡)。所得物质无需进一步提纯用于下一步中。
将6N HCl(400ml)在具有分水器的1l三颈烧瓶加热至回流。将粗3-(4-甲硫基苯基乙酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮(58g，80％强度，170mmol)的THF(200ml)溶液经滴液漏斗滴加到热酸中，经分水器将立即释放的挥发性乙醛与THF一起从混合物中蒸馏(需时2小时)。
将混合物再回流6小时并在冰浴冷却后用CHCl3(200ml)在RT下处理。有机相在分液漏斗中分离并丢弃；HCl相通过使用氢氧化钠溶液(32％，400ml)调至碱性(pH11-12)，同时用碎冰(0.2kg)冷却。将此过程中沉积的油溶于CHCl3(100ml)中并将分离的水相用CHCl3(200ml)萃取两次。合并的CHCl3溶液用水(1l)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩滤液。得到22.3g(64.3％)2-(4-甲硫基苄基)-1-吡咯啉，纯度为80％(GC)。Y64.3％＝22.3g(80％)，Mp油状，C12H15NS，MW＝205.32；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3238，2920，2866，1690，1640，1493，1424，1092；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.23-7.12(AA′BB′，4H，arom)，3.9-3.75(m，2H，CH2)，3.63(br，2H，CH2)，2.465(s，3H，SCH3)，2.45-2.35(m，2H，CH2)，1.90-1.79(quin，2H，CH2)。b)2-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪将溶于MeOH(100ml)中的2-(4-甲硫基苄基)-1-吡咯啉(19.3g，80％强度，0.1mol)用2-溴-1-(4-氟苯基)-1-乙酮(21.7g，0.1mol)的MeOH(50ml)悬浮液处理，然后用NaHCO3(8.4g，0.1mol)处理并在RT下搅拌72小时(TLC样品(Al2O3，己烷/乙醚9∶1))。
滤出从MeOH相中沉积的固体，溶于丙酮中，滤除未溶解的盐并真空除去丙酮。残余物用热二异丙基醚溶解并在冷却下从中结晶得到3g棕色晶体。
浓缩MeOH滤液并用二乙基醚溶解。丢弃得到的棕色底部物质(9g)。
合并乙醚萃取液并浓缩。红棕色粘稠油状残余物(10g)通过CC在SiO2/CHCl3上提纯。得到3g(9.3％)标题化合物。Y9.3％(3g)；C20H18FNS，MW＝323.44；Mp油状；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3424，2918，1691，1596，1493，1402，1223，1156，1090，837；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.23-7.10(m，6H，arom)，7.0-6.88(m，2H，F-arom)，4.01(t，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，2.522(quin，2H，CH2)，2.460(s，3H，SCH3)；GC-MSm/e(相对强度[％])＝323(M+·，100％)，308((M-CH3·)+，10％)。实施例7甲基4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯基砜(同义词2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪)a)2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯将6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(根据Laufer等制备，1.11g，4mmol)的CHCl3(20ml)溶液在冰浴中冷却至0℃，用三乙基胺(0.44g，4.4mmol)处理，并滴加溶于中CHCl3(5ml)的双光气(0.43g，2.2mmol)。加料完成后，将混合物在RT下再冷却搅拌4小时。加入MeOH(4ml)后，另外在RT下搅拌16小时。用水洗涤反应溶液，然后用Na2CO3溶液(10％)直到不含酸，最后用水再次洗涤。使用无水Na2SO4干燥分离的CHCl3相并浓缩。以残余物得到1.3g(100％)2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯(GC.93％)。
将该物质不经进一步提纯用于下一反应步骤中。Y100％＝1.3g(93％)，C21H18FNO2，MW＝335.38。Mp160.0℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2997，2955，2900，1701(酯)，1600，1550，1525，1469，1401，1313，1217，1121，1095，847，783，698；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.24-6.95(m，9H，arom.)；4.38(t，2H，CH2，J＝7.2Hz)；3.64(s，3H，CH3，)；3.02(t，3H，CH2)；2.54(quin，2H，CH2)；GC-MSm/e(相对强度[％])＝335(M+·，100％)，304((M-OCH3·)+，22％)，276((M-COOCH3·)+，22％)，248(10％)。b)4-[2-(4-氟苯基)-3-甲氧基羰基-6，7-二氯-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰氯在氮气下将2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯(1.3g，3.8mmol)溶于(无水CaCl2)CHCl3(10ml)。然后经滴液漏斗滴加氯磺酸(2.66g，22.8mmol)的CHCl3(5ml)溶液。加入完成后，将混合物在RT下搅拌16小时。
将原料溶液倾于冰/水(80ml)上，然后将沉积的CHCl3/油相溶于另外的CHCl3(20ml)中。在分液漏斗中分离CHCl3相，将水相用NaCl饱和并再次用CHCl3(30ml)萃取。使用无水Na2SO4干燥收集的CHCl3相并浓缩滤液。吸滤浓缩所沉积的产物。剩余1.7g(106％)，其无需进一步提纯用于下一步中。Y106％＝1.7g(85％gc)，C21H17ClFNO4S，MW＝433.89；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1693，1587，1525，1371，1225，1177，1094，837，584，561；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.83-7.78(AA’，2H，arom)，7.22-6.97(m，6H，BB’+F-arom)，4.428(t，2H，J＝7Hz，CH2)，3.657(s，3H，OCH3)，3.082(t，2H，J＝7Hz，CH2)，2.609(quin，2H，J＝7Hz)；c)2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯将悬浮于水(10ml)中的4-[2-(4-氟苯基)-3-甲氧基羰基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰氯(1.7g，3.8mmol)用Na2SO3(0.56g，4.4mmol)处理，然后用Na2CO3(0.72g，6.8mmol)处理并在70℃下搅拌2小时。将溶液用CH3I(0.88g，6.2mmol)的乙醇(20ml)溶液处理并在回流下加热2小时。冷却后真空除去乙醇，残余物用水(25ml)处理并将反应产物溶于乙酸乙酯(2×30ml)中。将乙酸乙酯相用浓NaCl溶液和水洗涤，使用无水Na2SO4干燥并浓缩滤液。真空除去溶剂后，以77％浓度的残余物得到0.4g(25％)2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯。Y25％＝0.4g(GC。77％强度)，C22H20FNO4S，MW＝413.47；Mp.191.0℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1716，1693，1595，1527，1311，1221，1150，1097，778，556，1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.74-7.69(AA’，2H，arom)，7.22-6.95(m，6H，BB’+F-arom)，4.42(t，2H，J＝7Hz，CH2)，3.646(s，3H，OCH3)，3.055(t，2H，J＝7Hz，CH2)，3.03(s，3H，SO2CH3)，2.594(quin，2H，J＝7Hz)；GC-MSm/e(相对强度[％])＝413(M+·，100％)，382((M-OCH3·)+，14％)，355(10％)，274(12％)。d)甲基4-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯基砜将2-(4-氟苯基)-1-(4-甲基磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯(0.4g，0.96mmol)在KOH(2N，9ml，1.01gKOH，18mmol)甲醇溶液中回流加热1小时。冷却后，加入水(20ml)并使用HCl(浓25％)使碱性相呈弱酸性(pH3)。沉积的物质用乙酸乙酯萃取，使用无水Na2SO4干燥乙酸乙酯萃取液，并在过滤后浓缩。真空除去溶剂后，剩余0.4g(75％GC)残余物。CC提纯在SiO2上使用乙酸乙酯作为洗脱剂进行。真空浓缩主级分并将残余物用二异丙基醚重结晶Y17％＝0.06g(gc 95％)，C20H18FNO2S，MW＝355.43；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2924，1593，1535，1308，1219，1149，954，839，776，554，537；1H-NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ(ppm)＝7.78-7.74(AA′，2H，SO2CH3.arom-7)；7.34-6.9(m，BB′，2H，SO2CH3arom-7，+m，4H，F-arom)，6.73(s，1H，pyrroliz.)；4.045(t，2H，CH2，J＝7.1)；3.087-2.95(m，5H，CH2，CH3，)；2.60(quin.，2H，CH2)；GC-MSm/e(相对强度[％])＝355(M+·，100％)，276，248，220。实施例82-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪a)6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪根据Laufer等(J.Med.Chem.1994，37，1894-1897)的程序，首先将2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(10.8g，0.05mol)分批加入在圆底烧瓶中的2-苄基吡咯啉(实施例1a，15g，80％，0.075mol)的乙醇(150ml)溶液中，然后加入NaHCO3(5.0g，0.06mol)。避光搅拌反应混合物24-60小时；在此期间将溶液温度保持为30-40℃。
过滤沉积的晶体，用冷EtOH洗涤几次并干燥。得到11g粗产物，其仍含有无机盐。Y＜79％，NaBr，NaHCO3，C19H16FN，MW＝277.34；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3447，3040，2949，2888，1596，1534，1496，1396，1213，1155，839，766，701；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.26-7.13(m，9Harom)，6.74(s，1H，CH＝C)，4.05-3.98(t，2H，CH2)，3.01-2.93(t，2H，CH2)，2.56-2.49(quin，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.18(d，C-F，J＝242Hz)，136.19(d，J＝2.0Hz)，132.63(d，J＝3.2Hz)，129.73(d，J＝7.7Hz)，128.52，128.11，126.34，124.946，114.88(d，J＝21.0Hz)，113.74，112.96(吡咯-C-H)，46.48，27.34，24.51。b)2-[2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基]乙酸Laufer等(J.Med.Chem.1994，37，1894-1897)在0-10℃下将草酰二氯(11.4g，0.09mol)滴加到6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(见上，16.6g，0.06mol)的THF(100ml)冰冷溶液中。加料完成后，将混合物另外搅拌1小时并小心滴加冰水(30ml)，这导致强烈的气体挥发并使混合物发泡。将气体(HCl，CO，CO2)导入吸收器中。滴加肼(36.5ml，37.5g，0.6mol)并倾入二甘醇(72ml)。
将反应混合物加热至100℃。在蒸馏桥中使THF和水在大气压下通过。将底部温度增加为105℃后，发泡开始。冷却混合物并在30-40℃下分5份加入氢氧化钾溶液(50％水溶液(44g)，62.8g KOH 85％，1.32mol)，分步增加温度。在50-60℃下，气体(N2)的挥发再次开始(当心，强发泡)。在135℃(IT)下，使水和残留溶剂通过(H2O)。在底部中维持该温度约2小时后气体挥发衰退且混合物的颜色变亮。若混合物达到浅米色，则将物料倾于冰上。使用10％强度HCl(175g，150ml HCl 32％，水300ml)将反应混合物酸化至pH为2-3，同时通过用冰冷却将温度保持在低于10℃以抑制产物分解。
过滤以细晶体形式从酸性溶液中沉积的产物并用水洗涤(洗涤溶液的pH＞5.0)。
若产物以油沉积，则用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，使用无水Na2SO4干燥并浓缩滤液。得到13g(65％)油状残余物，其从二异丙基醚中结晶。Y65％＝13g(2％)，C21H18FNO2，MW＝335.38；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3436，1721，1600，1530，1501，1393，1222，1181，1156，839，699；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-6.93(m，9H，arom)，4.06-3.99(t，2H，-CH2)，3.61(s，3H，-CH3)，3.08-3.01(t，2H，-CH2)，2.59-2.52(quin，2H，-CH2)。c)6-(4-氟苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪在油浴中将填充有2-[2-(4-氟苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基]-2-乙酸(61g，0.182mol)的结晶固体物质加热至180℃。通过气泡计数器检测经释放CO2气体的脱羧；在10-15分钟后脱羧完全。移开油浴，将内容物冷却至50℃并加入二异丙基醚(100ml)。搅拌悬浮液知道其冷却至室温，然后吸滤晶体并在需要时再次用二异丙基醚结晶产物。得到46g(86.7％)结晶产物。Y86.7％＝46g(2％)，C20H18FN，MW＝291.37；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2880，1599，1538，1500，1218，829，700；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-6.90(m，9H，arom)，3.94(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.036(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.54(quin，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.227(s，3H，CH3)。d)2-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪在进一步冷却下将氯磺酸(7g，60mmol)滴加到冷却至0℃的6-(4-氟苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(2.91g，10mmol)的CHCl3(12ml)溶液中并在加料完成后在回流(66℃)下加热混合物3小时。然后将反应混合物倾于冰水(0.4kg)上并将沉积的磺酰氯溶于氯仿(150ml)中。冰水相用氯仿(100ml)萃取。使用无水Na2SO4干燥CHCl3萃取液并浓缩。将残余物用Na2SO3(1.42g，11.2mmol)的水溶液(25ml)和NaHCO3(1.89g，22.5mmol)处理并在70℃(IT)下加热2小时。加入乙醇(25ml)和碘甲烷(1.0ml，2.27g，16mmol)后，将温度升至100℃(IT)并另外维持2小时(回流)。冷却混合物后，吸滤沉积的固体，用水(10ml)洗涤并在P2O5上真空干燥得到0.4g(11％)熔点为191℃(97％纯度)的产物。将含水乙醇相用乙酸乙酯(50ml)萃取并在用无水Na2SO4干燥后浓缩滤液。残余物从EtOH(5ml)中结晶得到0.5g(理论值的14％，94％纯度)。Y25％＝0.9g，C21H20FNO2S，MW＝369.46；Mp190-192℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3440，2975，2925，1591，1533，1500，1302，1215，1152，844，772；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.72-7.68(AA’，2H，arom)，7.25-7.00(m，6H，arom)，3.97(t，2H，CH2)，3.07(t，2H，CH2)，3.00(s，3H，SO2CH3，)，2.65-2.5(quin，2H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)。实施例92-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯基)-1-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪a)2-乙基-1-吡咯啉(类似于实施例1，步骤a和b)在具有滴液漏斗和回流冷凝器的1l三颈烧瓶中将氢化钠(60％，在链烷烃中，36g，0.9mol)悬浮于无水THF(180ml)中，并在温和回流下加热悬浮液10分钟。将丙酸乙酯(33.7g，0.33mol)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(33.34g，0.3mol)在无水THF(35ml)中的混合物滴加到沸腾的悬浮液(10分钟)并在搅拌和加热下保持回流3.5小时。
在冷却至10℃(冰浴)后，使用饱和氯化铵溶液(300ml)破坏并中和过量的氢化钠(当心！H2)并驱除释放的氨。再将现在为30℃混合物强力搅拌10分钟。分离沉积的THF相，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。滗析在油相上沉积的石蜡层。得到的红色油状产物级分(3-丙酰基-1-乙烯基-2-吡咯烷酮，51.2g，理论值的102％)无需进一步提纯就可用于制备2-乙基-1-吡咯啉Y102％＝51.2g(约92％)，C9H13NO2，MW＝167.21；Bp140.20℃(760乇)；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2955，2925，2854，698，1633，1456，1427，1387，1327，1273，1114，979；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.08-6.95(CH)，4.52-4.42(CH2)，3.74-3.67(CH)，3.60-3.41(CH2)，3.13-2.96(CH)，2.69-2.51(CH2)，2.23-2.09(CH)，1.12-1.04(t，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝205.3(C＝O)，168.4(C＝O)，129.1(C-H)，95.6(CH2)，55.2(C-H)，43.1(CH2)，35.9(CH2)，19.3(CH2)，7.3(CH3)。
将HCl(20％，300ml)在带有滴液漏斗以及具有回流冷凝器的分水器的1l三颈烧瓶中加热至温和沸腾。从滴液漏斗滴加粗3-丙酰基-1-乙烯基-2-吡咯烷酮(40.4g，240mmol)的THF(60ml)溶液(10分钟)并将起始混合物保持在100℃(IT)。丢弃在分水器中收集的乙醛/THF混合物(47ml)。将混合物在该温度下保持6小时，冷却并用乙醚(200ml)萃取。通过调节至pH为9-10的碱性在冷却(5-10℃)下从HCl-酸性水相中沉积2-乙基-1-吡咯啉。将沉积的油溶于乙醚(150ml)中，并将水相用乙醚(300ml)萃取。合并乙醚相，干燥(K2CO3)并在弱真空(240mmHg，45℃)下浓缩。得到18.4g(79％)黄色油状的乙基-1-吡咯啉。Y79％＝18.4g(约94％)，C6H11N，MW＝97.16；Bp109.5(760mmHg)；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3378，2969，2937，2870，1644，1462，1454，1431，1371，1300，1144，1093，1019，961；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝3.38-3.76(m，CH2)，2.52-2.34(m，2 CH2)，1.95-1.83(quin，CH2，J＝7.8Hz)，1.19-1.12(t，CH3，J＝7.6Hz)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝179.8，60.5，36.9，26.8，22.4，10.6。b)6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪在500ml烧瓶中将2-溴-1-(4-氟苯基)-1-乙酮(19.53g，90mmol)分批滴加到油状的乙基-1-吡咯啉(17.55g，180mmol)中，将放热反应混合物在各次加入之间冷却。将反应组分的混合物在油浴(100℃)中在搅拌下加热(30分钟)。反应过程由TLC检测。
将冷却的混合物用CH2Cl2(250ml)处理，并在分液漏斗中使用两部分HCl(3％，40ml)洗涤沉积的盐。将CH2Cl2相用水(50ml)洗涤，干燥(无水Na2SO4)并浓缩。
剩余作为残余物的14.04g(理论值的72％)6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪，为棕色粘稠油。Y72％＝14.04g(约90％)，C14H14FN，MW＝215.27；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2958，1703，1601，1509，1223，1158，839，755；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.39-7.30(m，2H，F-arom)，7.08-6.98(m，2H，F-arom)，6.67(s，1H，5-H)，3.954(t，2H，CH2，J＝7Hz)，2.801(t，2H，CH2，J＝7Hz)，2.487(quin，CH2，J＝7Hz)，2.125(s，3H，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.04(d，C-F，J＝242Hz)，135.58(d，J＝2.0Hz)，133.51(d，J＝2Hz)，128.87(d，J＝7.5Hz)，127.65，115.025(d，J＝20.9Hz)，111.11(吡咯-C-H)，106.71，46.47，27.44，23.14，10.86；GC-MSm/e(相对强度[％])＝216(14)，215(M+·，100％)，214(99)，201(7)，200(40)，199(7)，198(10)，172(10)146(10)。c)5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(9.0g，42mmol)在无水THF(50ml)中的溶液冷却至-15℃。分批加入N-溴琥珀酰亚胺(3.46g，19.4mmol)；搅拌混合物直至不再检测出原料(TLC SiO2，二异丙基醚-己烷2∶1)。
将黑紫色的反应混合物在填充有Al2O3(ICI，对于干燥填充)的柱(20cm×3cm)上色谱分离。然后用正己烷(80ml)洗涤该柱，并浓缩滤液。得到3.55g(28.9％)黑棕色油，迅速分解。Y28.9％＝3.55g(约90％)，C14H14FN，MW＝215.27；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.37-7.29(m，2H，F-arom)，7.15-7.00(m，2H，F-arom)，3.923(t，2H，CH2，J＝7Hz)，2.861(t，2H，CH2，J＝7Hz)，2.482(quin，CH2，J＝7Hz)，2.006(s，3H，CH3)。d)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯基)-1-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪(根据Suzuki等，《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)31，1637(1994))将5-溴-6-(4-氟苯基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(2.66g，8.83mmol)和四(三苯基膦)钯(330mg，0.29mmol，1∶30)分散于甲苯(12ml)中，加入4-甲硫基苯基硼酸(1.0g，6mmol)的EtOH(7.5ml)溶液并最后加入Na2CO3溶液(12ml，2M，2.8g)。将各组分的混合物浸入维持在100℃的油浴中并回流至溴化合物小时(16小时)。将黑色混合物用饱和NaCl溶液(50ml)和CH2Cl2(80ml)处理。分离有机相并真空浓缩，残余物通过CC(Al2O3，二异丙基醚，正己烷1∶3)提纯。将由级分7-18得到的残余物从正己烷中结晶得到0.58g(28％)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯基)-1-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪，熔点为113.7℃。Y28％＝0.58g，C21H20FNS，MW＝337.46；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2985，2918，2842，(1596)1524，1504，1479，1424，1404，1367，1305，1215，830，805；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.2-6.9(8H，m，arom)，4.0(2H，t，J＝6.9Hz)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，2.501(2H，quin，CH2)，2.45(3H，s，CH3)，2.03(3H，s，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝161.1(d，C-F，J＝240Hz)，137.52，135.76，132.59(d，J＝3.2Hz)，131.60(d，J＝4Hz，CH)，129.83，129.06(CH)，126.32(CH)，124.87，114.94(d，J＝21Hz，CH)，108.50(C-5)，46.32(CH2)，27.26(CH2)，23.29(CH2)，15.69(SCH3)，10.23(7-CH3)。GC-MS(70eV)m/z(相对强度[％])＝339(5)，338(27)，337(100，M+.)，336(25)，322(40)，290(10)。e)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲烷亚磺酰基苯基)-1-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪CC(SiO2，EA/n-己烷4∶1)级分1-22-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪级分3-52-(4-氟苯基)-3-(4-甲烷亚磺酰基苯基)-1-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.52-7.47(AA’，2H，Ar.)，7.29-7.24(BB’，2H，Ar.)，7.16-7.10(m，2H，F-arom)，7.09-6.92(m，2H，F-arom)，4.04(2H，t，J＝6.9Hz)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(s，3H，SOCH3)，2.53(2H，quin，CH2)，2.02(3H，s，CH3)。f)2-(4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-1-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪CC(SiO2，EA/正己烷4∶1)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.77-7.72(AA’，2H，Ar.)，7.29-7.24(BB’，2H，Ar.)，7.16-7.10(m，2H，F-arom)，7.09-6.92(m，2H，F-arom)，4.06(2H，t，J＝6.9Hz)，3.05(s，3H，SO2CH3)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，2.54(2H，quin，CH2)，2.01(3H，s，CH3)。实施例104-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺a)1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸将L-脯氨酸(2.5g，22mmol)溶于NaOH(5％，25ml，31mmol)中并在冷却后在剧烈搅拌下滴加4-氟苯甲酰氯(3.17g，20mmol)进行处理。所得悬浮液再次用NaOH(5％，15ml，19mmol)处理并在RT下搅拌1小时。在冰冷却下加入HCl(20％强度，10ml)并搅拌混合物直至形成可以吸滤的晶体。然后用水洗涤吸滤的晶体直至不含HCl并在干燥器中在P2O5上干燥。干燥后剩余4.21g(理论值的88.8％)晶体。Y89％(4.21g)，C12H12FNO3，MW＝237.23；Mp174.0℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1735，1605，1585，1514，1440，1230，1180，1161，856，762，513；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.64-7.61(d，2H，J＝5.4Hz)，7.59-7.57(d，2H，J＝5.4Hz)，7.16-7.07(t，2H，J＝8.6Hz)。b)3-(4-氟苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸甲酯将苯基丙酸甲酯(脱氢肉桂酸甲酯(0.96g，6mmol))溶于乙酸酐(14ml)中并在热油浴(140℃)中升至乙酸酐的沸腾温度。加入全部量的1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸(1.42g，6mmol)并将彻底混合的溶液在搅拌下回流(128℃)20小时。静置4小时并冷却至RT后，沉积出纯净的结晶固体(TLCAl2O3，二异丙基醚，Rf0.7)。吸滤晶体，用水(20ml)洗涤并最后用异丙醚(10ml)洗涤。干燥晶体重650mg(理论值的32.5％)。Y89％(4.21g)，C21H18FNO2，MW＝335.38；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2497，1791，1493，1428，1157，846；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.50-7.37(m，6H)，7.17-7.01(m，2H，F-arom)，3.93-3.86(t，2H)，3.53(s，CH3)，3.01-2.94(t，2H)，2.55-2.41(m，2H)。c)4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺在已经用氩气吹洗、在冷却浴中冷却至-15℃并排除水分的干燥烧瓶中将氯磺酸(2.6ml，4.537g，39mmol)用3-(4-氟苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯(436mg，1.3mmol)分两批处理。搅拌混合物16小时，移去冷却并温热至RT。反应通过TLC(SiO2/异丙醚-EA 1∶1，原料Rf0.8，磺酰氯Rf0.7)监测。在冷却至-15～20℃通过加入水(20ml)猝灭氯磺酸和所得H2SO4，并将硫酸水相用乙酸乙酯(60ml)萃取。在冷却浴(-15℃)中将合并的干燥(无水Na2SO4)EA相用NH3饱和(10分钟)，然后在RT下进一步搅拌2小时(TLC检测SiO2/异丙醚-EA 1∶1，原料Rf0.8，磺酰氯Rf0.7，磺酰胺Rf0.0；RP18/丙酮-H2O 7∶3，原料Rf0.2，磺酰氯Rf0.1，磺酰胺Rf0.4)。将沉积的残余物用MeOH(10ml)溶解，过滤不溶性铵盐并真空浓缩清澈溶液。将得到的残余物(0.55g)用乙醚溶解并将在真空下由乙醚得到的固体物质用乙醇重结晶得到0.45g(理论值的97％)。Y89％(4.21g)，C19H17FN2O2S，MW＝356.42；Mp206.9℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3355，3048，1596，1403，1321，1151；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝7.58-7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66-7.62(d，1H，J＝8.5Hz)，7.59-7.56(d，1H，J＝5.3Hz)，7.54-7.52(d，1H，J＝5.3Hz)，7.16-7.07(t，2H，J＝8.8Hz)，6.74(s，1H)，4.19-4.12(t，2H，J＝7.1Hz)，3.18-3.10(t，2H，J＝7.2Hz)，2.68-2.55(m，2H)；13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝163.4，158.6，139.7，138.4，136.7，128.7，128.5，127.1，127.0，126.2，124.2，115.4，115.0，114.2，108.0，46.1，27.3，25.2。实施例113-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯a)2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯在避光(铝箔包装)下将溶于甲苯(8ml)中的4-甲硫基苯甲醛(1.52g，10mmol)快速滴加于溴乙氧基羰基三苯基正膦亚基(4.48g，10.5mmol)的甲苯(30ml)溶液中。将混合物在RT下搅拌过夜(16小时，TLC检测SiO2/乙醚-己烷1∶1)。真空除去甲苯，将残余物用乙醚(50ml)溶解，并将残余的晶体沉淀物(三苯基氧化膦)用乙醚(15ml)洗涤2次。真空浓缩乙醚滤液并将粗产物(5.7g)通过柱色谱(SiO2/乙醚-己烷7∶3)提纯得到2.72g产物。Y90％，C12H13BrO2S MW＝301.20；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.16(s，1H)，7.85-7.80u.7.28-7.24(AA′BB′，4H，arom)，4.40-4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51(s，CH3)，1.42-1.35(t，J＝7.1Hz，CH3)。b)3-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯将2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯(0.75g，3mmol)的乙酸酐(7ml)用N-4-氟苯甲酰基脯氨酸(0.59g，2.5mmol)处理，将反应容器浸于维持在150℃的油浴中。在搅拌下回流混合物18小时；然后冷却。在约48小时后，将溶液用冰水处理并将乙酸水相用乙酸乙酯萃取。将用水洗涤的乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥并在旋转蒸发器中浓缩。通过CC(SiO2/乙醚-己烷1∶1)提纯所得残余物(1.0g)分离出两种产物级分11-13(Rf0.5)得到20mg，级分15-25(Rf0.3)15mg。在级分6-8中回收2/3(0.49g)所用的2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯。产物A3-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯Y20mg，C23H22FNO2S，MW＝395.50；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.01-7.94u.6.98-6.89(m，4H，arom)，7.13(s，5H)，4.17-4.08(qu.t，4H)，4.02-3.95(t，J＝7.1Hz，2H)，3.25-3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，2.61-2.47(quin，J＝7.4Hz，2H)，2.31(s，CH3)，1.24-1.16(t，J＝7.2Hz，CH3)。产物B3-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-羧酸乙酯Y15mg，C23H22FNO2S，MW＝395.50；实施例123-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯a)4-甲基磺酰基苯甲醛在冰浴中将4-甲基巯基苯甲醛(6.08g，40mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液冷却至5℃。滴加间-氯过苯甲酸(mCPBA，19.72g，70％强度，80mmol)的CHCl3(220ml)溶液，将反应温度保持在低于10℃(1小时)。在冰浴中搅拌混合物4小时。吸滤结晶的间-氯苯甲酸(14g)。首先用NaHCO3溶液(8％强度，50ml)洗涤滤液直到不含酸(间-氯苯甲酸5g)，然后再用水(100ml)洗涤。真空浓缩在无水Na2SO4上干燥CHCl3相，直到沉积出白色固体物质。收集从冷却的母液中沉积的固体(5.26g)。Y75％(5.26g)，C8H8O3S，MW＝184.22；Mp160.5-162.1℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3000，2925，1702，1294，1148，961，766，529；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝10.15(s，CHO)，8.17-8.13u.8.11-8.07(AA′BB′，4H，arom)，3.11(s，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝190.6，145.3，139.6，130.3，128.2，44.3。b)2-溴-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙烯酸乙酯在避光下将4-甲基磺酰基苯甲醛(3.68g，20mmol)的甲苯(30ml)悬浮液加入溴乙氧基羰基三苯基正膦亚基(8.55g，20mmol)的甲苯(60ml)溶液中。在RT下搅拌混合物过夜(16小时，TLC检测SiO2/乙醚-己烷1∶1)，然后在60℃下加热6小时，并在加入溴乙氧基羰基三苯基正膦亚基(2.0g，5mmol)后再搅拌24小时，再重复一次(2.0g，5mmol)并在另外24小时后最后处理混合物。真空除去甲苯，将残余物用乙醚(40ml)溶解，将剩余的结晶沉淀物(三苯基氧化膦)用乙醚(10ml)悬浮两次并吸滤。真空浓缩乙醚滤液，并将粗产物用二异丙基醚(5ml)结晶得到2.3g白色固体物质，但其含有4-甲基磺酰基苯甲醛(25％)。Y25.9％(2.3g，75％强度)，C12H13BrO4S，MW＝333.20；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.24(s，1H)，7.99(s，5H)，4.44-4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，3.09(s，CH3)，1.44-1.37(t，J＝7.1Hz，CH3)。或将2-溴-3-(4-甲硫基苯基)丙烯酸乙酯(实施例11a，0.9g，3mmol)溶于CHCl3中，并将溶液冷却至5℃，然后滴加mCPBA(1.65g，70％，6.6mmol)的CHCl3溶液(20ml)进行处理。在冷却下搅拌混合物3小时，然后在RT下搅拌16小时，然后吸滤沉积的固体并用CHCl3(20ml)洗涤。首先将CHCl3滤液用NaHCO3溶液(8％强度，50ml)洗涤，直到不含酸(间-氯苯甲酸5g)，然后再用水(100ml)洗涤。将在无水Na2SO4上干燥的CHCl3相完全真空浓缩得到1.03g(103％)的白色固体物质，其含有少量杂质。c)3-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-羧酸乙酯将2-溴-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙烯酸乙酯(0.67g，2mmol)的乙酸酐(4ml)溶液用N-4-氟苯甲酰基脯氨酸(0.47g，2mmol)处理，并将反应容器浸渍在维持于150℃的油浴中。在搅拌下回流混合物72小时；然后冷却。真空浓缩黑色起始溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中并将含乙酸的乙酸乙酯溶液首先用NaHCO3溶液(10％强度，20ml)洗涤，直到不含酸。然后使用无水Na2SO4干燥用水(20ml)洗涤的乙酸乙酯相并在旋转蒸发器中浓缩。将所得残余物(1.0g)通过CC(Al2O3/乙醚-THF 9∶1)提纯级分11/12(Rf0.75)提供了20mg产物A。使用的2-溴-3-(4-甲基磺酰基苯基)丙烯酸乙酯(0.5g)在级分2-8(Rf0.8)中回收并在级分15-31(Rf0.5)中回收170mgN-4-氟苯甲酰基脯氨酸。Y20mg，C23H22FNO4S MW＝427.50；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.80-7.76u.7.43-7.38(AA′BB′，4H，arom)，7.09-6.96(m，4H，arom)，4.23-4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03-3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.27-3.19(t，J＝7.4Hz，2H)，3.05(s，CH3)，2.63-2.49(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.26-1.19(t，J＝7.0Hz，CH3)。实施例13{4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯基}甲基砜a)甲基[4-(2-硝基乙烯基)苯基]砜将4-甲基磺酰基苯甲醛(1.84g，10mmol)、硝基甲烷(1.0ml，1.134g，18.5mmol)、无水乙酸铵(1.5g，19mmol)和冰乙酸(7.0ml)的混合物在120℃下回流3小时。混合物用水处理(20ml)并用乙醚(30ml)萃取3次。收集的乙醚相首先用NaHCO3溶液(10％强度，20ml)洗涤至不含酸。然后使用无水Na2SO4干燥用水(20ml)洗涤的乙醚相并在旋转蒸发器中浓缩。产率54.0％(1.23g)。或将4-甲基磺酰基苯甲醛(22.08g，120mmol)和硝基甲烷(12.5ml，14.2g，233mmol)在MeOH(11)中的混合物在冰浴中冷却至3℃；然后滴加氢氧化钠溶液(32％，420ml，567g，135g NaOH，3.36mol)，加入30ml(需时1小时)后形成清澈溶液。将混合物在10℃下搅拌2小时，然后在10℃滴加以最初引入HCl(20％，1080ml，216g HCl，5.9mol)(需时40分钟)。搅拌HCl-酸性混合物直到沉淀的形成完全(30分钟)。吸滤硝基苯乙烯结晶，用冰水洗涤直到洗涤相呈中性反应并在排空干燥器中在P2O5上干燥。在干燥后结晶的产量是16.03g。Y58.8％(16.03g)，C9H9NO4S，MW＝227.24；IR(NaCl)1/δ(cm-1)＝3105，1640，1520，1341，1308，1148，956，773，664，547；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝8.07-8.02u.7.77-7.73(AA′BB′，4H，arom)，8.035/7.645(AB，J＝14Hz，2H，CH＝CH)，3.10(s，CH3)。b){4-[3-(4-氟苯基)-6，7--二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯基}甲基砜将N-4-氟苯甲酰基脯氨酸(11.08g，46.7mmol)的乙酸酐(4ml)溶液在油浴中维持在80℃的IT。加入甲基[4-(2-硝基乙烯基)苯基]砜(9.66g，42.5mmol)，并将反应容器浸入维持在150℃的油浴中。混合物在搅拌下回流4小时；CO2的挥发停止后，进行冷却。将黑色原料溶液溶于乙酸乙酯(200ml)，将含乙酸的乙酸乙酯溶液用Na2CO3溶液(10％强度，20ml)洗涤直到不含酸。然后将乙酸乙酯相用饱和NaCl溶液(200ml)洗涤并使用无水Na2SO4干燥，然后在旋转蒸发器中浓缩。所得残余物(22.6g)溶于乙酸乙酯(30ml)并通过CC(Al2O3/乙醚)提纯级分4-7(Rf0.75)提供了1.45g产物A，级分8/9(Rf0.75+Rf0.6)为混合的级分且提供了产物A+B。结构异构体B(0.88g)在级分10-14(Rf0.6)中得到。产物A{4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯基}甲基砜Y8.7％(1.45g)，C20H18FNO2S，MW＝355.43；Mp153.7℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1591，1525，1509，1301，1223，1148，1091，956，843，769，547；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.75-7.71u。7.39-7.35(AA′BB′，4H，-pyridyl)，7.28-7.21(m，2H，arom)，7.10-7.01(m，2H，arom)，6.12(s，CH)，3.94-3.88(t，J＝6.9Hz，CH2)，3.04(s，CH3)，2.99-2.92(t，J＝7.3Hz，CH2)，2.59-2.44(quin，J＝7.2Hz，CH2)；13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝164.6，159.6，143.0，137.7，136.4，131.2，131.0，128.8，128.7，128.0，127.4，125.1，124.1，116.1，115.6，100.2，45.9，44.6，27.4，24.5。产物B{4-[3-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯基}甲基砜Y5.3％(0.88g)，C20H18FNO2S，MW＝355.43；Mp176.00-179.00℃，IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1594，1525，1488，1302，1223，1146，1092，971，959，836，791，769；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.91-7.86u。7.66-7.61(AA′BB′，4H，-吡啶基)，7.48-7.41(m，2H，arom)，7.16-7.05(m，2H，arom)，6.67(s，CH)，4.18-4.11(t，J＝7.1Hz，CH2)，3.20-3.13(t，J＝7.3Hz，CH2)，3.07(s，CH3)，2.72-2.57(quin，J＝7.2Hz，CH2)；13C-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝164.1，159.2，142.0，137.6，135.7，129.3，129.0，128.9，127.9，127.7，127.6，125.1，116.0，115.5，114.5，108.9，46.6，44.7，27.8，25.8。实施例144-[2-环己基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]基磺酰胺a)1-乙酰基环己烷羧酸乙酯将乙酰乙酸乙酯(52.06g，0.40mol)和1，5-二溴戊烷(92.0g，0.40mol)在200ml 3-颈烧瓶中混合并在油浴中维持在80℃。经45分钟由滴液漏斗滴加乙醇钠溶液(21％，245g，0.75mol)，然后将温度在70-80℃之间保持1小时。GC样品显示原料/副产物/产物比为1∶4∶13，以及比例为18％的酸裂解产物环己烷羧酸乙酯。
加入水(100ml)并真空除去水/乙醇混合物(200ml)，将混合物冷却至RT并再次加入水(100ml)。将混合物用乙醚(250ml)萃取并分离各相。水相用乙醚(150ml)萃取两次，并将与再次萃取液合并的乙醚相用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤。将产物的乙醚溶液在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。
所得油级分(92g，116％)含有浓度为65％(GC)的所需产物。
通过分馏进行分离在83-90℃/0.3巴下得到的馏分(33g)含有纯度为90％的标题化合物(产率38％)。Y41.5％＝33g(90％强度)，C11H18O3，MW＝198.26；Bp52.00(0.075mmHg)；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2938，2858，1735，1712，1452，1361，1303，1214，1133；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝4.25-4.15(q，CH2，J＝7.1Hz)，2.15(s，CH3)，2.11-1.40(m，10H，cyclohex.)，1.30-1.23(t，CH3，J＝7.1Hz)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝205.6，172.2，61.1，30.5，25.8，25.2，22.7，14.0。b)乙基1-溴乙酰基环己烷羧酸酯将1-乙酰基环己烷羧酸乙酯(2.2g，90％强度，10mmol)溶于无水CH2Cl2(10ml)中。将溴(1.6g，10mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液经45分钟滴加到该溶液中。通过强烈搅拌3小时从混合物中除去释放的HBr(GC样品)。使用5ml半饱和NaHCO3溶液中和反应溶液并将在分液漏斗中分离的CH2Cl2相在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。得到3.08g(111％)残余物，根据GC分析含有78.8％产物(86.8％产率)和以杂质来自前一反应的1，5-二溴戊烷。Y111％＝3.1g(78.8％强度)，C11H17BrO3，MW＝277.16；Bp98.00(0.0005mmHg)；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2939，2858，1735，1720，1451，1304，1221，1137，1022；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝4.24-4.13(q，CH2，J＝7.2Hz)，4.11(s，CH2)，2.11-1.37(m，10H，cyclohex.)，1.28-1.21(t，CH3，J＝7.2Hz)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝198.6，171.5，61.6，60.4，31.8，30.9，25.0，22.6，14.0。c)1-(1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)环己烷羧酸乙酯将2-苄基-1-吡咯啉(11.65g，60mmol)和1-溴乙酰基环己烷羧酸乙酯(15.2g，78.8％强度，45mmol)的混合物在无溶剂下于100℃加热1.5小时；然后再加入2-苄基-1-吡咯啉(5.82g，30mmol)并将温度在100℃下再保持一小时。冷却混合物并将熔融残余物溶于CH2Cl2(200ml)中，用稀HCl(3％强度，200ml)萃取。用CH2Cl2(100ml)反洗HCl-酸性相，将合并的CH2Cl2溶液用无水Na2SO4干燥并真空浓缩至50ml。将该浓缩物转移到Al2O3(中性，用于TSC，ICI)的短柱中，然后将该柱用CH2Cl2和正己烷(1∶2，250ml)的混合物洗脱。将洗脱液真空浓缩至干；残余物含有12.6g产物(理论值的86.9％)，纯度为90％。Y87％＝12.6(90％强度)，C22H27NO2，MW＝337.47；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2935，2857，1720，1450，1298，1214，1129，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.16(5H，arom)，6.58(s，1H)，4.01-3.85(m，2xCH2)，2.71-2.63(t，CH2)，2.49-2.32(q，CH2)，2.25-2.14(CH2)，1.69-1.22(m)，1.19-1.12(t，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝176.3，138.1，135.9，130.6，129.7，127.4，125.8，114.8，111.4，60.2，47.6，46.7，35.6，27.0，25.8，23.8，23.3，14.0。d)1-(3-羧甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)环己烷羧酸在氩气下用一滴三乙基胺三乙基胺处理1-(1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)环己烷羧酸乙酯(2.03g，5.5mmol)的THF(10ml)溶液；然后分小批量滴加草酰二氯(1.12g，8.8mmol)的无水THF(2ml)溶液，同时在冰浴中冷却，然后在加料后将混合物再搅拌30分钟(TLC∶SiO2，乙醚-正己烷(1∶1)原料Rf0.8，产物0.4)。在不分离草酰二氯中间体的情况下，在30分钟内滴加水合肼(80％强度，3.8ml，60mmol)。首先在油浴中将反应混合物加热至85℃的IT并经蒸馏桥同时蒸除THF(11ml)。冷却至约50℃后，加入二甘醇(7.0ml)和分小批量的KOH(6.3g，112mmol)。将混合物分步缓慢加热至140℃(油浴180℃)。在蒸馏最初残留的THF、水(3ml)和过量的肼时，在约30分钟后达到140-150℃的反应温度，将其维持3小时。
冷却混合物，在80℃下加入水(20ml)并使用20％强度的HCl调至酸性(pH2.0，冰浴冷却)。吸滤所沉积的浅黄色固体并用10ml冰水洗涤直至洗涤水呈中性。在干燥剂(P2O5)中干燥后，得到2.14g(理论值的87％)二羧酸。Y87％＝2.1g(92％强度)，C22H25NO4，MW＝367.45；Mp147.00-157.00℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2930，2856，1703，1602，1450，1079，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝9.14(COOH)，7.27-7.23(m，arom 5H)，3.90-3.83(t，CH2，J＝6.8Hz)，3.79(s，CH2)，2.64-2.57(t，CH2，J＝7.1Hz)，2.43-2.33(m，CH2)，2.19-2.12(m，2H)，1.62-1.10(m，10H，cyclohex.)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝181.8，177.5，139.7，134.9，131.0，127.7，126.1，124.8，117.0，115.3，61.8，49.5，35.8，33.4，29.7，26.4，25.8，24.2，23.8，19.9。e)6-环己基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪在25ml烧瓶中将1-(3-羧甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)环己烷羧酸(1.5g，3.7mmol)在150℃的油浴中浸渍30分钟。经气泡计数器检测CO2的释放。将仍温热的熔体溶于二异丙基醚(15ml)中。吸滤并干燥不溶性结晶残余物。得到0.84g(理论值的82％)脱羧产物6-环己基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(TLC∶SiO2，乙醚-正己烷(1∶1)原料Rf0-0.2，产物0.9)。Y82％＝0.84g(97％强度)，C20H25N，MW＝279.43；Mp107.30℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2926，2849，1602，1446，1423，1378，1301，1087，1071，767，689；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝CDCl37.39-7.15(m，arom 5H)，3.90-3.83(t，CH2，J＝7.0Hz)，2.91-2.84(t，CH2，J＝7.3Hz)，2.49-2.42(t，CH2，J＝7.2Hz)，2.30(s，CH3)，1.84-1.60u。1.29-1.19(m，10H，cyclohex.)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝CDCl3137.7，131.4，129.2，128.0，126.4，124.8，118.9，1114.8，44.4，36.0，33.4，27.3，126.7，26.3，24.4，22.9，11.9。f)4-(2-环己基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺将6-环己基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(0.56g，2mmol)在RT下搅拌到氯磺酸(1.0ml，1.745g，15mmol)中。3小时的反应时间(TLC∶SiO2，乙醚-正己烷(1∶1)原料Rf0.9，中间体Rf0.7)后，将混合物在80℃加热短时间(30分钟)并再次冷却。加入CHCl3(15ml)并小心滴加冰水(15ml)。分离各相并再用CHCl3(10ml)萃取硫酸水相5次。将CHCl3相在无水Na2SO4上干燥并将干燥NH3气流通入该溶液30分钟(TLC∶SiO2，乙醚-正己烷(1∶1)中间体Rf0.7，终产物Rf0.3)。将混合物再搅拌60分钟，过滤并真空浓缩(粗产量210mg，理论值的29％，浅米色物质)。将残余物溶于热EtOH(9ml)中并在加入水(4ml)后再次在冷却下重结晶。结晶出106mg(14.9％)98.7％产物，熔点为256.2℃。Y15％＝0.1g(99％强度)，C20H26N2O2S，MW＝358.51Mp256.20；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3343，3232，2926，2849，1595，1334，1161，1094，735，548；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.91-7.86u。7.39-7.35(AA′BB′，4H，arom)，4.78(s，NH2)，3.91-3.84(t，CH2，J＝7.0Hz)，2.93-2.85(t，CH2，J＝7.3Hz)，2.56-2.46(m，CH2)，2.30(s，CH3)，1.81-1.59u。1.27-1.21(m，10H，cyclohex.)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝143.0，137.4，132.5，129.2，126.4，119.8，113.4，44.6，36.1，33.3，27.3，26.7，26.2，24.6，11.9。实施例154-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺将含有氯磺酸(84.2g，0.72mol)的烧瓶冷却至0-5℃。将2-(4-氟苯基)-3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪(实施例8d，35g，0.12mol)在干燥氩气气氛下经1.5小时分7份搅入。立即释放出HCl。将混合物在RT下再搅拌30小时。然后将反应混合物在冰水(0.4kg)中猝灭。将沉积的磺酰氯溶于CHCl3(150ml)，并将冰水相用CHCl3(2×50ml)萃取。使用无水Na2SO4干燥CHCl3萃取液。
将磺酰氯的干燥CHCl3溶液用干燥CHCl3(无水CaCl2)补足(800ml)并转移到烧瓶中。从加压容器中将氨(用NaOH干燥)导入稀溶液中，后者在冰浴中冷却至内部温度为0-10℃。该溶液被NH3完全饱和后，将形成的白色悬浮液在低温(5-10℃)下再搅拌3小时。然后将混合物倾于冰水(300ml)上并搅拌。然后将有机相在分液漏斗中分离并用水(200ml)洗涤两次，用无水Na2SO4干燥并在过滤后真空浓缩。残余物由甲醇结晶。收集晶体，用二异丙基醚洗涤并干燥。得到12.5g(27％)产物。Y27％＝12.5g(94％)，C20H19FN2O2S，MW＝370.45；Mp120.0℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3350，3266，1595，1538，1501，1220，1160，836，604，549；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.71-7.67(AA’，2H，arom)，7.25-6.94(BB’+AA’BB’，6H，arom)，4.79(s，2H，CH2)，3.99-3.92(t，2H，CH2)，3.08-3.0(t，2H，CH2)，2.64-2.5(quin 2H，CH2)，2.2(s，3H，CH3)。实施例164-[3-氯-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺a)5-氯-6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例8d，2.77g，10mmol)的THF(20ml)透明溶液在RT下N-氯琥珀酰亚胺(NCS，1.34g，10mmol)处理。在自发加热下溶液由黄色变成黑色后立即再搅拌10分钟，然后在Al2O3柱(100g，TSC-ICI)上吸附，标题物质用乙酸乙酯-正己烷1∶9(Rf＝0.8，原料Rf＝0.6)洗脱。真空浓缩洗脱级分并将残余物从二异丙基醚结晶1.63g(52％)。Y52％(1.63g)，C19H15ClFN，MW＝311.79；Mp127℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1601，1530，1490，1400，1294，1219，836，783，736，705；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-6.93(m，9H，arom)，4.01(t，2H，J＝7.1Hz，CH2)，3.04(t，2H，J＝7.3Hz，CH2)，2.54(quin，2H，J＝7.2Hz，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝163.9，159.0，135.4，133.5，131.6，131.4，130.3，130.2，128.3，128.2，125.2，121.0，115.2，114.7，45.5，26.7，25.3。b)4-[3-氯-2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺将5-氯-6-(4-氟苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(1.39g，4.5mmol)分批(5)加入在烧瓶中冷却至0℃的氯磺酸(3.75g，32.2mmol)中并将混合物在RT下搅拌16小时。将黑色混合物用CHCl3(25ml)稀释并小心倾于冰(40ml)上。在分液漏斗中分离CHCl3相；水相和乳液层用CHCl3(80ml)萃取两次。H2O相和乳液层用NaCl饱和并用乙酸乙酯萃取。
将CHCl3萃取液在无水Na2SO4上干燥，在冰浴中冷却至2℃并用来自加压容器的NH3饱和(30分钟)。搅拌该饱和溶液1小时，吸滤从反应混合物中结晶的氯化铵并浓缩滤液。残余物(0.52g，89％纯度)从乙醇结晶0.27g(15％)。Y15％(0.27g)，C19H16ClFN2O2S，MW＝390.87；Mp162℃分解；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3376，3269，1597，1529，1396，1329，1224，1163，1087，839；1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ(ppm)＝7.75-7.71且7.33-7.00(m，8H，arom)，5.30(s，2H，NH2)，4.03(t，2H，J＝7.1Hz，CH2)，3.05(t，2H，J＝7.3Hz，CH2)，2.58(quin，2H，J＝7.1Hz，CH2)；13C-NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ(ppm)＝163.8，158.9，139.7，138.9，134.5，131.4，131.3，129.7，129.6，127.9，126.0，120.9，115.3，114.8，113.4，45.5，39.4，26.4，25.4。实施例174-[2-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺a) 6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(根据Laufer等J.Med.Chem.1994，37，1894-1897)将溶于MeOH(300ml)中2-苄基-1-吡咯啉(实施例1a，19.8g，80％强度，0.1mol)用4-氯苯乙酰溴(23，4g，0.1mol)处理，然后用NaHCO3(10g，0.12mol)处理并在RT下避光搅拌16小时。吸滤沉淀的晶体并用MeOH洗涤。干燥后得到16.4g(56％)产物。Y56％(16.4g)，C19H16ClN，MW＝293.80；Mp142.0℃；C19H16ClN，MW＝293.80；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3447，2983，2879，1600，1524，1485，1401，1187，1088，1010，837，765，701；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.26-7.13(m，9H，arom)，6.748(s，1H，-CH＝C)，4.026(t，sH，J＝7.2Hz，CH2)，2.980(t，2H，J＝7.4Hz，CH2)，2.536(quin，2H，CH2，J＝7.2Hz)。b)2-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基]乙酸根据Laufer等，J.Med.Chem.1994，37，1894-1897在0-10℃下将草酰氯(2.8g，0.0225mol)滴加到6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(见上，4.35g，0.015mol)在THF(50ml)中的冰冷溶液中。加料完成后，搅拌混合物15分钟并使用冰水(30ml)小心分解过量的酰氯(形成气体和泡沫！)。滴加肼(9.5ml，80％，0.15mol)，搅拌混合物30分钟并倾入二甘醇(18ml)。
在大气压力下于100-110℃的浴温下蒸除THF和水(从105℃开始形成泡沫！)。将混合物冷却至60℃并将氢氧化钾溶液(50％水溶液，15.7gKOH 85％，0.238mol)分5份加入，分步增加温度至140℃(形成泡沫！)并驱除水和残余溶剂。在底部维持该温度直到气体挥发停止(1h)且混合物的颜色变亮。将冷却至60℃的混合物倾于冰(300g)上并在冰冷却(温度＜10℃)下用浓HCl酸化至pH为2-3。
将沉积的产物用乙酸乙酯(150ml)萃取，用水洗涤至中性，使用无水Na2SO4干燥并在加热下于45℃浓缩直到开始结晶。吸滤在5℃沉积的结晶物质，用冷乙酸乙酯洗涤且干燥。Y46％＝2.4g(％)，C21H18ClNO2，MW＝351.84；Mp170℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2950，1710，1596，1418，1232，830，705；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.27-7.05(m，9H，arom)，6.74(s，1H，-CH＝C)，4.06-3.99(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，3.60(s，2H，CH2)，3.03(t，2H，J＝7.0Hz，CH2)，2.61(quin，2H，J＝7.0Hz，CH2)。c)6-(4-氯苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将充满2-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基]-2-乙酸(1.8g，0.005mol)的结晶固体物质的烧瓶在油浴中于180℃加热直到通过气泡计数器检测的CO2释放停止(10-15分钟)。将冷却至50℃的残余物与二异丙基醚(50ml)一起搅拌至其冷却至室温，然后吸滤未溶解的晶体并在需要时将粗产物再次用二异丙基醚结晶。
得到1.0g(64％)白色结晶化合物。Y64％＝1.0g(99％)，C20H18ClN，MW＝307.83；IR(NaCl)1/λcm-1)＝3447，2943，1600，1532，1415，1116，708；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.255-7.04(m，9H，arom)，3.94(t，2H，J＝7Hz，CH2)，3.03(t，2H，CH2)，2.54(quin，2H，J＝7Hz，CH2)，2.236(s，3H，CH3)。d)4-[2-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺将6-(4-氯苯基)-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(0.8g，0.0026mol)加入在烧瓶中冷却至0℃的氯磺酸(1.87g，0.0167mol)并将混合物在RT混合物在RT下搅拌5小时。用水(10ml)小心破坏掉氯磺酸，同时在冰浴中冷却并稀释所得硫酸。将所得磺酰氯用乙酸乙酯(50ml)萃取，并将萃取液用无水Na2SO4干燥和浓缩。将真空蒸发溶剂后得到的残余物溶于干燥CHCl3(CaCl2)中，并将CHCl3溶液用来自加压容器的NH3饱和。将饱和的溶液搅拌2小时，再次用NH3饱和，再搅拌2小时后，吸滤由反应混合物结晶的氯化铵。浓缩滤液并将残余物用二乙基醚结晶0.4g(40％)。Y40％＝0.4g(97％)，C20H19ClN2O2S，MW＝386.90；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3336，3260，1596，1433，1426，1315，1160，1118，1093，836，727，603，548；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.72(d，2H，arom)，7.27-7.04(m，6H，arom)，3.99-3.92(t，2H，CH2)，3.06-2.99(t，2H，CH2)，2.64-2.54(quin，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)。实施例182-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯a)2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯将溶于THF(10ml)中的6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例17a，1.5g，5.1mmol)用1滴三乙基胺(约50mg)处理。将双光气(0.5g，2.5mmol)的THF(5ml)溶液在RT下滴加入该溶液中并搅拌8小时。然后加入乙醇(无水，3ml)并将混合物在RT下再搅拌12小时。在真空下完全除去溶剂(45℃)，并将残余物用水(5ml)洗涤，最后用少量二异丙基醚重结晶。Y(干燥后)87.1％(1.62g)，C22H20ClNO2，MW＝365.86；Mp143.7℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2985，2969，1694，1545，1473，1415，1385，1311，1221，1126，1097；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.28-7.17(m，5H，arom)，7.14-6.91(AA’BB’，4H，arom)，4.40(t，CH2)，4.10(q，OCH2)，3.00(t，CH2)，2.55(quin，CH2)，1.15(t，CH3)。b)2-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯将2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯(1.6g，4.4mmol)分4份加入冷却到-10℃的氯磺酸(8.0ml，14.0g，120mmol)中并引入保护气体。在RT下搅拌15小时后，混合物用无水CH2Cl2(100ml)稀释，并将NH3气流从加压容器中通入直到饱和。然后将铵盐的悬浮液再搅拌2小时并随后用水(200ml)处理。使用稀HCl(10％)调至弱酸性pH(pH5.0)并分离各相。水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂混合物。所得残余物用乙醇结晶(1.8g，92.3％)。Y92.3％(1.8g)，C22H21ClN2O4S，MW＝444.94；Mpdec 320℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3248，2980，1589，1518，1375，1311，1163；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝7.63-7.59(AA’，2H，arom)，7.27-7.11(BB’+AA’，4H，arom)，7.08-7.04(BB’，2H，arom)，4.86(s，SONH2)，4.37(t，2H，CH2)，4.08(q，2H，OCH2)，3.03(t，2H，CH2)，2.65(quin，2H，CH2)，1.09(t，3H，CH3)。实施例192-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯a)甲基2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸酯将溶于THF(10ml)中的6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例17a，1.5g，5.1mmol)用1滴三乙基胺(约50mg)处理。在RT下将溶于THF(5ml)双光气(0.5g，2.5mmol)溶液滴加入该溶液中并搅拌8小时。然后加入甲醇(无水，3ml)并在RT下再搅拌混合物12小时。在真空下完全除去溶剂(45℃)。将树脂状残余物溶于CHCl3(20ml)中并用水(20ml)洗涤两次。真空除去溶剂后，由使用无水Na2SO4干燥的CHCl3相得到从少量二异丙基醚重结晶的残余物。Y99.5％(1.98g)，C21H18ClNO2，MW＝351.84；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2947，1630，1463，1396，1227，1013，708；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-7.11(m，7H，arom)，7.01-6.91(BB’，2H，arom)，4.39(t，2H，CH2)，3.65(s，3H，CH3)，3.02(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)。b)2-(4-氯苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯将2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸酯(0.87g，2.5mmol)溶于二氯乙烷(10ml)中并将该溶液在冰浴中冷却至0-5℃。缓慢滴加氯磺酸(0.5g，5.7mmol)的二氯乙烷(5ml)溶液(IT＜10℃)，并将混合物在RT下搅拌12小时。加入在冷却下于二氯乙烷中饱和的NH3溶液并将混合物在RT下再搅拌12小时。然后将混合物用水(20ml)处理，并将有机相在分液漏斗中分离。从水相中吸滤除去不溶于水的固体并真空干燥。将干燥的固体物质从MeOH中结晶0.5g(47％)；第二批晶体级分在冷却下从母液中结晶23％(0.25g)。Y70.5％(0.75g)+，C21H19ClN2O4S，MW＝430.91；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3448，3177，1693，1463，1452，1440，1397，1313，1221，1186，1134，1095，1036，1008；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝7.63-7.59(AA’，2H，arom)，7.26-7.10(AA’BB’，4H，arom)，7.06-7.02(BB’，2H，arom)，4.87(s，SONH2)，4.37(t，2H，CH2)，3.62(s，3H，COOCH3)，3.02(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)。实施例204-[2-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺a)2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸苄基酯将溶于THF(10ml)中的6-(4-氯苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例17a，1.5g，5.1mmol)用三乙基胺(0.7ml，0.51g，5mmol)处理。将溶于THF(5ml)中的双光气(0.5g，2.5mmol)在RT下滴加到该溶液中并搅拌8小时。然后加入苄醇(无水，0.52ml，0.54g)和三乙胺(0.7ml，0.51g，5mmol)，并将混合物在RT下再搅拌48小时。将反应混合物分配在水(30ml)和乙醚(60ml)之间，并用NaOH(5％，20ml)洗涤乙醚相。在真空出溶剂后从使用无水Na2SO4干燥的THF/乙醚相中得到油状残余物。Y55％(1.2g)，C27H22ClNO2，MW＝427.93；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2956，1685，1600，1515，1465，1305，1224，1133；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.24-6.57(m，14H arom)，5.11(s，CH2)，4.443-4.36(t，CH2)，3.05-2.98(t，CH2)，2.61-2.50(qu，CH2)。b)4-[2-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺将2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸苄基酯(0.48g，1.1mmol)加入最初引入量的氯磺酸(2.5ml，4.4g，38mmol)中，后者维持在-48℃(＞固化点)。除去冷却浴后将混合物在搅拌下温热至RT；再搅拌24小时。然后用NH3在CHCl3(30ml)中的饱和溶液处理，并将混合物再搅拌16小时。将沉积的盐溶于水(30ml)中并将混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，干燥(无水Na2SO4)并浓缩至起始体积的10％。从EA中结晶出110mg(27％)固体物质。C19H17ClN2O2S，MW＝372.88；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3427，2957，2897，1596，1525，1486，1393，1219，1186，1128，1011，835，635；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.7-7.66(AA’，2H，arom)，7.20-7.10(m，7H，arom)，4.89(s，2H，SONH2)，4.01(t，2H，CH2)，2.935(t，2H，CH2)，2.54(quin，2H，CH2)。实施例214-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺a)2-(4-氯苄基)-1-吡咯啉将镁屑(4.04g，168mmol)引入无水乙醚(10ml)中，且Grignard试剂的形成由碘晶体和4-氯苄基氯(2.2ml，2.7g，16.8mmol)开始。滴加(45分钟)溶于无水乙醚(150ml)中的剩余量的4-氯苄基氯(19ml，24g，148.7mmol)以使混合物剧烈沸腾。在加料完成后，通过再加热1.5小时而回流混合物。将4-氯丁腈(16.6g，160mmol)的无水乙醚(150ml)溶液滴加到以此方式制备的4-氯苄基Grignard试剂中(45分钟)，加料后再搅拌混合物45分钟，加入无水甲苯(200ml)并在桥上蒸馏二乙基醚直到在底部达到95℃的温度(2.5小时)。在冰浴中冷却混合物并在25-30℃下加入稀HCl(10％)直到在沉积水相中达到2-3的pH。分离甲苯/乙醚相并用HCl(10％，150ml)萃取3次。收集的HCl相再用甲苯(100ml)洗涤，然后用NaOH(32％)调至碱性(pH9-10)。将沉积的油状吡咯啉相溶于乙醚(300ml)中，用K2CO3干燥并浓缩。浓缩的乙醚相(至50％-55％产物含量)无需进一步提纯即可使用。Y14.1g(21.6％)；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-7.09(AA’BB’，4H，arom)，(s，2H，CH2)，4.035(t，CH2)，2.965(t，CH2)，2.545(quin，CH2)。b)7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将溶于MeOH(75ml)中的2-(4-氯苄基)-1-吡咯啉(9g，50％强度，25mmol)用苯乙酰溴(4.97g，25mmol)处理，然后用NaHCO3(2.5g，30mmol)处理并在RT下避光搅拌16小时。吸滤沉淀的晶体并用MeOH洗涤。干燥后得到3.3g(45％)产物。Y45％(3.3g)，C19H16ClN，MW＝293.80；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3029，2970，2894，1598，1524，1486，1443，1392，1295，1189，1090；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-7.09(m，9H，arom)，6.75(s，1H)，4.035(t，CH2)，2.965(t，CH2)，2.545(quin，CH2)。c)2-[1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基]乙酸将草酰氯(5.6g，0.044mol)在0-10℃下滴加到7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(9.2g，0.031mol)在THF(100ml)中的冰冷溶液中。加料完成后，搅拌混合物15分钟并使用冰水(12ml)小心分解过量的酰氯(形成气体和泡沫！)。滴加肼(18ml，80％，约0.3mol)，搅拌混合物30分钟并倾入二甘醇(36ml)。
在大气压力下于100-110℃的浴温下蒸除THF和水(在105℃下形成泡沫！)。将混合物冷却至60℃并分批加入氢氧化钾(15.7g KOH 85％，0.238mol)并将底部温度增加到140℃(形成泡沫！)，并蒸除水、肼和残余溶剂。在底部维持该温度1小时并冷却混合物。将冷却至60℃的混合物用水(200ml)处理并用浓HCl在冰浴(温度＜10℃)中酸化至pH为2-3。
将沉积的羧酸用乙酸乙酯(300ml)萃取，并将EA萃取液用水洗涤至中性，使用无水Na2SO4干燥并在加热下浓缩(45℃)直到结晶开始，然后置于冷却下。吸滤在5℃沉积的结晶物质，用冷乙酸乙酯洗涤并干燥。Y6g(55％)，C21H18ClNO2，MW＝351.84；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3434，2959，2903，1703，1531，1489，1425，1303，1091，834，702，515；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.33-6.96(m，9H，arom)，4.02(t，2H，CH2)，3.62(s，2H，CH2)，3.02(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)。d)7-(4-氯苯基)-5-甲基-6-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将填充了2-[2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基]-2-乙酸(1.5g，4.3mmol)的结晶固体物质的烧瓶在油浴中于180℃加热，直到由气泡计数器控制的CO2释放停止(10-15分钟)。将冷却至50℃的残余物与二异丙基醚(50ml)一起搅拌，直到其冷却至室温，然后吸滤未溶解的晶体并将粗产物在二异丙基醚中结晶。
得到1.1g乳白色结晶化合物。Y73％(1.1g)，C20H18ClN，MW＝307.83；Mp.120.0℃；IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3050，2970，2870，1606，1535，1487，1424，1088，1010，829，766，701；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.3-6.98(m，9H，arom)，3.94(t，2H，CH2)，3.02(t，2H，CH2)，2.54(quin，2H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)。e)4-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺将7-(4-氯苯基)-5-甲基-6-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(5.4g，0.0175mol)分批(0.5g)加入在烧瓶中冷却至0℃的氯磺酸(13g，0.112mol)中并将混合物在RT下搅拌18小时。用水小(10ml)心破坏氯磺酸，同时在冰浴中冷却并稀释所得硫酸。将所得磺酰氯用乙酸乙酯(50ml)萃取，将萃取液在无水Na2SO4上干燥并浓缩。将真空蒸发溶剂后得到的残余物用NH3的CHCl3(150ml)溶液处理，后者通过在0℃下通入NH3直至饱和得到。搅拌混合物1小时，然后吸滤从反应混合物结晶的铵盐。浓缩滤液并将残余物(5.4g)通过CC(SiO2/EA-正己烷6∶4)提纯。除去溶剂之后，从产物级分得到1.0g(15％)纯物质。Y15％＝1.0g(％)，C20H19ClN2O2S，MW＝386.90；IR(KBr)1/λ(cm-1)＝3335，3255，1595，1489，1340，1164，835，749，547；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.83-7.79(d，2H，arom)，7.28-6.95(m，6H，arom)，4.77(s，2H，NH2)，3.99-3.92(t，2H，CH2)，3.03-2.96(t，2H，CH2)，2.63-2.49(quin，2H，CH2)，2.26(s，3H，CH3)。实施例221-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯a)1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯将溶于THF(10ml)中的7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例21b，1.5g，5.1mmol)用三乙基胺(0.7ml，0.51g，5mmol)处理。在RT下向该溶液中滴加溶于THF(5ml)中的双光气(0.5g，2.5mmol)溶液，搅拌12小时，加入(无水，3ml，2.37g，51mmol)和三乙胺(0.7ml，0.51g，5mmol)并将混合物在RT下再搅拌72小时。真空浓缩反应混合物，将残余物用EtOH结晶并干燥。Y81.5％(1.52g)，C22H20ClNO2，MW＝365；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2985，2969，1694，1545，1473，1415，1385，1311，1221，1126，1097；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.28-7.17(m，5H，arom)，7.14-6.91(AA’BB’，4H，arom)，4.40(t，2H，CH2)，4.10(q.，OCH2)，3.01(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)，1.055(t，3H，CH3)。b)1-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯将1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸乙酯(1.6g，4.4mmol)悬浮于氯磺酸(8ml，14.2g，120mmol)中，后者已经预先调节到-10℃的温度，将混合物在RT下搅拌16小时；然后快速温热(30分钟，60℃)并再次冷却。用冰(20ml)处理混合物并用CHCl3(20ml)萃取。将在无水Na2SO4上干燥的CHCl3相用在冷却下饱和的NH3/CHCl3(20ml)溶液处理，并将混合物在RT下再搅拌12小时。然后吸滤底部的不溶性物质。将残余物在120ml乙醇中加热，吸滤未溶解的盐。在将EtOH溶液浓缩至原始体积的20％时，结晶出1.5g产物。进一步浓缩之后，在冷却下得到另外170mg。Y85.3％(1.67g)，C22H21ClN2O4S，MW＝444.94；Mp从110℃开始分解；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3265，2981，1688，1542，1464，1419，1382，1312，1227，1163，1098；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.73-7.68(AA’，2H，arom)，7.27-7.23(AA’，2H，arom)，7.04-7.00(BB’，2H，arom)，6.81-677(BB’，2H，arom)，4.31(t，2H，CH2)，4.02(q，2H，OCH2)，2.94-2.83(t，4H，CH2+SO2NH2)，2.48(quin，2H，CH2)，0.99(t，3H，CH3)。实施例231-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯a)1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯将溶于THF(25ml)中的7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例21b，4.0g，13.6mmol)用三乙基胺(2.0ml，1.5g，15mmol)处理。将溶于THF(15ml)中的双光气(1.5g，7.5mmol)溶液在RT下滴加到该溶液中并搅拌12小时。然后加入甲醇(无水，8.0ml，6.3g，200mmol)和三乙胺(2.0ml，1.5g，15mmol)并将混合物在RT下再搅拌48小时。真空浓缩反应混合物，将铵盐溶于水中(10ml)，吸滤剩余的残余物并干燥。得到4.7g(98.3％)粗产物。Y98.3％(4.7g)，C21H18ClNO2，MW＝351.84；Mp147-149℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2951，1703，1545，1468，1435，1405，1394，1311，1218，1162，1094，833，727，696；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.25-717(m，5H，arom)，7.14-6.89(AA’BB’，4H，arom)，4.40(t，2H，CH2)，3.63(s，3H，COOCH3)，3.00(t，2H，CH2)，2.55(quin，2H，CH2)。b)1-(4-氯苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯将2-(4-氯苯基)-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸甲酯(4.0g，11.4mmol)溶于二氯乙烷(40ml)中，并将溶液在冰浴中冷却至0-5℃。向其中缓慢滴加氯磺酸(2.0g，17.3mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液(IT＜10℃，15分钟)，然后将混合物在RT下搅拌12小时。加入在冷却下饱和的NH3/二氯乙烷(40ml)溶液，并将混合物在RT下再搅拌12小时。然后用水(20ml)处理(pH9)，并将有机相在分液漏斗中分离。从水相中吸滤固体水不溶物并真空干燥。将干燥的固体物质从MeOH结晶0.76g(产物A)。
将二氯乙烷相在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩；得到1.6g残余物(产物B)。产物BY32.6％(1.6g)，C21H19ClN2O4S，MW＝430.91；Mp分解，140℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3022，2951，2886，1708，1596，1545，1488，1459，1399，1220，1121，1098，833；1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)＝7.29-7.17(AA’+AA’，4H，arom)，7.14-7.10(BB’，2H，arom)，6.94-6.89(BB’，2H，arom)，4.39(t，2H，CH2)，3.63(s，3H，COOCH3)，3.00(t，2H，CH2)，2.56(quin，2H，CH2)。产物A与实施例24的产物相同实施例244-[1-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺a)tert-丁基1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸酯将溶于THF(10ml)中的7-(4-氯苯基)-6-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例21b，0.75g，2.5mmol)用三乙基胺(0.3ml，0.25g，2.5mmol)处理。在RT下向该溶液中滴加溶于THF(5ml)中的双光气(0.25g，1.25mmol)溶液并搅拌18小时。然后加入叔丁醇(无水，1.0ml，0.786g，10mmol)和三乙胺(0.7ml，0.51g，5mmol)并将混合物在RT下再搅拌48小时。将反应混合物分配在水(30ml)和CHCl3(60ml)之间，并用Na2CO3溶液(5％，20ml)洗涤乙醚相。真空除去溶剂后，通过TLC(SiO2，己烷/CH2Cl21∶1)得到的油状残余物(0.7g)除产物(Rf0.3)外仍含原料(Rf0.75)，产物由使用无水Na2SO4干燥的THF/CHCl3相得到。残余物通过CC(SiO2，己烷/CH2Cl21∶1)提纯；得到190m纯酯。Y20％(0.19g)，C24H24ClNO2，MW＝393.92；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.27-7.13(m，5H，arom)，7.12-6.89(qu，4H，arom)，4.42-4.35(t，2H，CH2)，3.02-2.94(t，2H，CH2)，2.57-2.49(qui，2H，CH2)。b)4-[1-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基]苯磺酰胺将1-(4-氯苯基)-2-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-羧酸叔丁酯(190mg，0.5mmol)溶于CHCl3(10ml)，将溶液在冰浴中冷却至0-5℃，然后缓慢滴加氯磺酸(1ml，1.75g，15mmol)的CHCl3(20ml)溶液(IT＜10℃，15分钟)。然后在RT下搅拌混合物12小时，加入在冷却下饱和的NH3/二氯乙烷(40ml)溶液并在RT下再搅拌12小时。然后用冰水(5ml)处理，将相混合物通过G3玻璃料吸滤。将CHCl3相与现已清澈的水相在分液漏斗中分离。过滤残余物用少量水和CHCl3洗涤并真空干燥。将干燥的固体物质从MeOH结晶0.13g(70％)。Y70％(130mg)，C19H17ClN2O2S，MW＝372.88；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3432，3178，3055，1596，1547，1489，1445，1426，1384，1288，1185，1091，1042，833，731，721，637；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.24-717(AA’+AA’+CH，5H，arom)，7.09-6.89(BB’+BB’，4H，arom)，4.87(s，2H，SO2NH2)，4.29(t，2H，CH2)，2.96(t，2H，CH2)，2.52(quin，2H，CH2)。
实施例25-29的化合物根据类似程序制备化合物25-29的光谱数据列于附图中。实施例304-(3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺a) 7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将溶于MeOH(360ml)甲的2-苄基-1-吡咯啉(实施例1b，85％，74g，0.395mol)用NaHCO3(38g，0.45mol)处理并将混合物冷却至5℃。将溶于MeOH(100ml)中的氯乙醛(45％强度的水溶液，68g，0.4mol)在该温度下滴加到该溶液中并避光搅拌混合物18小时。
将底部含有该物质的反应混合物分配在半饱和NaCl溶液(900ml)和乙酸乙酯(900ml)之间，将乙酸乙酯相用饱和NaCl溶液(300ml)洗涤并使用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂。残余物(82g)具有进一步反应所需的纯度(TLC SiO2，己烷/乙醚1∶1，Rf0.65)。Y112％(82g)，C13H13N，MW＝183.26；Mp60.4℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2360，1601，1551，1498，1440，1295，1245，1072，958，903，764，711，690，654，609；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.50-7.07(m，5H，arom)，6.64且6.53(2xCH)，4.00(t，2H，CH2)，3.09(t，2H，CH2)，2.62-2.52(q，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝136.6，134.2，128.4，124.9，124.3，115.0，114.3，110.0，46.1，27.8，25.2。b)氧代-(1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基)乙酸乙酯将7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(粗，82g，约0.4mol)溶于THF(400ml)中，将溶液在冰浴中冷却至0-5℃，然后在30分钟内滴加乙基草酰氯(50ml，61.1g，0.448mol)的THF(200ml)溶液(IT＜10℃，15分钟)。然后将混合物在该温度下再搅拌1小时并再RT下搅拌1小时。然后在冰冷却下用Na2CO3溶液(饱和，300ml)处理并用乙酸乙酯(300ml)萃取3次。有机相在分液漏斗中用NaCl溶液(饱和，300ml)洗涤并与水相分离。使用无水Na2SO4干燥乙酸乙酯-THF相并真空蒸发溶剂。将CH2Cl2中的干燥残余物(99g)通过CC(SiO2，乙醚)提纯得到46.4g纯物质(41.1％)。基于a和b的Y41％(46.4g)，C17H17NO3，MW＝283.33；Mp101.8℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1734，1630，1450，1428，1217，1148，1046，1006，763，6961H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.63(s，1H，CH)，7.51-7.22(m，5H，arom)，4.46-4.35(t，2H，CH3和q，2H，CH2)，3.11(t，2H，CH2)，2.62(quin，2H，CH2)，1.43(t，3H，CH3)。GC-MSm/z(相对强度[％]＝284(06)；283(M+·，30)；211(20)；210((M-COOEt·)+；100)；167(05)；154(05)；153(05)；141(06)；127(05)；115(05)。c)1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基乙酸将氧代-(1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基)乙酸乙酯(46g，0.163mol)溶于二甘醇-THF(1∶1，750ml)中，加入水合肼(80％强度，110ml，113g，1.8mol)，在冰浴中将混合物调节至60℃的温度并在该温度下搅拌混合物1.5小时。蒸除THF(350ml)并将底部温度逐步升至100℃(60分钟)。将混合物是冷却到60℃，将KOH片(85％，173g，2.62mol)加入混合物中，将混合物温度升至120℃，然后在该温度下再搅拌2小时并冷却。当达到50℃时，用冰水(1.21)处理并用乙酸乙酯(900ml)萃取3次。使用HCl(20％强度)将水相酸化至pH3，用乙酸乙酯(900ml)萃取3次并在分液漏斗中用NaCl溶液(饱和，300ml)洗涤有机相。乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥并真空蒸发溶剂。残余物从己烷-乙醚1∶1中结晶10.7g(27.2％)。浓缩母液并将残余物溶于乙酸乙酯后，用水洗涤溶液，用无水Na2SO4干燥并再次浓缩另外得到11.3g产物。Y56％(22g)，C15H15NO2，MW＝241.29；Mp108.8℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2891，1708，1604，1419，1398，1296，1235，758，696；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.46-7.09(m，5H，arom)，6.40(s，1H，CH)，3.96-3.89(t，2H，CH2)，3.11-3.04(t，2H，CH2)，2.60-2.56(q，2H，CH2)；13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝171.9，136.6，133.1，128.6，124.1，123.9，120.9，113.5，108.6，44.1，32.4，27.1，25.4。c)5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-3-基)乙酸(21g，0.087mol)在保护下填充到烧瓶中并将该烧瓶浸入维持在180℃的油浴中。将混合物在180℃下处理直到气体挥发停止(45分钟)且TLC样品(SiO2，乙醚-己烷1∶1)显示转化完全。将冷却的熔体在加热下溶于乙酸乙酯(300ml)，用Na2CO3溶液(10％，100ml)洗涤3次，用NaCl(50ml)洗涤1次并用水(50ml)洗涤1次。将乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥并浓缩得到16.1g黄棕色固体(93.8％)。Y93.8％(16.1g)，C14H15N，MW＝197.28；Mp58.9℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2919，2887，1601，1521，1418，1405，1300，1211，1066，750，691，653，503；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.45-7.08(m，5H，arom)，6.20(1H，CH)，3.87-3.80(t，2H，CH2)，3.10-3.03(t，2H，CH2)，2.58-2.51(t，2H，CH2)，2.23(s，3H，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝136.8，132.2，128.4，124.9，124.1，123.9，114.4，107.1，44.1，27.7，25.7，11.9。d)4-(3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺在排除水分的情况下将5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(370mg，1.9mmol)悬浮于冷却至-10℃的氯磺酸(1.5ml，2.62g，22.5mmol)然后将混合物在RT下搅拌72小时，然后用冰(10g)小心处理，用氯仿(3×20ml)萃取，并将合并的氯仿萃取液用冷NaCl溶液洗涤。将洗涤的CHCl3萃取液用无水Na2SO4干燥；然后将来自加压容器的NH3通入过滤的磺酰氯/CHCl3溶液中。将NH3饱和的悬浮液再搅拌1小时，然后用水(15ml)处理并通过G3玻璃料吸滤相混合物。将CHCl3相在分液漏斗中与现已透明的水相分离，后者再用CHCl3(150ml)萃取两次，合并CHCl3相，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。汽提溶剂后得到的固体物质(270mg，53％)用EtOH60％结晶75mg(14.2％)。Y53％(270mg)，C14H16N2O2S，MW＝276.36；Mp198-207℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3348，3253，1596，1528，1430，1327，1302，1151，1095，836，543，412；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.72-7.49(AA'BB’，4H，arom)，7.20(NH2)，6.23(s，1H，CH)，3.84(t，2H，CH2)，3.03(t，2H，CH2)，2.49(quin，2H，CH2)，2.17(s，3H，CH3)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝134，127.1，126.5，126.1，125，124.2，113，107.1，44.0，27.3，25.8，11.6。
实施例33的化合物由2-苄基-1-吡咯啉(实施例1b)和α-溴-叔丁基甲基酮根据例如30所述的反应序列合成；5-甲基的引入通过将6-叔丁基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪转化成5-氧代乙酸乙酯并将其还原成乙酸而进行，后者在高温下脱羧。
实施例31和32的化合物由2-苄基-1-吡咯啉(实施例1b)和卤代酮2-氯丁酮(实施例31)，或2-氯环己酮(实施例32)类似于下述实施例34方法A的反应序列合成。5和6位的取代基经合适的溴代酮(R2-CO-CHBr-R3)引入。实施例344-(3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺a)5-三氟甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪方法A将2-苄基-1-吡咯啉(实施例1b，85％，4.4g，24mmol)和1-溴-3，3，3-三氟丙酮(3.82g，20mmol)在25ml烧瓶中相互混合(放热)，然后将混合物在80℃下搅拌4小时。两种异构体产物以0.8∶1的比例得到(TLC∶SiO2-己烷/乙醚8∶2，Rf0.6+Rf0.3)。混合物用水(10ml)洗涤并用HCl(10％，5ml)酸化；用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。将乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物(2.0g)通过CC(SiO2，正己烷/乙醚8∶2)提纯TY1.28g(25％)。方法B将溶于甲醇(60ml)中的2-苄基-1-吡咯啉(实施例1b，85％，6.3g，34mmol)、1-溴-3，3，3-三氟丙酮(3.82g，20mmol)和NaHCO3(1.85g，22mmol)在100ml烧瓶中相互混合，然后将混合物在RT下搅拌88小时。两种异构体产物以2∶1的比例得到(TLC∶SiO2-己烷/乙醚8∶2，Rf0.6+Rf0.3)。将混合物用水(50ml)处理并用HCl(10％)酸化(pH3-4)；用乙醚(150ml)萃取3次。将乙醚相用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物(7.1g)通过CC(SiO2，正己烷/乙醚8∶2)提纯TY3.05g(54％)。级分1-166-三氟甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪；Y36％(2.0g)，C14H12F3N，MW＝251.25；Mp67.8℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3446，2922，2362，1603，1565，1484，1450，1375，1266，1208，1143，1098，758，690；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.38-7.08(5H，arom)，6.78(s，1H，CH)，4.02-3.95(t，2H，CH2)，3.02-2.95(t，2H，CH2)，2.59-2.48(q，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝137，135.2，128.7，125.3，125.2，124.2，119，115.6，111.8，46.0，27.4，25.2。级分18-24混合级分。级分26-565-三氟甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪，520mg；Y18％(1.0g)，C14H12F3N，MW＝251.25；Mp61.60℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2906，2360，1605，1531，1458，1298，1196，1138，1109，1084，971，778，765，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.44-7.23(5H，arom)，7.00(s，1H，CH)，4.03-3.96(t，2H，CH2)，2.96-2.88(t，2H，CH2)，2.55-2.48(q，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝136.8，134.6，132.0，128.3，128.2，126.6，126.0，121.3，115，46.7，27.5，24.3。b)4-(3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺在排除水分的情况下将5-三氟甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(750mg，3mmol)悬浮于氯磺酸(10ml，17.5g，150mmol)。然后将混合物在RT下搅拌16小时。在冰冷却下用冰(10g)小心处理，用氯仿(3×30ml)萃取并将合并的氯仿萃取液用冷NaCl溶液洗涤。洗涤的CHCl3萃取液用无水Na2SO4干燥并将磺酰氯的冷CHCl3溶液冷却至5℃。由加压容器通入1小时的NH3。再搅拌NH3-饱和的悬浮液2小时，然后冰水(15ml)处理。CHCl3相在分液漏斗中与水相分离，后者再用CHCl3(150ml)萃取两次，合并CHCl3相，用水(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。汽提溶剂后剩余的固体物质(0.5g，50％，浓度90％)用乙酸乙酯结晶0.2g(浓度98％)。Y45％(0.5g，90％强度)，C14H13F3N2O2S，MW＝330.33；Mp153.5℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)3388，3282，1594，1536，1296，1198，1149，1112，1091，1079，796，598；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.95-7.44(AA’BB’+br，6H，arom+NH2)，7.04(s，1H，CH)，4.03(t，2H，CH2)，2.95(t，2H，CH2)，2.57(quin，2H，CH2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝142.9，135.5，131.8，128.7，128.3，126.1，125.6，123.5，115.3，46.7，27.3，24.1。实施例354-(2-异丁基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺a)2-甲基-1-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)丙-1-酮将溶于二氯乙烷(140ml)中的5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例30c，7.8g，0.039mol)在RT下用异丁酰氯(4.6ml，4.8g，0.043mol)处理，然后滴加在二氯乙烷(30ml)中的四氯化锡(5.3ml，11.8g，0.045mol)。混合物温热至35℃并在73℃下回流2小时。然后倾入冰上，用NaOH(10％，200ml)调至碱性并将有机相在分液漏斗中分离。碱性相用二氯甲烷(400m1)再萃取两次，加入二氯乙烷相中。萃取液用无水Na2SO4干燥并真空蒸发至干。
残余物(11.3g)用少量二异丙基醚洗涤，吸滤晶体(7.56g，72.5％)并干燥。Y72.5％(7.56g)，C18H21NO，MW＝267.37；Mp158.7℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2958，1648，1599，1518，1421，1407，1115，977，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.22(m，5H，arom)，3.91(t，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，2.70(sept.，1H，CH(CH3)2)，2.52-2.40(quin，2H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)，0.925(d，6H，CH(CH3)2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝205.2，136.8，133.3，130.0，128.9，128.1，125.8，123.0，116.0，44.5，38.1，26.9，23.8，19.1，12.1.b)6-异丁基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将2-甲基-1-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)-丙-1-酮(7.5g，28mmol)的CH2Cl2(140ml)溶液依次用NaCNBH3(7.4g，112mmol)和ZnI2(12.5g，40mmol)处理并将混合物在RT下搅拌2小时(TLC∶SiO2/二乙基醚；原料Rf0.75；产物Rf8.8)。在冰冷却下将混合物用一层H3PO4(8％，200ml)覆盖并搅拌16小时。分离CH2Cl2相并用水(50ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物(7.5g，106％)用MeOH重结晶。Y64.4％(4.5g)，C18H23N，MW＝253.39；Mp95.4℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2916，2861，1599，1527，1453，1421，1305，760，698；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.23(m，5H，arom)，3.87(t，2H，CH2)，2.94(t，2H，CH2)，2.52-2.41(quin+d，4H，CH2+CH2CH)，2.17(s，3H，CH3)，1.62(m.，1H，CH2CH(CH3)2)，0.795(d，6H，CH(CH3)2)；13C-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝137.9，132.0，128.1，128.1，124.5，120.4，120.4，114.7，44.4，34.5，30.3，27.0，24.7，22.6，10.4。c)4-(2-异丁基-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺将6-异丁基-5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(4.0g，16mmol)溶于无水CHCl3(20ml)，将该溶液冷却至50℃并缓慢滴加氯磺酸(10ml，17.5g，150mmol)。加热混合物2.5小时(58-61℃)(TLC∶SiO2，乙醚-己烷1∶1，原料Rf0.9，氯磺酸Rf0.8)。反应混合物用冰(100ml)猝灭并溶于CHCl3(120ml)。冰水相用CHCl3(120ml)萃取3次，并将收集的CHCl3溶液洗涤(100ml饱和NaCl溶液)，干燥(无水Na2SO4)并浓缩(残余物7.2g)。将氯磺化产物(7.2g)溶于无水THF并缓慢滴加浓NH4OH(25％强度，4ml)。将混合物在RT下搅拌16小时，用半浓缩NaCl溶液(60ml)处理并用乙酸乙酯(150ml)萃取3次。将洗涤的(40ml饱和NaCl溶液)乙酸乙酯相干燥(无水Na2SO4)并浓缩。将残余物(5.0g，浓度83％，根据HPLC)在RT下溶于乙醚(10ml)中(2.76g，51％，浓度94％)，然后用乙醇结晶(20ml)并干燥Y34，4％，(1.83g，99.7％强度)，C18H24N2O2S，MW＝332.47；Mp197.1℃；IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3337，3235，2948，1595，1332，1161，1093，546；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.74-7.42(m，5H，arom)，7.24(NH2)，3.83(t，2H，CH2)，2.87(t，2H，CH2)，2.41-2.37(quin+d，4H，CH2+CH2CH)，2.09(s，3H，CH3)，1.62(m.，1H，CH2CH(CH3)2)，0.735(d，6H，CH(CH3)2)；13C-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝141.7，139.3，133.1，126.8，125.8，120.7，119.1，112.4，44.2，40.2，34.3，29.6，26.5，24.7，22.4，10.1。
实施例36-38的化合物根据类似程序制备化合物36-38的光谱数据列于附图中。实施例394-[2-(全氟异丙基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺将溶于二氯甲烷(30ml)中的5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例30c，90％，2.2g，0.01mol)在RT下三氟乙酸酐(1.4ml，2.14g，0.01mol)和氯化锌(1.36g，0.01mol)处理。将混合物在RT下搅拌2小时，之后TLC样品(SiO2，己烷-乙醚1∶1，原料Rf0.8，主产物Rf0.4，副产物Rf0.6)显示反应完全。然后将混合物用水处理，用NaOH(10％，200ml)调至碱性并用CH2Cl2(50ml)再萃取两次。合并收集的有机相，用无水Na2SO4干燥并真空蒸发至干。
将残余物用CC(SiO2，200g，己烷-乙醚1∶1)提纯首先得到0.34g副产物级分，然后得到1.3g(44.4％产率)所需化合物。Y44.4％(13g)；C16H14F3NO，MW＝293.29；Mp.111.4℃，IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1662，1601，1446，1423，1383，1236，1194，1124，1080，974，759，706，698；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.37-7.21(m，5H，arom)，3.95(t，2H，CH2)，2.84(t，2H，CH2)，2.52(quin，2H，CH2)，2.45(s，3H，CH3)；GC-MS(70eV)m/z(相对强度[％]＝293(59)；224(100)；207(20)；225(17)；294(10)；127(08)；167(06)；194(05)。b)1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)-丙-2-醇将2，2，2-三氟-1-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)-乙-1-酮(1.8g，6mmol)的THF(70ml)溶液依次用三氟甲基三甲基硅烷(7.5ml，2MTHF溶液，15mmol)和四丁基氟化铵(结合于硅胶，1.1mmol/g SiO2；0.5g，0.55mmol)处理并在40℃下搅拌2小时(TLC∶SiO2/己烷-乙醚1∶1；原料Rf0.4；产物Rf8.5)。在冰浴中冷却混合物NaOH(70ml，10％强度溶液；7g，175mmol)处理，室温搅拌1小时。THF相用乙醚(50ml)处理并在分液漏斗中分离，水相用乙醚(50ml)再次萃取。合并的有机相用水(50ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。Y110％(2.4g)；C18H23N，MW＝253.39；Mp.106.1℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3522，2958，2924，1603，1423，1303，1263，1223，1203，1132，962，948，728，710；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.35-7.25(m，5H，arom)，3.94(t，2H，CH2)，3.57(s，1H，OH)，2.67(t，2H，CH2)，2.45(quin+d，4H，CH2+CH2CH)，2.29(s，3H，CH3)；GC-MS(EI-70eV)m/z(相对强度[％]＝363(97)；97(100)；294(98)；196(24)；364(19)；295(18)；198(17)；182(13)；224(12)；362(06)；276(06)；112(06)；128(05)；127(05)。c)5-甲基-6-全氟异丙基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪将1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)丙-2-醇(2.2g，6mmol)的无水CH2Cl2(25ml)溶液在-50℃下缓慢滴加到乙氨基三氟化硫(DAST，1.5ml，1.845g，11.5mmol)在25ml无水CH2Cl2中的溶液中。移去冷却浴并将混合物在搅拌下经2小时恢复至室温(TLC∶SiO2/己烷-乙醚1∶1；原料Rf0.4；产物Rf8.5)。将混合物在冰浴中冷却并用NaHCO3溶液(30ml)调至碱性，搅拌10分钟。将CH2Cl2相在分液漏斗中分离并再次用乙醚(50ml)萃取水相。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物用CC∶SiO2/己烷-乙醚2∶1；原料Rf0.3；产物Rf0.5)提纯。Y69.9％(1.53g)；C17H14F7N，MW＝365.30；Mp63.10℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2964，2360，1606，1423，1304，1275，1234，1217，1134，966，729，706；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.3-7.19(m，5H，arom)，3.93(t，2H，CH2)，2.68(t，2H，CH2)，2.46(quin+d，4H，CH2+CH2CH)，2.29(s，3H，CH3)；GC-MS(EI-70eV)m/z(相对强度[％]365(100)；296(57)；276(26)；366(19)；364(15)；297(11)；100(09)；268(08)；212(08)；196(08)；207(07)；199(07)；294(06)；227(06)；226(06)；277(05)；114(05)。d)4-(5-甲基-6-全氟异丙基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪-1-基)苯磺酰胺在-30℃下将5-甲基-6-全氟异丙基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(0.7g，1.9mmol)引入氯磺酸(2.6ml，4.54g，39mmol)中。混合物在2.5小时内温热至0-10℃，然后在RT下搅拌42小时直到完全转化成酰氯。反应通过HPLC监测。此后约75％所用物质以磺酰氯存在，另外还有5％磺酸和约4％原料(TLC∶SiO2，乙醚-己烷1∶1，原料Rf0.7，磺酸Rf0，氯磺酸Rf0.4)。反应混合物在冰(20ml)上猝灭并将冰水相用CHCl3(3×40ml)萃取3次。洗涤收集的CHCl3萃取液(100ml饱和NaCl溶液)，干燥(无水Na2SO4)并浓缩(残余物0.94g，94％，浓度根据HPLC88％)。将氯磺化产物溶于无水THF(30ml)并在冰冷却下加入NH4OH(25％强度，3ml)。将混合物在RT下搅拌1小时，用半浓缩的NaCl溶液(60ml)处理并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取3次。干燥乙酸乙酯(无水Na2SO4)并浓缩。残余物(0.91g，浓度83.5％根据HPLC，90％产率)首先由含水EtOH(50％g/G；6ml)结晶(浓度根据HPLC89.5％)，然后用无水乙醇(4ml)结晶并干燥(0.25g，浓度根据HPLC96.8％)。从母液得到另外0.15g(96％，根据HPLC)。Y47.4％，(0.4g)，C17H15F7N2O2S，MW＝444.37；Mp199.60℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3340，3253，1598，1338，1276，1221，1162，1145，1132，1092，982，968，841，739，729，551；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.85且7.37(AA′BB′，arom，4H，J＝8.4)，4.85(NH2)，3.95(t，2H，CH2，J＝7.0)，2.68(t，2H，CH2，J＝7.0)，2.49(quin，2H，CH2，J＝7.0)，2.29(s，3H，CH3)；GC-MS(EI，70eV)m/z(相对强度％)＝444(100)；226(52)；295(50)；445(21)；345(11)；443(09)；296(09)；227(09)；446(07)；275(07)；225(07)；364(06)；294(05)。实施例404-[2-(1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-丁基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺a)1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)丁-4-酮将溶于二氯乙烷(20ml)中的5-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯啉嗪(实施例30c，1.0g，0.005mol)用七氟丁酰氯(0.83ml，1.3g，0.0055mol)在RT下处理并最后滴加在二氯乙烷(5ml)中的四氯化锡(0.7ml，1，56g，0.006mol)。将混合物温热至35℃并在RT下搅拌16小时。GC-MS分析显示60％发生反应。在冰浴中将反应混合物用NaOH(25％，25ml)调至碱性，在加入CH2Cl2(25ml)后将有机相在分液漏斗中分离。将碱性相用二氯甲烷(2×20ml)再萃取两次。合并这些CH2Cl2萃取液，用无水Na2SO4干燥并真空蒸发至干。
残余物(1.4g)通过CC(SiO2(120g)，己烷-乙醚7∶3)提纯在该前一操作中回收0.46g原料。在第二分离过程中由中间体级分得到0.180g，在第一次分离的后一操作中得到0.62g产物，总共为0.8g(理论值的40.7％)。Y40.7％(0.8g)；C18H14F7NO，MW＝393.31；Mp77.0℃，IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝1667，1505，1422，1384，1343，1239，1213，1175，1117，1093，870，764，717，703；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.37(m，5H，arom)，3.95(t，2H，CH2)，2.89(t，2H，CH2)，2.53(quin，2H，CH2)，2.39(s，3H，CH3)；GC-MS(EI，70eV)m/z(相对强度％)＝224.1(100)；393.1(35)；225.1(18)；394.1(07)；127.0(06)。b)2-(1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-丁基)-3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪将1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-(3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-2-基)-丁-4-酮(0.62g，1.6mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液依次用NaCNBH3(0.42g，6.4mmol)和ZnI2(0.71g，2.24mmol)处理并回流4天(d)。在2天后，再次加入NaCNBH3(0.42g，6.4mmol)和ZnI2(0.71g，2.24mmol)。通过GC-MS观察反应。2天后所用化合物的40％发生反应，并在4天后89％发生反应，另外还有11％原料。然后通过加入稀磷酸(8％，50ml)终止反应。气体的挥发停止后，将混合物用二氯甲烷萃取，有机相用水(50ml)洗涤并在用无水Na2SO4干燥后真空汽提溶剂。残余物(0.65g，82.4％，77％强度，根据GC-MS(TIC))无需进一步提纯就可用于下一步反应中。Y82.4％(0.65g，77％，根据C-MS(TIC))；C18H16F7N，MW＝379.32；Mp95.4℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝2928，1604，1446，1425，1352，1221，1112，1059，963，763，745，702；1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)＝7.36-7.20(m，5H，arom)，3.91(t，2H，CH2，J＝7.1)，3.28(t，2H，CH2，J＝20.0)，2.93(t，2H，CH2，J＝7.1)，2.47(q，2H，CH2，J＝7.1)，2.21(s，3H，CH3)；MS(EI，70eV)m/z(相对强度％)＝379(56)；210(100)；211(17)；208(13)；380(12)。c)4-[2-(1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-丁基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪-1-基]苯磺酰胺将2-(1，1，1，2，2，3，3-七氟-4-丁基)-3-甲基-1-苯基-6，7-二氢-5H-吡咯啉嗪(0.45g，77％，1.1mmol)溶于无水CHCl3(3ml)中，将溶液冷却至0℃并缓慢滴加氯磺酸(0.66ml，1.15g，10mmol)。将混合物加热2.5小时(58-61℃)(TLC∶SiO2，乙醚-己烷1∶1，原料Rf0.8，磺酸Rf0.0，氯磺酸Rf0.5)。将反应混合物在冰(20ml)上猝灭，用CHCl3(3×25ml)萃取3次并洗涤(30ml饱和NaCl溶液)收集的CHCl3溶液，干燥(无水Na2SO4)并浓缩(残余物1.0g)。将氯磺化产物(1.0g)溶于无水THF(10ml)并缓慢滴加浓NH4OH(25％强度，2.5ml)。将混合物在RT下搅拌16小时，用半浓缩的NH4Cl溶液(20ml)处理并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取3次。洗涤(40ml饱和NaCl溶液)的乙酸乙酯相干燥(无水Na2SO4)并浓缩。在SiO2(30g)上分离残余物(0.3g)，使用乙醚作为洗脱液来自级分3-60.15g(浓度87％)，然后用乙醚(0.5ml)洗涤两次并干燥0.09g(90.2％，根据HPLC)级分7-100.05g(91.2％，根据HPLC)。Y29.7％，(0.14g，浓度90.7％)，C18H17F7N2O2S，MW＝458.4；Mp220.7℃IR(NaCl)1/λ(cm-1)＝3344，3247，1597，1352，1334，1217，1113，1053，747，545；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝7.89且7.39(AA′BB′，4H，arom，J＝8.6)，5.96(s，2H，NH2)，3.93(t，2H，CH2，J＝7.0)，3.30(t，2H，CH2，J＝19.8)，2.93(t，2H，CH2，J＝7.1)，2.53(q，2H，CH2，J＝7.1)，2.21(s，3H，CH3)。
按照类似的程序制备实施例41的化合物。生物活性用于测定5-脂氧合酶的抑制的试验体系将人粒细胞用作5-脂氧合酶源。LTB4(白三烯B4)由内源性花生四烯酸通过用钙离子导体A23187刺激而形成。分离粒细胞并根据已知方法(参见Arch.Pharm.330，307-312(1997))进行酶反应。
不被肝素凝结的血液在非连续Percoll-梯度上离心并移出粒细胞层。在红细胞溶解后，重复洗涤粒细胞，然后保持在特定的细胞计数器中。然后在试验物质存在或不存在下在加入Ca2+后用钙离子导体A23187开始酶反应。白三烯的合成在1.5分钟后停止。离心分离样品并稀释上层清液。通过ELISA定量测定LTB4。用于测定环加氧酶-1的抑制的试验体系在该试验体系中，通过ELISA测定加入钙离子导体后由血小板形成的前列腺素E2的量。在该方法中，血小板通过在非连续的Percoll梯度上离心得到。酶反应和所形成的代谢物的测定原则上与5-脂氧合酶的抑制测定相同地进行。不同之处在于培养时间。此外，加入血栓烷合成酶抑制剂是必须的(参见Arch.Pharm.Med.Chem.330，307-312(1997))。用于测定环加氧酶-2的抑制的试验体系将COX2(来自绵羊胎盘)在4℃下用试验物质预培养10分钟，然后用花生四烯酸(5μM)在25℃下刺激10分钟。将双氯芬酸(IC50(COX2)＝3.0×10-6M)用作参比。测定在3个稀释度(10-7，10-6，10-5M)下进行。PGE2浓度通过ELISA(参见Mitchell J.A，等，Proc.Nat.Acad.Sci.9011693-11697(1993))进行。
权利要求
1.式1的[α]-稠合吡咯化合物 其中X为CR8R9、S、O、NR12或C(O)；A为CR10R11或在X和携带基团R6和R7的原子之间的键；基团R1、R2、R3中的第一个是4-取代的苯基，取代基选自C1-4-烷硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、氨磺酰基、N-C1-4-烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-4-烷基氨磺酰基、C1-4-烷基磺酰胺基或C1-4-烷基砜-N-C1-4-烷基酰氨基；基团R1、R2、R3中的第二个是C1-6-烷基，其任选被卤素单-、二-或三-取代，也可被相同或不同的取代基多取代，取代基选自卤素、C3-7-环烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲氧基、羟基或三氟甲基，C3-7-环烷基，其任选被卤素单-、二-或三-取代，也可被相同或不同的取代基多取代，取代基选自卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基或羟基，苯基，其任选被卤素单-、二-或三-取代，也可被相同或不同的取代基多取代，取代基选自卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羟基、硝基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、氨磺酰基、N-C1-4-烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-4-烷基氨磺酰基、C1-4-烷基磺酰胺基或C1-4-烷基砜-N-C1-4-烷基酰氨基；或芳族或非芳族单-或双环、任选苯并稠合的杂环基团，含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子且任选被卤素单-、二-或三-取代，也可被相同或不同的取代基多取代，取代基选自卤素、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤代-C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羟基、硝基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、氨磺酰基、N-C1-4-烷基氨磺酰基、N，N-二-C1-4-烷基氨磺酰基、C1-4-烷基磺酰胺基或C1-4-烷基砜-N-C1-4-烷基酰氨基；R1、R2、R3中的第三个是H、C1-6-烷基、卤代-C1-4-烷基、羟基-C1-6-烷基、-CHO、-COOH、-COCOOH、-COO-C1-4-烷基、-COO-C1-4-烷基苯基、-COCOO-C1-4-烷基、卤素、氰基、C1-4-烷基磺酰基、氨磺酰基或B-Y；其中B是C1-8-亚烷基或C2-8-亚链烯基，其各自任选被取代羟基或C1-4-烷氧基取代；Y是-COOH，-COO-C1-4-烷基，-SO3-C1-4-烷基，-CHO或羟基；或基团R1、R2、R3中的第二个和第三个与它们所键合的C原子一起为饱和或不饱和C3-C7-环烷基；R4-R11可以相同或不同，为氢、C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-6-烷基、羟基、COOH或酰氧基，其中相邻基团也可代表键或偕取代基团，也可与它们所键合的C原子一起代表羰基或C3-C7-环烷基；R12是氢，C1-6-烷基或苯基，及其光学异构体、生理上可耐受的盐和生理上可水解的酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中X是CR8R9，A是在X和携带基团R6和R7的原子之间的一根键且R4、R5、R6、R7、R8、R9可以相同或不同，为氢或C1-4-烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中基团R1、R2、R3中的第二个是4-取代的苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中取代基是氟、甲基或三氟甲基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中基团R1、R2、R3中的第二个是C1-6-烷基、C3-7-环烷基甲基或C3-7-环烷基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中基团R1、R2、R3中的第二个是多氟化的C1-6-烷基、C3-7-环烷基甲基或C3-7-环烷基。
7.根据前述权利要求之一的化合物，其中R1、R2、R3中的第三个是氢、C1-6-烷基、CF3或卤素。
8.根据前述权利要求之一的化合物，其中基团R1、R2、R3中的第一个和第二个相互相邻。
9.根据前述权利要求之一的化合物，其中R1是基团R1、R2、R3中的第一个。
10.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-9之一的化合物，合适的话还含有可药用赋形剂。
11.至少一种根据权利要求1-9之一的化合物在生产用于治疗风湿性疾病的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式1的稠合吡咯化合物，其中基团R1、R2、R3中至少一个代表4－硫取代的苯基。本发明具体涉及吡咯啉嗪、中氮茚和杂原子类似物，其对前列腺素－H－合成酶的同工酶－2(COX－2)具有选择性抑制作用。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物治疗风湿性疾病的用途。
文档编号A61P1/04GK1418217SQ01806527
公开日2003年5月14日 申请日期2001年1月12日 优先权日2000年1月13日
发明者H-G·施特里格尔, S·劳弗, K·托尔曼, S·特里斯 申请人:默克勒有限公司